11393

Противотуберкулезные средства

Лекция

Химия и фармакология

ВВЕДЕНИЕ: Возбудитель Т – палочка Коха известна с 1882г. Первые противотуберкулезные средства появились в 4050х годах 20 века. Эпидемиологическая ситуация в мире значительно ухудшилась в 1992 г. ВОЗ – на планете инфицирован каждый третий житель ≈ 2 млрд. чел.

Русский

2013-04-07

70 KB

5 чел.

  1.  ВВЕДЕНИЕ:

Возбудитель Т – (палочка Коха) известна с 1882г. Первые противотуберкулезные средства появились в 40-50-х годах 20 века.

Эпидемиологическая ситуация в мире значительно ухудшилась в 1992 г.

- ВОЗ – на планете инфицирован каждый третий житель (≈ 2 млрд. чел.)

- Ежегодно заражается 8 млн., умирает 3 млн. 50 млн. – инфицированы устойчивыми штаммами = носители неизлечимого Т.

- В РФ положение одно из худших в мире, худшее в Европе.

- В СПб – инфицировано до 80% населения, каждый год обнаруживается вновь 2 тыс. в открытой форме (в РФ показатели в 2 раза хуже)

«Носители инфекции» могут прожить здоровыми всю жизнь и не заболеть.

«-» один больной заражает не менее 15 – 20 человек.

«-» заболеваемость Т. у взрослых возросла в 2 раза (за 5 лет), а детей – в 3 раза.

В России ежегодно умирает от туберкулеза 37 тыс. человек.

Причины:

  1.  для того, чтобы инфицированный человек заболел, надо «загнать» себя в условия, при которых палочка Коха становится агрессивной (плохое питание, стрессы, отсутствие жилья, работы, скученность населения, ослабление иммунной системы). В СПб 70% больных туберкулезом – люди живущие за чертой бедности. У БОМЖей диагноз Т. устанавливается в 110 раз чаще, чем у обычного населения (Т. – социальная болезнь!)
  2.  В наши регионы хлынул поток переселенцев, беженцев из традиционно исторических «туберкулезных очагов» - Кавказ и Закавказье. Там всегда было плохое противотуберкулезное лечение → возбудитель высоковирулентный и лекарственноустойчивый.
  3.  - Большинство социально – дезадаптированных лиц обращается за помощью на последней стадии заболевания → ↑ смертельность.

- 20% туберкулезных больных не заканчивают курса лечения (выписываются из стационаров за нарушение больничного режима) → устойчивые формы.

ИТОГ: несоблюдение схем лечения, устойчивые формы, снижение иммунитета.

Возбудитель – Mycobacterium tuberculosis , является кислотоустойчивой, т.е. клеточная стенка устойчива к кислоте, содержит много липидов, большинство противомикробных средств на нее не действует, может приспосабливаться к неблагоприятным условиям (т.е. действию лек. препаратов) Палочка Коха очень устойчива во внешней среде: сохраняет свои свойства в земле, в снегу, во льду, устойчива к воздействию спиртов, кислот, щелочей. Погибает под воздействием солнца, температуры, Cl.

Из 100 человек инфицированных заболевают ≈ 5 человек. 5% вообще восприимчивы к инфекции, а 90% могут носить возбудителя в организме на протяжении всей жизни, не болея и не представляя опасности для окружающих. Дремлющая форма (латентная) проявляется при стрессе, плохом питании, отсутствии свежего воздуха, запоя, диабете, лейкозы, интоксикации, преклонный возраст, т.к. все это сопровождается падением иммунитета.

Очаг воспаления имеет слабое кровообращение, а значит затруднено поступление в него лекарственных веществ.

M.t. поражает различные органы, вызывая образование очагов специфического воспаления (некроз, где идет размножение м/о, казеозное перерождение тканей, каверны).

Заражение воздушно-капельным путем: при кашле, дыхании, громкой речи с капельками мокроты в окружающую среду поступают млрд. бактерий. Заражение может идти через бытовые предметы, на которых есть мокрота, выделение больного (даже вдыхание пыли). Можно заразиться в транспорте, когда чихают.

Течение болезни:

- бессимптомно

- остро – высокая температура, кашель с мокротой, отдышка, головные боли, снижение веса.

- подострое – общая слабость, недомогание, тем-ра – 370, потливость, ↓ аппетита (чаще веса).

При хронической форме смертельность 50%.

#

Определить Т. на начальном этапе – только флюорография. Прививка от туберкулеза эффективна примерно на 70%, но это основная профилактика, особенно у детей. При неэффективности лекарственной терапии → хирургия.

#

Особенности Т. сегодня:

А) острые и запущенные формы, которых не было со времен войны.

Б) кроме легочного Т. имеются множественные случаи поражения почек, глаз, ЖКТ, костей, лимфатических узлов.

В) палочка Коха видоизменилась и многие препараты мало- или неэффективны.

#

В начале века 24 марта в Европе продавали белые ромашки, а деньги шли на борьбу с Т.

#

Существуют многочисленные сведения о случаях, когда снимки грудной клетки свидетельствуют, что данный человек когда-то перенес легкую форму туберкулеза, но его защитная система так сработала, что подавила болезнь, а человек даже не догадывался, что был болен.

  1.  МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ.

1941г. ПАСК. 1943-44 – АБ. 1952 – ГИНК.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ СРЕДСТВ:

  1.  По происхождению:

Синтетические:

(узкий спектр)

ГИНК (изониазид)

Этамбутол

Пиразинамид

Этионамид

Протионамид

ПАСК

АБ:

(широкий спектр)

Рифампицин

Стрептомицин

Циклосерин

Канамицин

Амикацин

Капреомицин

  1.  Клиническая:

Основные (I ряд)

Изониазид

Рифампицин

Этамбутол

Пиразинамид

Стрептомицин

Высокая активность, сравнительно хорошая переносимость, применяются у пациентов впервые заболевших Т.

Резервные (II ряд)

Этионамид

Протионамид

Канамицин

Амикацин

Фторхинолоны

Циклосерин

Капреомицин

Рифабутин

ПАСК

Либо хуже переносятся, либо хуже переносимость, либо 1+2. Могут быть эффективны при устойчивости к 1 ряду.

ОСНОВНЫЕ:

ГИНК – гидразиды изоникотиновой кислоты

              O

     C                                             Изониазид – наиболее активный.

              NHNHR    

                           Спектр: высокая активность в отношении микобактерии

                            Туберкулеза. В отличии от стрептомицина, действует на

     N                    внутриклеточного возбудителя.

Механизм действия: Ингибирует ДНК – зависимую РНК-полимеразу и останавливает синтез миколевой кислоты, которая является важным компонентом клеточной стенки. Т.П. → потеря кислотоустойчивости (т.к. у других организмов нет миколевых кислот = селективность действия). Облегчается воздействие лек. препаратов и защитных сил организма на Т.П.. Кроме этого: нарушение обмена веществ, угнетение синтеза нуклеиновых кислот. ГИНГ по строению ≈ никотиновая кислота, которая входит в состав НАДФ и НАД, участвующих в обменных процессах. Особенно активен в отношен быстро размножающихся м/о. Действие бактериостатическое (на покоящиеся формы), -цидное (на размнож. формы). Устойчивость возникает медленнее, чем к антибиотикам.

ФК: Хорошо всасывается из ЖКТ, проникает во все ткани (мах печень, почки, легкие, мышцы). С белками связываются на 80%, метаболизируется в печени: ацетилирование (+ гидролиз, окисление) → утрата активности. Процесс ацетилирования генетически обусловлен, различают «сильных» и «слабых» инактиваторов. Если через несколько часов после приема в моче более 10% неизменного изониазида – медленная инактивация; меньше, чем 10% - быстрая инактивация. (медленные инактиваторы – 3-4 часа, быстрые инактиваторв – 1 час.). Выделяется с мочой и желчью.

ПК: все формы туберкулеза у детей и взрослых – лечение в комбинации с другими средствами, профилактика групп риска – монотерапия.

Ф.в. внутрь табл. × 2-3 р./д

в/в, в/м, ректально, промывание полостей.

Токсичность средняя.

ПбД: головные боли, головокружения, боли в области сердца, тошнота, рвота. Реже – периферические невриты, бессонница, тремор, ↓ памяти, координации, неврит зрительного нерва, психические нарушения, гепатит, аллергия, анемия. Влияние на НС связано с нарушениями пиридоксинового обмена. Изониазид связывает пиридоксальфосфат → дефицит В6. ля профилактики ПбД + витамин В6, глютаминовую кислоту.

ППк: эпилепсия, невриты, печень, почки, тяжелых формы ССЗ, беременность.

Другие: только в РФ – фтивазид, метазид, солюзид.

Феназид – модифицированная молекула изониазида путем комплексообразования с железом → менее токсичен, нет зависимости от скорости ацетилирования.

Рифампицин – по строению макроциклической структуры, полусинтетическое производное рифамицина. АБ широкого спектра действия.: микобактерии – различные (туберкулез, лепра), возбудители трахомы, сыпного тифа, клостридии, гр+ кокки, гр- кокки, гр- палочки (кишечная, синегнойная, шигеллы, сальмонеллы) – в более высоких концентрациях. Действие – статическое, в больших концентрациях – цидное. Т.П. – цидное чаще.

#

Лепра – возбудитель микобактерия Генсена-Нейссера. Обладает тропизмом к коже, периферическим нормам, мышечной ткани и др. Очаги воспаления → инфильтраты. При тяжелой форме поражаются многие ткани организма → обезображивание внешности.

#

Механизм действия: действует на ДНК – зависимую РНК-полимеразу, что приводит к угнетению синтеза РНК бактериальной клетки.

ФК: быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность ≈ 95%. Хорошо проникает в ткани и жидкости организма, через ГЭБ. Высокая связь с белками. Высокие концентрации в печени и в почках. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Выводится с желчью, мочой, частично со слюной, бронхиальным секретом, слезной жидкостью, потом окрашивает их в оранжево - красный цвет. Кишечно – печеночная циркуляция.

Основное применение: все формы туберкулеза. Действие быстрое, по активности ≈ изониазиду. Вне- и внутриклеточные формы. Но быстро устойчивость → в сочетании с другими средствами. Может оказывать эффект при неэффективности других средств.

ПК: лепра, гонорея, менингит, инфекции желче- и мочевыводящей системы, дыхательных путей, микобактериозы при иммунодефиците, остеомиелит.

ПбД: - токсичность средняя

- диспепсия, тошнота, рвота

- гепатотоксичность,

- аллергические реакции (крапивница, отек Квинке, бронхоспазм)

- гриппоподобный синдром (у 12%) – лихорадка, артралгия, миалгия, зуд, сыпи…

- гематотоксичность (тромбоцитопения, гемолитическая анемия, лейкопения)

- нефротоксичность, нарушение менструального цикла

- головные боли, нарушение зрения.

ППК: заболевания печени, почек, усиливает метаболизм многих лекарств.

Ф.в. капс. 0,15; 0,3; 0,45          1 р/сутки или 2-3 р/нед

      Порошок во фл. (в/в)

Рифабутин (микобутин) – по свойствам близок к рифампицину.

Очень хорошо всасывается из ЖКТ, больше Т1/2 чем у рифампицина, наиболее высокая концентрация в легких; в ЦНС не проходит.

ПК: туберкулез легких, микобактериальные инфекции при СПИДе.

ЭТАМБУТОЛ – синтетическое вещество, эффективность средняя.

Спектр: палочка Коха. Эффективен при легочных и внелегочных формах Т. (менингит, кости суставы). Эффективен при устойчивости к другим средствам. Внутренняя концентрация в 2 раза выше внеклеточной. Резистентность развивается относительно редко.

Механизм действия: нарушает липидный обмен, связывает Мg++, Са++ и нарушается структура рибосом; ↓ синтез РНК и белка, → тормозится деление бактериальной клетки. Бактериостатическое действие. Активен в отношении размножающихся микобактерий.

ФК: всасывается их ЖКТ на 75-80%, хорошо проникает в органы и жидкости. Выводится почками до 80% в неизменном виде, = 20% кишечник.

ПбД: нарушение зрения (через 2-6 мес.): ↓ острота, четкость, поле зрения, нарушается цветное восприятие – не различают красный и зеленый цвет. Воспаление зрительного нерва и сетчатки; головные боли, диспепсия, повышенная чувствительность (дерматиты, артралгия, лихорадка).

Ф.в. табл. × 1 р./д или 2-3 р./нед.

Пиразинамид – производное никотинамида.

Активность не высокая, устойчивость развивается быстро.

Ф.в. хорошо всасывается из ЖКТ, хорошо проникает в очаги воспаления, т.к. накапливается в кислой среде. Метаболизируется в печени → моча 70%.

ПК: начальная стадия активного Т., т.к. эффективен в отношении размножающихся М.Т.

ПбД: гепатотоксичность – дозозависимая, диарея, тошнота, рвота, аллергия, нефротоксичность, боли в суставах, ↑ конц. мочевой кислоты → обострение подагры. Токсичность умеренная.

РЕЗЕРВНЫЕ:

Этионамид, Протионамид

ПК: туберкулез, лепра. Действуют на вне- и внутриклеточные м/о. Привыкание быстрое; только в комбинации при устойчивости к другим ПТС.

Много ПбД: 50% ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, печень …) + кожные сыпи. Редко – ЦНС, ПНС, ортостатическая гипотония (коллапс), ↓ головные боли, астения, расстройство психики, невриты периферических нервов, в т.ч. и зрительного.

Внутрь – 1-3 р/д.

Циклосерин – антибиотик широкого спектра действия, но наиболее эффективен в отношении М.Т. (вне- и внутриклеточной). Эффективность средняя.

Механизм действия: является структурным аналогом и конкурентным антагонистом Д-аланина и ингибирует активность 2-х ферментов, участвующих в синтезе клеточной стенки на ранних этапах. БЦ и БС. Устойчивость развивается медленно и редко.

ФК: хорошо всасывается их ЖКТ и проникает в различные ткани. Метаболизируется в печени → почки.

ПК: как резервное средство, в комбинированной терапии Т. при устойчивости или непереносимости ПТС 1 ряда.

ПбД: часто. Диспепсия, нейротоксичность (у 80%).

ЦНС – гол. Боли, головокружения, тремор, судороги, беспокойство, агрессивность, галлюцинации, бессонница и др.

ПНС – периферические невриты, парезы, нейропатии.

Нарушения проходит после отмены препаратов.

Коррекция: пиридоксин, глютаминовая кислота, АТФ, седативные средства.

Ф.в. табл. × 3-4 р/д.

Аминогликозиды (см. выше)

Стрептомицин (1 ряд), канамицин, амикацин (2 ряд).

Все особенности аминогликозидов:

- не всасываются из ЖКТ (в/м) не метаболизирует

- быстрое привыкание

!- ПбД (ототоксичность, нефротоксичность, сыпи….)

Суточную дозу назначают однократно, чтоб ↓ ПбД (вместо 3 р/д)

Капреомицин – природный полипептидный АБ. Бактериостатическое действие. Действует только на М.Т.

По свойствам сходен с аминогликозидами:

- не всасывается из ЖКТ (в/м)

- не проникает в ЦНС, не метаболизирует, выводится в активном виде почками.

ПбД: - нефротоксичность

        - ототоксичность

        - нервно – мышечные боли

        - местно: боль, инфильтраты абсцесс, кровотечения.

ПК: - резервный, в комбинированной терапии.

ПАСК – парааминосалицилат натрия.

Механизм действия: конкуренция с ПАБК. Бактериостатическое действие. Слабо на внутриклеточного возбудителя. Действует только на Т.П. в стадии размножения. Активность низкая, используют редко в комбинации (развивающиеся страны 0 дешево).

ФК: хорошо всасывается из ЖКТ, проникает в различные ткани, ацетилирование в печени → почки.

Ф.в. табл. 0,5 внутрь в больших дозах 10-12г/сутки за 3-4 приема.

ПбД: ЖКТ (анорексия, тошнота, боли, диарея, метеоризм ..) + аллергия.

Реже: гепатотоксичность, кристаллурия, гипотиреоз, кровь.

Тиоацетазон – дешевая замена ПАСК, развивающиеся страны.

Фторхинолоны (офлоксацин, ломефлоксацин)

Бактерицидное действие, высокая активность, хорошая переносимость. Действует на полирезистентные штаммы.

Комбинированные препараты:

На основе средства 1 ряда  = основные изониазида, рифампицина, этамбутола, пиразинамида.

Цель – сокращение суточного числа таблеток и обеспечение комбинированного лечения.

Выделяют 2-х, 3=х и 4-х компонентные препараты.

2-х     Рифамаг       Р + И

         Тибинекс

        Фтизоэтам – И + Э

         Фтизопирам – И + П

3-х     Рифакомб – Р + И + вит В6

         Рифатер                     Р + И + П

         Рифакомб плюс

         Майрин – Р + И + Э

4-х     Майрин плюс – Р + И + Э + П

Принципы ХТ туберкулеза.

- Длительная. Если заразился впервые – не менее 10 месяцев. Схема лечения 12 – 18 месяцев.

ПТС оказывает БЦ действие в больших дозах. Безопасные дозы – БС действие → длительно.

- Непрерывная. Перерывы в лечении → рецидивы, устойчивые формы. Возбудитель в очаге, где плохое кровообращение.

- Комбинированная – (2 – 3 – 4 – препарата) – т.к. ↑ активность (потенцирование), ↓ устойчивость. При монотерапии непрерывная устойчивость возникает через 2-3 месяца.

- Этапность. 1 – интенсивное лечение с целью быстрой ликвидации открытого процесса (2-3 месяца)

2 – закрепление достигнутых результатов, устойчивое клиническое излечение, уменьшение рецидивов (14=16 месяцев).


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

48984. Розрахунок структури симетричних стаціонарних електромагнітних полів 146 KB
  Симетричне тіло радіуса R перебуває в однорідному зовнішньому електричному полі E0, що перпендикулярне до його осі. Задано матеріальні характеристики навколишнього середовища. Одержати аналітичні вирази для потенціалів й і для полів Ei й Ee відповідно всередині та поза тілом.
48985. Розрахунок структури змінних електромагнітних полів у хвилеводі 550 KB
  Порожнина хвилеводу заповнена діелектриком, електрична проникність якого овжина хвилеводу в напрямку осі z не обмежена. Процес поширення електромагнітних хвиль у порожнині прямокутного хвилеводу розглядаємо, думаючи, що стінки хвилеводу виконані з надпровідного матеріалу ( = ).
48988. Стрільба і управління вогнем. Методичні вказівки 12.85 MB
  Курсова робота призначена для поглиблення знань з дисципліни Стрільба і управління вогнем вміння вирішувати самостійно задачі з проведення заходів підготовки стрільби і управління вогнем проведення пристрілювання цілі із спостереженням за знаками розривів. При проведенні пристрілювання цілі із спостереженням за знаками розривів пропонується виконати наступні етапи: Визначити за даними розвідки топографічні дані по цілі а використовуючи ГРП – обчислені дані по цілі; Визначити установки для стрільби коефіцієнти і подати команду...
48989. Проектування установки дугового наплавлення 2.84 MB
  В даній курсовій роботі потрібно спроектувати установку для одного з способів дугового наплавлення. Використання механізованого і автоматизованого обладнання і установок дає можливість підвищити продуктивність виробництва та в основному виводить людський фактор безпосередньо від формування наплавленого шару. Також оператор виводиться з зони безпосереднього впливу дуги і аерозолів на людський організм, що підвищує якість охорони праці на виробництві.
48990. Приготування новітніх страв з перепелиних яєць 318.5 KB
  Користь перепелиних яєць, безумовно, дуже велика. Вживання перепелиних яєць зміцнює кістки, нормалізує роботу всього організму (зокрема серця, печінки, нирок, шлунка і підшлункової, передміхурової залози та ін органів).
48991. Основные проблемы теоретической фонетики 156.5 KB
  Британские типы произношения и их фонетические особенности. Фонетические особенности американского произношения G в сопоставлении с британским RP. Современные тенденции английского произношения. Классификация диалектов и вариантов произношения английского языка.
48992. Аналіз рентабельності окремих видів продукції 531.5 KB
  Теоретичні основи аналізу рентабельності окремих видів продукції. Рентабельність продукції як критерій формування виробничої програми. Фактори які впливають на рентабельність окремих видів продукції.