11395

Противогрибковые средства

Лекция

Химия и фармакология

ПОЛИЕНОВЫЕ АНТИБИОТИКИ. Механизм действия: большое количество двойных связей обуславливает сродство к стериновым образованиям цитоплазматической мембраны эргостерол основной липид клеточной стенки грибов. У человека основной липид холестерин Нар...

Русский

2013-04-07

69 KB

15 чел.

  1.  ПОЛИЕНОВЫЕ АНТИБИОТИКИ.

Механизм действия: большое количество двойных связей обуславливает сродство к стериновым образованиям цитоплазматической мембраны (эргостерол – основной липид клеточной стенки грибов. У человека основной липид - холестерин)

Нарушает проницаемость цитоплазматической мембраны, т.к. вещество встраивается в мембрану → нарушение транспортной функции: не контролирует транспорт Н2О, электролитов и др. веществ. Клетка теряет устойчивость к воздействию внешних осмотических сил → лизис.

Действие фунгостатическое, - цидное.

Привыкание развивается очень медленно.

Все вещества не всасываются из ЖКТ. Отличаются по спектру и применению.

НИСТАТИН (леворин)

Спектр: дрожжеподобные грибы рода Саndida

ПК: кандидозы слизистых оболочек ротовой полости, ЖКТ, половых органов, кожи.

Ф.в.: мазь, свечи, вагинальные формы – местно. Табл. внутрь при кандидозах ЖКТ. Активность в ЕД × 3-4 р/д. Курс 10 - 14 дней.

ПбД: диспепсия (тошнота, рвота, диарея, боли ...) редко – аллергия.

Активность по сравнению с современными препаратами умеренная.

НАТАМИЦИН (пимафуцин)

Более активный (- цидное действие).

Спектр более широкий: дрожжевые и дрожжеподобные грибы, некоторые дератофиты, трихомонады.

ПК: кандидозы полости рта, носа, кишечника, отомикозы (наружный отит), глазные инфекции, вагиниты.

Ф.в. внутрь (табл.), вагинальные свечи, крем, суспензия, глазные формы.

ПбД: диспепсия, местно раздражающее действие.

ППк: гиперчувствительность.

АМФОТЕРИЦИН В

Очень высокая активность – фунгицидное действие. Широкий спектр противогрибкового действия + некоторые простейшие. Активен в отношении многих патогенных грибов, вызывающих системные микозы. Не действует на дерматофиты.

Ф.в. из ЖКТ не всасывается; в/в (капельно). Проникает во многие органы и ткани (плохо ЦНС, плацента). Выделяется из организма почками. Т1/2 ≈ 24-48 часа, но при длительном применении за счет кумуляции → Т1/2 ≈ 15 дней.

ПК: 1) тяжелые формы системных микозов (по жизненным показаниям)

      2) лейшманиоз

ПбД: многочисленные и серьезные: ЖКТ, лихорадка, гипотония, нейротоксичность, нефротоксичность, аллергические реакции, анемии, электролитные нарушения (↓ Κ+, Μg) и др.

Требуется тщательный контроль за проявлением этих ПбЭ. Используют тест – дозу: сначала вводят 1мк/кг для выяснения переносимости препарата.

Ф.в.: фл. по 0,05 г с порошком + растворитель (5% глюкоза) (в/в, ингаляции). Мазь – 3% - лечение кандидозов.

ПбД: местное раздражающее действие, аллергия.

АМФОТЕРИЦИН В в липосомальной форме (амбизом)

Лекарственная форма на основе липидных носителей. Будучи встроенным в мембраны липосом (жировые пузырьки) препарат интактен в отношении нормальных тканей, активная форма высвобождения только при контакте с грибом → меньше токсичность (нет нефротоксичности, реже лихорадка, гипотензия, анемия …)

Ф.в. флаконы – 0,05; в/в капельно

МИКОЗЫ – заболевание, вызванное патогенными грибами. Широко распространены (7 – 15% населения). Легко передаются от человека к человеку.

Выделяют патогенные грибы и условно-патогенные, т.е. источником заражения может быть не только внешняя среда (баня, бассейн, солярий, чужая обувь, маникюрные принадлежности, полотенца). Грибы любят тепло и влагу – плохая обувью

На коже и слизистой оболочке человека постоянно сапрофируют потенциальные возбудители ряда микозов. Условием перехода сапрофитной микрофлоры в патогенную является ↓ сопротивляемости организма при ИД – состояниях (заболевания, АБ, гормоны, рак, СПМД).

Из болезнетворных грибов наибольшее значение имеют:

- плесневелые грибы

- дрожжевые и дрожжеподобные (Саndida - сапрофитные)

- дерматофиты (нитчатые грибы, ногти)

МИКОЗЫ

Поверхностные

Кожа, слизистые оболочки, волосы, ногти

Лечение: - местное

               - системное

               - системное + местное

Системные (глубокие)

Поражение внутренних органов (легкие, печень, ЦНС, лимфатические узлы)

Лечение: - системное (через рот, в/в)

              - если есть возможность, местно (в полости, ингаляции при инфекциях дыхательных путей)

Противогрибковые средства отличаются по:

  •  Происхождению (природные, синтетические)
  •  Химическому строению
  •  Спектру действия
  •  Активности, токсичности
  •  ПК (поверхностные, системные)

  1.  СИНТЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

АЗОЛЫ

Широко применяются в настоящее время. Имеют широкий спектр противогрибкового действия, высокую активность, применяются местно (поверхностные микозы) и резорбтивно (глубокие микозы). Хорошо переносятся. Различные лекарственные формы.

Механизм действия: эргостерол является обязательным компонентом клеточной мембраны грибов (у человека и животных эту роль выполняет холестерин). Азолы тормозят синтез эргостерола (в результате изменяется липидный состав клеточной мембраны грибов, теряется способность к репликации, нарушается проницаемость мембраны гриба – лизис).

Действие – цидное или – статическое. Резистентность не возникает (как правило).

ПбД: - при местном применении очень редко (раздражение, аллергия, жжение, зуд, сыпи, покраснения, отек)

- при системном – различные и зависят от конкретного вещества.

ППк: беременность и лактация.

  1.  Производные имидазола.

            N

                                  КЛОТРИМАЗОЛ (канестен, кандид …)

          N                  Спектр: грибы (дрожжевые, дерматофиты), некоторые

                               бактерии, простейшие (трихомонады), гр+, гр-.

                                       

При нанесении на коже накапливается в различных слоях эпидермиса, создавая там высокую концентрацию. Со слизистых оболочек и кожи не всасывается, системного действия нет. В вагинальном спектре высокая концентрация сохраняется 48 – 72 часа. При резорбтивном действии токсичен. Применяется только местно.

Ф.в. – мазь, крем 1%, раствор 1%, вагинальные таблетки, аэрозоли, лосьон, вагинальный крем, гель.

Препарат оказывает выраженное резорбтивное действие и может использоваться для лечения системных микозов. Но токсичность высокая – сегодня не применяют, есть лучше.

Входит в состав комбинированного препарата «Тридерм»

ПК: - микозы кожи, волосистых частей (голова, усы, борода)

              - кандидозы кожи и слизистых оболочек

              - вагинальные инфекции

              - онихомикоз

Р.д. × 2р/д. Курс 2 – 4 недели.

КЕТОКОНАЗОЛ (низорал)

Имеет широкий противогрибковый спектр (близок к Амфотерацину + дерматофиты). По сравнению с другими производными имидазола хорошо всасывается из ЖКТ поступает в большинство тканей, метаболизирует в печени. Большая часть выводится через ЖКГ (57%, моча – 13%). При местном использовании не всасывается.

ПК: внутрь и местно.

- системные микозы

- микозы ЖКТ, глаз, синусит

- микозы кожи и слизистых оболочек (особенно хронические кандидозы)

- вагинальные кандидозы (хронические, резистентные)

- поражение волос, ногтей

- себорейный дерматит, перхоть.

Ф.в.: табл. 0,2, крем, шампунь, вагинальные суппозитории.

ПбД: значимо при системном использовании:

  •  Диспепсия
    •  Нейротоксичность (гол. боли, сонливость, оглушенность, фотофобия …)
    •  Гепатотоксичность (вплоть до фатального гепатита)
    •  Антиандрогенный эффект, ↓ синтеза тестостерона (импотенция, гинекомастия, олегоспермия …)
    •  Аллергические реакции.

Взаимодействия: - для всасывания нужная кислая среда

- ингибитор МФП → ↓ метаболизма л.в.

Р.д. и курсы зависят от ПК:

Вагинальный кандидоз – 5 дней

Дерматомикозы – 4 недели

Онихомикоз – 6-12 месяцев

! Три следующих препарата используют только местно. Не всасываются при таком применении.

МИКОНАЗОЛ (дектарин)

Противогрибковое и антибактериальное действие.

ПК: грибковые и грибково – бактериальные инфекции (ладоней, стоп, туловища, кожи и слизистых оболочек (кандидозы ЖКТ, вагинальные), ногти).

Ф.в.: раствор для наружного применения, крем, вагинальные ЛФ. Входит в состав мази «Микозолон» (+ преднизолон).

Вагинальные таблетки «Клион-Д» (+ метранидазол)

ОКСИКОНАЗОЛ (мифунгар - крем)

Широкий противогрибковый спектр, выраженная активность, хорошо накапливается в различных слоях кожи.

ПК: микозы кожи.

Крем 1% наносят на ночь 1 – 2 р/д. Курс 2-4 недели.

Хорошая переносимость.

БИФОНАЗОЛ (микоспор, бифосин)

Практически не всасывается. Проникает глубоко в кожу, Проникает глубоко в кожу, сохраняя там высокая концентрации в течение 48-72 часов → 1 р/сутки.

Спектр: дерматофиты, плесневые и дрожжевые грибы, возбудители лишая.

ПбД: редко.

ПК: кожа, ногти.

Ф.в. – 1% крем, 1% раствор для наружного применения; присыпка (пудра); набор для ногтей (мазь).

2. Производные триазола.

                 N         N          

                                          Современные противогрибковые средства имеют

                                          широкий спектр и более высокую активность, т.к.

                       N                отличаются высокой биодоступностью: быстро и

                                          Полностью всасываются. Хорошо проникает в

различные ткани и долго сохраняются (несколько недель и месяцев). Т1/2 ≈ 30 – 50 часов. Хорошо переносятся.

Спектр: дрожжевые, плесневые, дерматофаты.

Механизм действия: блокируют цитохром Р – 450 зависимые ферменты → высокоселективное угнетение синтеза стеролов.

ИНТРАКОНАЗОЛ (орунгал)

Ф.к.: высокие концентрации в эпидермисе, ногтях, легких, печени, костях, гениталиях (после 3х месячного курса, в ногтях лечебная контрацепция может сохраняться 6 -9 месяцев)

Через ГЭБ не проникает. Метаболизируется в печени, выводится через ЖКТ.

ПК: тяжелые микозы.

Местно – кожа, слизистые оболочки полости рта, глаз, кандидозы (в т.ч. вагиниты), онихомикоз. Системное – дыхательная система, лимфатическая система и др. вызванные различными возбудителями. Разноцветный лишай.

Ф.в. капс 0,2 × 1-2 р/д. Кожа – до 15 дней; ногти – 3 месяца; системные – 6-12 месяцев.

ПбД: диспепсия, головные боли, утомляемость, аллергия. Ингибитор МФП.

ФЛУКОНАЗОЛ (дифлюкан, флукостат …)

Ф.к.: полностью всасывается, проникает в различные ткани в т.ч. и в ЦНС; не метаболизируется, выводится почками.

ПК: 1) Различные виды кандидозов

- системные (менингит, перитонит, пневмония, сепсис, эндокардит)

- слизистых оболочек (рта, глотки, пищевода, глаз …)

- вагинальные

2) глубокие микозы

3) микозы кожи

4) лечение и профилактика микозов при ИД состояниях

5) онихомикоз

Ф.в. капс 50, 150 мг, раствор для инфузий.

ПбД: диспепсия, кожные сыпи, ↓ функции печени.

3. Синтетические средства различного строения.

ТЕБИНАФИН (ламизил …)

Класс аллихаминов. Высокая активность. Механизм действия как у азолов. Фунгицидный эффект.

Спектр: подавляет рост дерматофитов и дрожжевых грибов. На возбудителей глубоких микозов почти не влияет.

Ф.к.: хорошо всасывается из ЖКТ. Накапливается в глубоких слоях кожи, ногтях волосах, сальных железах.

ПК: поверхностные микозы.

А) Местно – кожа, волосистая часть головы, разноцветный лишай

Б) Внутрь – онихомикоз

Ф.в. табл., крем, спрей (перхоть)

ПбД: редко – диспепсия, головные боли. раздражение кожи.

НАФТИФИН (экзодерил) – предшественник, аналогичное строение.

Спектр: грибы + бактерии + противовоспалительное действие.

Ф.в.: крем, раствор для наружного применения, кожа, ногти, отомикозы

Р-р × 2 р/д.

ЦИКЛОПИРОКС (батрафен)

Спектр: три вида. Применяют только местно. При заболеваниях кожи, ногтей, слизистых оболочек (вагинальные кандидозы). Высокая активность.

ПбД: - местные реакции.

Ф.в.: крем, раствор для наружного применения, пудра, крем вагинальный, лак для ногтей.

  1.  РАЗЛИЧНЫЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

ГРИЗЕОФУЛЬВИН – вырабатывается одним из видов плесневелых грибов – АБ.

Механизм действия: нарушает синтез НК, белка → фунгастатическое действие.

Спектр действия – узкий, высокоэффективен в отношении дерматофитов (нитчатые грибы). Не действует на дрожжевые грибы (Саndida), не эффективен при системных микозах.

Устойчивость не возникает при лечении дерматомикозов.

Из ЖКТ всасывается хорошо и создает высокие концентрации во многих тканях; накапливается в глубоких слоях кожи, ногтях, волосах. Медленно выделяется из организма.

Курс лечения от 1 до 6 месяцев и более.

ПК: поражение гладкой кожи, волосистой части головы, онихомикоз (8- 20 месяцев – возможны рецидивы).

ПбД: головные боли, бессонница, диспепсия, дезориентация, усталость. Редко аллергия, лейкопения. Токсичность не высокая.

Ф.в. – табл., суспензия, линимент.

АМОРОЛФИН (лоцерил)

Производное морфолина.

Противогрибковое средство с широким спектром для местного применения. В зависимости от концентрации – статическое или цидное действие.

ПК: онихомикозы (если поражено не более 2/3 ногтевой пластины) – лечение и профилактика.

Ф.в. лак для ногтей. 1 – 2 р/неделю.

Курсы от 6 до 12 месяцев. (новый ноготь, ноги - хуже)

Препараты УНДЕЦИНОВОЙ КИСЛОТЫ

Н2С = СН - СН2 - (СН2)3 – СООН

Мазь «Цинкундан», «Ундецин», «Микосептин». Умеренная активность. Микозы кожи.

Мазь «Декамин»

Спектр: дрожжеподобные грибы. Умеренная активность, хорошая переносимость.

ПК:

  1.  Только поверхностные микозы:

Нистатин

Натамицин

Клотримазол

Бифоназол

Оксиконазол

Миконазол

Тербинафин

Гризеофульвин

Циклопирокс

Лоцерил

  1.  Лечение поверхностных и системных микозов:

Кетоконазол

Итраконазол

Флуконазол

NB!:

  •  При микозах нет самолечения
  •  Прием препаратов продолжают некоторое время после устранения клинической картины
  •  ППк – повышенная чувствительность
  •  Беременность, лактация – если польза превышает риск.