11399

Противоопухолевые средства

Лекция

Химия и фармакология

ВВЕДЕНИЕ. Злокачественные опухоли занимают одно из ведущих место как причина смертности людей. По официальной статистике в РФ ежегодно умирает от рака сотни тыс. человек. Постоянно растет число больных. Отличие опухолевой клетки: 1. Бесконтроль...

Русский

2013-04-07

706 KB

10 чел.

PAGE  1

ВВЕДЕНИЕ.

Злокачественные опухоли занимают одно из ведущих место, как причина смертности людей. По официальной статистике в РФ ежегодно умирает от рака сотни тыс. человек. Постоянно растет число больных.

Отличие опухолевой клетки:

1. Бесконтрольный рост (за исключением гормональнонезависимых)

2. Утрата опухолевой клеткой специфических свойств (атипизм) и характерной структуры (аплазия).

В любом случае не зависимо от причины, рак это заболевание клеток, т.е. нарушается процесс пролиферации и дифференцировке клеток. В клетке под влиянием неблагоприятных факторов происходят качественные и количественные хромосомные изменения.

Причины злокачественного перерождения клеток различны.

Факторы способствующие:

- канцерогенны (табак, токсины, экология,…),

- гормональные нарушения,

- физические факторы (радиация, облучение,…),

- вирусы (изменяют ДНК клетки→ хромосомы),

- паразиты (ослабление иммунной защиты).

Стрессы способствуют развитию рака.

Злокачественная опухоль:

- прорастают окружающие ткани, разрушая их.

- метастазирование.

Доброкачественная опухоль:

- окружена капсулой, не разрушает ткани, а раздвигает и сдавливает их,

- неметастазирует.

Виды злокачественных опухолей:

1. опухоль эпителиальных клеток – рак

2. опухоль соединительной ткани – саркома

3. заболевание крови – гематобластомы

4. заболевание лимфатической системы – лимфобластомы.

Противоопухолевые средства (ПОС) (антибластомные) – различные химические соединения, предназначены для химиотерапии опухолей различного характера и локализации.

Недостатки:

1. Малая избирательность действия в отношении опухолевых клеток (опухолевые клетки настолько более чувствительны к лек. средствам, насколько их скорость деления превосходит скорость деления здоровых клеток).

Препараты одновременно действуют на все быстро делящиеся клетки организма (клетки костного мозга, слизистая ЖКТ, волосяные фолликулы, половые клетки, кожный эпидермис).

2. К ПОС возникает устойчивость (комбинация).

3. В большинстве случаев лишь ремиссия, а не полное выздоровление.

4. Высокая токсичность.

Местные р-ии: раздражающее действие на кожу- зуд, дерматиты, шелушение, некрозы, флебиты, сыпи, угри, фурункулы, выпадение волос, фотосенсибилизация.

Системные р-ии: почти всегда - угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);

ЖКТ - тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита, изъязвление слизистой оболочки, гастриты, энтероколиты, стоматиты, дисбиоз…

- нефро и гепатотоксичность (желтуха, циститы, поражение мочевого пузыря и мочевыводящей системы);

- кардиотоксичность , нейротоксичность, нарушение половой функции….

- иммунодепрессивное действие ( появление различных инфекций- пневмония, грибковые, протозойдные, аутоиммунные заболевания…)

- тератогенное, мутагенное действие.

Чтоб ↓ ПБД ПОС вводят в/а или в опухоль.

Препараты для устранения ПБД ПОС:

1. Стимуляторы лейкопоэза (лейкомакс, нейпоген…)

2. Противорвотные (ондрасетрон- зофран, трописетрон- навобан, гранисетрон- китрил).

3. Антидоты антагонистов фолиевой кислоты (кальция фолинат).

4. Средства подавляющие остеопороз при метастазировании в кости (бонефокс).

5. Различные протекторные средства.

Для повышения эффективности (препараты назначают последовательно или одновременно с различным механизмом действия).

При комбинациях возможно повышение токсичности.

Карбоплатин - алопеция у 25% больных, карбоплатин +паклитаксел – у 86%.

СХЕМА КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА

                                                                                φ0 – фаза (покой) – никто не д-ет

Короткий период; синтез                                                          (міп чувствительность

           тубулина                                                                                 к ХТ) 

Синтез клеточных компо-                                  М-фаза

нентов необходимых для          φ2 – фаза       митоз

 митоза (= подготовка                                        (деление                                        Синтез клеточных

 к делению)                                                           клетки)                                          компонентов,

                                                                                                          необходимых для

премиотическая                                                           φ1 – фаза     синтеза ДНК

        фаза                                                                                          (= подготовка к

                                                                                                           синтезу ДНК)

Синтез ДНК                                     

                                                                                                       постмиотическая

                                                                                                                фаза

                                                                                                      мало чувств-на

                                                                                               мишенью могут быть

                       Репликация генома                                         регуляторные белки

               Мишенью могут быть топизомеразы

Общие механизмы действия антибластомных средств.

Большинство противоопухолевых средств является цитостатинами, т.е. они различными путями блокируют клеточное деление = могут влиять на разные фазы деления клетки.

Схема клеточного цикла.

- в состоянии покоя ПОС не действует (чем быстрее делится, тем более она подвержена воздействию). ПОС действует на быстроделящиеся клетки.

-   γ - фаза – угнетается синтез клеточных компонентов, необходимых для синтеза ДНК.

- S - фаза – угнетать сам синтез ДНК (↓ ДНК – полимеразы) топоизомеразы.

-   γ - фаза – короткий период , синтез тубулина.

- М - фаза – нарушается образование веретена деления (растительные).

- Инактивация, повреждение ДНК (алкилирующие средства АС)→ угнетение жизнедеятельности клетки.

1) ПОС, которые действуют на определенный цикл клеточного деления называют циклоспецифическими (антиметаболиты, растительные средства), эффективны при большинстве гематобластом.

2) ПОС нарушают структуру клетки в любом периоде деления -циклонеспецифические (алкилирующие средства, АБ, платина, ферменты).

КЛАССИФИКАЦИЯ ПОС

1. Цитостатики:

- Алкилирующие средства

- Антиметаболиты

- АБ

- Препараты растительного происхождения

2. Гормональные и антигормональные средства.

3. Различные препараты с противоопухолевой активностью и вспомогательные средства.

I. ЦИТОСТАТИКИ.

1. Алкилирующие средства.

Механизм действия этих соединений заключается в том, что они могут образовывать необратимые ковалентные связи между своими алкильными радикалами и различными элементами клетки.

Цитостатическое действие алкилирующих средств.

В первую очередь, связано с алкилированием ДНК и РНК в результате чего нарушается жизнедеятельность клетки, блокируется ее размножение → гибель.

Алкилирующие средства в биологических жидкостях образуют электрофильные ионы (электроакцепторы), которые взаимодействуют с нуклеофильными  (электродонорными) структурами ДНК (гуанин, фосфатные группы, аминосульфгидрильные группы и др.) → ковалентная связь.  Нарушается стабильность и целостность нуклеофильных кислот.

После алкилирования ДНК наблюдается разрыв цепей или «сшивка» витков соседних спиралей, что не дает возможности им расходится, нарушается считывание кодов.

Могут алкилироваться ферменты структуры ядра клетки. Действуют в интерфазе деления клетки.

Высокой чувствительностью к алкилирующим средствам обладают все быстроделящиеся клетки организма → ПБД.

Высокая токсичность . токсическое д-е местная (+некрозы на месте введения, отторжение некрозированных масс, нарывы) и системная (кровь, ЖКТ, гонады), дозозависимая.

По химическому строению алкилирующие средства делятся на несколько групп.

  1.  Хлорэтиламины (азотистые производные)

ЦИКЛОФОСФАМИД (эндоксан, циклофосфан)- широкий спектр. Цитостатическое и ИД - действие. Сам не активен. Приобретает активную форму в печени или опухолевых клетках.

ПК: рак яичников, легкого, молочной железы, лейкемии. Заболевание лимфотической системы, различные виды саркомы, опухоль Вильмса, саркома Юинга (костная опухоль).

Ф.в. Таблетки, ампулы.

ХЛОРАМИБУЦИЛ (лейкеран, хлорбутин) спектр широкий, но сильнее влияет на лимфойдную ткань → лимфобластомы + запущенные случаи рака яичников и молочной железы.

Сильное угнетение кроветворения в дозах, близких к терапевтическим.

Ф.в. Таблетки 0,002 и 0,005

ПРОСПИДИН

ПК: рак гортани, глотки, поражение ВДП и кожи.

Ф.в. Инъекции.

ПБД: переносится лучше других препаратов, не угнетает кровь. Нефротоксичность, неврологические растройства (периферич. нервы), аллергия, суперинфекции.

САРКОЛИЗИН

ПК: саркомы (ретикулолимфо-…), миеломная болезнь, опухоль Юнга.

Ифосфамид – рак яичников.

Мелфалан – миелома.

  1.  Производные нитрозомочевины (ингибируют синтез Н.К.)

КАРМУСТИН – инъекции  

ЛОМУСТИН – внутрь

НИМУСТИН – инъекции

ПК: все препараты используются для лечения злокачественных опухолей головного мозга, лимфосистемы. Ломустин - + дыхательная система (рак легкого).

Нимустин - + органы пищеварения (рак прямой кишки).

ПБД: + мочевыделительная система, органы дыхания, ЦНС.

  1.  Производные метансульфоновой кислоты = алкилсульфонаты.

БИСУЛЬФАН (миелосан, милеран) цитостатическое действие на миеломные клетки.

Ф.в. Таблетки

ПК: миелолейкозы, полицитемия.

ПБД: + разнообразные поражения кожи и слизистых оболочек (сыпи, эритема, угри, пигментация, гематомы), зрение, миастении.

  1.  Производные платины

ЦИСПЛАТИН, КАРБОПЛАТИН (цис- изомер).

Ф.в. Инъекции

ПК: рак яичников, шейки матки, эндометрия яичек, мочевого пузыря, опухоли в области головы и шеи.

ПБД:  тромбоцитопения, лейкопения, анемия, часто нефротоксичность (водная нагрузка), ототоксичность, аллергия, водная нагрузка, очень сильная тошнота , рвота.

  1.  Этиленимины

ТИОТЕПА

Ф.в. Инъекции

ПК: рак молочной железы (истинные опухоли), яичников, мочевого пузыря, истинные опухоли, гематобластомы (различные).

ПБД: очень сильно ↓ кроветворения, лечение под постоянным контролем.

  1.  Прочие средства

ТРИАЗЕНЫ (нарушает синтез ДНК, РНК, белка, разрушает ДНК)

ПРОКАРБАЗИН- активные метаболиты образуются в результате метаболизма

ПК: опухоли лимфотической системы, полицитемия, миеломная болезнь.

ПБД: + нейротоксичность, иммунодепрессия, суперинфекция, аллергия.

Ф.в. Внутрь.

Аналогичным действием обладает ДАКАРБАЗИН.

2. Антиметаболиты

Эти препараты имеют структурное сходство с естественными метаболитами опухолевой клетки. Они представляют собой видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов и фолиевой кислоты, вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами , занимают их место, но выполнять их функции не могут. В результате нарушается синтез ДНК, РНК → гибель клетки. Действуют на фазу γ - клеточного цикла.

Некоторые препараты этой группы обладают выраженным ИД – действием, что находит применение в медицине.

ПБД: чаще всего 1)↓ кровь; 2) ЖКТ (тошнота, рвота); 3) кожа, язвы, волосы, ногти.

МЕТОТРЕКСАТ – антагонист фолиевой кислоты + ИД.

М.Д.: угнетает дигидрофлат редуктазу.

Ф.в. инъекции, внутрь.

ПК: острые лейкозы, кровь и лимфотическая система, рак молочной , дыхательной системы и др.

ПБД:  + нефротоксичность, фотофобия.

МЕРКАПТОПУРИН- антагонист пурина, + ИД

Ф.в. внутрь

М.Д.: ↓включение пурина в полинуклеотиды.

ПК: лейкозы, полицитемия, острые миелолейкозы, рак матки.

Антагонисты пиримидина.

ФТОРУРАЦИЛ (Флуороуроцил) – амп.

ФТОРАФУР (Тегафур) – амп., капс., мазь.

ЦИТАРАБИН (Цитозар) – амп.

ФЛУДАРАБИН (Флудара) – амп.

М.Д.: Фторурацил → активный метаболит, который ↓ фермент тимидилсинтемазу.

ПК: Фторурацил, Фторафур – истинные опухоли- ЖКТ, желудок, поджелудочная железа, толстая кишка, рак молочной железы.

Цитарабин → лейкемии, сильный ИД.

Флударабин → лейкозы, лимфомы.

3. Антибиотики

Многочисленная группа АБ различного строения, вырабатываемая стрептомицетами или актиномацетами, обладает цитотоксическим действием. Противоопухолевое действие обусловлено подавлением синтеза нуклеиновых кислот ( ДНК, РНК ).

Некоторые АБ могут:

- образовывать свободные радикалы → поражение макромалекул (повреждение ДНК), ферментов, клеточных мембран.

- влиять на функцию клеточных мембран, транспорт ионов.

Используются в виде инъекций (амп., фл.). Много ПБД.

а) ДАКТИНОМИЦИН (Актиномицин Д) представитель актиномицинов.

ПК: опухоль матки, опухоль Вильмса, лимфогрануломатоз.

При попадании под кожу – некроз. Часто комбинируют с другими средствами.

б) МИТОМИЦИН – гр. митозаны. Рак поджелудочной железы.

в) АНТРАЦИКЛИНЫ:

Доксорубицин (келикс) + антибактериальное действие на гр+ м/о

Даунорубицин (рубомицин)

Идарубицин (заведокс)

Эпирубицин

ПК: различные виды острых лейкозов, рак молочной железы, некоторые виды сарком.

Наиболее широкий спектр – ЭПИРУБИЦИН: опухоли легких, мочевого пузыря, лимфомы, ЖКТ (прямая кишка, поджелудочная, пищеводная и др.).

ПБД: УАБ к обычным ПБД добавляются кардиотоксичность (аритмии) ↓почки, зрения, половая функция, полное облысение.

г) БЛЕОМИЦИН – эффективен на ранних стадиях опухолевого процесса: рак кожи, головы, шеи (гортань, миндалины, рот, нос…) опухоли половой сферы и др..

Применение ограничивает много ПБД- особенно на легкие.

4. Растительные средства

Большинство средств растительного происхождения являются алколоидами.

М.Д.: блокирование деления клеток на стадии метафазы. Перед делением клетки образуются микро трубочки, которые растягивают хромосомы (дубликаты ДНК) в будущие дочернии клетки (к полюсам материнской клетки). Алколоиды связываются с белком микротрубочек- тубулином, нарушая состояние микротрубочек → деление приостанавливается, гибнут нити ДНК → гибнет клетка.

а) алколоиды барвинка

ВИНБЛАСТИН

ВИНКРИСТИН        инъекции в комплексной терапии

ВИНОРЕЛБИН

Винбластин – лимфогрануломатоз, ретикулосаркома.

Винорелбин – рак легкого, молочной железы.

Винкристин – гематобластомы + истиные опухоли.

Больше ПБД: нейротоксичность, почки, некрозы.

Мало на кровь.

Винбластин + неадекватная секреция АДР.

б) ПОДОФИЛЛИН – алколоид подофилла щитовидного.

Алколоидное вещество подофиллотоксины (ПФТ). Оказывают местное цитотоксическое действие → ПК: папиломы гортани, мочевого пузыря, гениталий.

Полусинтетические производные ПФТ- эпиподофиллотоксины:

ЭТОПОЗИД      инъекции

ТЕНИПОЗИД

ПК: рак лимфотической системы, рак легкого, лейкозы.

ПБД: кровь, ЖКТ, аллергия, дерматология.

в) ТАКСОЙДЫ- из коры тиссового дерева.

ПАКЛИТАКСЕЛ

ДОЦЕТАКСЕЛ

ПК: рак молочной железы, легкого, яичников.

ПБД: кровь, ЖКТ, отеки (асцит), аллергия, дерматология, нейропатия, нейропения, алопеция.

г) КАМПТОТЕЦИНЫ - полусинтетические производные алколоида камптотецина.

ИРИНОТЕКАН- рак толстой и прямой кишки.

ТОПОТЕКАН- рак легкого, яичников.

М.Д.: ингибирование топоизомеразы- 1 (ТИ-1). Стабилизируется комплекс ТИ-1 ∙ ДНК и не происходит репликация ДНК.

Ф.в. флаконы с сухим веществом.

II. ГОРМОНАЛЬНЫЕ И АНТИГОРМОНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА.

В качестве противоопухолевых препаратов используются половые гормоны и глюкокортикоиды.

Половые гормоны применяют для лечения гормонозависимых опухолей = когда рост опухоли пропорционален концентрации соответствующего гормона в крови (молочная железа, предстательная железа, матки, яичников…). Поэтому гормоны своего пола усиливают рост опухоли и метастазирования, а гормоны противоположного пола , замедляют рост опухоли. Эти препараты не оказывают цитотоксического действия, а восстанавливают нарушенную гуморальную регуляцию функции клеток. Они тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировки.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРПАРАТЫ:

А. Андрогены- тестостерон (ОМНАДРЕН); метилтестерон.

ПК: рак молочной железы (с метастазами) у женщин с сохраненным менструальным циклом, рак яичников.

Ф.в. ампулы, таблетки.

ПБД: мускулинизация, гепатит, СН, головокружение, тошнота.

Б. Эстрогены

- ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛ ( микрофоллин)

- ФОСФЭСТРОЛ- в организме превращается в активную форму диэтилсильбестрол → более выраженный эффект ↓ПБД.

- ПОЛИЭСТРАДИОЛА ФОСФАТ - в организме медленно превращается в эстрадиол → пролонгированное действие. Вводят в/м 1 раз в 4 недели.

М.Д.: связываются с эстрогеновыми рецепторами и подавляют функцию ГТГ (по принципу «обратной связи»), снижается уровень тестестерона в крови, который стимулирует рост опухоли.

ЭСТРАМУСТИН- действие на ГТГ + цитотоксическое (избирательно подавляют процесс митоза).

ПК: рак предстательной железы (неоперабельный, метастазы).

ПБД: ЖКТ, ↑АД, ↑ свертывание крови, отеки, кожные аллергии, феминизация, головные боли.

Привыкание через 1-2 года.

В. Гестагены

МЕДРОКСИПРОГЕСТЕРОН (провера)- инъекции.

МЕГЕСТРОЛ (мегейс)- внутрь.

Подавляют функцию ГТГ + цитотоксическое действие.

ПК: рак эндометрия, рак молочной железы.

Терапию половыми гормонами сочетают с операциями и лучевой терапией.

Г. Глюкокортикойды (подавляет митоз)

ПРЕДНИЗОЛОН, ДЕКСАМЕТАЗОН.

ПК: в комплексном лечении острых лейкозов, лимфом, так как тормозят развитие лимфойдной ткани, разрушают лимфоциты. Прямого противоопухолевого действия нет. Может усиливать действие других цитостатиков → ↓ доза.

АНТИГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

А. Антиэстрогены

ТАМОКСИФЕН (зитазониум)

ТОРЕМИФЕН (фарестон)

ПК: рак молочной железы, эндометрия в менопаузе.

М.Д.: связывается с эстрогенными рец. опухоли и устраняет влияние на них эндогенных эстрогенов. Чем больше эстрогеновых рецепторов, тем выше эффект препарата.

ПБД: ЖКТ, ЦНС, аллергия, лейкопения, боли в костях, ↑ t°.

Б. Антиандрогены

ЦИПРТОЕРОН (андрокур)

ФЛУТАМИД (флуцином)

Блокируют действие андрогенов.

ПК: рак предстательной железы.

ПБД: геникомастия, галакторея, отеки, печень, почки- контроль.

В. Ингибиторы синтеза гормонов

- синтетические аналоги ГТ-РГ → ↓ синтез ФСГ, ЛТГ → ↓синтез тестостерона, эстрогенов.

ПК: рак предстательной железы, эндометриоз, фиброма матки.

ГОЗЕРЕЛИН (золадекс)

ТРИПТОРЕЛИН (диферелин)

- ингибиторы ароматаз.

Ароматазы- ферменты, которые в период пост менопаузы регулируют превращение Эстрогенов  из Андрогенов в надпочечниках и др. тканях.

а) ФЕМАРА (летрозол)- селективный ингибитор ароматаз.

вещество которое ↓ образование эстрогенов и рост эстрогензависимых опухолей.

ПК: рак молочной железы.

б) неселективные ингибиторы ароматаз + ↓ синтеза кортикостероидов.

АМИНОГЛЮТЕТИМИД

ПК: рак надпочечников, предстательной железы, молочной железы.

III. РАЗЛИЧНЫЕ СРЕДСТВА С ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ. 

1. Ферментные препараты.

L- аспарагиназа – получают из кишечной палочки. Опухолевые клетки нуждаются в аспарагиновой кислоте для синтеза ДНК и РНК. Опухолевые клетки крови, в отличии от здоровых сами ее синтезировать не могут и получают из вне.

L- аспарагиназа- фермент разрушающий аспаргиновую кислоту → нарушается синтез белка и деление клеток. На такие клетки легче воздействовать цитостатиками.

ПК: острый лейкоз, лимфосаркома.

Ф.в. в/в.

ПБД: ↑t° тела, аллергия до анафилаксии, ЦНС, почки, ЖКТ…

2. Иммуномодуляторы.

В организме время от времени образуются атипичные клетки. но здоровая иммунная система отслеживает и уничтожает их , благодаря чему они не дают начало опухолевому процессу.

В качестве вспомогательных средств используют вещества ↑ иммунитет: индукторы ИФН, Интерфероны, Интерлейкины и др.

Интерферон  α-2а

Интерферон  α-2в

Интерферон  β-1а

Интерферон  β-1в

Роферон А – лейкозы, лимфомы, миелолейкозы.

Ронколейкин – рак почек.



 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

270. Проектирование системы автоматического управления поливальной машины 271.56 KB
  Определение элементной базы и расчет передаточных функций выбранных форсунки и датчика расхода. Деление ЛСУ на изменяемую и неизменяемую части. Расчет тахометрического датчика расхода. Построение логарифмических характеристик САУ.
271. Тепловой расчет котлоагрегата ДКВР 20-13 718.5 KB
  В данной работе выполнен тепловой расчет котла ДКВР-20 (двухбарабанный котел водотрубный реконструированный с номинальной паропроизводительностью 20 т/ч). Объем теоретического количества воздуха и объемы продуктов сгорания при α=1.
272. Графические возможности Delphi 210 KB
  На форму нужно установить компонент TImage, на котором простейшими геометрическими фигурами (прямоугольник, дуга) изобразим рисунок. Блок-схема процедуры Picture(Image1: TImage, clientWidth, clientHeight: integer).
273. Развитие цифрового телевидения в развитых странах 59 KB
  На сегодня принимать передачи цифрового телевидения имеют возможность более 90 % населения. Жесткая конкуренция со стороны спутникового и кабельного ТВ. Комбинированные спутниково-эфирные приемники-приставки.
274. Значение автомобильного транспорта в развитии сельского хозяйства на предприятии ОАО Гомельпромстрой 47.86 KB
  Списочный состав автомобилей,тягачей и прицепов. Перечень производственных подразделений предприятия. Снабжение предприятия электроэнергией, горячей водой. Система и метод организации технического обслуживания и ремонта на предприятии ОАО Гомельпромстрой.
275. Онтогенез нервной системы 55.5 KB
  Нервная система плода начинает развиваться на ранних этапах эмбриональной жизни. Онтогенез, или индивидуальное развитие организма. Критические и сензитивные периоды в развитии ЦНС. Пороки развития конечного мозга в результате несмыкания нервной трубки.
276. Генеральная ассамблея и совет безопасности как главные органы ООН 121 KB
  Совет безопасности ООН и его роль в поддержании международного мира и безопасности. Генеральная ассамблея ООН: структура, функции и основные направления деятельности. Рекомендации относительно методов урегулирования указанных споров или условий их разрешения.
277. Реализация технологий проблемного обучения при изучении морфологии на уроках русского языка 155 KB
  Психолого-педагогические основы интеллектуального развития школьников в проблемном обучении при изучении морфологии. Сравнительная характеристика проблемного и традиционного обучения. Правила создания проблемных ситуаций при изучении морфологии.
278. История института нотариата и его роль в защите прав и интересов физических и юридических лиц 54 KB
  Суть так называемого свободного латинского нотариата в том, что нотариус является лицом свободной профессии, т.е. независим при исполнении своих функций, и одновременно он представитель официальной власти, действует от имени государства.