24199

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ

Лекция

Медицина и ветеринария

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ Виды клеток пути транспорта патогенного агента в клетку законы системности клетки стадии парабиоза клетки защитные системы клеток лизосомы ксенобиотики АО главные причины и общие механизмы повреждения клеток главные механизмы клеточной адаптации к повреждению виды клеточных дистрофий активные формы кислорода АФК хлора азота – патологические и физиологические эффекты антиоксиданты; типовые реакции при повреждении клеточных органелл стадии повреждения клетки некробиоз гипоксический некробиоз...

Русский

2013-08-09

160 KB

18 чел.

Лекция 2.      ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ

Виды клеток, пути транспорта патогенного агента в клетку, законы системности клетки, стадии парабиоза клетки, защитные системы клеток (лизосомы, ксенобиотики, АО), главные причины и общие механизмы повреждения клеток, главные механизмы клеточной адаптации к повреждению, виды клеточных дистрофий, активные формы кислорода (АФК), хлора, азота – патологические и физиологические эффекты, антиоксиданты; типовые реакции при повреждении клеточных органелл, стадии повреждения клетки, некробиоз, гипоксический некробиоз, отличия некроза и апоптоза; болезни нарушения апоптоза.

ВИДЫ КЛЕТОК: Удобно класифицировать по способности к делению: Стволовые клетки: самоподдерживающаяся популяция, дифференцирующаяся в разных направлениях (полипотентные – костного мозга). Лабильные – постоянно пролиферирующиеся тканевые клетки (самоподдерживающаяся популяция, дифференцированная в одном направлении – молодые клетки эпидермиса, клетки крипт кишечника, эритроидный и миелоидные ростки костного мозга). Стабильно пролиферирующие ткане-специфические (дифференцированные) клетки - клетки мерокриновых желез, печени, почек, поджелудочной железы, соединительной ткани, хрящ (могут переходить в состояния покоя и регенерации путем ускорения пролиферации). Клетки, индуцируемые к пролиферации, но сами не пролиферирующие (Т- и В-лимфоциты). Статические – ядросодержащие необратимо дифференцированные, специализированные, непролиферирующие никогда (нервные, мышечные, гранулоциты, жировые, макрофаги – регенерация этих клеток происходит путем гипертрофии). Малигнизированные клетки – утратили стадию покоя.

КЛЕТКА КАК ЕДИНАЯ СИСТЕМА: Главная функция клетки – адаптация (к собственным внутриклеточным потребностям и к внешним воздействиям), формируется на основе структурных элементов и запрограммированных генетически функций. Клетка – сло-жная система, подчиняется законам системности: взаимодействие ее элементов придает клетке новое качество (цельность клетки – все элементы ее функционируют в тесном единстве). Каждая клетка стремится к поддержанию собственного гомеостаза (постоянно адаптируется к среде – внутренней среде организма), повреждение каждого элемента ведет к изменению деятельности клетки в целом. Клетка эволюционирует (возникает – с учетом наследственности в т.ч. мутаций и с учетом типа клеточной дифференцировки, что определяется клеточным окружением; существует определенный срок, стареет и отмирает). Клетка находится под воздействием среды (нервы – трофическое влияние на клетки, гормоны, медиаторы, цитокины в т.ч. АФК (активные формы кислорода). Примеры - рибосомы формируют полисомы для синтеза белка только в присутствии СТГ; внешние ионы Na+ поддерживают электропотенциал мембраны, а Са2+ передают сигналы в клетку и пр.

КЛЕТКА - ЭЛЕМЕНТ ТКАНИ: клетка функционирует вместе с другими, объединяясь в ткань кейлонами и др. цитокинами (в т.ч. Н2О2). В ткани каждая клетка функционирует ритмично – часть клеток работает, др. «отдыхает», при нагрузке возрастает кооперативная деятельность клеток. Аналогично, ритмично работают рибосомы, митохондрии, лизосомы и др. части клеток. Никогда не работают на максимуме все клетки и все части ее. Диссинхронозы – нарушения ритма клеток, ведут к дезадаптации; сейчас выделяют как болезнь.

ИСТОЩЕНИЕ КЛЕТКИ (парабиоз Введенского): при продолжающемся периодическом стимуле максимальный ответ  со временем снижается.  Стадии: провизорная (одинаковая реакция на сильный и слабый ответ), парадоксальная (реакция сильнее на слабое воздействие), тормозная (реакции нет).

ПУТИ ТРАНСПОРТА ПАТОГЕННОГО АГЕНТА В КЛЕТКУ: Патогенный агент нарушает электрогенные, барьерные и метаболические свойства клеток:

1. Простая диффузия:  А. По градиенту: липидо–растворимые вещества: жирные кислоты, эфиры;

   Б) Через каналы мембран: вода и низкомолекулярные вещества, ионы – по электрохимическому градиенту.     

2. Активный трнспорт (с участием переносчиков) в т.ч. блокада нормального транспорта (ионы Zn блокируют транспорт ионов Са):

  А. Облегченная диффузия – моносахара и неэлектролиты;

  Б. Сопряженный транспортNa+, К+, Са2+ каналами и – насосы или АТФазная помпа).

3. Пиноцитоз (из капилляров в межклеточное пространство и далее в ткани, перенос крупных молекул с образованием фаголизосом – транспорт к лизосомам и аппарату Гольджи).

4. Адсорбционный эндоцитоз (максимально эффективен):

   А. Специфическое связывание лиганда рецепторами (медиаторы, гормоны и пр.)

   Б. Неспецифическая и относительно специфическая адсорбция (токсины – дифтерийный, холерный – стимуляция цАМФ).

5. Фагоцитоз – незавершенныймикобактерии.  

6. Эндоневральный транспорт: с тканевой жидкостью по нервным стволам  - нейтротоксины, бактерии лепры.

7. Ретроградный транспорт: ретроградный ток аксоплазмы нейронов (80-120 мм в сутки).

ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ ЗАЩИТА: 

1.ЛИЗОСОМАЛЬНАЯ СИСТЕМА – имеет место неспецифический и специфический перенос веществ через мембрану в цитозоль и лизосомы (фаголиосомы), закисление внутри лизосом и разрушение (90% в норме) или депонирование белков (10%).

2. МОНООКСИГЕНАЗНАЯ СИСТЕМА: в микросомах – система цитохрома Р450 с участием НАДФ*Н и ФАД вызывает немедленный катализ окисления низкомолекулярных липофильных веществ (ксенобиотиков): в печени, легких, ЖКТ, лимфоидной системе, почках, коже – образуются гидрофильные ионизированные молекулы выводящиеся обычно после конъюгации глутатион-трансферазами (глутатион-конъюгаты) и инактивации. Но: нет в сердце, головном мозгу; кроме того - некоторые вещества токсифицируются таким образом (превращая хлороформ в фосген, бензпирен в канцероген).

3. СИСТЕМА АФК и АО: Свободные радикалы – соединения с неспаренным электроном, высоко реакционноспособны.

АФК – активные формы О2 (и хора, азота и перекиси липидов):

О2-*  Супероксидный анион-радикал (во всех клетках, родоначальник всех АФК, не токсичен, быстро разрушается СОД (+2Н+) до перекиси водорода и О2, практически весь эффект его - местный.        Н2О2   - Пероксид водорода (при стимуляции макрофагов, в МХ и микросомах, в мембранах макрофагов), в присутствии переменных металлов (Fe2+) дает высокореакционный гидроксильный радикал: НО* как основной патогенный агент; стабилен - переносит эффект АФК в тканях по всему организму.     

НО*2  Гидроперекисный радикал и  НО* Гидроксильный радикал - главный патогенный агент, образуется в присутствии переменных металлов из перекиси водорода, повреждает ДНК, мутагенен, общетоксичен, инициирует ПОЛ - цитотоксичен. Местное действие (в месте образования): 100 мкс живет, 100 нм средний радиус действия     

1О2  -  Синглетный кислород. Образуется при УФ облучении.

Fe2+ - Главный инициатор образования токсичных форм АФК (НО*) и запуска цепной ПОЛ.  

АФХлора:  СlO-  Гипохлорит (из перекиси водорода под действием миелопериксидазы (МПО) лейкоцитов, атакует аминогруппы белков – превращает их в хлорамин)

АФАзота:  ONOO  Пероксинитрит (Из окиси азота и супероксидного анион-радикала) и NO* радикал.

Системы перекисного окисления липидов в норме: НАД*Н – зависимая система в микросомах и аскорбат - зависимая в микросомах, МХ и лизосомах. Источники перекисного окисления: митохондрии – перекись и О2- но только при ишемии и в старости, и  Система Ксантионксадазы - О2-, при участии НАДФ-оксидаз мембран (макрофагов). В патологии: формирование АФК при реоксигенации после ишемии (МХ), нарушениях обмена, облучении, УФ облучении.

Антиоксидантные СИСТЕМЫ (АО): 1. Глутатитон-аскорбат и токоферолы (обратимые окислительно-восстановительные состояния) с регенерацией от пула НАД*Н и НАДФ*Н клеток.

2. Ферменты: каталаза, пероксидаза, супероксиддисмутаза.   

3. Липидные АО – на перекисное окисление липидов: токоферол главный  4. Ферментативаное расщепление перекисей липидов.   

5. Эндогенные АО: холестерин, стероиды, алкоголь,

6. Экзогенные АО: вит Е,А,С,Р,Q, биофлавониды

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АФК:  неспецифический иммунитет (фагоцитоз) - анти-инфекционный эффект, регуляция воспаления; специфический иммунитет (А-клетки, Т-лимф.); антиопухолевый иммунитет (ЕК, ИЛ-1 из А-кл.); регенерация (через Т-регуляторы деления клеток); внутриклеточные регуляторы клеточного деления; внутриклеточные регуляторы апоптоза; межклеточные переносчики апоптоза; регуляторы сосудистого тонуса (через NO ? ); регуляция обновления мембран клеток (ПОЛ ?); общеадаптационные эффекты (оксидативный стресс  и дистресс) и др.

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ – нарушение ее жизнедеятельности в результате влияния патогенного агента.    

Главные причины клеточных повреждений: гипоксия, ацидоз, активация АФК, денатурация белка, повышение проницаемости клеточных мембран, дисбаланс ионов и воды.

Общие механизмы клеточной альтерации: повреждение мембран с активацией свободнорадикальных процессов и активацией ферментов (гидролаз мембранных, лизосомальных, цитоплазматических), нарушение ионных каналов и насосов - ионного состава клеток и набухание клетки и митохондрий с нарушением синтеза АТФ, нарушение мембранного потенциала клетки  - все они ведут к нарушению всех специфич. функций клеток, активации лизосомальных ферментов, ацидозу и лизису клеток.

Специфические механизмы повреждения клеток (примеры): изменение осмотического давления с гипергидратацией (осмотический гемолиз например); разобщители окисления и фосфорилирования – динитрофенол например снижает синтез АТФ одновременно увеличивая дыхание клеток.

ИНТЕГРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГИБЕЛИ КЛЕТКИ

Стадии повреждения: Обратимая и необратимая.

Обратимая: стадия повреждения и стадия восстановления.

Необратимая: паранекроз – некроз – аутолиз – фагоцитоз.

Начальная стадия повреждения – паранекроз: характерны - внутриклеточный ацидоз, исчезновение гликогена, повышение сорбционных свойств цитоплазмы (красители), потеря К+ и буферных систем клетки, набухание клетки и ее органелл.

Затем развивается некробиоз – необратимая стадия (это острый процесс, для хронического – термин «патобиоз» - пример: индуративный отек) – кариопикноз с кариолизисом и кариорексисом, полное прекращение продукции энергии и гибель клетки.

Некроз – это уже посмертные изменения клетки - ферментативное разрушение и денатурация белков (сухой – коагуляционный (доминирует раннее повреждение митохондрий, пример – действие кислот) и колликвационный (доминируют гидролазные процессы лизосом, пример – действие щелочей); комбинация их – казеозный некроз (туберкулезный например). Продукты распада клеток фагоцитируются, вокруг развивается воспаление.

Важное деление некробизоа по механизму: Гипоксический (недостаток кислорода) и свободно-радикальный (избыток кислорода) некробиоз (но чаще всего – смешанный тип).

Гипоксический некробиоз: стойкое прекращение дыхания и кровообращения делает гипоксию конечным механизмом всех типов умирания. Механизмы: снижение аэробного окисления в митохондриях и АТФ-энергодефицит, активируется фосфофоруктокиназа для компенсации - активируется анаэробный гликолиз (расходование гликогена клеток; одновременно стрессовая реакция организма, выделение катехоламинов и глюкокортикодиов, также активирует гликолиз) – идет накопление лактата – внутриклеточный ацидоз – тормозит фосфофруктокиназу (тормозит гликолиз и продукцию энергии!)  - углубляется энергодефицит (порочный круг при гипоксиях).

Блок наиболее энергоемких процессов (К+-Na+АТФазы и сократительных систем клетки) ведет к уменьшению электрического потенциала клеток даже до обратного (с положительного на отрицательный!) – развиваются агрегация и адгезия эритроцитов ведет к сладжу эритроцитов и белым тромбам, нарушающим кровообращение – присоединение циркуляторной гипоксии, снижение возбудимости клеток – нейроторможение - кома. Углубление гипоксии и энергодефицита ведет к входу в клетки Na+ - гипергидратация клеток (балонная дистрофия клеток) с денатурацией белков, коагуляцией и декомпозицией цитоплазмы (иногда жировая трансформация клетки – но она полностью обратима!), накопление жирных кислот с Са2+ и Na+ омыляет мембрану и лизирует клетки;  на глубоких стадиях некробиоза важен избыток ионов кальция – активация мембранных фосфолипаз и дезинтеграция мембран); затем идет распад лизосом и деструкция митохондрий – прекращение продукции энергии и аутолиз.

Свободно-радикальный некробиоз (см. выше): направления повреждения: Перекисное окисление липидов (ПОЛ); сшивки мембранных, внутри и внеклеточных белков через сульфгидрильные мостики, образование сульфоновых кислот и радикалов с образованием белковых агрегатов; повреждение ДНК и мутагенез и цитостатичность.

МЕХАНИЗМЫ АДАПТАЦИИ КЛЕТКИ К ПОВРЕЖДЕНИЮ: Компенсация энергетических повреждений: переход на гликолитический синтез АТФ, активация ферментов транспорта энергии в клетке, повышение к.п.д. АТФаз; снижение функциональной активности и пластических процессов клетки.

Защита мембран и ферментов: активация антиоксидантной системы, буферных систем (снижение внутриклеточного ацидоза в т.ч. транспорт Н+ в митохондрии, саркоплазматический ретикулум и из клетки); повышение активности ферментов микросом (окисление, восстановление, деметилирование и пр. патогенных агентов); активация репарации мембранных структур клеток (белковый синтез репарации).  

Нормализация водно-ионного баланса клетки: активация ионных насосов (мембран клеток и саркоплазматического ретикулума, меньше - митохондрий), активация буферный систем.

Репарация генетических дефектов: ферменты репарации ДНК. Компенсация процессов регуляции клетки: изменение числа рецепторов клеток, их чувствительности (аффинности), внутриклеточных посредников (G-белки, цАМФ, кальмодулин, Са2+). Активация всех типов обратных связей ведет к аутоадаптации метаболизма.

Стереотипные приспособления клетки: гипертрофия, гиперплазия, дисплазия, метаплазия (предрак), белки теплового шока: при гипертермии, гипоксии, интоксикациях, вирусном повреждении и пр. – интенсификация продукции БТШ (70 и 90 кДа массой) – защита клетки от самых различных стрессов и патогенов.

Межклеточная адаптация: нервные, эндокринные, цитокинные влияния, обмен метаболитами, ионами, Н2О2 в т.ч. и пр.; изменение периферического кровообращения и лимфотока.

ТИПОВЫЕ ФОРМЫ КЛЕТОЧНОЙ ПАТОЛОГИИ: ДИСТРОФИИ (нарушения обмена): характерны – синтез аномальных белков (амилоид), избыточное превращение жиров и белков в углеводы или углеводов в жиры и т.п.; декомпозиция (фанероз) – распад субклеточных структур; инфильтрация клеток и межклеточного вещества – ЛПНП, холестерином, Са2+ (при атеросклерозе),

ВИДЫ:  Диспротеинозызернистая (инфильтрация или деструкция клеточных элементов), гиалиново-капельная (нарушение проницаемости мембран), гидропическая (вакуольная) – повышение онкотического давления (гипоксии, ионизирующее облучение, токсины).

Минеральные дистрофии – изменение обмена Ca, K, Fe, Zn, Cu – кальциноз, сидероз; меди - при гепатоцеребральной дистрофии и пр.

Липидозы – появление, увеличение, изменение жиров: первичные ферментопатии и вторичные токсические (этанол, СCl4, соединения фосфора), в миокарде (жировая дистрофия), печени, почках, мозгу.

Диспигментозы (гемоглобиногенные – ферритин, гемосидерин, билирубин, порфирин – гемохроматоз и порфирия; тирозиногенные – меланин, адренохром – меланоз, охроноз и альбинизм, липопротеидогенные – липофусцин, цероид). Врожденные и приобретенные ферментопатии, изменение транспорта пигментов через мембраны, избыточное накопление пигмента (в фагоцитах например).

Углеводные дистрофии: нарушения обмена:       А) полисахаридов – гликогенозы (сахарный диабет, ферментопатии), Б) гликопротеинов (накопление муцина и мукоида – слизистые дистрофии при гипотиреозе, токсических повреждениях клеток).

БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ: ферментопатии обычно аутосомно-рецессивного типа: липидозы, гликогенозы, мукополисахаридозы, муколипозы, а также лизосомные и пероксисомного болезни.

ДИСПЛАЗИИ: нарушения дифференцировки клеток с изменением их структуры, метаболизма и функции, ведущие к нарушениям жизнедеятельности. Рассматриваются как предраковые состояния: В12-дефицитная анемия; серповидно-клеточные эритроциты при патологии гемоглобина; туберозный склероз (нейронов); болезнь Реклингхаузена – образование многоядерных гигантских клеток со своеобразным расположением хроматина; метаплазия однослойного мерцательного эпителия в многослойных плоский при хронических воспалительных заболевананиях легких (в т.ч. курении); фиброзно-кистозная болезнь молочной железы; гетеротопная оссификация (рубцовой ткани), оссифицирующий миозит.

 

ТИПОВЫЕ РЕАКЦИИ И ПАТОЛОГИЯ ОТДЕЛЬНЫХ

КЛЕТОЧНЫХ СТРУКТУР

1. НАРУШЕНИЯ РЕЦЕПТОРНОГО АППАРАТА: снижение (повышение) числа рецепторов, изменение их аффинитета, появление новых, нарушение обновления, нарушение передачи сигнала с  рецепторов в клетку. Пример 1: семейная наследственная гиперхолестеринэмия (ранний атеросклероз и инфаркт) – следствие генетического дефекта рецепторов к ЛП(О)НП, что нарушает их нормальный метаболизм клетками (рецептор-зависимый пиноцитоз) и ведет к физической инфильтрации сосудистой стенки.

Пример 2: инсульт ведет к гипоксии и гиперкомпенсаторному повышению глутаминовых рецепторов мозга, это повышает цГМФ и увеличивает резистентность к АФК, а также повышает синтез NO и улучшает периферическое кровоснабжение; но одновременно повышается вход Са2+ в клетку что ведет к гиперактивации клетки и ее некробиозу, а избыток NO формирует токсические перекиси азота.

2. НАРУШЕНИЯ РАБОТЫ ИОННЫХ НАСОСОВ: изменяет мембранный потенциал (ведет к набуханию клеток из-за нарушения транспортных систем ионов) и изменяет Са2+ -зависимые реакции.

Схема 1. Главные пути Са2+ в клетке:

                            СаАТФаза (Са-насос)         Энергезированная МХ

      Са2+/Na+ обменник                                                 МХ

Са2++ обменник

                                                                 Инозитол-3фосфат- выход Са

       Са2+                                    Са2+

                  Са2+-каналы                   СаАТФаза

                                                                  Са2++обменник

                                                                                                                      

                                                                     СР

3. НАРУШЕНИЕ 2-ичных МЕССЕНДЖЕРОВ: сигнал в клетку передается через посредников – от них и от набора белков-эффекторов зависит специфичность реакции клетки той или иной ткани, а также особенности реакции внутри клеток (клетка разбита на ряд отделов, структурирована!).

А. РЕЦЕПТОРНЫЙ ЭНДОЦИТОЗ – поступление гормонов, антител в клетку и ядро (стероидные гормоны имеют рецепторы  в ядре!). Пример патологии: семейная наследственная гиперхолестеринэмия.

Б. ЦИКЛАЗЫ – ферменты образования цАМФ, цГМФ – обычно связаны с Са2+ механизмами, но могут влиять на ионные каналы прямо.

В. Са2+ извне, из митохондрий, из саркоплазматического ретикулума поступает разными механизмами: Са2+/Na+ обменники (антипортеры), Са2+ АТФ-азы (насосы), Са2++ обменники. Обычно повреждаются в ходе снижения энергообеспечения (АТФазы), при повреждения плазматической мембраны. Кальций действует через циклазы и фосфодиэстеразы (цАМФ), кальмодулин и тропонин, через фосфолипазу А (ФЛа) которая активирует синтез арахидоновой кислоты и затем эйкозоноидов с баллансом лейкотриенов и простагландинов.

Г. G-БЕЛКИ: это ГТФ-связывающие белки мембраны, интегрируют сигнал от нескольких типов воздействия на клетку и передают его множеству эффекторных белков клетки.

Основные направления эффекта в клетке:

1.ЦциклазыцАМФПротеинкиназа А (ПКА)фосфорилирование с активированием клеточных белков;

  или цАМФNa+каналы потенциал клеток.

2. Активация Фосфолипазы С (ФЛС): повышение инозинтрифосфата (ИТФ)выход Са2+ из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму прямые или кальмодулин- или тропонин- опосредованные воздействия на белки клетки;

     или повышение синтеза диацилглицерина (ДАГ)активация протеинкиназы С (ПКс)фосфорилирование и активация (часто вместе с Са2+) белков клетки.    

Пример нарушений: псевдопаратиреоз при дефекте гена G-белков и снижении реакции клеток к паратиреоидным гормонам. Пример 2: холерный токсин повышает активность G-белка и продукцию цАМФ в слизистой кишечника, что активирует потерю воды.

4. ПОВРЕЖДЕНИЯ ЯДРА: Типичные адаптивные реакции: при повреждении ДНК (облучение, температура, химические реакции, токсичны, ионы тяжелых металлов)  репарация ДНК с активацией белка р53 – замораживающего клеточный цикл в G1 фазе и при недостатке репарации активирующего апоптоз.

Стандартно активируются также метилирование хроматина (инактивация пластических процессов) и АДФ-рибозилирование хроматина что «склеивает» разрыва ДНК, но полиАДФрибозилполимераза (ПАРП) может гиперактивироваться и истощать энерго-пул НАД*Н, что ведет как к энерго-истощению клетки, так и нарушает распад пуринов, они теперь образуют ксантины и АФК (*О2-) повреждающие клетку.

Типичен также аварийный синтез ряда белков: активация генов раннего ответа (c-fos, c-myc, c-jun как подготовка к гипертрофии и пролиферации клетки), антионкогенов (р53 белок),

генов маркеров старения и повреждения клеток (особый белок ионных каналов, к которому имеются аутоантитела, активирующие также фагоцитоз таких клеток);

белки теплового шока (БТШ) – комплекс белков со свойствами детергентов и ограниченного протеолиза, защищающих клетку от самых различных агентов путем поддержания нативной конформации клеточных белков (антиденатурирующие эффекты) + блокада клеточного стресса (т.к. часть БТШ - это рецепторы стероидных гормонов ядра) + стабилизация цитоскелета + антигипоксическое действие + ограниченный протеолиз (малые БТШ, 8-12 кДА = убиквитины) – способствуют протеолизу денатурированных белков и активируют р53 белок с активацией апоптоза клеток.

5. ПОВРЕЖДЕНИЕ ПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ МЕМБРАНЫ:

типичные повреждения: перекисное окисление, фосфолипазой активируемый гидролиз мембран, механо-осмотическое растяжение и адсорбция на мембране полиэлектролитов.

Это ведет к: изменению функции рецепторов, ионных каналов, пиноцитоза, к выходу внутриклеточных метаболитов (синдром цитолиза – АДФ, ионы, ферменты, субстраты клеток); изменяет мембранный потенциал (ведет к набуханию клеток из-за нарушения транспортных систем ионов) к баллонной дистрофии и сглаживанию градиентов ионов; вход ионов Na+ и Са2+ активирует мембранную фосфилипазу А и изменяет синтез и баланс лейкотриенов – простагландинов.

Пример: генетическая недостаточность циклоксигеназыповышает синтез лейкотриенов и ведет к симптомам псевдо-бронхиальной астмы (синдром Видаля – реакция на аспирин).

6. ПОВРЕЖДЕНИЕ ЦИТОСКЕЛЕТА: микротрубочки (тубулин и пр.), актин (тонкие филаменты), миозин (толстые филаменты), промежуточные филаменты (десмин и др.).

Выполняют функции: каркаса клетки, движения (псевдоподии, реснички, фагоцитоз, хемотаксис), питания (пиноцитоз), движения внутриклеточных органоидов, гранул; прикрепление клетки к субстрату, поры митохондрий и ядра (Са-зависимая пора митохондрий активирует через специальный ядерный белок апоптоз клетки), обеспечивает передачу сигнала в клетку и упорядочивает движение веществ и сигналов в клетке (структурирует пространство в клетке). Примеры нарушения: синдром Чедиак-Хигаши – изменение полимеризации микротрубочек – снижение фагоцитоза – повышение гнойной инфекции. Пример 2: синдром «ленивых фагоцитов» при сахарном диабете (снижение энергообеспечения движения).Пример 3: гипоксия – энергетические паралич цитоскелета. Пример 4: вирусы часто имеют рецепторы к цитоскелету и образующие антитела к вирусам атакуют собственный цитоскелет (агрессивный хронический гепатит). Пример 5: токсины со спецификой к цитоскелету: цитохалазины, фаллоидин (бледная поганка), колхицин.

Пример 6: агрегация микрофиламентов ведет к галинозу (избыток меди при болезни Вильсона, Врожденный цирроз печени, Сахарный диабет, тяжелое ожирение). Пример 7: онкогенез сопровождается фосфорилированием винкулина отсоединение клеток от подложки и метастазирование опухолевых клеток.

7. ПОВРЕЖДЕНИЯ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН:

Саркоплазматический ретикулум - типичные реакции: набухание и изменение конфигурации в клетке; отсоединение рибосом – от шероховатого ретикулума как результат энергодефицита (ведет к снижению пластических процессов); нарушение транспорта синтезируемых белков зернистая дистрофия клетки; гладкий ретикулум – содержит цитохром Р450 (оксигеназы, детоксицирующая система клетки). Пример адаптации: типичная реакции цитохром Р450-системы на токсины – активация, фенобарбитал активирует неспецифически и длительно эту систему и повышает резистентность к многим ядам (и лекарствам), активирует распад билирубина (лечение фенобарбиталом гемолитической болезни новорожденных).

Аппарат Гольджи: центральная сортировочная станция клетки для всех синтезируемых белков (кодирующие ферменты и гликозилированые белки содержит). Пример патологии: болезни накопления в т.ч. лизосомные часто локализуется поломка здесь – изменение гликозилирования белков.

8. ПОВРЕЖДЕНИЯ ЛИЗОСОМ: I-ичных и II-ичных (фаголизосом). Содержат гидролазы, кислую среду, АФК. При ограниченных повреждениях клеток набухают, но непроницаемы. При некробиозе – распад лизосом, аутофагия органоидов (самоубийство клетки). Но нормальный фагоцитоз может быть не завершен – коклюшные бактерии, персиситирующие в фагоцитах пыль кремния, титана, алмазов (силикозы), антиген (туберкулез) – ГЗТ с грануломатозом; недопереваренные остатки – липофусцин (старение нервных клеток).

Типичная реакция: набухание лизосом – реакция на гипоксию, ацидоз, голодание, облучение, дефицит и избыток вит. А, Е, Д, яды и др. Диагностика: накопление нейтрального красного. Кислая среда – эффект протонной ловушки – накопление слабоосновных соединений. Мембранотропные токсины для лизосом: афлотоксин (аутолиз клеток печени), спорофузарин (некроз миндалин и панцитопения). Стабилизаторы мембран лизосом – антибиотик фосфомицин.

Болезни накопления (недопереваренные остатки и усиленный транспорт): липидов (гликолипиды – цереброзиды, сфинголипиды – для нервных клеток), гликогенозы (для мышц и печени – миопатии).   

9. ПОВРЕЖДЕНИЕ МИТОХОНДРИЙ: МХ - энергостанции клетки (АТФ – 70% энергии за счет окислетельного фосфорилирования – НАД*Н, сукцината), участие в метаболизме жирных кислот и синтез стероидов, а также депо Са2+ (в т.ч. для окостенения хрящей). Эффект Пастера (нет в опухолевых клетках) – торможение гликолиза и повышение окислительного фосфорилирования в присутствии кислорода. По теории Митчела энергия, высвобождаемая в цепи цитохромов, запасается как протонный градиент на мембране МХ и затем обратным потоком Н+ синтезируется АТФ (АТФ-синтазой – обратной АТФазой). Разобщение окислительного фосфорилирования (динитрофенол) - продукция тепла а не АТФ (генетический дефект и др.).

Типовая адаптивно-патологическая реакция МХ: набухание (в норме небольшая – при активации дыхания), избыточное набухание – при большинстве повреждений из-за повышения проницаемости мембраны для всех ионов и детергентного эффекта жирных кислот (перестают расшеплятся в митохондриях и омыляют мембрану).

Снижение функции МХ: снижение цикла трикарбоновых кислот (отравление аммиаком), нехватка коферментов (коQ, вит.В2, РР, меди, железа), гипоксия.

Гипоксия: важнейший механизм поражения МХ: повышение проницаемости мембраны для всех ионов, набухание и разрыв МХ. Повреждение МХ – центральный механизм гибели клетки при гипоксии! Это также причина перехода любых форм гипоксии к тканевой гипоксии (порочный круг), восстановление напряжения кислорода ткани может уже не помочь – неотвратимый распад МХ является важнейшим механизмом повреждения при гипоксии. Другие формы тканевой гипоксии: блокада ферментов МХ (цианиды).

Митохондриальные болезни: генетические дефекты (передаются по материнской линии через яйцеклетку – у МХ своя генетика, внеядерная!): карнитина (снижение транспорта субстратов в МХ), дефицит АТФаз, дефицит цитохромов, дефицит НАД*Н окисления. Проявления: гипоксия клетки, некрозы мышц и нейронов (гистологически мышцы выглядят как «красные изорванные волокна» ).

НЕКРОЗ и АПОПТОЗ: Некроз - гибель клетки при действии па-тогенного агента. Апоптоз - программированная гибель клеток.

Некрозу предшествует паранекроз (обратимый) и некробиоз.  

Частичный некроз – в местах концентрации патогенного агента.

НЕКРОЗ: под действием токсинов, физических факторов, гипоксии и пр.; характерны: раннее разрушение мембраны, лизис цитоплазмы, набухание МХ, пикноз ядра с диффузной деградацией хроматина, прекращение синтеза белка, разрушение лизосом с клеточным ацидозом и аутоперевариванием, типичен воспалительный процесс и нарушение архитектоники тканей; типично наличие патологии.

АПОПТОЗ (ПКГ): под действием активации генной программы (в ходе эмбрионального развития и онтогенеза – тимус); при недостаточности трофических влияний на клетки; при патологических процессах самых различных – гипоксии (инфаркт миокарда в т.ч.); интоксикациях (септицемия); ионизирующем облучении и пр. (обычно при некомпенсируемости повреждений ДНК при облучении), при малигнизации клетки (важен ген р53 – «страж целостности генома»)

Характерн для апоптоза: мембрана сохраняется долго, цитоплазма конденсируется и фрагментируется, ядро конденсируется и хроматин «разрезается» эндонуклеазами между нуклеосомами на четкие части, обязательно активируется синтез белка – апоптоз это активный процесс активации генов; рано снижается потенциал митохондрий которые затем теряют кальций и набухают и высвобождают апоптический фактор - белок действующий на ядро клетки; процесс ведет к формированию апоптических плотных телец, они быстро (минуты, часы) фагоцитируются без воспаления, не меняя цитоархитектонику.

Главные механизмы апоптоза: активация эндонуклеаз ядра расщепляющих ДНК и снижение мембранного потенциала митохондрий, что ведет к энергетическому голоду клетки (один, оба механизма).

В проведении сигнала к апоптозу играют роль: Са2+ и кальмодулин саркоплазматического ретикулума и митохондрий; выход из митохондрий белка-индуктора апоптоза хроматина; при любых формах апоптоза активируется синтез АФК (Н2О2 отводят роль передачи апоптического сигнала и внутри клетки и между клетками!).

АФК важны для модификации мембранных липидов, что ведет к фагоцитозу апоптозных телец (сигнал к фагоцитозу – появление на мембране фосфатидилсерина).

Важны также активирующиеся ферменты–каспазы, которые конвергируют различные сигналы к апоптозу внутри клетки. Каспазы активно синтезируются в клетке при индукции апоптоза (требуется синтез РНК и белка их). Известен цитохром с – зависимый апоптоз с реализацией эффекта через каспазу.

В ходе апоптоза активируются гены – важнейший - р53 и снижается ингибитор апоптоза – Bcl-2.

По запуску апоптоза различают: рецепторный механизм: глюкокортикоиды при апоптозе тимоцитов, рецепторы к фактору некроза опухолей (ФНО) и специфический апоптозный рецептор - Fas;

генный механизм (активация генных программ в эмбриогенезе – рассасывание хвоста головастика);

запуск при повреждении клетки (повреждение ДНК или митохондрий, появление цитохрома-с в цитоплазме или повышение АФК).

ЗАБОЛЕВАНИЯ НАРУШЕНИЯ АПОПТОЗА: СНИЖЕНИЕ АПОПТОЗА: ведет к опухолям, аутоиммунным заболеваниям, частым вирусным инфекциям, нейропролиферативным заболеваниям.

ПОВЫШЕНИЕ АПОПТОЗА наблюдается при: нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Альцгеймера, миотрофии); болезни крови (апластическая анемия, миелодиспластический синдром); ишемия (инфаркт, инсульт, реперфузионные поражения); токсические повреждения печени и почек, СПИД.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

14302. Вокальная музыка 14.72 KB
  Вокальная музыка Вокальная музыка это музыка в которой голос главенствует или равноправен с инструментами с сопровождением или a cappella. Крупные жанры музыкальнодраматическое произведение оратория средние жанры кантата вокальный цикл литургия хоровой концерт...
14303. Основи музичної грамоти 1.41 MB
  ЛЕКЦІЙНИЙ МАТЕРІАЛ ДО ТЕМИ Основи музичної грамоти спеціальність 5.010102. Початкове навчання Викладач Громова Н.О. Музика це мистецтво звуків. В звукових художніх образах відображається оточуюча нас дійсність передаються відчуття настрої переживання людей...
14304. Электронный осциллограф. Исследование чувствительность пластин вертикального и горизонтального отклонений осциллографической трубки 37 KB
  Отчет по лабораторной работе №2 Тема: Электронный осциллограф Цель работы. Исследовать чувствительность пластин вертикального и горизонтального отклонений осциллографической трубки. Наблюдать с помощью осциллографа синусоидальное напряжение полученное с вых
14305. Исследование электромагнитных колебаний в параллельном RLC контуре 40 KB
  Отчет по лабораторной работе №3 Тема: Исследование электромагнитных колебаний в параллельном RLC контуре Задача Для параллельного LC колебательного контура измерить и вычислить следующие величины: В режиме свободных затухающих колебаний: период колебаний лог
14306. Экспериментальная проверка принципа эквивалентности масс 142 KB
  Отчёт по лабораторной работе №4 Тема: Экспериментальная проверка принципа эквивалентности масс Задача: 1. Проверка принципа эквивалентности масс. 2. Измерение ускорения свободного падения тел. 3. Знакомство с методом измерения длительности импульсов частот
14307. Измерение отношения заряда электрона к постоянной Больцмана 66.2 KB
  Отчет по лабораторной работе №7 Тема: Измерение отношения заряда электрона к постоянной Больцмана Задача Измерить зависимость тока короткого замыкания коллектора транзистора от напряжения между эмиттером и базой. По результатам измерений определить отнош
14308. Измерение скорости звука в твёрдых телах 35 KB
  Отчет по лабораторной работе №9 Тема: Измерение скорости звука в твёрдых телах. Задача Измерить скорость распространения продольной волны сжатия в образце. Измерить скорость распространения сдвиговой волны в образце. Блоксхема экспериментальной уст...
14309. Исследование электрических процессов в переходных цепях. Явления дифференцирования и интегрирования 73.11 KB
  Отчет по лабораторной работе №10в Тема: Исследование электрических процессов в переходных цепях. Явления дифференцирования и интегрирования. Задача Исследовать электрические процессы в переходных цепях. Познакомиться с явлениями дифференцирования и интег
14310. Многократные прямые измерения физический величин и обработка результатов наблюдения 218 KB
  Отчет по лабораторной работе №1.а Тема: Многократные прямые измерения физический величин и обработка результатов наблюдения Задача Освоить методику использования измерительного прибора для многократного прямого измерения физической величины. Выполнить пр