24203

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУНИТЕТА

Лекция

Медицина и ветеринария

ФИЛОГЕНЕЗ иммунитет есть на самых ранних стадиях жизни: Все ГКГ АТ всех типов Fcрецепторы клеток CD антигены Тлмф АГрецепторы Тклеток АГрецепторы Вклеток это суперсемейство генов иммуноглобулинов возникших и развивающихся вместе Схема 1 Филогенез функций иммунитета Фагоцитоз пищевойзащитный прообраз иммунитета амеба  Распознавание своечужое ГКГ губки предпочтение своего Отторжение чужого кишечнополостные имеется уже иммунная память и цитотоксичность древние Тлмф и ЕК кораллы ...

Русский

2013-08-09

163 KB

7 чел.

             Лекции 6_7

            ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУНИТЕТА

ИММУННАЯ СИСТЕМА – система поддержания АГ постоянства организма (и контроля пролиферации неиммунных и иммунных клеток!). Обеспечивает распознавание «свое-чужое», элиминацию «чужого», толерантность к «своему», сдерживание пролиферации опухолей и контроль (ауто)регенерации нелимфоидных тканей: контроль целостности и постоянства внутренней среды организма.

Специфический и неспецифический (врожденный - уже существует (макрофаги, лизоцим, кожа и слизистые, интерферон и пр.).

ИСТОРИЯ ВЗГЛЯДОВ: анти-инфекционная роль – противоопухолевая защита («чужое») - пересадки тканей («свое») – регенерация и формирование целостности организма.

ФИЛОГЕНЕЗ – иммунитет есть на самых ранних стадиях жизни:

Все ГКГ, АТ всех типов, Fc-рецепторы клеток, CD антигены Т-лмф, АГ-рецепторы Т-клеток, АГ-рецепторы В-клеток – это суперсемейство генов иммуноглобулинов, возникших и развивающихся вместе!

 

                    Схема 1 Филогенез функций иммунитета

Фагоцитоз пищевой-защитный (прообраз иммунитета – амеба)

Распознавание свое-чужое (ГКГ – губки, предпочтение своего)

Отторжение чужого (кишечнополостные) – имеется уже иммунная память и цитотоксичность (древние Т-лмф и ЕК - кораллы)

АГ-представляющие клетки и кооперация Макрофаг-Т-лмф-В-лмф

(низшие позвоночные: Т- и В-лимф у рыб (тимус и селезенка),

IgM – у круглоротых

                                                         

IgG – амфибии (лимфоузлы и костный мозг)

                                                         

IgA – птицы (Фабрициева сумка - Bursa)

IgE у высших плацентарных

(и развитая сеть Идиотип-анти-идиотип).

НЕИММУННЫЕ ФУНКЦИИ ЛИМФОЦИТОВ (система регуляции клеточного роста – СКР система): феномен переноса регенерационной информации (участвуют Т-лимфоциты, органо-специфичность, пассивный перенос, память); реакции гипертрофии (сердца, слюнных желез); регуляция роста – СТГ; регенерации кости (рецепторы к паратиреоидному гормону на Т-лмф); синдром «рант» - карликовости при аутоиммунитете и др. Т.е. иммунитет – специализированная (для контроля пролиферации Т-лмф-эффекторов и системы В-лмф) часть СКР-системы. СКР-система – древнейшая, важнейшая интеграционная система и регулятор всех типов пролиферации и взаимоотношений растущих популяций клеток между собой!

ЕСТЕСТВЕННЫЙ ИММУНИТЕТ: кроме ограничительной функции – кожи, слизистой, рН  ЖКТ и т.п., специальные:

Интерфероны: естественные противовирусные белки, альфа-ИФ:  20 пептидов лейкоцитов; бэта-ИФ: 1 полипептид эпителиальных клеток и фибробластов – оба снижают репликацию вируса и пролиферацию зараженных клеток (сигнал – контакт клетки с 2-спиральной РНК);

ИФ-гамма – антивирусный эффект но и цитотоксический, увеличение экспрессии ГКГ обоих классов, отличен от др. ИФ, продуцируется Т-хелперами 1-го типа и Естественными киллерами  - ЕК, главный активатор макрофагов и антагонист ИЛ-4, синергист ФНО, он активирует клеточный и снижает гуморальный иммунитет (включая IgE; наследственный дефект его – предпосылка анафилаксии).

Патология ИФ-гамма-рецепторов: с.Дауна (повышение числа рецепторов) – с лимфопенией, атрофией тимуса, аутоиммунным синдромом, компенсаторным снижением ИФ-гамма крови.

ФНО – фактор некроза опухоли – синтез ЕК и макрофагами, большинство из которых – в печени: воспаление в месте введения инфекции создает барьер ее распространению; макрофаги печени участвуют в системных реакциях  – сепсис, и некроз печени; другие эффекты – коллапс, ДВС-синдром, полиорганная недостаточность циркуляторной природы, лихорадка – пироген для гипоталамуса, снижение глюкозы крови, мобилизация нейрофилов костного мозга, кахексия – усиливает катаболизм жиров и белков, ФНОважнейшая роль – сигнал самоподдержания грануломы (превращает макрофаги в эпителиоидные клетки, которые продуцируют новый ФНО).

Эндогенные пептидные антибиотики: известно до 400, эффект зависит от ионных каналов мембран клеток.

С-реактивный белок (СРБ) и маннан-связывающие лектины (МСЛ) – составляют белки острой фазы воспаления, способные связывать фосфорилхолин (СРБ) и маннан бактерий, опсонизируя для фагоцитоза и фиксации С1q (активация классического пути С`).

Комплемент (С`): рецепторы к С` присутствуют на макрофагах, моноцитах, полиморфонуклеарах, В-лимфоцитах, дендритных клетках, эритроцитах, тромбоцитах, эндотелии (к: С3в, С4в, С3d, С1q, С5а – анафилактоксин, С3вi). Функция опсонизации  АГ для фагоцитоза и транспорта на эритроцитах, элиминация иммунных комплексов, дегрануляция тучных клеток и активация воспаления.

Классический путь активации С`: IgM, IgG3 и IgG1 с АГ формируют АГ-АТ комплексы, активирующие С1q и затем С4, С2, затем С3в и всю систему комплемента.

Альтеративный путь активации С`: активация бактериями С3в (опсонин), формирование С5в и С3а (анафилатоксин – воспаление и дегрануляция тучных клеток), активация затем С6, С7, С8, С9 – перфорины мембран для клеток-мишеней. Максимум в крови – С3а.   

Защита собственных клеток от С`: мембранные молекулы: DAF CD59 – при дефекте их связывания (снижение фосфатидил-инозитол-гликолипидной связи) – синдром ночной пароксизмальной гемоглобинурии. Сывороточные: снижение ингибитора С` (С1inh) отмечено при наследственном ангионевротическом отеке.

Неспецифический иммунитет – фагоцитоз: это древнейший механизм защиты (и питания) клеток; D64+ клетки): нейтрофилы (быстрая реакция при воспалении), моноциты – транспортная форма тканевых макрофагов (Мф). Мф имеет рецепторы: к С`, к маннозе и рецептор для липополисахарида бактерий (СД14); для производных сиаловых кислот (сквенджер-рецепторы «убирающие» организм от поврежденных клеток); рецептор к Fc фрагменту IgG. Другие рецепторы: к ФНО, ИФ-гамма, ИЛ-10 (инактивация Мф); рецепторы для взаимодействия с лимфоцитами это СД40 и ГКГ I и II типов. Продуцируют: ИЛ-1, 6, ФНО-альфа, простагландины и лейкотриен В4, тромбоцит-активирующий фактор, ИЛ-12 и ИЛ-8.   

Естественные киллеры (СД56+, ЕК): 15% от всех моноцитов, в основном в печени, также в селезенке, слизистых оболочках. Продуцируют ИФ, ФНО, ИЛ-5 (активация созревания эозинофилов), ИЛ-8 (воспаление). Несут рецепторы к: ГКГ I (подавляют функцию ЕК! – при снижении экспрессии клетками ГКГ I  - ЕК активируются!), к Fc (антитело-зависимая цитотоксичность), к ИЛ-2, 4, 10, 12,15, несут множество интегринов для взаимодействия с клетками и рецепторы к хемоаттрактантам. Осуществляют лизис измененных (опухолевые) и вирус-инфицированных клеток, участвуют в воспалении.

ОРГАНЫ ИММУНИТЕТА: Центральные: Тимус (Т-лимфоциты) и Костный мозг (Bursa у птиц – В2-лимфоциты) – места продукции лмф. Кроме того, T лимфоциты – тимус-независимая пролиферация в слизистых желудочно-кишечного тракта, где они вместе с В1-лмф обеспечивают низкоаффинный местный иммунитет. Распределение лимфоцитов по периферии идет упорядоченно (рецепторы «хоминга» к тканям на лимфоцитах и сосудах ткани).

Периферические: места жизни лимфоцитов и развития иммунной реакции – лимфоузлы, селезенка, лимфоэпителиальное глоточное кольцо Вальдеера-Пирогова, неинкапсулированные лимфоцитарные скопления ЖКТ, бронхов и мочеполовой системы, также – печень, костный мозг и кровь. В пейеровых бляшках слизистой ЖКТ в основном IgА и IgЕ – продуцирующие В-лимфоциты (IgА составляет 70% продукции Ig за день).  Печень – Естественные киллеры (ЕК), обеспечивают толерантность к пищевым продуктам.

РАЗВИТИЕ Т- и В-клеток: из пре-Т- и пре-В-лмф включает пролиферацию и дифференцировку, активные соматические мутации (наработка вариабильности АГ-рецепторов) и выбраковка ауту-АГ-чувствительных клонов (или активная толерантность к «своему»). С возрастом тимус инволюирует и АГ-вариабильность снижается (моноклональный характер ответа в старости) – частично это защитный механизм снижения реакции на стареющие клетки как на ауто-АГ. Апоптически гибнущие тимоциты составляют «тельца Гассаля».

В тимусе строма и дендритные (Д-клетки) участвуют в рестрикции (ограничении) по главному комплексу гистосовместимости (ГКГ), представляя АГ+ГКГ пре-Т-лимфоцитам (которые приходят в тимус из костного мозга или фетальной печени) – развивается позитивная (пролиферация чувствительных к ГКГ+АГ клонов) и негативная селекция (апоптоз высоко аффинных аутоАГ-чувствительных клонов) Т-лмф хелперов, супрессоров и киллеров (аналогично в костном мозге – В-лимфоциты). Более 90% Т-лмф тимуса гибнут - апоптоз.

Период полужизни периферических В-лимфоцитов – 1-1,5 мес.

В1-лмф и Т поддерживаются вне тимуса – берьерные функции, они низко аффинны и мало зависят от процессов кооперации и АГ-презентации. Процесс прекоммитирования лмф энерго- и пластичнозатратен и приостанавливается при стрессе (стресс-инволюция тимуса за часы). В сыворотке здоровых Ig в основном – от В1 лимфоцитов (!), это ауто-антитела (анти-идиотипические и др., участие в регуляции иммунитета и «очистке» от старых типов клеток, др. функции). Пролиферация клона лимфоцитов - ЛЕЙКОЗЫ:

Пре-В-лимфоциты – пре-В-лейкоз,

Ранние лимфоидные предшественники – острый лимфолейкоз,

Зрелые В-лейкоциты – фолликулярная лимфома Беркета,

СД5+ В1-лимфоциты – хронический лимфолейкоз,

IgМ-секретирующие В-лимф. – макроглобулинэмия Вальденстрема,

Плазматические клетки – множественная миелома.

Аналогично: Т-лейкозы:

Ранние предшественники - острый лимфобластный лейкоз,

Эпителиальные клетки тимуса – тимома,

Тимоциты – острый лимфобластный Т-лейкоз,

Зрелые Т-лимфоциты – хронический Т-лейкоз,

АГ-презентирующие моноциты – болезнь Ходжкина.

Патология тимуса: аплазия тимуса (синдром Ди Джорджии) или дисплазия (С. Незелофа); нарушения пре-коммитирования – аутоиммунитет. Гиперплазия (отсутствие возрастной инволюции) тимуса  «статус тимико-лимфатикус» (аутоиммунная реакция с миастенией, В-лимфоинфильтратами тимуса); тимома с аутоиммунной патологией (в т.ч. СКВ, апластические анемии и эндокринопатии);  лимфолейкоз и Т-лимфомы (чаще метастатические из костного мозга).

Селезенка: «кладбище эритроцитов» - аутофагоцитоз с естественными АТ к ЭР, поэтому возможна гемолитическая анемия и тромбоцитопения при гиперспленизме (синдром Банти – первичный гиперспленизм с АТ к печени и циррозом; вторичные спленомегалии – при венозном застое, гемобластозах, аутоиммунных заболеваниях, хронических инфекциях, эритропатиях и гемолизе). Амилоидоз селезенки (и удаление) – гипоспленизм с постарением ЭР (базофильные тельца Жолли-Хауэлла), тромбоцитозом и риском бактериемии; медиаторы селезенки – тафцин и спленопоэтин – стимуляторы фагоцитоза; цитокины - при воспалении идут в портальный кровоток и запускают в печени синтез белков острой фазы.

Лимфоузлы: лимфаденопатия реактивная (иммунная, аутоиммунная – сывороточная болезнь; воспалительная в т.ч. лимфаденит гнойный, грануломатозный; лимфогрануломатоз – неоплазия АГ-презентирующих клеток; метастазы опухолей здесь задерживаются. Региональная лимфосистема: в слизистых преобладают Т-лмф (Пейеровы бляшки ЖКТ), но до 30% и В-лф, важны для аутотолерантности к кишечным АГ, аутофлоре и местном иммунитете (IgA особо).      

ОБЩАЯ СХЕМА ИММУННОЙ РЕАКЦИИ: презентация АГ макрофагами для Т-хелперов и Т- и В-эффекторов    кооперация Т-хелпер-Т-эффектор или Т-хелпер-В-лимфоцит   пролиферация АГ-чувствительного клона лимфоцитов с формированием: Т-хелперов памяти, Т- и В-эффекторов памяти, плазматических клеток (или Т-эффекторов) синтез антител (АТ)-иммуноглобулинов вначале IgM затем IgG (или А, Е – класса)  и/или Т-эффекторов созревание иммуного ответа (переключение на IgG, A, E классы и повышение аффинности АТ) элиминация АГ и формирование иммунной памяти вторичный ответ на АГ: более высокая, быстрая и высокоаффинная реакция на повторный контакт с АГ.

Реакция на АГ идет в Т-зависимых зонах лимоузлов, затем в В-зависимых зонах (фолликулы для В-лимфоцитов). Природа иммунной памяти точно не известна, как и разная реакция на разные АГ

АНТИГЕНЫ: полные - высокомолекулярные чужеродные (или ставшие таковыми при изменении и нарушении распознавания) агенты и клетки, связывающиеся с АГ-рецепторами лимфоцитов и вызывающие иммунный ответ; гаптены – низкомолекулярные агенты, образующие АГ только при реакции с высокомолекулярными носителями. Количество АГ не ограничено, но т.к. количество АТ реально ограничено – возможны перекрестные реакции к АГ и различная аффинность к АГ (в т.ч. индивидуальная).

Минимальная распознаваемая АТ и АГ-рецептором структурная единица АГ – эпитоп. На каждый эпитоп реагирует свой клон лмф (!) – теория клональной селекции иммунитета; лмф – прекоммитированы к АГ еще до встречи с ним (полу)случайным механизмом формирования их АГ-рецепторов в ходе мутаций пре-лимфоцитов, отбора и первичной умеренной пролиферации.

В ходе АГ-стимуляции происходит отбор АГ-чувствительных клонов в клетки-памяти и вторичный ответ поэтому гораздо выраженнее (формирование АГ-специфического иммунитета). Кроме того, для В-лмф имеет место «созревание» - повышение аффинности синтезируемых антител в ходе уже перичного иммунного ответа.  

В 1-ичном и 2-ичном ответе участвуют разные АТ и лмф: в 1-ичном: вначале IgM затем IgG, Т-хелперы и супрессоры ограниченные в кооперации с В-лмф ГКГ и требующие помощи макрофагов в презентации АГ; во 2-ичном: IgG и другие Ig (А, D, Е), Т- лмф хелперы и супрессоры, менее зависимые от ГКГ и способные прямо распознавать эпитопы АГ.

АГ-ПРЕЗЕНТАЦИЯ (А-клетки: макрофаги, дендритные ретикулярные клетки стромы лимфоузлов и тимуса, эпителиальные клетки, купферовские клетки печени и др.): только несколько эпитопов запускают иммунную реакцию путем «сшивки» рецепторов мембраны поэтому обычно А-клетки презентрируют АГ ввиде «суперантигена» в комплексе с ГКГ (обработка АГ нелизосомальными протеазами) и выделяют ИЛ-1, но полисахариды бактерий могут оказывать и поликлональную активацию - в основном IgM-В-лмф, что активирует Т- и В- лмф к пролиферации клона (с участием Са2+ и ферментов). Для полноценной пролиферации клона нужны цитокины Т-хелперов и ограничивающие влияния Т-супрессоров (более 40 цитокинов А-клеток и лмф), а также миграция лфм в лимфоузлы (обычно вблизи АГ) – регулируется хемоаттрактантами, совестимость по ГКГ и наличие ко-рецепторов (типа адгезинов, усиливают реакцию).

Презентация: Лмф – макрофаг: АГ-мостик: АГ вместе с ГКГ II реагирует с АГ-рецепторами Т-лмф и его рецепторами к ГКГ + активирующий ИЛ-1 макрофагов; участвуют также неспецифические молекулы ICAM-1 (макрофаг) с  LFA-1 (Т-лимф.). Для презентации абсолютно необходимо и взаимодействие В-7 молекул макрофага (CD80 или CD86 варианты – маркеры «профессиональных» АГ-презентирующих клеток) и CD28 на Т-лмф!

         Схема 2     ГКГ-зависимая презентация антигена

А-клетка    ИЛ-1           Т-лмф               пролиферация Т-лмф клона

АГ ------------    АГ-чувствительная часть рецептора

ГКГ II -------------  ГКГ II – чувствительная часть рецептора

СД80 (СД86)------СД28

ICAM-1 -----------LFA-1   

ЦИТОКИНЫ ИММУНИТЕТА: обычно вырабатываются множеством типов клеток (основные: А-клетки, Т-хелперы и супрессоры, В-клетки, ЕК), активируют продукцию друг друга по каскадному принципу. Цитокины – синтезируются многими клетками и действуют на многие клетки (!), обычно это локальные взаимодействия, не запасаются в клетках а быстро синтезируеются – иРНК их короткоживущая. Начальный цитокин: ИЛ-1 макрофагов, активирующий при АГ-презентации Т-клетки. Главный цитокин кооперации лмф: ИЛ-2.

Переключатели синтеза АТ («созревание» иммунитета и дифференцировка В-клеток) - ИЛ-4,-5. Для синтеза IgE важны  синтезируемыми Т-хелперами 2-го типа ИЛ-4 и ИЛ-13 - они переключают иммунную реакцию на синтез IgE и IgG4 (а не IgG2а как обычно при первичной иммунной реакции). Нормальной дифференцировке Т-хелперов 1-го типа препятствует ИЛ-12 фагоцитов (ингибитор).

Отрицательная обратная связь – ИЛ-10 подавляет многие цитокины.

Выделяют 4 группы цитокинов:

Медиаторы доиммунного ответа: тканевых макрофагов в ответ на ба-ктериальные продукты, это – ФНО, ИФ- и , ИЛ-1 макрофагов, ИЛ-6, ИЛ-12 и хемокины (привлекают лейкоциты и лмф при воспалении).

Регуляторы активации, пролиферации и дифференцировки клеток: для лимфоцитов – ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-13, фактор роста Т-клеток.

Регуляторы иммунного воспаления: зрелых Т-лимфоцитов – ИФ-гамма (на макрофаги и ЕК), LT (на нейтрофилы), ИЛ-5 (на эозинофилы), ИЛ-9 (на тучные клетки), ИЛ-10 (ингибитор макрофагов), ИЛ-12 (активатор Т-киллеров и ЕК).

Факторы роста гемопоэза: клеток стромы костного мозга и активированных лимфоцитов и макрофагов – ИЛ-3 (на ранние предшественники лейкоцитов), ИЛ-7 (на пре-В и пре-Т), ИЛ-11 (на мегакариоциты), факторы роста моноцитов, макрофагов, стволовых клеток

Общебиологические свойства цитокинов: провоспалительные эффекты: ФНО, ИЛ-1,6,8; ИЛ участвуют в генезе воспаления, лихорадки, синтезе белков ранней фазы, тромбообразовании и расстройстве периферического кровообращения. Группа ИФ, ФНО см выше.

Группа колониестимулирующих факторов (КСФ) – выделяется Т-клетками, важны в воспалении (ответ острой фазы) как и ИЛ-1-4, 6 и 8 – стимулируют хемотаксис фагоцитов, синтез простагландинов, адгезию эндотелиоцитов, стимулируют пролиферацию, микротромбы и лихораду. Промотор роста, созревания и хемотаксиса эозинофилов  - ИЛ-5, а ИЛ-9 – фактор роста тучных клеток.  

ФНОважнейшая роль – сигнал самоподдержания грануломы (превращает макрофаги в эпителиоидные клетки, которые продуцируют новый ФНО), системные эффекты ФНО – лихорадка, анорексия.

Большая группа хемотактических факторов, выделяется при воспалении и привлекает в очаг воспаления клетки иммунитета.

Группа молекул «хоминга», «адгезинов» и др. типы рецепторов.

АГ-РЕЦЕПТОРЫ: Собственно АГ-рецепторы Т-клеток: сходны с вариабельными участками АТ. Способны сами передавать сигнал в клетку (но как и для В-лимфоцитов с ними ассоциированы 4 стабилизирующие цепи и 1 полипептидная цепь внутри клетки).

Природа Т-рецептора – распознавать собственные клетки организма - АГ распознается только вместе с ГКГ своих клеток (феномен 2-ного распознавания), причем АГ связывается с ГКГ внутри клетки и так затем представляется на мембране (феномен АГ-презентации). Без дополнительных пептидных молекул (АГ, собственных), ГКГ молекулы не экспрессируются на клетках!

Корецепторы: СД4 молекула (реагирует с ГКГ II) и  СД8 молекула (реагирует с ГКГ I), повышая чувствительность к АГ в 100 раз. Активация Т-клеток – на ГКГ+АГ; но иногда на «суперантигены» – происходит поликлональная прямая активация Т-клеток, что ведет к апоптозу Т-лмф, интоксикации и иммунодефициту (так действуют, например, вирус Эпштейн-Барра, ВИЧ и др.).

Передача сигнала в лимфоците включает активацию тирозинкиназы, фосфолипазы С и Ras (ГТФ-связывающий белок), запускается синтез инозитолтрифосфата (ИТФ), мобилизация Са2+, активация протеинкиназы С и фосфорилирование активирующих гены белков – транскрипции и трансляции. После проведения сигнала возможна интернационализация рецепторов: 1 АГ-ГКГ комплекс на макрофаге интернационализирует до 100 рецепторов на Т-лимфоците.

Чрезмерно большая доза АГ инактивирует Т-клетки апоптозом (высокодозовая толерантность). Некоторые пептиды-антагонисты (АГ) не активируют, а блокируют рецепторы Т-лмф (роль в персистенции вирусных инфекций, в т.ч. ВИЧ).   

АГ-рецепторы В-клеток: схожи с АТ соответствующей специфики и изотипа. Сами рецепторы (в отличие от Т лмф) не проникают через мембрану, сигнал передают в клетку вспомогательные белки (так на-зываемые Ig  и ). Передача сигнала сходна с активацией Т-клеток.

Для активации В-лмф должна быть перекрестная сшивка рецепторов несколькими эпитопами АГ, или взаимодействие с ко-рецепторами (СД19, СR2 и др.) АГ-представляющих клеток, что ведет к: готовности к пролиферации АГ-чувствительного клона, экспрессии ГКГ II и рецепторов для кооперации с Т-лимфоцитами.

В костном мозге происходит селекция В-лимфоцитов (IgМ—рецептор-положительные В-лимфоциты при взаимодействии с АГ апоптируются, IgМ и Д-положительные активируются к АГ - клон).

Fc-рецепторы – (к IgG) на В-лимф, Т-лимф и тучных клетках инактивируют активность клеток. Аналогично подавляют активность: KIR (киллер-ингибирующие рецепторы для ЕК и Т-киллеров), СД94 на ЕК, MAFA-рецептор на тучных клетках и др. – все эти рецепторы (кроме Fc) реагируют на АГ клеточных мембран (ГКГ I и др.). Механизм инактивации – стимуляция фасфатаз клеток (дефосфорилирование белков, фосфорилируемых при активации лимфоцитов).  

При иммунизации происходит повышение аффинности к АГ за счет селекции клонов, АГ выступает как анти-апоптический сигнал.

РЕЦЕПТОРЫ МЕЖКЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ: селектины (для селективного хоминга в ткани лимфоцитов и лейкоцитов, начинают взаимодействие клетка-эндотелий сосуда, адрессины (на эндотелии венул, связывают селектины), интегрины (обеспечивают сильное взаимодействие: лимфоцит-АГ-презентирующие клетки, лимфоцит-эффектор – клетки-мишени; важнейший – LFA-1 блокирует функцию Т-лмф), молекулы суперсемейства Ig (сильное взаимодействие, связывают).

Все ГКГ, АТ всех типов, Fc-рецепторы клеток, CD4, СD8 антигены Т-лимфоцитов, СD19 для В-адгезины, АГ-рецепторы Т-клеток, АГ-рецепторы В-клеток лимф, ICAM – клеточные – это суперсемейство генов иммуноглобулинов!

ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ (ГКГ – HLA у человека): ключевое звено распознавания свое-чужое и инициации иммунитета, развития реакций отторжения, мишень цитотоксичности, основа наследственных нарушений иммунитета,  связь с рядом заболеваний. У человека – 6-я хромосома (короткое плечо). Два класса: I: HLA – А,В,С и  II: HLAD (или DR), DP, DQ.

АГ I класса ГКГ – гликопротеиды (-цепь с полиморфным участком и 2-микроглобулин), на всех ядросодержащих клетках; их (в комплексе с процессированным АГ) распознают СД8+ Т-лмф (в основном - цитотоксические (эффекторные) лмф).

АГ II класса ГКГ – высокополиморфные белки (- и 2-цепи), представлены на АГ-презентирующих клетках; эти АГ (в комплексе с процессированным АГ) распознают СД4+ Т-лимфоциты (в основном – Т-хелперы).

ГКГ полиморфен: есть аллотипы ГКГ, с некоторыми из которых связана повышенная частота различных патологий.

Иммуноглобулины: имеют вариабельные участки для специфики АГ и константные для связи с клетками, комплементом. Вариабельные участки - тяжелые (Vн) и легкие (VL) цепи вместе формируют АГ-связывающий участок (обычно 2 участка, на IgM больше), Константные участки Vн и VL образуют стабильную часть молекулы (Y образна) – Fc фрагмент с функцией присоединения комплемента и клеток.

Иммуноглобулины - классы:

Изотипы (индивидуальные различия - аллотипы), период полужизни в крови – 3 недели (IgD – 3 дня, IgG2 – 7 дней):

IgM - филогенетически древний, пентамер! Есть на поверхности В-кл в ранние стадии созревания, участвует в 1-ичном ответе, мало зависят от Т-кооперации, хорошо фиксируют комплемент;

IgGIgG1-4 подтипы, на поверхности зрелых В-лмф, типичны для 2-ичного ответа, зависят от Т-В-кооперации, проходит через плаценту (врожденный пассивный иммунитет), умеренно фиксирует комплемент (IgG3 особенно);

IgA – в секрете слизистых всех, молозиво и молоко;

IgD – на незрелых В-кл, низкие концентрации в сыворотке;

IgE – реагин, фиксируется на тучных клетках и базофилах, хуже – эозинофилах и тромбоцитах (низкоаффинные рецепторы), в очень низкой концентрации, филогенетически моложе всех.

КООПЕРАЦИЯ ЛМФ: Т-Т-кооперация: сейчас СД4+ Т-лимфоциты делят на Тх-1 и Тх-2.  

Тх1 продуцируют ИЛ-2, ИЛ-3, LT (активатор нейтрофилов), ИФ-гамма (активатор макрофагов) и ФНО-альфа, активирует иммунное воспаление для клеток (макрофаги, ЕК) – главная функция для Тх1 таким образом – реакции ГЗТ, иммунное воспаление и Т-иммунитет.

Тх2 продуцирует ИЛ-3, 4, 5, 6, 10 и 13, участвуя в аллергических реакциях немедленного типа (ГНТ), действуют на В-лмф, эозинофилы. Тх3 (СД4+) – выполняют роль супрессоров через цитокин TGF-1 (ингибитор пролиферации Т- и В-лмф и функции макрофагов).

Другой тип Т-супрессоров (СД8+) разивается под действием ИЛ-10 и сам секретирует ИЛ-10 – этот цитокин тормозит продукцию макрофагами ИЛ-12, что подавляет развитие Тх1.

Супрессия иммуннного ответа достигается и Т-киллерами со свойствами ЕК и с рецепторами к Fas (индукция апоптоза активированных Т-эффекторов в поздние сроки иммунной реакции) – главная их роль состоит в индукции толерантности к пище (в печени). Расстройства функции супрессии печени при ее повреждении: аллергия к пище.

Толерантность: отсутствие реакции на АГ: делецией клона или анергией, на большие количества аутоАГ часто. Кооперация Тх-В-лимф и Тх-Т-эффекторов возможна  за счет нескольких механизмов.

Т-х - Т-эффектор кооперация:

А) через АГ-мостик:  Тхелпер – АГ – Т-эффектор (или В-л); рестрикция по ГКГ (Т-хелперы распознают рецепторами: ГКГ II или Т-эффектор с ГКГ или В-лмф с ГКГ) + ИЛ-2.

Б) через Идиотип-антиидиотипические взаимодействия.

В) только через АГ-мостик (клетки памяти некоторые).

Г) через дистантные цитокины – неспецифическая реакция.

Т-В-кооперация: в Т-зависимых зонах лимфоузлов, В-лмф типично презентирует АГ для Т-клеток (вместе с ГКГ I и II) с участием СД4 и СД8 молекул Т-клеток, СД80 и СД86 (и СД40 и СД30) молекул В-лмф, с участием цитокинов от Т-лмф:

ИЛ-2 (пролиферация Т- и В-  лимфоцитов),

ИЛ-6 (пролиферация и дифференцировка В-лимф).

ИЛ-4 (пролиферация и дифференцировка В-лмф, IgE переключение)

ИЛ-13 (дифференцировка В-лмф и IgE переключение ),

Т-фактор-роста–бета (дифференцировка В-лмф, IgA переключение),

При вторичном ответе важнейшая молекула на В-лимф – СД40 (в переключении с IgM на IgG, A, E).

От ОХ40 молекулы активированных В-лмф зависит формирование Т-хелперов-2 для вторичного иммунного ответа.

Для пролиферации клона В-лимфоцитов достаточно СД40 молекулы и эффекта ИЛ-4 (со стороны Т-хелперов-2, тогда как Т-хелперы-1 нужны в основном для Т-эффекторов).

Для дифференцировки  В-лмф в плазматические клетки важны ИЛ-5 и ИЛ-6 (тоже выделяются Т-хелперами-2).   

Т-независимые АГ: липополисахариды, молимерные белки и пр. – на них реагируют тимус-независимые Т-лимф (Т). Полностью независимые от Т-клеток АГ (1-го типа )индуцируют В-лимф поликлонально, быстро – за 2 дня, только IgM ответ без иммунной памяти.

На полисахаридные Т-независимые АГ 2-го типа реагируют зрелые В1 (СД5+) лимфоциты (формируются к 5-летнему возрасту), имеется и ГКГ I – зависимое распознавание  Т - лмф. Этот механизм важен для нефагоцитируемых инкапсулированных бактерий – пиогенные, пневмококки, сальмолнеллы, Hemophilius influenzae B.

Лмф-регуляторы иммунитета: предполагалось наличие специфических популяций Т-супрессоров (а также А- клеточные и В-супрессорные эффекты): специфичность подавления по АГ, изотипу, аллотипу, идиотипу, регуляция созревания иммунного ответа и переключения изотипа АТ. Сейчас считают, что специфических Т-супрессоров нет (!), супрессия распределена: Tх2 – вырабатывают иммуносупрессорные цитокины и переключатели созревания иммунного ответа; ТСД8+ цитотоксические лмф – незавершенный киллерный эффект (прямая супрессия); В-лмф – анти-ИД антитела и цитокины; А-клетки – супрессорные цитокины, как и др. типы клеток.

Примеры: ИЛ-4 Т-хелперов переключает В-лмф на синтез IgE, а интерфероны уменьшают продукцию реагинов. ИЛ-5 стимулирует переключение на IgА ответ. Анти-Идиотип: «внутренний иммунологический образ АГ» - образует сеть регуляции АТ и Т-кл.

Схема 3     АГ-ГКГ-зависимая кооперация лимфоцитов

Т-хелп-2    ИЛ-4     В-лимф    пролиферация АГ-чувстви-          

ГКГ-рецептор --------  ГКГ                   тельного клона  В-клеток                              

АГ-рецептор ---АГ--- АГ-рецептор                               ИЛ5 и ИЛ-6

СД40-лиганд -------- СД40-молекула    В-памяти   Дифференцировка в

                                                                               плазматические клетки

ПАТОГЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ИММУНИТЕТА:

Недостаточное распознавание АГ: естественная толерантность к прионам: облигатные внутриклеточные без-НК паразиты устойчивые к кипячению и детергентам (вызывают ряд заболеваний с очень длительным латентным периодом и быстрым прогрессированием при начале болезни – амилоидоз с атаксией, деменцией и смерть).

Вирусы: часто иммунитет не успевает реагировать на изменение АГ: вирус гриппа; АТ к вирусу иногда ведут к персистенции инфекции т.к. главный иммунитет – клеточный; АГ+ткани дают аутоиммунный ответ. Бактерии: незавершенный фагоцитоз – хронические болезни (ТВС, бруцеллез, лепра). Грибки: хроническая персистенция их ведет к хронической болезни иммунных компоексов и ГЗТ.

Паразиты: часто развитие аллергии.

ИММУНОДЕФИЦИТЫ: 1-ичные (генетические) и 2-ичные (приобретенные – ВИЧ); Т- и В-дефициты, смешанные формы.

ДЕФЕКТ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ЗВЕНЬЕВ ИММУНИТЕТА: комплемента, интерферонов, фагоцитоза как и – 1-ичные IgM В-иммунодефициты дают выраженные и частые гнойные инфекции.

1-ичные В-дефициты: дают снижение устойчивости к гноеродной инфекции, рецидивирующие инфекции ЛОР и дыхательной системы, инфекции кожи, ЖКТ, возможен менингит и сепсис. Снижение Ig всех или одного класса, снижение числа В-лмф. При нормальном обычно числе Т-лмф.

Наиболее частый вариант селективного Ig – дефицита – IgА-ИД:

IgА-дефицит – частота до 1:600 человек! чаще у монголоидов (в 300 раз!), сцеплен с ГКГ II (DR5) – дефект терминальной дифферен-цировки В-лмф (фетальный фенотип В-лмф)– рецидивирующие инфекции слизистых с анафилактическим компонентом.  

Дефицит IgG – обычно нетяжел, аутосомно-рецессивный.

Дефицит IgM – наборот, тяжелейшие бактериальные поражения глаз, мозговых оболочек и ЛОР, сепсис.

Избыток IgM – аутоиммунные поражения – холодовая гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Простой вариабельный иммунодефицит: наиболее частая форма у взрослых, группа патологий - нарушение образования плазматических клеток из В-лимфоцитов – лимфоциты не снижены, а Ig всех типов снижены, отмечают гиперплазию лимфоузлов, инфекции и аутоиммунный синдром. Некоторые формы: Изолированная недостаточность идиотипа – к вирусу Эпштейн-Барра – молниеносная смерть при мононуклеозе (сцепленная с Х-хромосомой лимфопролиферативная иммунопатия);

дефициты ферментов: транскобаламина II, биотинкарбоксилазы.

1-ИЧНЫЕ Т-ДЕФИЦИТЫ: наклонность к хроническим инфекциям на условно-патогенную флору, снижение ГЗТ при кожных тестах, РТПХ частые при переливании донорской крови, заболевание при вакцинации живыми вакцинами; повышение онко-патологии, часто истощение, задержку развития, хронические диарреи (рант-синлром). Врожденная гипоплазия тимуса – синдром Ди Джорджии (с челюстно-личевыми аномалиями) и синдром Незелофа – В-система сохранена.

Дефицит ферментов (пуриннуклеозидфосфорилазы - ПНФ).

СМЕШАННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ: дефекты полустволовых клеток для Т-В-системы и выше (по шкале созревания) или дефект кооперации - любой ответ на АГ требует Т-В-кооперации, дефект всех звеньев распознавания, кооперации, выделения цитокинов – дает смешанный иммунодефицит (Т- и В- лимфопению).

Тяжелый комбинированный ИД: полное врожденное отсутствие всех специфических иммунных функций (дефект дифференцировки пре-стволовых клеток в лимфоциты) - форма аутосомно-рециссивная (швейцарский тип) и дефект аденозиндезаминазы (АДА), сюда же относят ретикулярный дисгенез (сочетание с агранулоцитозом) и синдром голых лимфоцитов у выходцев из Средиземноморья (нарушение экспрессии ГКГ – дефект ГКГ II – активации СД4+ Т-хелперов) – отсутствие лимфопении.

Синдром дефицита лейкоцитарных адгезинов: комбинированный иммунодефицит с нарушением заживления ран.

Менее тяжелые ИД смешанные: синдром Вискотт-Олдрича: ИД с тромбоцитопенией, эозинофилией, дерматитом – Х-рецессивное наследование, дефицит IgM с повышением IgA и IgE и дефект Т-лимфоцитов к полисахаридным АГ, аутоиммунитет и анафилаксия (в 10% дает гемобластоз). Синдром Луи Барр (атаксия, абазия, телеангиэктазия, ИД) с детских лет, дефицит IgE, IgA и ГЗТ.Иммунодефицит с тимомой – аутоиммунный характер, панцитопения, миастения, кандидамикоз.  Дефицит всасывания цинка: энтеропатический акродерматит (с энтеритом, ИД, неврологией).

Дефицит макрофагов: хроническая грануломатозная болезнь – дефект расщепления после фагоцитоза (НАДФ*Н-оксидаза дефект).  Синдром Чедиак-Хигаши – аномалия везикл многих клеток и тромбоцитов – рекуррентные инфекции, кровотечения, в нейронах – патология нервной системы.. Дефект молекул адгезии: интегринов (плохое заживление ран, рекуррентные инфекции) и селектинов (снижается санация очага воспаления – невозможность эмиграции лейкоцитов).  Дефекты неспецифического иммунитетасм. выше.

ВТОРИЧНЫЕ ИД: широко распространены. Естественные: младенчество, старость и беременность. Этиология: инфекция, облучение, яды (бензол), лекарства (цитостатики), аутоиммунные заболевания, лимфопролиферативные заболевания и опухоли; потеря белка крови (кровопотери, ожоги, нефротический синдром), истощение, гиперкортицизм, СПИД, СХУ (синдром хронической усталости – инфекционное заболевания с ИД).

СПИД – этиология ретровирус: 2 цепи РНК–ВИЧ, пандемия со 100% летальностью и половым путем передачи (также гематогенным, трансплацентарным и при грудном вскармливании), у животных пандемии нет. Проникновение в лимфоцит Тх1 – через СД4+ (инфицирует и нейроны, хондроциты, СД8+ Т-лмф, эндотелий, лейкоциты, фибробласты).

Клиника: гриппоподобный синдром с последующим многолетним периодом ремиссии и клинический период с различными манифестациями ИД (лимфаденопатия, кандидозы, саркома Капоши, пневмонии).

Патогенез: цитопатогенное действие на СД4+ Т-лмф, снижение ГКГ на макрофагах, на СД8+, лимфоцитоз с истощением цитолитических Т-лмф, снижение функции ЕК, поликлональная активация В-лмф (IgG1,3, IgA, IgE) со снижением специфического иммунитета, аплазия в костном мозге.

Лечение: иммуностимуляторы различного типа, ингибиторы вируса, профилактика важнее.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

22948. МАСИВИ. БАГАТОВИМІРНІ МАСИВИ 131.5 KB
  middle] void merge int min int middle int max {int i j m1m2; i=m1=min; m2=middle1; while m1 =middle m2 =max if a[m1] a[m2] b[i]= a[m1]; else b[i]= a[m2]; while m1 =middle b[i]= a[m1]; while m2 =max b[i]= a[m2]; for i=min; i =max; i a[i]=b[i]; } швидке упорядкованому за зростанням масиву a[] довжини n=2 за допомогую масиву b[] void...
22949. СБС-ПРОГРАМИ ТА РЕКУРЕНТНІ ПОСЛІДОВНОСТІ 599 KB
  Індуктивні визначення Структурні блок схеми та СБСпрограми. СБС програми це інтерпретовані структурні блоксхеми. Рекурентні функції і тільки вони обчислюється СБСпрограмами.
22950. Облік розрахунків з дебіторами 79 KB
  Види дебіторської заборгованості та облік рахунків до одержання. Облік наданих знижок, повернення товарів і податку на додану вартість. Методика розрахунку сумнівної дебіторської заборгованості. Облік векселів до одержання.
22951. Мова Сі 240.5 KB
  Дамо індуктивне визначення термів. Розрізнюють три види типізованих термів: префіксні інфіксні та постфіксні. Існує ще один вид термів змішані коли в індуктивному переході одночасно використовується два або і всі три різновиди термів. На практиці з метою спрощення запису термів приймаються ті чи інші угоди.
22952. Облік грошових коштів 113 KB
  Облік і контроль касових операцій і грошей в касі. Облік створення і використання фонду дрібних сум. Документальне оформлення і облік операцій по банківських рахунках. Облік короткострокових фінансових інвестицій.
22953. Школи Китайські 34.5 KB
  Ми почнемо з того що філософія як форма духовної діяльності має історичність. Філософія це ідейний діалог мислителів різних епох. Антична філософія 2. Середньовічна філософія.
22954. Продовжимо Елінізм 55.5 KB
  Людина гріховна лише бог безгрішний. Філософ має бути моральним проповідником волі Бога. В цей час провідна роль в культурі належала церкві філософія розглядалась як служниця богословя теологія. Філософія галузь яка веде до більш високого знання богословя.
22955. Західноєвропейська філософія нового часу 53 KB
  Просвітництво 18ст. Ідеалізм або матеріалізм залежить від того як співвідноситься почуття зі світом. Поза нами існує матеріальний світ незалежний від нас явища цього світу впливають на наші органи почуття в нас виникають чуттєві образи цих явищ. Перш ніж пізнавати навколишній світ і природу треба підготувати свою свідомість подолати перешкоди ідоли або примари свідомості.
22956. Естетика 50 KB
  Історичний матеріалізм це є поширення поглядів матеріалізму на суспільне життя на людську історію. Фактично ці умови життя визначаються напрямком нашої свідомості. Тобто поступово переходимо на іншу позицію що засадою нашого суспільства і життя не є розум. Світова воля Шопенгауер біологічне життя Ніцше несвідоме життя Фрейд.