загрузка...

31879

Определение чистоты лекарственных средств

Дипломная

Химия и фармакология

Каково назначение определения удельного вращения в препаратах кислота аскорбиновая и кислота глютаминовая Приведите формулу для расчета удельного вращения в растворах. Для каких субстанций определяют прозрачность цветность раствора Какие нормативные документы регламентируют определение этих показателей Какими подходами пользуются при определении рН кислотности или щелочности Какие примеси и какими методами определяются согласно разделу блока чистоты Посторонние примеси. Промоделируйте определение прозрачности раствора в...

Русский

2013-09-01

464 KB

83 чел.

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития России»

(ГОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России)

Кафедра фармацевтической химии

УТВЕРЖДЕНО

на заседании кафедры

протокол № 7 от « 23 » марта 2010 г

Заведующий кафедрой _____________

Для студентов 3 курса очного отделения

фармацевтического факультета

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ

на практические занятия по

фармацевтической химии

Тема: Определение чистоты лекарственных средств

Составили:

Доцент,  кандидат фармацевтических наук В.В.Дудко;

Ст. преподаватель,

кандидат фармацевтических наук

Е.Ю. Авдеева

Томск – 2011 г.

 

  1.  Учебные цели

Актуальность изучения темы обусловлена тем, что раздел чистоты является обязательной составной частью любой фармакопейной статьи на субстанции, из которых затем готовят различные лекарственные формы. Кроме того, чистота лекарственных веществ является одним из медико-биологических требований, так как отвечает за безопасность и эффективность лекарственных средств.

В результате самостоятельной подготовки, проведения семинаров и лабораторных занятий студенты должны изучить нормативную документацию и научиться определять чистоту лекарственных средств химическими, физическими и физико – химическими методами (6 занятий).

В результате изучения темы «Определение чистоты лекарственных средств» студенты должны

«знать»: 

  •  структуру нормативной документации, регламентирующей чистоту лекарственных средств: ОФС «Правила пользования фармакопейными статьями»,  ОФС «Фармацевтические субстанции», ОФС «Сроки годности лекарственных средств», ОФС «Растворимость», ОФС «Определение летучих веществ и воды», ОФС «Степень окраски жидкостей», ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей», ОФС «Определение золы», ОФС «Испытания на чистоту и допустимые пределы примесей», ФС на субстанции (натрия хлорид, аскорбиновая кислота, ацетилсалициловая кислота), приказ №377 «Об утверждении инструкции по организации хранения в аптечных учреждениях различных групп лекарственных средств и изделий медицинского назначения»;
  •  источники появления примесей в лекарственных средствах и их классификации;
  •  химические методы испытания на чистоту и допустимые примеси: общие замечания, испытания на хлориды, сульфаты, соли аммония, кальция, железа, цинка, определение тяжелых металлов, в том числе определение тяжелых металлов в зольном остатке органических препаратов, испытания на мышьяк;
  •  определение летучих веществ и воды тремя методами;
  •  возможности и методические приемы использования УФ - спектрофотометрии для определения чистоты лекарственных средств;
  •  возможности и методические приемы использования хроматографических методов исследования (ТСХ, ГЖХ, ВЭЖХ) для определения чистоты лекарственных средств.

«уметь»:

  •  проводить испытания на чистоту лекарственных веществ на примере  натрия хлорида;
  •  исследовать воду очищенную;
  •  устанавливать пределы содержания примесей химическими и физико-химическими методами;
  •  готовить эталонные растворы  для определения чистоты лекарственных средств.

II. Методические указания студентам по подготовке к занятиям

При подготовке к занятиям необходимо ответить на вопросы для подготовки; ознакомиться с ОФС, ФС, ФСП, приказом №377, рекомендуемой литературой, обратив особое внимание на материал, который нашел отражение в вопросах.

После изучения темы необходимо проконтролировать усвоение материала проведением тестового контроля.

При реализации лабораторных работ необходимо дополнительно изучить конкретные блоки ОФС для выполнения всех разделов испытания на чистоту лекарственных веществ и уметь провести соответствующие испытания по требованиям ФС.

Основные положения.

Качество (доброкачественность) лекарственных средств регламентируется Государственной фармакопеей РФ (ГФ), общими фармакопейными статьями (ОФС), фармакопейными статьями (ФС), фармакопейными статьями предприятий (ФСП).

Понятие доброкачественности, согласно требованиям ФС, включает три основных блока: подтверждение подлинности, проверка чистоты и проведение количественного анализа. Каждый раздел важен сам по себе, т.к. их выполнение преследует определённые цели и только на основании комплекса всех проведенных исследований можно сделать вывод о качестве лекарственного средства.

Блок чистоты лекарственных средств включает ряд подразделов: описание, растворимость, определение допустимых и недопустимых органических и неорганических примесей химическими, физическими и физико-химическими методами; определение прозрачности, цветности растворов; сульфатной золы и тяжелых металлов; определение потери в массе при высушивании, летучих веществ и воды, рН растворов и много других, менее общих показателей, например, в случае антибиотиков проводят испытания на токсичность, пирогенность, стерильность. В последние годы для многих лекарственных средств раздел чистоты дополнен определением остаточных органических растворителей, микробной обсеменённости (микробиологическая чистота). Столь высокие требования обусловлены многочисленными возможностями появления примесей в лекарственных средствах на пути прохождения их от получения до пациента: исходное сырье, исходные продукты синтеза, технологический процесс, аппаратура, растворители, условия хранения – влияние внутренних и внешних факторов, тара, упаковка и др.

Применение современных методов исследования (спектрофотометрия, поляриметрия, газожидкостная, высокоэффективная жидкостная хроматография, масс-спектрометрия, хромато-масс-спектрометрия) позволило установить, что большинство лекарственных средств подвергается при хранении разложению, являются нестабильными при длительном хранении и должны иметь определённый срок годности.

Наряду с эффективностью и безопасностью, стабильность представляет одну из важнейших характеристик лекарственных средств, тесно взаимосвязанную с их качеством.

Стабильность – способность лекарственного средства сохранять свойства (химические, физические, физико-химические, биологические, микробиологические, фармакологические и биофармацевтические) в пределах требований спецификаций (нормативной документации) в течение срока годности.

Срок годности и рекомендуемые условия хранения устанавливают на основании результатов исследования стабильности лекарственных средств. Срок годности не отделим от условий хранения.  

Хранение лекарственных средств является одним из наиболее ответственных и сложных разделов работы любого склада, фирмы, аптеки. От правильного хранения медикаментов зависит их качество, следовательно, возможность изготовления доброкачественных средств.

Создание правильных условий хранения для огромного количества лекарственных средств, весьма разнообразных по свойствам, требует от провизоров и фармацевтов знания химических, физических и физико-химических свойств отдельных препаратов, условий и сроков их годности. От момента приготовления до применения лекарственных средств могут проходить часы, дни, недели – в случае экстемпорального приготовления лекарственных средств или годы – в случае готовых лекарственных форм.

Различают четыре типа факторов, ведущих к инактивации лекарственных средств.

А) Внутренние факторы, которые обусловлены ограниченной стойкостью, присущей любому веществу. К этим факторам можно отнести нарушение связей в структуре вещества, возможность изомеризации, влияние наполнителей, стабилизаторов, появление продуктов разложения. Действие внутренних факторов изучено не достаточно, и их действие проявляется во взаимодействии с внешними факторами.

Б) Факторы внешней среды, действие которых обусловлено химическими процессами: окисление, гидролиз и т.д.; физическими факторами: изменение температурного режима, действие света (особенно ультрафиолетовой части спектра); микробиологическое воздействие.

К числу факторов внешней среды относятся: свет, влажность, возможность улетучивания и высыхания, повышенная или пониженная температура, кислород и углерода диоксид окружающего воздуха, микроорганизмы, упаковка. При рассмотрении различных факторов следует учитывать возможность комплексного воздействия нескольких факторов на стабильность лекарственных средств. Именно многофакторное влияние чаще всего имеет место при хранении:

Свет + кислород воздуха;

Свет + кислород воздуха + влажность;

Свет + влажность + повышенная температура и т.д.

Влияние внешних факторов на стабильность лекарственных средств к настоящему времени изучено достаточно хорошо, что позволило сформулировать приказ № 377 от 13.11.1996 г.

В) Механическое воздействие – фактор, который имеет место в процессе производства: измельчение, прессование, обработка ультразвуком и др.

Г) Микробиологическое обсеменение лекарственных средств. В настоящее время разработана общая фармакопейная статья «Микробиологическая чистота», частные фармакопейные статьи так же имеют соответствующие разделы.

Занятия 1-2.

Знакомство с предметом и содержанием фармацевтической химии, Государственной фармакопеей XI  изд., Государственной фармакопей Российской федерации XII изд., ФС, ФСП и др. нормативной документацией (НД), международной фармакопеей.

Правила пользования фармакопейными статьями. Основные требования к доброкачественности лекарственных веществ. Стандартные образцы.   

Стабильность лекарственных средств. Сроки годности лекарственных средств. Источники появления и характеристика примесей в лекарственных средствах.

Проведение инструктажа по технике безопасности с заполнением контрольных листов

Цели занятия:

  1.  на основании ОФС «Правила пользования фармакопейными статьями» ознакомиться с общими понятиями, которые используются в фармацевтическом анализе: описание, масса, объем, температура, точность измерения, точная навеска, время, растворители, индикаторы, растворы, пределы количественного содержания, контрольный опыт, защищенное от света место, вычисление результатов испытания, стандартные образцы;
  2.  на основании ОФС «Фармацевтические субстанции» ознакомиться с основными требованиями и критериями доброкачественности лекарственных веществ и преломлении этих требований в частных фармакопейных статьях на натрия хлорид, аскорбиновую кислоту и ацетилсалициловую кислоту.

Вопросы для самостоятельной подготовки

  1.  Основные понятия, представленные в ОФС «Правила пользования фармакопейными статьями».
  2.  Характеристики физического состояния вещества, указанные в разделе «Описание»  фармакопейных статей.
  3.  Понятие постоянной массы вещества.
  4.  Критерии, характеризующие точность измерений.
  5.  Способы обозначения концентрации растворов веществ.
  6.  Понятие контрольного опыта.
  7.  Определение фармацевтической субтанции.
  8.  Методы установления подлинности субстанций.
  9.  Определение удельного вращения, удельного показателя поглощения. Расчетные формулы.
  10.  Определение прозрачности и цветности растворов.
  11.  Определение рН, кислотности или щелочности.
  12.  Характеристика и определение примесей в лекарственных веществах.
  13.  Определение потери в массе при высушивании, сульфатной золы и тяжелых металлов?
  14.  Методы количественного определения активных веществ субстанций.
  15.  Принцип расчетов и округления результатов количественного определения.
  16.  Назначение и классификация стандартных образцов.

Литература:

Государственная фармакопея Российской федерации. 12-е изд. Часть 1 / М.: изд-во «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. – С. 17-21; 484-487 (см. приложение 1).

Работа на занятии

План занятия:

  1.  Вводная часть.  Уяснение цели и задач занятия.
  2.  Выявление и объяснение вопросов, вызвавших затруднение в ходе подготовки к семинару.
  3.  Проведение занятия по «вопросам для обсуждения».
  4.  Решение задач.  
  5.  Подведение итогов.

Вопросы для обсуждения:

  1.  Какие характеристики физического состояния вещества указываются в  фармакопейных статьях в разделе «Описание»?
  2.  В каком случае массу следует считать постоянной?
  3.  Какой объем в мл имеет одна капля в случае водных растворов? Сколько   капель в этом случае содержится в 1 мл?
  4.  Какие температурные интервалы характеризуют комнатную температуру водяной бани?
  5.  Какие критерии характеризуют точность измерений? Какие приборы и посуда используются для взятия точной навески, объема?
  6.  Что подразумевается под понятием «свежеприготовленный раствор»?
  7.  Что подразумевается под названием «вода», «спирт», «эфир»?
  8.  В каком объеме добавляют растворы индикаторов при титриметрических определениях?
  9.  Каким методом готовят растворы веществ в настоящее время? Какие при этом используют способы обозначения концентрации?
  10.  Каков верхний предел содержания вещества должен быть при количественном определении, если он не указан в фармакопейной статье?
  11.  Какое определение подразумевают под контрольным опытом?
  12.  Объясните понятие «испытание проводят в защищенном от света месте».
  13.  Приведите определение фармацевтической субтанции.
  14.  Какие характеристики физического состояния вещества указываются в  разделе «Описание» общей фармакопейной статьи и в вышеуказанных частных фармакопейных статьях?
  15.  Какие растворители чаще всего используют для определения растворимости? Подтвердите примерами из частных статей.
  16.  Какие методы используют для установления подлинности субстанций?
  17.  Какие показатели качества и с какой целью используют для характеристики жидких субстанций?
  18.  С какой целью определяют удельное вращение, удельный показатель поглощения? Приведите формулы для расчета этих показателей.
  19.  Каково назначение определения удельного вращения в препаратах «кислота аскорбиновая» и «кислота глютаминовая»? Приведите формулу для расчета удельного вращения в растворах.
  20.  Для каких субстанций  определяют прозрачность, цветность раствора? Какие нормативные документы регламентируют определение этих показателей?
  21.  Какими подходами пользуются при определении рН, кислотности или щелочности?
  22.  Какие примеси и какими методами определяются согласно разделу блока чистоты «Посторонние примеси». Подтвердите примерами из частных фармакопейных статей.
  23.  Содержание каких неорганических анионов и катионов регламентируется требованиями фармакопейных статей? Какими методами они определяются? Какие общие фармакопейные статьи регламентируют открытие этих примесей?
  24.  Какая общая фармакопейная статья регламентирует определение потери в массе при высушивании или воды? Какими методами определяются эти показатели?
  25.  Для каких субстанций регламентируется определение сульфатной золы и тяжелых металлов? Какая общая фармакопейная статья регламентирует определение этих показателей?
  26.  Чем обусловлено появление в лекарственных средствах остаточных органических растворителей? Как называется общая фармакопейная статья, регламентирующая их определение? Какой метод лежит в основе определения и почему?
  27.  Для каких лекарственных средств проводят испытания на бактериальные эндотоксины или пирогенность, микробиологическую чистоту, стерильность?
  28.  Какими методами реализуется количественное определение активных веществ субстанций?
  29.  Каков принцип расчетов и округления результатов количественного определения?
  30.  Укажите назначение и приведите классификацию стандартных образцов.
  31.  Какой метод используется при определении остаточных органических растворителей в лекарственных средствах? Каков источник появления этих примесей? Укажите растворители относящиеся к 1 классу токсичности, каким действием они обладают? Укажите общие названия растворителей 2 и 3 класса токсичности.
  32.  В соответствии с какой ОФС регламентируется раздел «Микробиологическая чистота»?

Задачи:

  1.  Промоделируйте определение примеси хлоридов и сульфатов в кислоте ацетилсалициловой.
  2.  Промоделируйте определение прозрачности раствора в препаратах «кислота ацетилсалициловая» и  «кислота аскорбиновая».
  3.  Промоделируйте определение цветности раствора в препаратах «кислота аскорбиновая» и «бромгексина гидрохлорид». Объясните необходимость этих определений, основываясь на описании веществ.

Стабильность лекарственных средств. Сроки годности лекарственных средств. Источники появления и характеристика примесей в лекарственных средствах.

Цели занятия:

  1.  изучить вопросы, связанные со стабильностью лекарственных средств, влиянием внутренних факторов, факторов внешней среды, механическим и микробиологическим воздействием на стабильность;
  2.  ознакомиться с приказом № 377, ОФС «Сроки годности лекарственных средств», ОФС «Испытание на чистоту и допустимые пределы примесей»;
  3.  изучить источники и характер примесей, основываясь на  различных способах создания препаратов (с помощью полного и частичного химического органического синтеза, микробиологического синтеза, генной инженерии) и источниках их получения (из растительного, животного и минерального сырья), используемой аппаратуре, методах очистки, условиях хранения и транспортировки.
  4.  изучить общие принципы испытания на чистоту в случае допустимых и недопустимых примесей, определение примесей на основании химических реакций, принципы приготовления эталонных растворов.

Вопросы для самостоятельной подготовки:

  1.  Характеристика стабильности лекарственного средства.
  2.  Понятие срока годности лекарственного средства и способы его установления.
  3.  Методы изучения стабильности лекарственных средств.
  4.  Характеристика внутренних и внешних факторов, влияющих на  стабильность лекарственных средств.
  5.  Внешний вид лекарственного вещества как  характеристика его качества.
  6.  Основные пути получения лекарственных средств и возможные источники появления примесей.
  7.  Классификация примесей.
  8.   Принцип приготовления эталонных растворов для определения примесей.
  9.  Общие принципы определения допустимых и недопустимых примесей.
  10.  Определение примеси солей железа, тяжёлых металлов,  мышьяка.

Литература:

  1.  Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2ч.: учебн. пособие / В.Г. Беликов – 2-е изд. – М.: Медпресс-информ, 2008. – С. 33-41, 85-90, 150.
  2.  Государственная фармакопея Российской федерации. 12-е изд. Часть 1 / М.: изд-во «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. – С. 488-492 (см. приложение 1).
  3.  Государственная фармакопея СССР. Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. – 11-е изд., доп. – М.: «Медицина», 1987. – С. 47-50, 165-175.
  4.  Приказ МЗ РФ № 377 от 13.11.1996 г (см. приложение 2).

Работа на занятии

План занятия:

  1.  Вводная часть.  Уяснение цели и задач занятия.
  2.  Выявление и объяснение вопросов, вызвавших затруднение в ходе подготовки к семинару.
  3.  Проведение семинара по «вопросам для обсуждения».
  4.  Подведение итогов.

Вопросы для обсуждения :

  1.  Приведите определение стабильности лекарственного средства.
  2.  Дайте определение понятию «срок годности лекарственного средства».
  3.  Перечислите основные факторы, влияющие на стабильность лекарственных средств.
  4.  Каким образом устанавливается срок годности лекарственных средств?
  5.  Каков максимальный срок годности лекарственного средства?
  6.  Что является начальной датой отсчета срока годности лекарственного средства?
  7.  Каково назначение упаковки и создание соответствующих условий хранения?
  8.  Что указывается на упаковке лекарственного средства (маркировка)?
  9.  Какими методами проводится изучение стабильности лекарственных средств?
  10.  Приведите характеристику внутренних факторов, влияющих на  стабильность лекарственных средств.
  11.  Приведите характеристику внешних факторов, неблагоприятно влияющих на  лекарственные средства при хранении.
  12.  Приведите примеры типов химических реакций, лежащих в основе внешних факторов, которые могут вызывать изменения внешнего вида лекарственных средств и их химического состава при не соблюдении правил хранения.
  13.  Каким образом внешний вид характеризует качество лекарственных веществ? Какие критерии при этом используются? Охарактеризуйте их субъективность или объективность. В качестве примера используйте раздел «описание» и «цветность раствора» в фармакопейной статье «Аскорбиновая кислота».
  14.  Почему в ГФ ХI впервые введена общая фармакопейная статья «Определение степени белизны порошкообразных лекарственных средств»? Каково ее назначение?
  15.  Каким приказом регламентируется влияние внешних факторов на стабильность лекарственных средств?
  16.  На какие группы делят лекарственные вещества в зависимости от чувствительности к факторам внешней среды?
  17.  Почему одни и те же вещества могут находиться в различных группах как, например, антибиотики?
  18.  Укажите основные пути получения лекарственных средств и перечислите соответствующие возможные источники появления примесей.
  19.  Приведите классификацию примесей: химическую, фармакологическую, фармацевтическую, технологическую.
  20.  На основании анализа блока чистоты аскорбиновой кислоты, ацетилсалициловой кислоты, натрия хлорида укажите, какие примеси чаще всего могут встречаться в большинстве лекарственных средств? Каковы источники их появления?
  21.  Укажите, как готовятся эталонные растворы для определения примесей хлоридов, сульфатов и т.д. и сделайте вывод об общем принципе приготовления эталонных растворов для определения примеси, обратив внимание на приготовление эталонов из водонерастворимых веществ.
  22.  Напишите уравнения реакций и укажите условия определения примесей хлоридов, сульфатов и т.д. в случае допустимой и недопустимой примеси.
  23.  Сделайте вывод об общем принципе определения допустимых и недопустимых примесей.

Пример ответа. В большинстве случаев в лекарственных средствах распространенные примеси допускаются в определенных пределах, регламентируемых сравнением с эталонным растворами последних разведений. Принципиальная схема определения допустимых примесей сводится к следующему:

к 10 мл раствора испытуемого лекарственного средства, приготовленного, как указано в соответствующей частной фармакопейной статье, прибавляют необходимые количества растворов вспомогательного и основного реактивов, перемешивают и через определенное время сравнивают с эталоном, состоящим из 10 мл эталонного раствора последнего разведения и такого же количества реактивов, какие прибавлены к испытуемому раствору. Муть, опалесценция или окраска испытуемого раствора не должна превышать соответствующих критериев эталонного раствора.

В случае недопустимой примеси определение проводят согласно одного из пунктов раздела «общих замечаний»:

 к 10 мл раствора испытуемого лекарственного средства прибавляют применяемые для каждой реакции вспомогательные реактивы, кроме основного, открывающего данную примесь, перемешивают, затем раствор делят на две равные части: к одной из них прибавляют основной реактив, перемешивают и оба раствора сравнивают между собой; между ними не должно быть заметной разницы по соответствующим критериям.

  1.  Какие реактивы используют при определении солей железа по методам 1,2,3 ?
  2.  Какие основные реактивы используют при определении тяжёлых металлов в методах 1,2? Какими критериями руководствуются при их определении?
  3.  Какими критериями руководствуются при выборе реакций для определения различных примесей?
  4.  Как проводят наблюдение мути, опалесценции и окраски растворов?
  5.  Почему регламентируется время реакций при определении примесей?
  6.  Почему при определении тяжелых металлов в сульфатной золе органических препаратов зольный остаток обрабатывают насыщенным раствором аммония ацетата? В чем заключается проведение контрольного опыта для получения эталонного ратсвора?
  7.  В каких случаях применяют I и II методы испытания на мышьяк?
  8.  Изобразите прибор при испытании на мышьяк по методу I.
  9.  В чем заключается подготовка препаратов для определения в них мышьяка по методу I?
  10.  Какова роль раствора олова дихлорида; гранулированного цинка; ваты, пропитанной раствором свинца ацетата; полоски бумаги, пропитанной раствором ртути (II) хлорида?
  11.  Каким образом проводится испытание примеси мышьяка по методу II?

Занятие 3.

Государственные принципы и положения, регламентирующие качество лекарственных средств. Общие принципы приготовления эталонных растворов  для  определения  чистоты  препаратов  химическими методами.

Общие методы установления наличия посторонних веществ в лекарственных средствах химическими методами

Цели занятия:

  1.  изучить содержание общих фармакопейных статей «Растворимость», «Определение летучих веществ и воды»,   «Степень окраски жидкостей», «Прозрачность и степень мутности жидкостей»;
  2.  освоить основные разделы: определение летучих веществ и воды методом высушивания и методом титрования реактивом К. Фишера, методику определения растворимости веществ, способы приготовления эталонов для определения цветности, прозрачности и мутности растворов согласно ГФ XI и ГФ XII, методики определения данных показателей.

Вопросы для самостоятельной подготовки :

  1.  Понятие растворимости вещества. Принцип методики определения растворимости веществ.
  2.  Факторы, влияющие на изменение растворимости лекарственных веществ.
  3.  Определение летучих веществ и воды методом высушивания и методом Фишера.
  4.  Определение цветности, степени прозрачности и мутности жидкостей согласно методикам ГФ XI и ГФ XII.
  5.  Принцип приготовления стандартных растворов и эталонов различных оттенков, эталонов прозрачности и мутности растворов.
  6.  Факторы, влияющие на внешний вид и окраску лекарственных веществ и их растворов.

Литература:

  1.  Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2ч.: учебн. пособие / В.Г. Беликов – 2-е изд. – М.:Медпресс-информ, 2008. – С. 88.
  2.  Государственная фармакопея СССР. Выпуск 1. 11-е изд., М.: Медицина, 1987. – С.176-179.
  3.  Государственная фармакопея Российской федерации. 12-е изд. Часть 1 / М.: изд-во «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. – С. 93-100 (см. приложение 1).

Работа на занятии

План занятия:

  1.  Вводная часть.  Уяснение цели и задач занятия.
  2.  Выявление и объяснение вопросов, вызвавших затруднение в ходе подготовки к семинару.
  3.  Проведение семинара по «вопросам для обсуждения».
  4.  Решение задач.
  5.  Подведение итогов.

Вопросы для обсуждения:

  1.  Что подразумевают под растворимостью вещества?
  2.  Какие условные термины приняты для обозначения растворимости веществ?
  3.  Почему для большинства лекарственных средств в ФС растворимость характеризуется в довольно широких пределах?
  4.  В чем заключается принцип методики определения растворимости?
  5.  Какие факторы могут влиять на изменение растворимости лекарственных средств? Приведите примеры лекарственных веществ, растворимость которых может изменяться при неправильном хранении.
  6.  Какое оборудование и приборы необходимы для реализации метода высушивания?
  7.  На чем основана методика определения методом высушивания?
  8.  Каков верхний предел потери в массе при высушивании для большинства веществ? В каких случаях он может превышать?
  9.  Из чего состоит раствор № 1 и № 2 реактива Фишера?
  10.  Как готовят реактив Фишера?
  11.  Как устанавливают титр реактива Фишера?
  12.  Какая вода может определяться реактивом Фишера?
  13.  Как устроена установка для определения воды реактивом Фишера?
  14.  Укажите химизм, методику и расчеты при определении воды реактивом Фишера?
  15.  В чем заключается устройство прибора и принцип определения воды в приборе с использованием толуола?
  16.  Почему при определении качества лекарственных средств используется принцип сравнения растворов лекарственных веществ с эталонами цветности и мутности?
  17.  Какие факторы оказывают влияние на внешний вид, окраску (появление оттенка) лекарственных веществ и их растворов?
  18.  Какая жидкость или раствор считаются бесцветными и прозрачными?
  19.  Как проводят сравнение при определении окраски и мутности исследуемых растворов?
  20.  Для каких эталонов цветности используют метод 1 и 2?
  21.  Какие вещества и почему используются для приготовления исходных растворов при определении степени окраски жидкостей?
  22.  В чем заключается принцип приготовления стандартных растворов и эталонов различных оттенков?
  23.  Каково обозначение эталонов различных оттенков?
  24.  Укажите окраску эталонов различных оттенков?
  25.  Какие исходные вещества и почему используются для приготовления эталонов мутности?
  26.  В чем заключается принцип приготовления первичных и исходных эталонов, эталонов сравнения?
  27.  Как проводят сравнение при определении прозрачности и степени мутности жидкостей?
  28.  Как обозначаются эталоны сравнения при определении мутности?
  29.  Приведите примеры определения прозрачности и цветности растворов аскорбиновой кислоты. Почему раствор аскорбиновой кислоты должен выдерживать сравнение с эталоном ВY7?

Задачи:

  1.  Промоделируйте определение летучих веществ и воды методом высушивания на конкретных цифрах, масса бюкса высушенного до постоянной массы составляет 10,5555 г, масса точной навески 1,0005.
  2.  Промоделируйте потерю в массе при высушивании на примере кислоты ацетилсалициловой и бромгексина гидрохлорида. Приведите пример расчетов.

Определение  золы общей; золы, нерастворимой в хлористоводородной кислоте; сульфатной золы

Цели занятия:

  1.  изучить общие фармакопейные статьи «Общая зола» и «Сульфатная зола»;
  2.  освоить методики определения золы общей; золы, нерастворимой в хлористоводородной кислоте и сульфатной золы.

Вопросы для самостоятельной подготовки :

  1.  Принцип определения общей золы и золы, нерастворимой в хлористоводородной кислоте.
  2.  Определение сульфатной золы и примеси тяжелых металлов в сульфатной золе.
  3.  Характеристика и токсикологическое значение тяжелых металлов.

Литература:

  1.  Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2ч.: учебн. пособие / В.Г. Беликов – 2-е изд. – М.:Медпресс-информ, 2008. – С. 87, 89.
  2.  Государственная фармакопея Российской федерации. 12-е изд. Часть 1/М.: изд-во «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008.– С. 115 (см. приложение 1).

Работа на занятии

План занятия:

  1.  Вводная часть.  Уяснение цели и задач занятия.
  2.  Выявление и объяснение вопросов, вызвавших затруднение в ходе подготовки к семинару.
  3.  Проведение семинара по «вопросам для обсуждения».
  4.  Решение задач.
  5.  Подведение итогов.

Вопросы для обсуждения :

  1.  Почему для растительного сырья нормируют количество общей золы и золы, нерастворимой в хлористоводородной кислоте?
  2.  В чем заключается принцип определения:

а) общей золы;

б) золы, нерастворимой в хлористоводородной кислоте?

Пример ответа. 

Определение золы, нерастворимой в хлороводородной кислоте обычно проводят с растительными объектами, где, как правило, содержатся кремнезем, силикаты и возможны механические примеси. Для выполнения испытания берут остаток после сжигания вещества, полученного при установлении общей золы. Навеску лекарственного растительного сырья при этом увеличивают от 1—3 до 5 г. К остатку в тигле приливают 2—3 мл разведенной хлороводородной кислоты, накрывают часовым стеклом и 10 мин нагревают на кипящей водяной бане. Осадок фильтруют через беззольный фильтр, затем помещают в тот же тигель, высушивают, сжигают, прокаливают и после охлаждения взвешивают.

  1.  В каких лекарственных средствах проводят определение сульфатной золы?
  2.  В чем заключается принцип определения сульфатной золы?

Пример ответа. 

Определение и расчеты сульфатной золы: фарфоровый, кварцевый или платиновый  тигель помещают в муфельную печь и прокаливают в течение двух часов при красном калении (≈700˚С),затем с помощью тигельных щипцов переносят в эксикатор, на дне которого находится водоотнимающее средство (прокаленный кальций хлористый, серная кислота, калия гидрооксид), после остывания (≈0,5часа) тигель взвешивают на аналитических весах и отмечают массу тигля в лабораторном журнале:

 m = 20,9968г.

После этого необходимо убедится, что достигнута постоянная масса тигля; для этого тигель вновь помещают в муфельную печь на 0,5 часа при 700˚С, остужают в эксикаторе и вновь взвешивают; разница меду двумя взвешиваниями не должна превышать 0,0005г:

Масса тигля после второго взвешивания m=20,9964г.

Точную массу препарата (около 1г, если в соответствующей частной статье нет другого указания) отвешивают на ручных аптечных весах и пересыпают в предварительно прокаленный и взвешенный тигель, который опять взвешивают на аналитических весах:

Масса тигля с веществом m=21,9988г.

Затем вещество смачивают 1мл концентрированной серной кислоты и осторожно нагревают на сетке или песчаной бане до удаления паров серной кислоты, после помещают в муфельную печь и прокаливают при слабом калении (≈500˚С), в течение двух часов, избегая сплавления золы и спекания ее со стенками тигля. По окончании прокаливания тигель охлаждают в эксикаторе и взвешивают:

Масса тигля с сульфатной золой после первого прокаливания m=20,9977г.

После этого необходимо убедится, что достигнута постоянная масса, тигель с золой вновь помещают в муфельную печь на 0,5 часа при 500˚С, после охлаждения вновь взвешивают:

Масса тигля с сульфатной золой после второго взвешивания m=20,9973г. 

    

Как правило, содержание сульфатной золы не должно превышать 0,1%, поэтому содержание в данном случае превышает требуемую норму.

 

  1.  Почему совмещают определение сульфатной золы и определение примеси тяжелых металлов в сульфатной золе?

Пример ответа. Сульфатную золу устанавливают при оценке доброкачественности многих органических препаратов, причем во многих случаях определение этого показателя совмещают с определением примеси тяжелых металлов в сульфатной золе. В процессе сжигания и прокаливания органических препаратов получаются различные конечные продукты. Причем в зависимости от условий сжигания и прокаливания одни и те же вещества могут образовывать различные по химическому составу остатки. Так, соли органических кислот превращаются в карбонаты или оксиды. Галогениды, в частности хлориды, могут частично улетучиваться. Оксиды некоторых металлов могут восстанавливаться углем до свободных элементов. Для стабилизации этих процессов рекомендуется проводить определение золы в присутствии концентрированной серной кислоты. В этих условиях соли различных кислот переходят в сульфаты, отличающиеся малой летучестью и значительной термической стойкостью. Поэтому получаются хорошо воспроизводимые результаты. Образовавшаяся сульфатная зола используется для последующего определения примеси тяжелых металлов.   

  1.  В чем заключается особенность определения примеси тяжелых металлов в сульфатной золе? В чем заключается параллельный опыт?
  2.  Какие элементы относятся к тяжелым металлам? В чем заключается их токсикологическое значение?

Пример ответа. К числу тяжелых металлов, имеющих токсикологическое значение, относятся ртуть, висмут, кадмий, свинец, барий и др. Соли этих металлов обладают способностью вступать в соединение с белками растительного и животного происхождения (ферментами, гормонами) и образовывать с ними сложные и довольно прочные продукты типа альбуминатов, ведущих к нарушению жизненных процессов. Например, свинец является протоплазматическим ядом, вызывающим изменения в нервной ткани, крови и сосудах. Специфическое действие ртути обусловлено связыванием белковых сульфгидрильных групп, что приводит к нарушению клеточного дыхания, при попадании внутрь поражаются почки, печень, желудочно–кишечный тракт, слюнные железы.

 

Задачи:

  1.  Промоделируйте определение сульфатной золы в кислоте ацетилсалициловой. Почему тигель с веществом и конц. серной кислотой предварительно нагревают на песчаной бане? При какой температуре проводят прокаливание в муфельной печи? Где охлаждают тигель после прокаливания? С помощью чего тигель вынимают из муфельной печи? Сколько раз проводят прокаливание и почему? Приведите пример расчетов.
  2.  Промоделируйте определение тяжелых металлов в сульфатной золе препарата ацетилсалициловая кислота. Почему зольный остаток обрабатывают при нагревании насыщенным раствором аммония ацетата? В чем заключается приготовление эталонного раствора? Что является критерием при сравнении испытуемого и эталонного растворов по методу I  и II?

Занятие 4-5

Методы установления доброкачественности воды очищенной.

Методы установления доброкачественности натрия хлорида.

Практическая работа: «Анализ качества воды очищенной. Определение чистоты субстанции натрия хлорида»

Цели занятия:

  1.  освоить анализ качества воды очищенной согласно ФС;
  2.  научиться определять чистоту субстанций на примере натрия хлорида.

Вопросы и задания для самостоятельной подготовки:

  1.  Какие качественные показатели чистоты находят отражение в разделе описание фармакопейных статей?
  2.  Как проверить растворимость вещества?
  3.  Из чего готовят эталоны мутности и как проверяют прозрачность раствора?
  4.  Как проверяют цветность раствора?
  5.  В каких пределах рН изменяет окраску бромтимоловый синий? Каким образом можно отмерить 0,1 мл раствора? Как проводится испытание на кислотность?
  6.  Каков принцип определения примесей кальция, железа, тяжелых металлов, сульфатов, солей аммония  и мышьяка? В чем заключается общность требований к наличию этих примесей?
  7.  Каков принцип определения примесей магния, бария, калия?
  8.  Промоделируйте определение чистоты натрия хлорида согласно требованиям ФС (домашнее задание в виде отчета).

Литература:

  1.  Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2ч.: учебн. пособие / В.Г. Беликов – 2-е изд. – М.:Медпресс-информ, 2008. – С. 144-147.
  2.  ФС: Натрия хлорид (см. приложение 2).

Работа на занятии

План занятия:

  1.  Вводная часть.  Разъяснение цели и задач занятия.
  2.  Выявление и объяснение вопросов, вызвавших затруднение в

ходе подготовки к занятию.

  1.  Проведение тестового контроля.
  2.  Приготовление эталонных растворов на ионы хлора, сульфата, аммония, кальция и цинка согласно требованиям ОФС «Испытания на чистоту и допустимые пределы примесей» (методики смотреть в  приложении 1). При использовании мерных колб меньших размеров необходимо сделать перерасчет точной массы и аликвоты для получения раствора последнего разведения.
  3.  Анализ воды очищенной на основании требований ФС (методики смотреть в  приложении 2).
  4.  Определение чистоты натрия хлорида по ряду показателей согласно требованиям ФС и ОФС «Испытания на чистоту и допустимые пределы примесей» (методики смотреть в  приложениях 1,2).
  5.  Подведение итогов и написание отчета.

Тестовые задания для самоконтроля готовности к занятию

  1.  Массу следует считать постоянной, если разность результатов двух последующих взвешиваний не превышает:

А – 0,0001;                       В – 0,0005;

Б – 0,0003;                        Г – 0,0010.

2. Для водных растворов объем капли приблизительно равен:

А – 0,01 мл;                      В – 0,05 мл;

Б – 0,02 мл;                       Г – 0,10 мл.

3. Точная навеска означает взвешивание до:

А – 2-го знака после запятой;

Б – 3-го знака после запятой;

В – 4-го знака после запятой;

Г – 5-го знака после запятой.

4. Если в разделе «Количественное определение» для индивидуальных веществ не указан верхний предел содержания, следует считать, что он составляет не более:

А – 101,0 %;                   В – 100,0%;

Б – 100,5 %;                    Г – 99,5%.

5. Под контрольным опытом подразумевают определение, проводимое с теми же количествами реактивов и в тех же условиях, но без:

А – индикатора;

Б – стандартного образца;

В – вспомогательного вещества;

Г – испытуемого препарата.

6. Исходными веществами для приготовления эталонов прозрачности и степени мутности являются:

А – белая глина;

Б – гидразина сульфат;

В – кобальта хлорид;

Г – кальция сульфат.

7. Исходными веществами для приготовления эталонов прозрачности и степени мутности являются:

А – гексаметилентетрамин;

Б – белая глина;

В – кальция сульфат;

Г – висмута нитрат основной.

8. Сульфатную золу определяют в:

А – неорганических соединениях;

Б – сырье животного происхождения;

В – растительном сырье;

Г – органических соединениях.

9. При определении сульфатной золы прокаливание ведут в:

А – тигле;

Б – бюксе;

В – выпарительной чашке;

Г – пробирке.

10. При определении общей или сульфатной золы прокаливание проводят в:

А – сушильном шкафу;

Б – муфельной печи;

В – микроволновой печи;

Г – на электрической плитке.

11. При определении потери в массе при высушивании используют:

А – сушильный шкаф;

Б – муфельную печь;

В – микроволновую печь;

Г – электрическую плитку.

12. При определении общей или сульфатной золы прокаливание проводят при:

А – 400 °С;

Б – 500 °С;

В – 600 °С;

Г – 700 °С.

13. При определении сульфатной золы сжигание проводят в присутствии:

А – натрия сульфата;

Б – кальция сульфата;

В – серной кислоты разбавленной;

Г – серной кислоты  концентрированной.

14. Наиболее часто для контроля на содержание остаточных органических растворителей используют метод:

А – газовой хроматографии;

Б – тонкослойной хроматографии;

В – бумажной хроматографии;

Г – ионообменной хроматографии.

15. Для определения примеси железа используется:

А – натрия сульфит;

Б – кислота сульфосалициловая;

В – кислота салициловая;

Г – кислота бензойная.

16. При определении примеси тяжелых металлов в качестве основного реактива используется:

А – калия йодид;

Б – натрия сульфид;

В – серебра нитрат;

Г – бария хлорид.

17. При определении примеси тяжелых металлов сульфатную золу обрабатывают при нагревании:

А – насыщенным раствором аммония ацетата;

Б – раствором серной кислоты разбавленной;

В – раствором натрия гидроксида;

Г – водой.

18. Стандартный раствор свинец-иона готовят из:

А – свинца ацетата;

Б – свинца нитрата;

В – свинца хлорида;

Г – свинца сульфида.

19. Стандартные растворы железа(III) –иона готовят из:

А – железа хлорида;

Б – железа сульфата;

В – железа(III)аммония сульфата;

Г – железа нитрата.

20. Стандартные растворы на хлориды готовят из:

А – калия хлорид;

Б – натрия хлорид;

В – кальция хлорид;

Г – кобальта хлорид.

21. Основным реактивом для открытия примесей хлоридов является:

А – ртути нитрат;

Б – раствор азотной кислоты разбавленной;

В – свинца нитрат;

Г – серебра нитрат.

22. Для приготовления исходного желтого раствора при испытании окраски жидкостей по ГФ XII используют:

А – кобальта(II)хлорид;

Б – железа(III)хлорид;

В – меди(II)сульфат;

Г – калия дихромат.

23. Для приготовления исходного красного раствора при испытании окраски жидкостей по ГФ XII используют:

А – кобальта(II)хлорид;

Б – железа(III)хлорид;

В – меди(II)сульфат;

Г – калия дихромат.

24. Для приготовления исходного голубого раствора при испытании окраски жидкостей по ГФ XII используют:

А – кобальта(II)хлорид;

Б – железа(III)хлорид;

В – меди(II)сульфат;

Г – калия дихромат.

25. При определении окраски жидкостей эталонные растворы имеют обозначение:

А – буквенное;

Б – буквенно-цифровое;

В – цифровое;

Г – цифровое-буквенное.

26. Количество эталонов различных оттенков, используемых при определении степени окраски жидкостей по ГФ XII составляет:

А – 3;

Б – 4;

В – 5;

Г – 6.

27. Эталонные растворы сравнения при определении степени мутности обозначаются:

А – I, II, III, IV;

Б – А, Б, В, Г;

В – а, б, в, г;

Г – 1,2,3,4.

28. Для определения воды и летучих веществ методом высушивания используют посуду:

А – не имеет значения;

Б – выпарительную чашку;

В – тигель;

Г – бюкс.

29. Стандартные (эталонные) растворы при испытании примеси сульфатов готовят из:

А – кислоты серной;

Б – калия сульфата;

В – натрия сульфата;

Г – магния сульфата.

30. Стандартные (эталонные) растворы при испытании примеси солей аммония готовят из:

А – аммония сульфата;

Б – аммония нитрата;

В – аммония хлорида;

Г – аммония бромида.

31. Стандартные (эталонные) растворы при испытании примеси солей кальция готовят из:

А – кальция карбоната;

Б – кальция оксида;

В – кальция хлорида;

Г – кальция сульфата.

32. Испытания на примеси хлоридов проводят в:

А – колбах для титрования;

Б – мерных колбах;

В – пробирках;

Г – пипетках.

33. При определении сульфатной золы используют следующую расчетную формулу:

А –     

 

Б –     

 

В –     

 

Г –    

34. При определении потери в массе при высушивании используют следующую расчетную формулу:

А –     

 

Б –     

В –     

 

Г –    

Ответы:

1В; 2А; 3В; 4Б; 5Г; 6Б; 7А; 8Г; 9А; 10Б; 11А; 12В; 13Г; 14А; 15Б; 16Б; 17А; 18Б; 19В; 20Б; 21Г; 22Б; 23А; 24В; 25Б; 26В; 27А; 28Г; 29Б; 30В; 31А; 32В; 33А; 34Б.

III. Учебно-материальное обеспечение

Литература (обязательная)

  1.  Государственная фармакопея СССР вып. 1 / МЗ СССР – ХI-е изд. доп. – М.: Медицина, 1989. – 334 с.
  2.  Государственная фармакопея Российской федерации ХII-е изд.,часть 1 – М.: издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. – 704с.

Литература (дополнительная)

  1.  Дудко В.В., Авдеева Е.Ю. Определение чистоты лекарственных средств. – Томск. – Лаборатория оперативной полиграфии СибГМУ, 2010. – 130с.

Материальное обеспечение

  1.  Оборудование для проведения анализов: штативы с пробирками; колбы конические или круглые с плоским дном вместимостью 50, 200-250 мл; мерные колбы, вместимостью 250 мл,; мерные цилиндры вместимостью 100, 200, 250 мл; мерные градуированные цилиндры вместимостью 10 мл; глазные пипетки; весы ручные, разновес; бюретки для титрования;
  2.  Лекарственные средства: натрия хлорид, вода очищенная; индикаторы, реактивы.

Приложения

Приложение 1

  

ОБЩИЕ ФАРМАКОПЕЙНЫЕ СТАТЬИ

ПРАВИЛА ПОЛЬЗОВАНИЯ ФАРМАКОПЕЙНЫМИ СТАТЬЯМИ (ОФС 42-0031-07 ГФ XII)

Описание. Указывают характеристики физического состояния и цвет лекарственного средства; если необходимо, приводят информацию о запахе и гигроскопичности.

Твердые субстанции могут быть крупнокристаллическими, кристаллическими, мелкокристаллическими или аморфными.

Крупнокристаллический порошок. Не более 40 % частиц порошка должно быть размером менее 0,4 мм.

Кристаллический порошок. Не менее 95 % частиц порошка должно быть размером менее 0,4 мм и не более 40 % – размером менее 0,2 мм.

Мелкокристаллический порошок.  Не менее 95 % частиц порошка должно быть размером менее 0,2 мм.

Вещество называют аморфным, если при вращении столика микроскопа не наблюдается отражения света.

Характеристики кристалличности и гигроскопичности в описании приводятся для информации и испытанию не подлежат. При необходимости нормирования величины частиц в частной фармакопейной статье приводят специальный раздел.

Цвет следует характеризовать названиями: белый, синий, зеленый, желтый, оранжевый, красный и т. п. При оттеночных цветах на первом месте указывают тот цвет, который содержится в меньшей доле, а затем через дефис - преобладающий цвет (например, красно-коричневый).

Слабоокрашенные образцы имеют оттенок цвета, название которого характеризуют суффиксом «-оват» (например, «желтоватый») или указывают «светло-» (например, «светло-желтый»).

Цвет твердых веществ следует определять на матово-белом фоне (белая плотная или фильтровальная бумага) при рассеянном дневном свете в условиях минимального проявления тени. Небольшое количество вещества помещают на белую бумагу и без нажима равномерно распределяют по поверхности бумаги (осторожно разравнивают шпателем или другим приспособлением) так, чтобы поверхность оставалась плоской.

Запах. Запах следует характеризовать терминами: «без запаха», «с характерным запахом», «со слабым характерным запахом».

Испытание проводят сразу после вскрытия упаковки. 0,5 – 2,0 г препарата равномерно распределяют на часовом стекле диаметром 6 - 8 см; через 15 мин определяют запах на расстоянии 4 - 6 см или делают вывод о его отсутствии. В случае легко летучих жидкостей наносят 0,5 мл на фильтровальную бумагу и запах определяют сразу же после нанесения, если нет других указаний в частной фармакопейной статье.

Масса. «Взвешивание по разности» (например, до и после высушивания/прокаливания при определении потери в массе при высушивании или при определении золы) проводят при одинаковых условиях (температура, давление, влажность), используя одни и те же средства измерения и лабораторную посуду. Интервал времени между двумя взвешиваниями определяется свойствами и количеством высушиваемого/прокаливаемого остатка.

После прокаливания/высушивания тигель или бюкс следует охлаждать в эксикаторе до температуры окружающей среды. Промежутки времени с момента извлечения тигля или стаканчика для взвешивания из эксикатора до момента взвешивания должны быть одинаковыми.

Массу следует считать постоянной, если разность результатов двух последующих взвешиваний не превышает 0,0005 г.

Термин «невесомый» означает, что масса не превышает 0,0005 г.

Объем. Для обеспечения требуемой точности измерений стеклянная мерная посуда должна соответствовать требованиям класса А Международного стандарта (ISO). Допускается использование стеклянной мерной посуды по ГОСТам.

Понятие «капля» означает объем от 0,02 до 0,05 мл в зависимости от растворителя;  для  водных  растворов объем капли равен приблизительно 0,05 мл (в 1 мл содержится примерно 20 капель).

Температура. Помимо конкретного указания температуры используют также следующие термины:

Глубокое охлаждение

                  Ниже             - 15 ºС

В холодильнике

                  От   + 2    до + 8 ºС

В холодном или прохладном месте

                 От    + 8   до  +15 ºС

При комнатной температуре

                 От     + 15 до  +25 ºС

Теплый

                 От     + 40 до  +50 ºС

Горячий

                 От     + 80 до  +90 ºС

Температура водяной бани

                 От     + 98 до  +100 ºС

Температура ледяной бани

                             0 ºС

Под «водяной баней» понимают кипящую водяную баню, если в частной фармакопейной статье не указана температура нагревания.

Испытания следует проводить при комнатной температуре, если в частной фармакопейной статье нет других указаний.

Если при проведении испытания, когда имеет значение температура, она не указана, то подразумевают температуру 20 ºС.

Если в тесте «Потеря в массе при высушивании» температурный интервал не указан, то подразумевается, что он равен ±2 ºС от указанного значения.

Ниже приводится расшифровка рекомендуемых температурных условий хранения препаратов:

Рекомендуемые условия

Расшифровка рекомендуемых условий

Хранить при температуре не выше 30 ºС

От 2 до 30 ºС

Хранить при температуре не выше 25 ºС

От 2 до 25 ºС

Хранить при температуре не выше 15 ºС

От 2 до 15 ºС

Хранить при температуре не выше 8 ºС

От 2 до 8 ºС

Хранить при температуре не ниже 8 ºС

От 8 до 25 ºС

Вакуум. Термин «вакуум» означает, что давление не превышает

20 мм рт. ст. (2,66 кПа), если нет других указаний в частной фармакопейной статье. Для высушивания в вакууме используют вакуумный сушильный шкаф, вакуумный пистолет или другие подобные приборы.

Точность измерения. При описании количественного определения или испытания с численно заданными пределами количества вещества, необходимое для проведения испытания количество указывают приблизительно; в действительности оно может отклоняться в пределах ± 10 % от указанного. Необходимо взять точную навеску анализируемого вещества (или отмерить его каким-либо другим способом) и все вычисления производить для этого точного количества. Если пределы испытания заданы не численно, а определяются путем сравнения со стандартом при тех же условиях, для испытания берут строго указанное количество вещества. Реактивы всегда берут в строго указанных количествах.

Если значения массы навесок или объемов не используют для дальнейших расчетов, то точность их взятия (отмеривания, отвешивания) должна согласовываться с указанной в частной фармакопейной статье точностью.

Точность измерений следует обозначать числом десятичных знаков после запятой данного числового значения. Точность взвешивания должна быть ± 5 единиц после последней указанной цифры; например, навеску 0,25 г следует понимать как лежащую в интервале от 0,245 до 0,255 г. Объемы отмеряют следующим образом. Если после запятой стоит 0 или число, заканчивающееся 0 (например, 10,0 мл или 0,50 мл), требуемый объем отмеряют с помощью пипетки, мерной колбы или бюретки. В остальных случаях можно использовать градуированный мерный цилиндр или градуированную пипетку. Микролитры отмеряют с помощью микропипетки или микрошприца.

Точная навеска. «Точная навеска» означает взвешивание на аналитических весах с погрешностью ± 0,0002 г. Если не указано «точная навеска» и точность взвешивания не задана числом десятичных знаков, то навеску следует брать с погрешностью ± 0,01 г.

При определении массы в граммах с точностью более четырех десятичных знаков следует пользоваться весами типа ВЛР-20 г или другими весами с аналогичными метрологическими или техническими характеристиками.

Время. Понятие «сразу» означает отрезок времени не более 30 с.

Понятие «свежеприготовленный раствор» означает раствор, приготовленный не более чем за 8 ч до его применения, если в частной фармакопейной статье нет других указаний.

Растворители. Если для растворов не указан растворитель, то подразумевают водные растворы.

Под названием «вода», если нет особых указаний, следует понимать воду, соответствующую требованиям фармакопейной статьи «Вода очищенная». Термин «вода дистиллированная» распространяется на «воду очищенную», полученную путем дистилляции.

Под названием «спирт», если нет особых указаний, следует понимать этиловый спирт, «этанол» - абсолютированный спирт, под названием «эфир» - диэтиловый эфир.

Если для проведения испытания требуется использовать растворитель с растворенным в нем индикатором и контрольный опыт не предусмотрен, то растворитель предварительно нейтрализуют по этому индикатору.

Если указано, что при приготовлении смеси растворителей их берут в соотношении (а:в), то имеется ввиду соотношение объемов. Например, соотношение гексан – бензол (1:3) означает, что смешивают 1 объем гексана с 3 объемами бензола.

Реактивы. Для испытаний применяют реактивы квалификации «чистый для анализа». В этом случае квалификация реактива не указывается. При применении реактивов другой квалификации в частной фармакопейной статье следует приводить соответствующее указание.

Индикаторы. При титриметрических определениях раствор индикатора добавляют в количестве 0,2 мл или 3 капель, если нет других указаний в частной фармакопейной статье.

Растворы. Под принятым способом обозначения концентрации растворов твердых веществ в различных растворителях 1:10, 1:2 и т. д. следует подразумевать содержание весовой части вещества в указанном объеме раствора, т. е. при приготовлении раствора 1:10 следует брать 1 г вещества и растворителя до получения 10 мл раствора; при приготовлении раствора 1:2 следует брать 1 г вещества и растворителя до получения 2 мл раствора и т. д.

Под обозначением «ч» подразумевают массовые части.

Обозначение «ppm» (частей на миллион) подразумевает массовое соотношение.

Процентная концентрация раствора может иметь одно из трех значений:

массовый процент - % (м/м) – число граммов вещества в 100 граммах раствора;

массо-объемный процент - % (м/о) – число граммов вещества в 100 мл раствора;

объемный процент - % (о/о) – число миллилитров жидкого вещества в 100 мл раствора.

Если «%» используется без обозначения (м/м, м/о или о/о), то подразумевается массовый процент для смесей твердых веществ, массо-объемный процент для растворов или суспензий твердых веществ в жидкостях, объемный процент для растворов жидкостей в жидкостях и массо-объемный процент для растворов газов в жидкостях. Например, 1 % раствор приготавливают растворением 1 г твердого вещества или 1 мл жидкости в 100 мл раствора.

Молекулярная масса. Молекулярные массы описанных в фармакопее соединений рассчитаны по таблице относительных атомных масс 1997 г., принятой Международным союзом по теоретической и прикладной химии (IUPAC) и основанной на шкале углерода-12.

Если молекулярная масса вещества меньше 400, приводят два десятичных знака, если больше 400 – один десятичный знак.

Пределы количественного содержания. Указываемые пределы основываются на результатах, полученных в рамках обычной аналитической практики; в них уже учтены обычные аналитические погрешности, допустимый разброс при производстве и приготовлении, а также ухудшение качества в процессе хранения в пределах, которые считаются приемлемыми. При определении соответствия препарата требованиям фармакопейной статьи к указанным пределам не должны добавляться никакие дополнительные допуски.

Если в разделе «Количественное определение» для индивидуальных веществ не указан верхний предел содержания, следует считать, что последний составляет не более 100,5 % определяемого вещества.

В тех случаях, когда содержание вещества в препарате выражается в пересчете на сухое или безводное вещество, следует понимать, что потеря в массе при высушивании или содержание воды определены тем методом, который описан в соответствующей частной фармакопейной статье.

При определении действующих веществ в лекарственном растительном сырье расчет производят на абсолютно сухое сырье.

Контрольный опыт. Под контрольным опытом подразумевают определение, проводимое с теми же количествами реактивов и в тех же условиях, но без испытуемого препарата.

Методы испытаний. Как правило, в Общей фармакопейной статье (ОФС) на методы контроля описано несколько методов анализа. Если в частной фармакопейной статье не указано, какой из методов используется, то применяют первый метод, описанный в ОФС.

Защищенное от света место. Если указано, что испытание проводят «в защищенном от света месте», то это означает, что следует принять меры для избежания попадания прямого солнечного света, любого другого яркого света, а также ультрафиолетовых лучей, например путем использования посуды из специального стекла, работы в затемненной комнате и т.д.

Сухое место. Термин «сухое место» подразумевает место с относительной влажностью не более 40 % при комнатной температуре или эквивалентном давлении паров при другой температуре.

Фильтрование. Если для определения содержания примеси используют фильтрат, то перед фильтрованием фильтр промывают соответствующим растворителем до тех пор, пока не будет установлено, что определяемая примесь не обнаруживается. При промывании подкисленной водой следует для подкисления применять ту кислоту, которая применяется для определения. Если часть фильтрата применяют для дальнейших определений, то для фильтрования применяют сухой фильтр и первую порцию фильтрата отбрасывают.

Если не указана марка фильтра, то подразумевают любой бумажный фильтр.

Вычисление результатов испытания. При всех количественных определениях результат вычисляют с точностью, на два десятичных знака большей, чем число десятичных знаков, указанное в частной фармакопейной статье, если это допустимо с точки зрения точности метода. Затем цифры округляют до указанного в пределе количества значащих цифр (если нет других указаний). При этом последнюю цифру увеличивают на единицу, если цифра, отбрасываемая при округлении, больше или равна пяти. Если цифра, отбрасываемая при округлении, меньше пяти, последнюю цифру оставляют неизменной.

Стандартные образцы. Современные методы анализа предусматривают использование стандартных образцов. В качестве стандартных образцов в нормативном документе должны быть предусмотрены Фармакопейные стандартные образцы, введенные в действие уполномоченным фармакопейным органом (EP CRS, ВР CRS, USP RS, государственные стандартные образцы ГСО и др.).

В ряде случаев для проведения текущих анализов могут использоваться стандартные образцы серийных субстанций при условии, что они удовлетворяют требованиям нормативной документации и откалиброваны по Фармакопейным стандартным образцам.

Фармацевтические СУБСТАНЦИИ

(ОФС 42-0074-07 ГФXII)

Фармацевтическая субстанция – стандартизованное  биологически активное вещество или стандартизованная смесь биологически активных веществ, полученные методами синтеза или с применением биологических, молекулярно - генетических или клеточных технологий, предназначенные для приготовления лекарственных препаратов.

Требования данной статьи распространяются прежде всего на индивидуальные органические вещества. Для субстанций, представляющих собой стандартизованную смесь биологически активных веществ растительного или животного происхождения, а также неорганических веществ, возможны отклонения от данных требований или дополнительные требования, указанные в частных фармакопейных статьях.

Требования данной статьи распространяются также на вспомогательные вещества, используемые для изготовления готовых лекарственных форм.

В качестве названия фармакопейной статьи на фармацевтическую субстанцию используется общепринятое название. Многие субстанции представляют собой соли органических кислот и органических оснований. Названия фармакопейных статей на такие субстанции должно включать название и катиона, и аниона. Например, Натрия диклофенак, Калия диклофенак или Амлодипина бесилат или Доксазозина мезилат или Кетамина гидрохлорид. Названия субстанций, являющихся по своей химической природе сложными эфирами, пишутся слитно. Например, Бекламетазондипропионат, а не Бекламетазона дипропионат или Бетаметазонвалерат, а не Бетаметазона валерат.

Во вводной части фармакопейной статьи на субстанцию приводят химическое название по номенклатуре JUPAC, структурную формулу, эмпирическую формулу и относительную молекулярную массу.

Описание. Указывают характеристики физического состояния и цвет субстанции. Не следует включать описание вкуса. В необходимых случаях приводят информацию о запахе и гигроскопичности.

Для твердых субстанций необходимо указание «кристаллический», «мелкокристаллический» или «аморфный порошок». Характеристика кристалличности субстанции является одним из важных параметров, от которого зависит качество твердых дозированных лекарственных форм.

В некоторых случаях может быть указан численный диапазон размера частиц, а также введено исследование формы кристаллов. Такие испытания выносят в отдельные разделы.

Оценка полиморфизма субстанции обязательна в тех случаях, когда  полиморфная модификация определяет фармакологическую активность готовой лекарственной формы и ее фармако-технологические свойства.

Растворимость. Для определения растворимости следует использовать растворители, охватывающие широкую шкалу полярности, например: вода, 96 % спирт, ацетон, гексан.  Не рекомендуется использование легкокипящих и легковоспламеняющихся (например, диэтиловый эфир) или очень токсичных (например, бензол) растворителей.

Подлинность. Для установления подлинности субстанции рекомендуется оптимальное сочетание физико-химических и химических методов – инфракрасной спектроскопии, абсорбционной спектрофотометрии, тонкослойной, газовой и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ТСХ, ГХ и ВЭЖХ) и качественных (в первую очередь специфических) химических реакций.

Температура плавления. Испытание обычно применяют для характеристики твердых веществ.

Температура затвердевания, Температура кипения (температурные пределы перегонки), Плотность, Вязкость, Показатель преломления. Данные испытания вводят для характеристики жидких субстанций.

Удельное вращение. Вводят для характеристики оптически активных веществ.

Удельный показатель поглощения. Данный показатель может являться дополнительной характеристикой подлинности и чистоты субстанции.

Прозрачность раствора, Цветность раствора. Данные испытания обязательно вводят для субстанций, используемых для приготовления парентеральных, глазных, назальных и ушных лекарственных средств. Испытание обычно проводят в водных растворах субстанции, но возможно использование органических и смешанных растворителей. Концентрация испытуемых растворов должна быть приближена к концентрации изготавливаемой из этой субстанции лекарственной формы.

Определение цветности раствора особенно важно для оценки качества белых, почти белых или белых с оттенком субстанций.

Если субстанция окрашена, показатель «Цветность раствора» в нормативный документ включать не следует. Это испытание, если необходимо, можно заменить регламентацией оптической плотности при определенных длинах волн.

рН или Кислотность или щелочность. Для проведения данного испытания могут использоваться два подхода: измерение рН или полуколичественное индикаторное титрование (кислотность или щелочность). Испытание обычно проводят в водных растворах субстанции, но в отдельных случаях возможно использование и смешанных растворителей. Допустимый интервал рН обычно должен быть не более 2.

Посторонние примеси. Данное испытание предусматривает контроль продуктов деструкции и технологических примесей (полупродуктов и побочных продуктов синтеза); при этом могут контролироваться как идентифицированные, так и неидентифицированные примеси.

Для определения посторонних примесей  могут быть использованы различные хроматографические и спектроскопические методы или их комбинации.

Для определения идентифицированных примесей рекомендуется применение указанных методов с использованием стандартных образцов примесей.

Если посторонние примеси не являются токсичными, их идентификация не является обязательной. При применении хроматографических методов для нормирования таких примесей допускается использование испытуемой субстанции в необходимых разведениях. При этом обычно нормируют содержание как отдельных примесей, так и их сумму. Содержание неидентифицированных примесей должно быть обосновано фармакологическими или токсикологическими данными.

Неорганические анионы (хлориды, сульфаты и др.). Выбор контролируемых анионов определяется технологией получения субстанции. При этом контролируемые анионы могут быть нетоксичными (например, хлориды, сульфаты и т.д.).

Контроль анионов не вводят, если они входят в состав субстанции (например, вещество является гидрохлоридом или сульфатом).

Неорганические катионы (железо, медь и др.). Это испытание вводят, если контроль содержания отдельных катионов является существенным для качества субстанции; их содержание должно быть обосновано.

Контроль катионов не вводят, если они входят в состав субстанции (например, вещество является натриевой солью).

Потеря в массе при высушивании или Вода. Испытание вводят для контроля содержания летучих веществ и/или влаги в субстанции. Введение одного из этих испытаний, как правило, обязательно. Отсутствие их должно быть обосновано. Если нет других указаний в частной фармакопейной статье и субстанция не является кристаллогидратом (кристаллосольватом), потеря в массе при высушивании или содержание воды не должно превышать 0,5%.

Если субстанция является кристаллогидратом (кристаллосольватом), регламентируют верхний и нижний пределы.

Сульфатная зола. Как правило, сульфатная зола не должна превышать 0,1 %. Отсутствие этого испытания в частной фармакопейной статье или повышенное содержание сульфатной золы требует соответствующего обоснования.

Тяжелые металлы. Содержание тяжелых металлов не должно превышать 0,001 %, если нет других указаний в частной фармакопейной  статье.

Мышьяк. Данное испытание вводят в том случае, когда или исходное сырье может содержать мышьяк, например, для сырья природного происхождения, или возможно загрязнение им в процессе получения субстанции. Содержание мышьяка, как правило, не должно превышать 0,0001 %.

Остаточные органические растворители. Содержание остаточных количеств органических растворителей, использующихся при получении субстанции, должно соответствовать требованиям ОФС «Остаточные органические растворители».

Бактериальные эндотоксины или Пирогенность. Данные испытания проводят для субстанций, предназначенных для приготовления лекарственных средств для парентерального применения. Указанные субстанции должны выдерживать тест на бактериальные эндотоксины или пирогенность без проведения предварительной стерилизации.

Микробиологическая чистота. Микробиологическая чистота субстанций должна соответствовать требованиям ОФС «Микробиологическая чистота».

Стерильность. Данное испытание вводят для субстанций, используемых в производстве готовых стерильных лекарственных средств, которые не подвергаются процедуре стерилизации.

Количественное определение. Для количественного определения активного вещества субстанции следует использовать прямые физико-химические и химические методы анализа. Если определение содержания активного вещества субстанции невозможно, проводят определение таких количественных показателей, которые связаны с содержанием активного вещества субстанции.

Упаковка и хранение. Упаковка и условия хранения должны обеспечивать качество субстанции в течение установленного срока годности.

Маркировка. Должна включать торговое и международное непатентованное название, информацию о назначении субстанции, название производителя, условия хранения, меры предосторожности (при необходимости), дату выпуска, номер серии, срок годности.

Срок годности. Срок годности субстанций определяется временем, в течение которого она соответствует требованиям нормативной документации. Срок годности субстанции может быть установлен хранением при обычных условиях или методом «ускоренного старения» при повышенной температуре.

Стандартные образцы. Современные методы анализа предусматривают использование стандартных образцов. В качестве стандартных образцов при анализе фармацевтических субстанций следует использовать только стандартные образцы ЕР, ВР, USP и ГСО (национальные стандартные образцы).

спытания на чистоту и допустимые пределы примесей (ГФxii)

Определение примесей в лекарственных средствах и оценку их содержания проводят путем сравнения с эталонными растворами, устанавливающими предел содержания данной примеси, после проведения реакции. Окраска или опалесценция/муть испытуемого раствора должна быть не интенсивнее окраски или опалесценции/мути эталонного раствора.

Общие замечания

  1.  Вода и все реактивы должны быть свободны от ионов, на содержание которых проводят испытания.
  2.  Пробирки, в которых проводят наблюдения, должны быть бесцветными и одинакового диаметра (около 1,5 см, если не указано иначе).
  3.  Если не указано иначе, навески для приготовления эталонных растворов отвешивают с точностью до 0,001 г.
  4.  Наблюдения мути и опалесценции растворов проводят в проходящем свете на темном фоне, а окраски – по оси пробирок при дневном отраженном свете на матово-белом фоне.
  5.  Прибавление реактивов к испытуемому и эталонному растворам должно проводиться одновременно и в одинаковых количествах.
  6.  В случае, когда в соответствующей фармакопейной статье указано, что в данной концентрации раствора не должно обнаруживаться той или иной примеси, поступают следующим образом. К 10 мл испытуемого раствора прибавляют применяемые для каждой реакции реактивы, указанные в методике, кроме основного реактива, открывающего данную примесь. Затем раствор делят на две равные части: к одной из них прибавляют основной реактив и оба раствора сравнивают между собой. Между ними не должно быть заметной разницы.

ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ И ДОПУСТИМЫЕ ПРЕДЕЛЫ ПРИМЕСЕЙ

Государственная фармакопея СССР XI издания, вып. 1. С 165.

Для определения примесей в препаратах и приблизительной оценки их количества вводятся сравнения (колориметрические или нефелометрические) с эталонными растворами, устанавливающими предел содержания данной примеси.

Общие замечания

1. Вода и все реактивы должны быть свободны от ионов, на содержание которых проводят испытания.

2. Пробирки, в которых проводят наблюдения, должны быть бесцветными и одинакового диаметра.

3. Навески для приготовления эталонных растворов отвешивают с точностью до 0,001 г.

4. Эталонные растворы Б и В готовят непосредственно перед применением.

5. Наблюдения мути и опалесценции растворов проводят в проходящем свете на темном фоне, а окраски — при дневном отраженном свете на матово-белом фоне.

6. Прибавление реактивов к испытуемому и эталонному растворам должно проводиться одновременно и в одинаковых количествах.

7. В случае, когда в соответствующей фармакопейной статье указано, что в данной концентрации раствора не должно обнаруживаться той или иной примеси, поступают следующим образом. К 10 мл испытуемого раствора прибавляют применяемые для каждой реакции реактивы, указанные в методике, кроме основного реактива, открывающего данную примесь. Затем раствор делят на две равные части: к одной из них прибавляют основной реактив и оба раствора сравнивают между собой. Между ними не должно быть заметной разницы.

Испытание на хлориды

Растворы хлоридов в зависимости от их концентрации образуют с раствором нитрата серебра белый творожистый осадок, белую муть или опалесценцию, не исчезающие от прибавления азотной кислоты и легко исчезающие от прибавления раствора аммиака.

Предельная чувствительность реакции — 0,0001 мг (0,1 мкг) хлор-иона в 1 мл раствора. 0,002 мг (2 мкг) хлор-иона в 1 мл раствора дают при этой реакции хорошо заметную опалесценцию.

Определение проводят следующим образом: к 10 мл раствора испытуемого препарата, приготовленного, как указано в соответствующей частной статье, прибавляют 0,5 мл азотной кислоты, 0,5 мл раствора нитрата серебра, перемешивают и через 5 мин сравнивают с эталоном, состоящим из 10 мл эталонного раствора Б и такого же количества реактивов, какое прибавлено к испытуемому раствору.

Опалесценция, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать эталон.

Эталонный раствор хлор-иона. 0,659 г прокаленного хлорида натрия растворяют в воде в мерной колбе вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки (раствор А). 5 мл раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки (раствор Б). Этот раствор содержит 0,002 мг (2 мкг) хлор-иона в 1 мл.

Испытание на сульфаты

Растворы сульфатов в зависимости от их концентрации образуют с растворами солей бария белый осадок или муть, не исчезающие от прибавления разведенной хлористоводородной кислоты.

Предельная чувствительность реакции 0,003 мг (3 мкг) сульфат-иона в 1 мл раствора. 0,01 мг (10 мкг) сульфат-иона в 1 мл раствора дает при этой реакции через 10 мин заметную муть.

Определение проводят следующим образом: к 10 мл раствора испытуемого препарата, приготовленного, как указано в соответствующей частной статье, прибавляют 0,5 мл разведенной хлористоводородной кислоты и 1 мл раствора хлорида бария, перемешивают и через 10 мин сравнивают с эталоном, состоящим из 10 мл эталонного раствора Б и такого же количества реактивов, какое прибавлено к испытуемому раствору.

Муть, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать эталон.

Эталонный раствор сульфат-иона. 1,814 г сульфата калия, высушенного при температуре от 100 до 105°С до постоянной массы, растворяют в воде в мерной колбе вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки (раствор А). 10 мл раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки (раствор Б). Этот раствор содержит 0,01 мг (10 мкг) сульфат-иона в 1 мл.

Испытания на соли аммония

МЕТОД I

Растворы солей аммония в зависимости от их концентрации образуют с реактивом Несслера желто-бурый осадок или желтое окрашивание.

Предельная чувствительность реакции 0,0003 мг (0,3 мкг) иона аммония в 1 мл раствора. 0,002 мг (2 мкг) иона аммония в 1 мл раствора дают при этой реакции ясное желтое окрашивание.

Определение проводят следующим образом: к 10 мл раствора испытуемого препарата, приготовленного, как указано в соответствующей частной статье, прибавляют 0,15 мл реактива Несслера, перемешивают и через 5 мин сравнивают с эталоном состоящим из 10 мл эталонного раствора Б и такого же количества реактива, какое прибавлено к испытуемому раствору. Окраска, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать эталон.

В препаратах, содержащих щелочноземельные и тяжелые металлы, определение проводят следующим образом: испытуемое вещество растворяют в возможно меньшем количестве воды, прибавляют при охлаждении 2 мл раствора едкого натра и 2 мл раствора карбоната натрия.

Раствор разбавляют водой до требуемой концентрации, взбалтывают и фильтруют. В 10 мл фильтрата проводят определение, как указано выше.

В препаратах, содержащих более 0,03% примеси железа, определение проводят следующим образом: к 10 мл раствора испытуемого препарата прибавляют. 2 капли раствора едкого натра и 3 мл 20% раствора тартрата натрия-калия. После тщательного перемешивания прибавляют 0,15 мл реактива Несслера и далее поступают, как указано выше.

Эталонный раствор аммоний-иона. 0,628 г хлорида аммония, высушенного в эксикаторе над серной кислотой до постоянной массы, растворяют в воде в мерной колбе вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки (раствор А). 10 мл раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 1л и доводят объем раствора водой до метки (раствор Б). Этот раствор содержит 0,002 мг (2 мкг) иона аммония в 1 мл.

МЕТОД II

Соли аммония при прибавлении едкого натра выделяют аммиак, который определяют по запаху или посинению смоченной водой красной лакмусовой бумаги.

Предельная чувствительность реакции 0,003 мг (3 мкг) иона аммония в 1 мл раствора.

Определение проводят следующим образом: 5 мл раствора испытуемого препарата, указанной в соответствующей частной статье концентрации, помещают в коническую колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 5 мл раствора едкого натра. Сверху колбы помещают смоченную водой красную лакмусовую бумагу и закрывают часовым стеклом. Колбу ставят на водяную баню.

Наблюдение проводят через 5 мин.

Испытания на соли кальция

Растворы солей кальция в зависимости от их концентрации дают с раствором оксалата аммония белый мелкокристаллический осадок или белую муть, не исчезающую от прибавления уксусной кислоты, но легко растворимые при прибавлении хлористоводородной или азотной кислоты.

Предельная чувствительность реакции 0,0035 мг (3,5 мкг) кальций-иона в 1 мл раствора. 0,03 мг (30 мкг) кальций-иона в 1 мл раствора дают при этой реакции хорошо заметную 'муть.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ  КАЛЬЦИЯ В НЕОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЯХ

К 10 мл раствора испытуемого препарата, приготовленного, как указано в соответствующей частной статье, прибавляют 1 мл раствора хлорида аммония, 1 мл раствора аммиака и 1 мл раствора оксалата аммония, перемешивают и через 10 мин сравнивают с эталоном, состоящим из 10 мл эталонного раствора Б и такого же количества реактивов, какое прибавлено к испытуемому раствору.

Муть, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать эталон.

Эталонный раствор кальций-иона. 0,749 г карбоната кальция, высушенного при температуре от 100 до 105°С до постоянной массы, взбалтывают в мерной колбе вместимостью 100 мл с 10 мл воды, прибавляют постепенно разведенную хлористоводородную кислоту до растворения и после удаления пузырьков углекислого газа доводят объем раствора водой до метки (раствор А).

10 мл раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки (раствор Б). Этот раствор содержит 0,03 мг (30 мкг) кальций-иона в 1 мл.

Испытание на соли железа

Растворы солей двух- и трехвалентного железа в зависимости от концентрации образуют с раствором сульфосалици-ловой кислоты в аммиачной среде коричнево-красные или желтые растворы феррилсульфосалицилатных комплексов.

Предельная чувствительность реакции 0,00005 мг (0,05 мкг) железо(II)- или (III)-иона в 1 мл раствора. 0,003 мг (3 мкг) железо(II)- или (III)-иона в 1 мл раствора дают при этой реакции ясное желтое окрашивание.

Определение проводят следующим образом: к 10 мл раствора испытуемого препарата, приготовленного, как указано в соответствующей частной статье, прибавляют 2 мл раствора сульфосалициловой кислоты и 1 мл раствора аммиака и через 5 мин сравнивают с эталоном, состоящим из 10 мл эталонного раствора В и такого же количества реактивов, какое прибавлено к испытуемому раствору. Окраска, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать эталон.

Определение солей железа в соединениях магния. Поступают, как указано выше, но перед прибавлением раствора аммиака к раствору препарата прибавляют 0,5 мл раствора хлорида аммония.

Определение солей железа в соединениях алюминия. К раствору препарата, приготовленного, как указано в соответствующей частной статье, прибавляют 5 мл раствора сульфосалициловой кислоты и 2 мл раствора едкого натра. Полученную окраску сравнивают с эталоном, состоящим из 10 мл эталонного раствора В и такого же количества реактивов, какое прибавлено к испытуемому раствору.

Определение солей железа в органических соединениях. Зольный остаток после сжигания навески препарата с концентрированной серной кислотой обрабатывают 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты при нагревании на водяной бане и прибавляют 2 мл воды.

Содержимое тигля, если нужно, фильтруют в пробирку через фильтр небольшого диаметра, тигель и фильтр промывают 3 мл воды, присоединяя промывные воды к фильтрату. Раствор нейтрализуют концентрированным раствором аммиака и доводят объем раствора водой до 10 мл. Далее поступают, как указано выше.

Эталонный раствор железо(III)-иона. Определяют содержание железа в железоаммониевых квасцах методом, описанным для хлорида окисного железа. Около 2,5 г препарата (точная навеска) растворяют в воде в мерной колбе вместимостью 100 мл и доводят объем раствора водой до метки, 20 мл этого раствора переносят в колбу с притертой пробкой, прибавляют 10 мл хлористоводородной кислоты и 2 г йодида калия, смесь взбалтывают и оставляют в темном месте на 30 мин, затем прибавляют 50 мл воды и титруют раствором тиосульфата натрия (0,1 моль/л) (индикатор—крахмал). 1 мл раствора тиосульфата натрия соответствует 0,005585 г железа.

На основании полученных результатов готовят 0,1% раствор железо(III)-иона, для чего рассчитанное количество железоаммониевых квасцов растворяют в воде в мерной колбе вместимостью 100 мл, прибавляют 1 мл хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора водой до метки (раствор А). 15 мл раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 500 мл и доводят объем раствора водой до метки (раствор Б). К) мл раствора Б помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора водой до метки (раствор В). Этот раствор содержит 0,003 мг (3 мкг) железо(III)-иона в 1 мл. Раствор В пригоден только в день его приготовления.

Испытания на соли цинка

Растворы солей цинка в зависимости от концентрации образуют с раствором ферроцианида калия белый осадок или муть, нерастворимые в разведенных кислотах.

Предельная чувствительность реакции 0,001 мг (1 мкг) цинк-иона в 1 мл раствора. 0,005 мг (5 мкг) цинк-иона в 1 мл раствора дают при этой реакции хорошо заметную муть.

Определение проводят следующим образом: к 10 мл раствора испытуемого препарата, приготовленного, как указано в соответствующей частной статье, прибавляют 2 мл хлористоводородной кислоты, 5 капель раствора ферроцианида калия и через 10 мин сравнивают с эталоном, состоящим из 10 мл эталонного раствора Б и такого же количества реактивов, какое прибавлено к испытуемому раствору. Муть, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать эталон.

Примечание. В случае появления в испытуемом растворе синего окрашивания, мешающего нефелометрическому сравнению, следует предварительно отделить железо. Для этого к испытуемому раствору, нагретому до кипения, прибавляют раствор аммиака до отчетливого запаха и смесь фильтруют. В соответствующей части фильтрата определяют цинк.

Эталонный раствор цинк иона. 0,625 г окиси цинка, предварительно прокаленной до постоянной массы, растворяют в 10 мл азотной кислоты, переносят в мерную колбу вместимостью 500 мл и доводят объем раствора водой до метки (раствор А). 1 мл раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, прибавляют 4 капли азотной кислоты и доводят объем раствора водой до метки (раствор Б). Этот раствор содержит 0,005 мг (5 маг) цинк иона в 1 мл.

Испытание на соли тяжелых металлов

Растворы солей свинца в зависимости от концентрации образуют с растворами сульфида натрия или сероводорода черный осадок или бурое окрашивание раствора.

0,0005 мг (0,5 мкг) свинец-иона в 1 мл раствора дают при этой реакции при наблюдении в слое толщиной от 6 до 8 см заметное буроватое окрашивание (предел чувствительности).

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ В РАСТВОРАХ ПРЕПАРАТОВ

К 10 мл раствора испытуемого препарата, приготовленного, как указано в соответствующей частной статье, прибавляют 1 мл разведенной уксусной кислоты, 2 капли раствора сульфида натрия, перемешивают и через 1 мин сравнивают с эталоном, состоящим из 1 мл эталонного раствора Б, такого же количества реактивов, какое прибавлено к испытуемому раствору, и 9 мл воды.

Наблюдение окраски проводят по оси пробирок диаметром около 1,5 см, помещенных на белой поверхности.

В сравниваемых растворах допустима лишь слабая опалесценция от серы, выделяющейся из сульфида натрия.

Примечание. В препаратах, содержащих железо в количестве 0,05% и более, определение тяжелых металлов проводят после отделения железа, согласно указаниям в соответствующих частных статьях.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ

В ЗОЛЬНОМ ОСТАТКЕ ОРГАНИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Зольный остаток, полученный после сжигания 1 г органического вещества в присутствии серной кислоты, обрабатывают при нагревании на сетке 2 мл насыщенного раствора ацетата аммония, нейтрализованного раствором едкого натра (см. примечание 1), прибавляют 3 мл воды и фильтруют в пробирку через беззольный фильтр небольшого диаметра, предварительно промытый 1% раствором уксусной кислоты, а затем горячей водой. Тигель и фильтр промывают 5 мл воды, пропуская ее через тот же фильтр в ту же пробирку. В полученном растворе тяжелые металлы определяют, как указано выше.

Для приготовления эталона в тигель помещают серную кислоту в количестве, взятом для сжигания препарата, и далее поступают, как с испытуемым препаратом, но промывание тигля и фильтра производят лишь 3 мл воды, после чего к фильтрату прибавляют 2 мл эталонного раствора Б.

Примечание:

1. Насыщенный раствор ацетата аммония нейтрализованный следующим образом: сначала прибавляют 30% раствор едкого натра до poзового окрашивания по фенолфталеину, а затем избыток едкого натра нейтрализуют насыщенным раствором ацетата аммония до слабо-розового окрашивания.

2. Определению тяжелых металлов из зольного остатка наличие солей железа в препаратах не мешает.

Эталонный раствор свинец-иона. 0,915г свежеперекристаллизованного ацетата свинца растворяют в воде в мерной колбе вместимостью 1 л, прибавляют 1 мл разведенной уксусной кислоты и доводят объем раствора водой до метки (раствор А). 1 мл раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора водой до метки (раствор Б). Этот раствор содержит 0,005 мг (5 мкг) свинец-иона в 1 мл.

Раствор Б пригоден только в день его приготовления.

Испытание на мышьяк.

Если в фармакопейной статье нет специального указания, то испытание следует проводить по методу I.

МЕТОД I

Соединения, мышьяка под действием цинка и хлористоводородной или серной кислоты восстанавливаются в мышьяковистый водород, который, соприкасаясь с бумагой, пропитанной раствором дихлорида ртути, окрашивает ее в зависимости от количества мышьяка в оранжевый или желтый, а после обработки раствором йодида калия — в буровато-коричневый цвет.

Минимальное количество мышьяка, которое может быть открыто этим методом в реакционной смеси, равно 0,0005 мг (0,5 мкг).

Методика определения. В колбу (рис. 16), где находится соответствующим образом приготовленное вещество (см. ниже), прибавляют от 10 до 12 капель раствора дихлорида олова, 2 г гранулированного цинка (без мышьяка) и тотчас закрывают колбу пробкой со вставленной в нее верхней частью прибора. Содержимое колбы осторожно взбалтывают и оставляют на 1 ч. При этом температура реакционной смеси не должна превышать 40°С. Параллельно в другом таком же приборе проводят контрольный опыт со всеми реактивами и с прибавлением 0,5 мл эталонного раствора мышьяка.

Через 1 ч полоску бумаги, пропитанную раствором дихлорида ртути, помещают в раствор йодида калия. Через 10 мин. раствор йодида калия сливают, полоску бумаги тщательно промывают несколько раз водой декантацией в том же стакане и сушат между листами фильтровальной бумаги. Полоска бумаги, взятая из прибора с исследуемым веществом, не должна быть окрашенной или окраска ее не должна быть интенсивнее окраски  полоски бумаги в контрольном опыте.

Рис. 16. Прибор для испытания на мышьяк

1-клоба, 2-стеклянная трубка, 3-тампон из ваты, пропитанный ацетатом свинца, 4-стелянная трубка, 5-полоска бумаги, пропитанная раствором дихлорида ртути

Эталонный раствор мышьяка. 0,0132 г мышьяковистого ангидрида помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 10 мл раствора едкого натра (0,1 моль/л), нейтрализуют раствором серной кислоты (0,05 моль/л) к доводят объем раствора свежепрокипяченной водой до метки (раствор А). I мл раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора свежепрокипяченной водой до метки (раствор Б). Этот раствор содержит 0,001 мг (I мкг) мышьяка в 1 мл или 0,0005 мг (0,5 мкг) в 0,5 мл.

Раствор Б пригоден только в день его приготовления.

Подготовка препаратов для определения в них мышьяка.

Неорганические препараты:

а) Препараты, не содержащие азотной кислоты, нитратов и нитритов, не выделяющие в условиях проведения испытаний галогенов, сероводорода, сернистого ангидрида и фосфинов: навеску испытуемого препарата, указанную в соответствующей фармакопейной статье, помещают в колбу 1 прибора для испытания на мышьяк (см. рис. 16) и прибавляют 20 мл разведенной хлористоводородной кислоты.

б) Азотная кислота, нитраты, нитриты, а также соединения, выделяющие в условиях испытания галогены, сероводород, сернистый ангидрид и фосфины:

навеску испытуемого препарата, указанную в соответствующей фармакопейной статье, помещают в колбу 1 прибора для испытания на мышьяк, прибавляют туда же 10 мл концентрированной серной кислоты и кипятят 40 мин. Затем в горячий раствор прибавляют по стенке колбы 4 мл пергидроля, нагревают еще от 10 до 15 мин и по охлаждении прибавляют 20 мл воды, не допуская сильного разогревания.

Органические препараты. Навеску испытуемого препарата, указанную в соответствующей фармакопейной статье, помещают в колбу 1 прибора для испытания на мышьяк, прибавляют 10 мл концентрированной серной кислоты и кипятят до обугливания, но не менее 40 мин. Затем в горячий раствор прибавляют по стенке колбы пергидроль порциями по 4 мл до обесцвечивания раствора, нагревают еще от 10 до 15 мин и по охлаждении прибавляют 20 мл воды, не допуская сильного разогревания.

П р и м е ч а н и е. Отдельные отклонения от вышеописанных методов предварительной обработки препаратов указаны в соответствующих фармакопейных статьях.

Подготовка цинка. Кусочки металлического цинка, не содержащего мышьяка, обрабатывают хлористоводородной кислотой для очистки его поверхности, промывают водой и сохраняют под водой.

Приготовление бумаги, пропитанной раствором дихлорида ртути. Беззольную фильтровальную бумагу смачивают насыщенным спиртовым раствором дихлорида. ртути, дают спирту испариться, повторяют это 4-5 раз, после чего бумагу высушивают при комнатной температуре.

Сохраняют в хорошо закупоренных банках.

Приготовление ваты, пропитанной раствором ацетата свинца. Гигроскопическую вату хорошо пропитывают раствором ацетата свинца и высушивают при комнатной температуре. Сохраняют в хорошо закупоренных банках. Тампон из ваты в приборе меняют после каждого определения.

МЕТОД II

Метод II применяют в случае определения наряду с мышьяком селена и теллура, а также при определении мышьяка в препаратах сурьмы, висмута, ртути и серебра, препаратах, содержащих сульфиды и сульфиты, и в некоторых других случаях. Указания о применении метода II даются в соответствующих частных статьях.

Соединения мышьяка при нагревании с фосфорноватистой кислотой в присутствии хлористоводородной кислоты восстанавливаются до металлического мышьяка и в зависимости от концентрации дают бурый осадок или бурое окрашивание.

Предельная чувствительность реакции 0,01 мг мышьяка в 10 мл реакционной смеси. Если во взятой навеске препарата содержится 0,01 мг мышьяка, то при испытании по нижеописанному способу получается заметное темно-бурое окрашивание жидкости.

Методика определения. Навеску вещества после предварительной обработки, описанной в соответствующей частной статье, вносят в пробирку, прибавляют 5 мл раствора гипофосфита натрия, помещают в пробирку в кипящую водяную баню и нагревают в течение 15 мин.

В испытуемой жидкости не должно быть заметно ни побурения, ни образования бурого осадка.

В случае побурения или образования бурого осадка в пробирку после охлаждения прибавляют 3 мл воды, 5 мл эфира и тщательно взбалтывают. При наличии мышьяка на границе жидкостей образуется бурая пленка.

ЖелезО (ОФС 42-0058-07 ГФxii)

Химические методы определения примеси железа в лекарственных средствах основаны на образовании окрашенных растворов при взаимодействии ионов железа с различными реагентами.

Метод 1

С сульфосалициловой кислотой соли двух- и трехвалентного железа в зависимости от концентрации образуют в аммиачной среде желтые или коричнево-красные растворы сульфосалицилатных комплексов (метод 1); в зависимости от природы испытуемого образца используются различные модификации этого метода.

Методы 2,3

С тиогликолевой кислотой в аммиачной среде (метод 2) или с аммония тиоцианатом в кислой среде (метод 3) соли трехвалентного железа в зависимости от концентрации образуют розовые или красные растворы соответствующих соединений. В этих методах двухвалентное железо переходит в трехвалентное под действием тиогликолевой кислоты (метод 2) или аммония персульфата (метод 3).

Интенсивность окраски испытуемого раствора сравнивают с окраской эталонного раствора. Окраска, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать окраску эталонного раствора.

Предельно допустимое содержание солей железа, метод испытания, условия подготовки испытуемого образца и концентрация стандартного раствора железа должны быть указаны в частной фармакопейной статье.

Определение железа в растворах лекарственных средств

Метод 1

Испытуемый раствор. 10 мл раствора испытуемого образца, приготовленного как указано в частной фармакопейной статье.

Эталонный раствор. 10 мл стандартного раствора железо(III)-иона

(3 мкг/мл).

К испытуемому и стандартному растворам прибавляют по 2 мл 10 % раствора сульфосалициловой кислоты, 1 мл 10 % раствора аммиака, перемешивают и через 5 мин сравнивают окраску растворов.

Определение солей железа в соединениях магния

Испытуемый раствор. 10 мл раствора испытуемого образца, приготовленного как указано в частной фармакопейной статье.

Эталонный раствор. 10 мл стандартного раствора железо(III)-иона (3 мкг/мл).

К испытуемому и стандартному растворам прибавляют по 2 мл 10 % раствора сульфосалициловой кислоты, 0,5 мл 10,7 % раствора аммония хлорида, 1 мл 10 % раствора аммиака и через 5 мин сравнивают окраску растворов.

Определение солей железа в соединениях алюминия

Испытуемый раствор. 10 мл раствора испытуемого образца, приготовленного как указано в частной фармакопейной статье.

Эталонный раствор. 10 мл стандартного раствора железо(III)-иона (3 мкг/мл).

К испытуемому и стандартному растворам прибавляют по 5 мл 10 % раствора сульфосалициловой кислоты, 2 мл 10 % раствора натрия гидроксида и сравнивают окраску растворов.

Метод 2

Испытуемый раствор. 10 мл раствора испытуемого образца, приготовленного как указано в частной фармакопейной статье.

Эталонный раствор. 10 мл стандартного раствора железо(III)-иона (1 мкг/мл).

К испытуемому и стандартному растворам прибавляют по 2 мл 20 % раствора лимонной кислоты и 0,1 мл тиогликолевой кислоты, перемешивают, добавляют раствор аммиака до щелочной реакции, разбавляют водой до 20 мл, перемешивают и через 5 мин сравнивают окраску растворов.

Метод 3

Испытуемый раствор. 10 мл раствора испытуемого образца, приготовленного как указано в частной фармакопейной статье.

Эталонный раствор. К 3 мл стандартного раствора железо(III)-иона (1 мкг/мл) прибавляют 7 мл воды.

К испытуемому и стандартному растворам прибавляют по 0,5 мл хлористоводородной кислоты концентрированной, 10 мг аммония персульфата и 1,5 мл 15 % раствора аммония тиоцианата, перемешивают и сравнивают окраску растворов.

Определение солей железа в зольном остатке органических соединений

Испытуемый раствор. Зольный остаток, полученный после сжигания навески испытуемого образца с серной кислотой концентрированной, обрабатывают при нагревании на водяной бане 2 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и прибавляют 2 мл воды.

Содержимое тигля, если нужно, фильтруют в пробирку, тигель и фильтр промывают 3 мл воды, присоединяя промывные воды к фильтрату. Раствор нейтрализуют аммиаком водным и доводят объем раствора водой до 10 мл.

Эталонный раствор. В тигель помещают серную кислоту в количестве, взятом для сжигания испытуемого образца, и далее поступают как с испытуемым препаратом, но объем раствора доводят водой до 9 мл, после чего прибавляют 1 мл стандартного раствора железо(III)-иона (30 мкг/мл, 10 мкг/мл или 3 мкг/мл в зависимости от метода определения).

Далее определение проводят любым из описанных выше методов определения железа в растворах лекарственных средств.

Стандартные растворы железо(III)-иона

Стандартный раствор 200 мкг/мл железо(III)-иона

0,8634 г железа(III) аммония сульфата или количество железа(III) аммония сульфата, соответствующее 0,1000 г железо(III)-иона и рассчитанное по формуле (24.1.1): растворяют в 25 мл раствора серной кислоты разведенной 9,8 % при нагревании, переносят количественно в мерную колбу вместимостью 500 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. 

0,1000/Q (24.1.1)

где Q - содержание железо(III)-иона в граммах в 1 грамме железа(III) аммония сульфата (см. Примечание),

Стандартный раствор 30 мкг/мл железо(III)-иона

15 мл стандартного раствора (200 мкг/мл железо(III)-иона) перед использованием помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем водой до метки и перемешивают.

Стандартный раствор 20 мкг/мл железо(III)-иона

10 мл стандартного раствора (200 мкг/мл железо(III)-иона) перед использованием помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем водой до метки и перемешивают.

Стандартный раствор 10 мкг/мл железо(III)-иона

5 мл стандартного раствора (200 мкг/мл железо(III)-иона) перед использованием помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем водой до метки и перемешивают.

Стандартный раствор 3 мкг/мл железо (III) иона

15 мл стандартного раствора (20 мкг/мл железо(III)-иона) перед использованием помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем водой до метки и перемешивают.

Стандартный раствор 1 мкг/мл железо(III)-иона

5 мл стандартного раствора (20 мкг/мл железо(III)-иона) перед использованием помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем водой до метки и перемешивают.

Примечание. Определение содержания железо(III)-иона в железа(III) аммония сульфате. Около 2,5 г железа(III) аммония сульфата (точная навеска) растворяют в воде в мерной колбе вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. 20 мл полученного раствора переносят в колбу с притертой пробкой, прибавляют 10 мл хлористоводородной кислоты и 2 г калия йодида. Смесь взбалтывают и оставляют в темном месте на 30 мин, затем прибавляют 50 мл воды и титруют 0,1 М раствором натрия тиосульфата (индикатор – крахмал).

1 мл 0,1 М раствора натрия тиосульфата соответствует 0,005585 г железо(III)-иона.

ТЯЖЕЛЫе МЕТАЛЛЫ (ОФС 42-0059-07 ГФXII)

Описанные ниже методы определения содержания примесей тяжелых металлов (свинец, ртуть, висмут, сурьма, олово, кадмий, серебро, медь, молибден, ванадий, рутений, платина, палладий) в лекарственных средствах основаны на образовании окрашенных сульфидов. Кроме указанных элементов окрашенные сульфиды дают железо в количестве более 0,05 % и мышьяк.

В качестве источника сульфидов используют раствор натрия сульфида (метод 1) или тиоацетамидный реактив (метод 2).

После проведения реакции интенсивность окраски испытуемого раствора сравнивают с окраской эталонного раствора. Окраска, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать окраску эталонного раствора.

Определение считается достоверным, если в эталонном растворе наблюдается слабое коричневое окрашивание по сравнению с контрольным раствором.

Определение тяжелых металлов в растворах лекарственных средств  возможно для субстанций, образующих прозрачные, бесцветные растворы и не влияющих на взаимодействие ионов металлов с сульфид-ионом вследствие комплексообразующих свойств. В остальных случаях определение проводят из сульфатной золы или после другого способа минерализации испытуемого лекарственного средства, описанного в частной фармакопейной статье.

Предельно допустимое содержание тяжелых металлов, метод испытания и условия подготовки испытуемого образца должны быть указаны в частной фармакопейной статье.

Определение тяжелых металлов в растворах лекарственных средств

Испытуемый раствор. 10 мл раствора испытуемого образца, приготовленного, как указано в частной фармакопейной статье.

Эталонный раствор. К 2 мл стандартного раствора свинец-иона (5 мкг/мл) прибавляют 8 мл воды.

Контрольный раствор. 10 мл воды.

Примечание. Если при приготовлении испытуемого раствора используется органический растворитель, то эталонный, контрольный и стандартный раствор свинец-иона готовят с использованием того же растворителя.

Метод 1. К полученным растворам прибавляют по 1 мл уксусной кислоты разведенной 30 %, 2 капли 2 %  раствора натрия сульфида, перемешивают и через 1 мин сравнивают окраску растворов.

В сравниваемых растворах допустима лишь слабая опалесценция от выделившейся серы.

Метод 2. К полученным растворам прибавляют по 2 мл ацетатного буферного раствора рН 3,5, перемешивают, прибавляют по 1 мл тиоацетамидного реактива, перемешивают и через 2 мин сравнивают окраску растворов.

Определение тяжелых металлов в зольном остатке органических лекарственных средств

Испытуемый раствор. Зольный остаток, полученный после сжигания 1 г (если не указано иначе в частной фармакопейной статье) испытуемого образца в присутствии серной кислоты концентрированной, обрабатывают при нагревании на сетке 2 мл насыщенного раствора аммония ацетата, нейтрализованного раствором натрия гидроксида, прибавляют 3 мл воды и фильтруют в пробирку через беззольный фильтр, предварительно промытый 1 % раствором уксусной кислоты, а затем горячей водой. Тигель и фильтр промывают 5 мл воды, пропуская её через тот же фильтр в ту же пробирку.

Эталонный раствор. В тигель помещают серную кислоту концентрированную в количестве, взятом для сжигания испытуемого образца, и далее поступают, как с испытуемым образцом, но промывание тигля и фильтра производят лишь 3 мл воды, после чего к фильтрату прибавляют 2 мл стандартного раствора свинец-иона (5 мкг/мл).

Контрольный раствор. Готовят также, как и испытуемый раствор, но без испытуемого образца.

Далее определение проводят любым из описанных выше методов определения тяжелых металлов в растворах лекарственных средств.

Примечание. Определению тяжелых металлов из зольного остатка наличие солей железа в препаратах не мешает.

Стандартные растворы свинец-иона

Стандартный раствор 100 мкг/мл свинец-иона

0,0799 г свинца нитрата помещают в мерную колбу вместимостью 500,0 мл и растворяют в 50 мл воды с добавлением 0,5 мл азотной кислоты концентрированной, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

Стандартный раствор 5 мкг/мл свинец-иона

5,0 мл стандартного раствора свинца нитрата (100 мкг/мл свинец-иона) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Срок хранения – 1 сут.

Растворимость (ОФС 42-0049-07 ГФ XII)

В фармакопейном анализе понятие растворимости приводится в качестве характеристики приблизительной растворимости лекарственного вещества при температуре от 15 ºC до 25 ºC. Испытание следует проводить при фиксированном значении температуры, обычно 20 ± 2 ºC, если нет других указаний в частной фармакопейной статье.

Если растворимость является показателем чистоты субстанции (что должно быть указано в частной фармакопейной статье), то в разделе следует представлять конкретные количественные соотношения субстанции и растворителей.

Рекомендуется использовать растворители разной полярности (обычно три); не рекомендуется использование легкокипящих и легковоспламеняющихся (например, диэтиловый эфир) или очень токсичных (например, бензол, метиленхлорид) растворителей.

В фармакопее растворимость вещества выражают в следующих терминах (в пересчете на 1 г):

Термин

Примерное количество растворителя (мл), необходимое для растворения 1 г вещества

Очень легко растворим

до 1

Легко растворим

от 1        до      10

Растворим

от 10      до      30

Умеренно растворим

от 30      до    100

Мало растворим

от 100    до   1000

Очень мало растворим

от 1000  до  10000

Практически нерастворим

10000 и выше

Субстанцию считают растворившейся, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаруживаются частицы вещества. В растворе могут содержаться следовые количества физических примесей, таких как волокна фильтровальной бумаги и других. Для субстанций, образующих при растворении мутные растворы, соответствующее указание должно быть приведено в частной фармакопейной статье.

Термин «смешивается с…» используется для характеристики жидкостей, смешивающихся с указанным растворителем во всех соотношениях.

Если указано, что субстанция растворима в жирных маслах, то имеется ввиду, что она растворима в любом масле, относящемся к классу жирных масел.

Методика определения растворимости. К навеске растертой в тонкий порошок субстанции прибавляют отмеренное количество растворителя и непрерывно встряхивают в течение 10 мин при 20 ± 2 ºC.

Для медленно растворимых препаратов, требующих для своего растворения более 10 мин, допускается нагревание на водяной бане до 30 ºC. Наблюдение производят после охлаждения раствора до комнатной температуры и энергичного встряхивания в течение 1-2 мин.

Условия растворения медленно растворимых препаратов указывают в частных фармакопейных статьях.

Для субстанций с неизвестной растворимостью испытание проводят по следующей методике.

К 1,00 г растертой субстанции прибавляют 1,0 мл растворителя и проводят растворение, как описано выше. Если субстанция полностью растворилась, она очень легко растворима.

Если субстанция растворилась неполностью, к 100 мг растертой субстанции прибавляют 1,0 мл растворителя и проводят растворение, как описано выше. Если субстанция полностью растворилась, она легко растворима.

Если субстанция растворилась неполностью, добавляют 2,0 мл растворителя и продолжают растворение. Если субстанция полностью растворилась, она растворима.

Если субстанция растворилась неполностью, добавляют 7,0 мл растворителя и продолжают растворение. Если субстанция полностью растворилась, она умеренно растворима.

Если субстанция растворилась неполностью, к 10 мг растертой субстанции прибавляют 10,0 мл растворителя и проводят растворение, как описано выше. Если субстанция полностью растворилась, она мало растворима.

Если субстанция растворилась неполностью, к 10 мг растертой субстанции прибавляют 100 мл растворителя и проводят растворение, как описано выше. Если субстанция полностью растворилась, она очень мало растворима.

Если субстанция не растворилась, она практически нерастворима в данном растворителе.

Для субстанций с известной растворимостью испытание проводят по описанной выше методике, но только для крайних значений, относящихся к указанному термину. Например, если субстанция растворима, то 100 мг растертой субстанции не должны растворяться в 1,0 мл растворителя, но должны раствориться полностью в 3,0 мл растворителя.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕТУЧИХ ВЕЩЕСТВ И ВОДЫ (ГФ XI)

Метод высушивания

Точную навеску вещества помещают в предварительно высушенный и взвешенный бюкс и сушат до постоянной массы (условия высушивания, температура и навеска приводятся в соответствующих частных статьях). Если высушивания проводилось при нагревании, открытый бюкс вместе с крышкой помещают в эксикатор для охлаждения на 50 мин, затем закрывают крышкой и взвешивают. Первое взвешивание проводят после сушки в течение 2 ч (если в частной статье не указано иное время). Последующие взвешивания проводят после каждого часа дальнейшего высушивания.

Определение воды

Определение проводят в приборе (ГОСТ 1594—69), состоящем из стеклянной кругло-донной колбы вместимостью от 250 до 500 мл, приемника, представляющего собой градуированную пробирку вместимостью 10 мл, и холодильника. В колбу отвешивают указанное в статье количество вещества (от 10 до 20 г), прибавляют 100 мл толуола (ГОСТ 5789—78) или ксилола, несколько кусочков пемзы или пористой пластинки. Колбу нагревают на электроплитке или песчаной бане до кипения. Кипячение ведут так, чтобы конденсирующийся растворитель не скапливался в холодильнике, а спокойно стекал навстречу поднимающимся парам жидкости со скоростью от 2 до 4 капель в секунду. Кипячение прекращают, когда объем воды в приемнике перестанет увеличиваться и верхний слой растворителя в приемнике станет прозрачным. Вся отогнанная вода должна собираться в нижней части приемника. После охлаждения жидкости в приемнике до комнатной температуры отмечают объем отогнанной воды.

Метод титрования реактивом К. Фишера

Реактив К. Фишера представляет собой раствор двуокиси серы, йода и пиридина в метиловом спирте. Взаимодействие этого реактива с водой протекает в две стадии стехиометрически по уравнениям:

I2 + SO2 + Н20 + 3C5H5N →2C5H5N · HI + C5H5NSO3

C5H5NS03 + CH3OHC5H5N  · НS04СН3

С помощью реактива К. Фишера можно точно и быстро определять любые количества воды как в органических, так и неорганических соединениях, в различных растворителях и летучих веществах.

С помощью реактива К. Фишера может быть определена как гигроскопическая, так и кристаллизационная вода.

Реактивы и растворы, применяемые в данном методе, очень гигроскопичны, поэтому должны быть приняты меры предохранения их от атмосферной влаги.

Для титрования применяют прибор, который представляет собой закрытую систему, состоящую из бюретки, защищенной осушительной

трубкой (хлорид кальция по ГОСТу 4460—77; силикагель — индикатор по ГОСТу 8984—75 и т.п.), сосуда для подачи реактива и колбы для титрования, соединенных с бюреткой. Колба должна быть также снабжена осушительной трубкой. Титрование проводят при перемешивании, для чего удобно применять магнитную мешалку.

Методика определения. Точную навеску препарата, содержащую приблизительно от 0,03 до 0,05 г воды, помещают в сухую колбу вместимостью 100 мл, в которую предварительно внесено 5 мл метилового спирта. Перемешивают 1 мин и титруют реактивом К. Фишера, прибавляя его при приближении к конечной точке по 0,1—0,05 мл.

Конец титрования может быть определен как визуально по изменению окраски от желтой до красновато-коричневой, так и электрометрическим титрованием «до полного прекращения тока» (см. «Электрометрические методы титрования»). Изменение тока в конечной точке титрования при этом выражено настолько четко, что для ее определения построение графиков не обязательно. При исполнении модифицированной схемы на электроды накладывается разность потенциалов от 0,03 до 0,05 В.

Параллельно титруют 5 мл метилового спирта (контрольный опыт).

Содержание воды в процентах (X) вычисляют по формуле:

,

 где а — объем реактива К. Фишера, израсходованный на титрование в основном опыте, в миллилитрах;

б — объем реактива К. Фишера, израсходованный на титрование в контрольном опыте, в миллилитрах;

 в — навеска препарата в граммах;

 Т — титр реактива К. Фишера.

Приготовление реактива К. Фишера. Имеющийся в продаже реактив К. Фишера (ТУ 6-09-1487—76) состоит из двух отдельных растворов № 1 и 2, которые перед употреблением смешивают в объемном соотношении 1:2,17. Титр полученного реактива около 0,004 г/мл. Разбавленный реактив с титром около 0,001 г/мл готовят, смешивая полученный раствор с метиловым спиртом в соотношении 1:1, и применяют только при электрометрическом определении конечной точки титрования.

Установка титра. Около 0,04 г воды (точная навеска) вносят в сухую колбу вместимостью 100 мл, содержащую 5 мл

метилового спирта, и титруют реактивом К. Фишера, прибавляя его в конце титрования по 0,1—0,05 мл.

Параллельно титруют 5 мл метилового спирта.

Титр в граммах на миллилитр (W) реактива К. Фишера вычисляют по формуле:

,

где а — навеска воды в граммах;

 б — объем реактива К. Фишера, израсходованный на титрование навески воды в метиловом спирте, в миллилитрах;

 в — объем реактива К. Фишера, израсходованный на титрование в контрольном опыте, в миллилитрах.

При установке титра разбавленного реактива берут точную навеску воды около 0,01 г.

Титр реактива устанавливают каждый раз перед употреблением. Реактив К. Фишера хранят в сухом, защищенном от света месте в бутылях, плотно закрытых стеклянной пробкой.

Примечание: 1. При отсутствии готовых растворов № 1 и 2 каждый из них может быть приготовлен следующим образом.

Раствор № 1: в сосуд, содержащий 110 г пиридина (ГОСТ 13647—78 ч.д.а.) и охлаждаемый льдом, пропускают обезвоженный сернистый газ до привеса в 27 г. Срок годности раствора № 1 6 мес.

Раствор № 2: в сосуд из оранжевого стекла (с притертой пробкой) помещают 600 мл (475 г) метилового спирта и 75 г йода (ГОСТ 4159—79), закрывают пробкой, перемешивают и оставляют до полного растворения йода. Срок годности раствора № 2 не ограничен.

2. Пиридин и метиловый спирт, употребляемые в данном методе, не должны содержать воды более 0,1%.

3. При определении воды в твердых веществах, нерастворимых в метиловом спирте, тонко измельченную навеску вещества взбалтывают с метиловым спиртом, после чего титруют реактивом К. Фишера. Некоторые вещества или смеси можно растворять в уксусной кислоте (ГОСТ 61—75), хлороформе (ГОСТ 20015—74), пиридине и других растворителях. Время взбалтывания навески с метиловым спиртом, тот или иной растворитель должны быть указаны в частных статьях.

4. Реактив К. Фишера описанного выше состава неприменим для анализа соединений, реагирующих с одним или несколькими компонентами реактива, как, например, аскорбиновая кислота, меркаптаны, сульфиды, гидрокарбонаты и карбонаты щелочных металлов, окиси и гидраты окисей металлов, альдегиды, кетоны и др.

5. Для определения воды в карбонильных соединениях и сильных кислотах при электрометрическом определении конечной точки можно использовать реактив К. Фишера видоизмененного состава, содержащий вместо метилового спирта N,N-диметилформамид. Готовят и применяют реактив в соответствии с ГОСТом 14870—77.

СТЕПЕНЬ ОКРАСКИ ЖИДКОСТЕЙ (ОФС 42-0050-07 ГФ XII)

Окраску жидкостей определяют визуально одним из методов, приведенных ниже, путем сравнения с соответствующими эталонами. В статью включены методы контроля качества лекарственных средств по показателям «Цветность» и «Цветность раствора». Цветность является условно принятой количественной характеристикой для жидкостей, имеющих незначительную окраску.

Цвет - это восприятие или субъективная реакция наблюдателя на объективный раздражитель в виде энергии, излучаемой в видимой части спектра и охватывающей диапазон длин волн от 400 до 700 нм. Окраска двух растворов совпадает (при определенном источнике света), если их спектры поглощения и отражения идентичны и наблюдатель не замечает разницы между ними. Ахроматизм или отсутствие окраски означает отсутствие у испытуемого раствора абсорбции в видимой области спектра.

Для визуальной оценки окраски жидкостей в зависимости от интенсивности в области коричневых, желтых и красных цветов используют один из двух методов, описанных в статье. Бесцветными считаются жидкости, если их окраска не отличается от воды (в случае растворов - от соответствующего растворителя) или выдерживают сравнение с эталоном В9, т. е. должны быть окрашены не более интенсивно, чем эталон В9.

Метод 1

Испытания проводят в одинаковых пробирках из бесцветного, прозрачного, нейтрального стекла с внутренним диаметром около 12 мм, используя равные объемы - 2,0 мл испытуемой жидкости и воды, или растворителя, или эталона сравнения, описанного в статье. Сравнивают окраску в дневном отраженном свете, горизонтально (перпендикулярно оси пробирок) на матово-белом фоне (эталоны 1 - 3).

Метод 2

Испытания проводят в одинаковых пробирках из бесцветного, прозрачного, нейтрального стекла с внутренним диаметром от 15 до 25 мм, используя равные слои высотой 40 мм испытуемой жидкости и воды, или растворителя, или эталона сравнения, описанного в статье. Сравнивают окраску в дневном отраженном свете сверху вдоль вертикальной оси пробирок на матово-белом фоне (эталоны 4 - 9).

Приготовление исходных растворов

Желтый раствор. 46 г (точная навеска) железа (III) хлорида (FeC13·6 Н2О; М.м. 270,30) растворяют в 900 мл смеси, приготовленной из 25 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 975 мл воды, в мерной колбе вместимостью 1000 мл, перемешивают и доводят объем раствора в колбе этой же смесью до метки. Определяют количественное содержание железа хлорида в 1 мл раствора. Объем раствора железа хлорида разбавляют этой же смесью таким образом, чтобы содержание железа хлорида в 1 мл составляло 45,0 мг.

Раствор хранят в защищенном от света месте.

Количественное определение: 10,0 мл раствора железа хлорида помещают в коническую колбу с притертой пробкой вместимостью 250 мл, прибавляют 15 мл воды, 5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 4 г калия йодида, перемешивают, закрывают пробкой и оставляют на 15 мин в темном месте, затем прибавляют 100 мл воды. Титруют выделившийся йод раствором 0,1 М натрия тиосульфата, прибавляя 0,5 мл раствора крахмала в конце титрования в качестве индикатора.

1 мл 0,1 М раствора натрия тиосульфата соответствует 27,03 мг железа (Ш) хлорида (FеС13·6 Н2О).

Красный раствор. 60 г (точная навеска) растертого кобальта (II) хлорида (СоС12 × 6 Н2О; М.м. 237,93) растворяют в 900 мл смеси, приготовленной из 25 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 975 мл воды, в мерной колбе вместимостью 1000 мл и доводят раствор в колбе этой же смесью до метки. Определяют количественное содержание кобальта хлорида в 1 мл раствора. Объем раствора кобальта хлорида разбавляют этой же смесью таким образом, чтобы содержание кобальта хлорида в 1 мл раствора составляло 59,5 мг.

Количественное определение. 5,0 мл раствора кобальта хлорида помещают в коническую колбу с притертой стеклянной пробкой вместимостью 250 мл, прибавляют 5 мл 3 % раствора перекиси водорода и 30 мл 10% раствора натрия гидроксида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 60 мл 1 М раствора серной кислоты и 2 г калия йодида. Закрывают колбу и растворяют осадок, осторожно помешивая. Выделившийся йод титруют 0,1 М раствором натрия тиосульфата до бледно-розового окрашивания, используя в качестве индикатора 0,5 мл раствора крахмала в конце титрования.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия тиосульфата соответствует 23,79 мг кобальта (II) хлорида (СоС12 × 6 Н2О).

Голубой раствор. 63 г (точная навеска) меди (II) сульфата (CuSO4 ×
5 Н
2О; М.м. 249,68) растворяют в 900 мл смеси, приготовленной из 25 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 975 мл воды, в мерной колбе вместимостью 1000 мл и доводят раствор в колбе этой же смесью до метки. Определяют количественное содержание меди сульфата в 1 мл раствора. Объем раствора меди сульфата разбавляют этой же смесью таким образом, чтобы содержание меди сульфата в 1 мл раствора составляло 62,4 мг.

Количественное определение. 10,0 мл раствора меди сульфата помещают в коническую колбу с притертой стеклянной пробкой вместимостью 250 мл, прибавляют 50 мл воды, 12 мл 2 М раствора уксусной кислоты и 3 г калия йодида. Смесь перемешивают и выделившийся йод титруют 0,1 М раствором натрия тиосульфата до бледно-коричневого окрашивания, используя 0,5 мл раствора крахмала в качестве индикатора в конце титрования.

1 мл 0,1 М раствора натрия тиосульфата соответствует 24,97 мг меди (II) сульфата (CuSO4 × 5H2O).

Приготовленные исходные и стандартные растворы помещают в сухие склянки с притертыми пробками и хранят при температуре (20±3) °С в защищенном от попадания прямых солнечных лучей месте.

Срок годности исходных и стандартных растворов 1 год.

При хранении исходных и стандартных растворов следует перед упо-треблением убедиться в отсутствии в них мути, осадка и хлопьев. При нали-чии таковых растворы заменяют свежеприготовленными.

Приготовление стандартных растворов

Стандартные растворы, получаемые смешением исходных растворов железа хлорида, кобальта хлорида и меди сульфата с 1 % раствором хлористоводородной кислоты представлены в таблице.

Стандартные растворы

Стандартные растворы

Желтый

исходный раствор, мл

Красный исходный раствор, мл

Голубой исходный раствор, мл

1 % раствор хлористоводородной кислоты, мл

В (коричневый)

30

30

24

16

ВY (коричневато-желтый)

24

10

4

62

Y (желтый)

24

6

0

70

GY (зеленовато-желтый)

96

2

2

0

R (красный)

10

20

0

70

Приготовление эталонов

Эталоны готовят из пяти стандартных растворов путем разбавления их
1 % раствором хлористоводородной кислоты.

Отмеривание исходных и стандартных растворов для приготовления шкал производят при помощи калиброванной пипетки или бюретки с точностью до 0,02 мл.

Эталоны для определения степени окраски жидкостей по методу I хранят в ампулах из бесцветного прозрачного нейтрального стекла с наружным диаметром 12 мм, в защищенном от света месте в течение 1 года.

Эталоны, используемые для определения степени окраски жидко-стей по методу II, готовят из соответствующих стандартных растворов непосредственно перед использованием.

Количества компонентов для приготовления эталонов цветности приведены в соответствующих таблицах.

Эталоны коричневых оттенков (шкала В)

Эталоны шкалы В

Стандартный раствор В, мл

1 % раствор

хлористоводородной кислоты, мл

В1

75,0

25,0

В2

50,0

50,0

В3

37,5

62,5

В4

25,0

75,0

В5

12,5

87,5

В6

5,0

95,0

В7

2,5

97,5

В8

1,5

98,5

В9

1,0

99,0

Эталоны коричневато-желтых оттенков (шкала BY)

Эталоны шкалы BY

Стандартный раствор BY, мл

1 % раствор

хлористоводородной кислоты, мл

BY1

100,0

0,0

BY2

75,0

25,0

В Y3

50,0

50,0

BY4

25,0

75,0

BY5

12,5

87,5

ВYб

5,0

95,0

ВY7

2,5

97,5

Эталоны желтых оттенков (шкала Y)

Эталоны шкалы Y

Стандартный раствор Y, мл

1 % раствор

хлористоводородной кислоты, мл

Y1

100,0

0,0

Y2

75,0

25,0

Y3

50,0

50,0

Y4

25,0

75,0

Y5

12,5

87,5

Y6

5,0

95,0

Y7

2,5

97,5

Эталоны зеленовато-желтых оттенков (шкала GY)

Эталоны шкалы GY

Стандартный раствор GY, мл

1 % раствор

хлористоводородной кислоты, мл

GY1

25,0

75,0

GY2

15,0

85,0

GY3

8,5

91,5

GY4

5,0

95,0

GY5

3,0

97,0

GY6

1,5

98,5

GY7

0,75

99,25

Эталоны красных оттенков (шкала R)

Эталоны шкалы R

Стандартный раствор R, мл

1 % раствор

хлористоводородной кислоты, мл

R1

100,0

0,0

R2

75,0

25,0

R3

50,0

50,0

R4

37,5

62,5

R5

25,0

75,0

R6

12,5

87,5

R7

5,0

95,0

Сравнение степени окраски жидкости с эталонами (В, BY, Y, GY, R)1-3 обычно проводят по методу I; в случае использования эталонов В4-9, (BY, Y, GY, R)4-7  применяют метод II.

Степень окраски испытуемого раствора не должна превышать степень окраски соответствующего эталона. Цвет испытуемого образца должен быть максимально приближен к цвету соответствующего эталона.

При сравнении окраски испытуемого раствора с эталонами указывают, кроме номера эталона, букву шкалы. Например, окраска раствора не должна превышать эталон В7.

При необходимости могут быть использованы другие эталоны, приготовленные путем смешения стандартных растворов разных цветовых шкал с точным указанием их объемов для достижения нужной окраски, приближенной к окраске испытуемого раствора, если это предусмотрено частной статьей.

Для оценки окраски жидкостей возможно использование спектрофо-тометрического метода, при этом должны быть указаны: длина волны, при которой наблюдается максимум поглощения в видимой области спектра, толщина кюветы и значение оптической плотности с допустимыми отклонениями, если это предусмотрено частной фармакопейной статьей.

ПРОЗРАЧНОСТЬ И СТЕПЕНЬ МУТНОСТИ ЖИДКОСТЕЙ

(ОФС 42-0051-07 ГФ XII)

Прозрачность и степень мутности жидкостей определяют путем сравнения испытуемой жидкости с растворителем или эталонами визуально или инструментальным методом.

Испытание проводят в пробирках с притертой пробкой из прозрачного бесцветного стекла с внутренним диаметром около 15 мм. Для сравнения берут равные объемы эталона и испытуемой жидкости (5 или 10 мл). Испытание проводят при освещении электрической лампой матового стекла мощностью 40 Вт, расположенной над образцом, просматривая растворы перпендикулярно вертикальной оси пробирок на черном фоне через 5 мин после приготовления эталона.

Испытуемую жидкость считают прозрачной, если она по прозрачности не отличается от воды или растворителя, используемого при приготовлении испытуемой жидкости, или выдерживает сравнение с эталоном I, т. е. ее опалесценция (мутность) не превышает опалесценцию (мутность) эталона I при просмотре в описанных выше условиях.

Эталонами служат взвеси из гидразина сульфата и гексаметилентетрамина.

Приготовление раствора гидразина сульфата. 0,50 г гидразина сульфата помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 40 мл воды, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Раствор выдерживают в течение 4 - 6 ч.

Приготовление раствора гексаметилентетрамина. 3,00 г гексаметилентетрамина растворяют в 30,0 мл воды.

Приготовление исходного эталона. К 25,0 мл раствора гидразина сульфата прибавляют 25,0 мл раствора гексаметилентетрамина, перемешивают и оставляют на 24 ч.

Исходный эталон стабилен в течение 2 мес при хранении в стеклянной посуде, не имеющей дефектов поверхности (взвесь не должна прилипать к стеклу), с притертой пробкой. 

Приготовление основного эталона. 15,0 мл исходного эталона помещают в мерную колбу вместимостью 1 л, доводят объем жидкости водой до метки и перемешивают.

Срок годности основного эталона 24 ч.

Приготовление эталонов сравнения. Отмеренное количество  основного эталона, указанное в приведенной ниже таблице, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем жидкости водой до метки и перемешивают.

Эталоны сравнения

I

II

III

IV

Основной эталон, мл

 

5,0

10,0

30,0

50,0

Вода, мл

95,0

90,0

70,0

50,0

Примечание. Перед применением исходный, основной и эталоны сравнения перемешивают и встряхивают в течение 3 мин.

Эталоны сравнения I, II, III и IV должны быть свежеприготовленными.

Для оценки прозрачности и степени мутности жидкостей допускается использование специальных приборов типа турбидиметров или эквивалентных, если это предусмотрено частной фармакопейной статьей.

ОБЩАЯ ЗОЛА (ОФС 42-0055-07 ГФ XII)

Около 1 г испытуемого вещества или 3-5 г измельчённого лекарственного растительного сырья (точная навеска) помещают в предварительно прокалённый и точно взвешенный фарфоровый, кварцевый или платиновый тигель, равномерно распределяя вещество по дну тигля. Затем тигель осторожно нагревают, давая сначала веществу сгореть или улетучиться при возможно более низкой температуре. Сжигание оставшихся частиц угля проводят также при возможно более низкой температуре; после того как уголь сгорит почти полностью, увеличивают пламя. При неполном сгорании частиц угля остаток охлаждают, смачивают водой или насыщенным раствором аммония нитрата, выпаривают на водяной бане и остаток прокаливают. В случае необходимости такую операцию повторяют несколько раз.

Прокаливание проводят в муфельной печи при температуре около 600 ºС до постоянной массы, избегая появления пламени, сплавления золы и спекания её со стенками тигля. По окончании прокаливания тигель охлаждают в эксикаторе и взвешивают.

СУЛЬФАТНАЯ ЗОЛА (ОФС 42-0056-07 ГФ XII)

Точную навеску испытуемого вещества (около 1 г, если нет других указаний в частной фармакопейной статье) помещают в предварительно прокалённый и точно взвешенный фарфоровый, кварцевый или платиновый тигель, смачивают 1 мл серной кислоты концентрированной и осторожно (избегая сильного вспенивания вещества) нагревают на пламени или песчаной бане до удаления паров серной кислоты. Продолжают нагревание при более высокой температуре до исчезновения темных частиц. Затем тигель помещают в муфельную печь и прокаливают при температуре около 600 ºС до постоянной массы, избегая появления пламени, сплавления золы и спекания её со стенками тигля. По окончании прокаливания тигель охлаждают в эксикаторе и взвешивают.

В случае трудного сгорания, прибавление серной кислоты концентрированной и прокаливание повторяют.


          

           m сульфатной золы

Х % =                                    • 100                                                 

                m навески

m навески – 100%

m сульфатной золы Х %;

          

                m тигля с золой  - m тигля

Х % =                                                                  • 100                                                

              m тигля с навеской - m тигля

          

           m тигля с навеской - m тигля с золой

Х % =                                                                  • 100                                                 

                m тигля с навеской - m тигля

          

              m тигля с навеской - m тигля

Х % =                                                                  • 100                                                 

                m тигля с золой  - m тигля

          

               m тигля с навеской - m тигля

Х % =                                                                  • 100                                                 

          m тигля с навеской - m тигля с золой

          

          m бюкса с навеской  - m бюкса с навеской после высушивания

Х % =                                                                                                       • 100                                                 

                                     m бюкса с навеской  

          

          m бюкса с навеской  - m бюкса с навеской после высушивания

Х % =                                                                                                       • 100                                                 

                          m бюкса с навеской  - m бюкса

          

                               m бюкса с навеской  - m бюкса

Х % =                                                                                                       • 100                                                 

           m бюкса с навеской - m бюкса с навеской после высушивания

          

                               m бюкса с навеской  

Х % =                                                                                                       • 100                                                 

           m бюкса с навеской - m бюкса с навеской после высушивания


Данной работой Вы можете всегда поделиться с другими людьми, они вам буду только благодарны!!!
Кнопки "поделиться работой":

 

Подобные работы

19. Использование отсечения в пролог-программах. Определение возрастного статуса человека 34.73 KB
  Определение возрастного статуса человека по известному году рождения в соответствии с таблицей. Разработка двух вариантов программы: без отсечения и с использованием отсечения.
39. Определение плотности твердых тел правильной геометрической формы 96 KB
  Граница полной погрешности результата измерения диаметра, результат измерения диаметра цилиндра и расчета погрешности. Оценка границы абсолютной погрешности результат измерения плотности.
187. Концентрирование кобальта, никеля и кадмия полимерными хелатными сорбентами и их определение в абиотических и биологических объектах 6.52 MB
  Сорбционный метод концентрирования микроэлементов. Сорбенты на основе полистирола. Характеристика состава абиотических и биологических объектов. Расчет статической емкости сорбентов по иону натрия. Выбор элюента для десорбции суммы элементов.
196. Контроль качества и определение свойств материалов 777 KB
  Кратковременное механическое растяжение, типичные графические зависимости напряжения от деформации. Методы определения теплопроводности, температуропроводности и теплоемкости. Методы определения электрических свойств.
197. Определение договорной цены и расчет эффективности строительства 620.5 KB
  Расчет сметной стоимости строящегося здания по заданному аналогу. Сводная ведомость стоимости работ выполненных по объекту. Определение сметной стоимости на благоустройство территории (дороги и тротуары).
262. Определение роли PR-средств в продюсировании музыкальных коллективов 369 KB
  Рассмотреть шоу-бизнес как основу массовой культуры. Проанализировать структуры и разновидности PR. Ознакомиться с группой Smile Band как с примером коммерческого музыкального коллектива. Разработать стратегию продюсирования группы Smile Band на лето и осень 2011 года.
299. β-радиометрия объектов окружающей среды: определение содержания стронция 90 и калия 40 66.5 KB
  В ходе лабораторной работы я изучил взаимодействие β -частиц с веществом, способы защиты от β - излучения, принцип действия β -радиометра, методику приготовления проб для проведения измерений β –излучения радионуклидов.
349. Определение момента инерции твердых тел с помощью маятника Максвелла 121 KB
  Момент инерции системы (тела) относительно оси вращения это скалярная величина, равная сумме произведения масс n материальных точек системы на квадраты их расстояний до рассматриваемой оси.
380. Коллекции объектов java. Определение порядка на множестве 208.78 KB
  Определение порядка на множестве на такой простой вопрос, если это понятие нужно поддерживать в программе. Создание записной книжки очень простой структуры, методика создания визуальных программ.
627. Определение плотности горных пород методом гидростатического взвешивания 112 KB
  В ходе лабораторной работы мы определили плотность горных пород методом гидростатического взвешивания. В результате измерений получили, что σ ср= 0,12, максимальная погрешность при измерении образца составила 0,36.