ID: 32707

Название работы: Адреномиметики

Категория: Лекция

Предметная область: Химия и фармакология

Описание: действие на 12 и 12 АР  эффекты СНС сердце:  ЧСС  СВ проводимостьО2. сосуды: суммарно АД  действие двухфазное т. Оказывает более сильное сосудосуживающее действие. Оказывает очень слабое действие на сердце бронхи кишечник обмен веществ.

Язык: Русский

Дата добавления: 2013-09-05

Размер файла: 127 KB

Работу скачали: 13 чел.

PAGE  1

          

СПХФА

Кафедра фармакологии

Лекции по курсу «Фармакология»

тема: Адреномиметики

доц. Н.А. Анисимова

     В симпатической нервной системе передача возбуждения с нервного волокна на исполнительный орган осуществляется с помощью норадреналина (НА).

Исходным продуктом для синтеза НА является аминокислота фенилаксин.

                           CH2 --- CH – NH2      тирозин         ДОФА        ДА      НА

                  

       ФА            СООН           ОН---

                                               ОН                   --- СН --- СН2 ---NН2 (СН3)

                      

                                                                            ОН

В надпочечниках        А.

НА и родственные соединения называются катехоламинами (КА). Катехоламины естественного происхождения – норадреналин, адреналин и дофамин – функционируют как нейромедиаторы в ЦНС.

Норадреналин – нейромедиатор постганглионарных симпатических нервных окончаний, действует локально, в непосредственной близости от мест его высвобождения.

Адреналин – циркулирующий в крови гормон мозгового вещества надпочечников – влияет на процессы, происходящие по всему организму.

Существует также периферическая дофаминергическая система, но она не охарактеризована детально.

Синтезированный НА накапливается в везикулах у окончания постганглионарного волокна (депо: лабильная, стабильная + свободная фракция) = НА – АТФ – белок. 60% - везикулы, 40% - цитоплазма.

Исполнительный орган

Обратный захват

                                         

2-АР

Нервн. Имп.

НА

КОМТ

1-АР

Постсинаптическая мембрана

Пресинаптическая мембрана

Под влиянием нервного импульса НА выделяется в синаптическую щель и взаимодействует с рецепторами:

1.  низкие конц НП → пресинаптич. 2 – АР → увеличение дальнейшего высвобождение медиатора
2.  увеличение конц НА → возбуждение постсинаптических рецепторов → эффекты симпатической НС
3.  дальнейшее выделение НА → возбуждение пресинаптич α2 – АР → ↓ выделения НА.

Удаление НА из синаптической щели –

А) обратный захват – (75-80%) возвращение НА в адренергическуое окончание, поступает в везикулы. Имеет большое значение для сохранения запасов НА, т.к. может потом снова выделяться в синаптическую щель (некоторые ЛВ могут подвергаться этому обратному захвату и становятся конкурентными антагонистами НА).

Б) с помощью ферментов

-КОМТ – в синаптической щели у постсинаптической мембраны разрушает 80-90% НА – сильный

СН3О --                                     метилирование ОН-

НО

-МАО – в нервном окончании, более слабый, разрушает 10-20% НА.

               О

-СН2-С          дезаминирование

               Н

Образовавшиеся метаболиты не обладают активностью.

Постсинаптические рецепторы отличаются друг от друга чувствительностью к различным химическим веществам и локализацией в различных органах.

Различают  и -АР.

  - как правило, сопровождается эффектом возбуждения.

 - как правило, сопровождается угнетением (кроме сердца).

1, 2, 1, 2

Обнаружены 3 – АР, но еще недостаточно изучены, нет ЛП. Возбуждаются более высокими конц. А.

ЭФФЕКТЫ СИМПАТИЧЕСКОЙ  НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ.

ТИП РЕЦЕПТОРА	ЛОКАЛИЗАЦИЯ		ЭФФЕКТ
1 – АР постсинаптические	Главная мускулатура сосудов (кожа, слизистые, брюшная полость, почки, кишечник)		Сужение,  АД.
		Радиальная мышца глаза		Расширение зрачка
		Гладкие мышцы кишечника		 моторики и тонуса
		Селезенка		Сокращение, выход форменных элементов в кровь
		Сфинктеры ЖКТ, мочеточников		Сокращение
		Матка		Сокращение
2 - АР (α2 – рецепторы и β2 – рецепторы расположены на мембране эффекторных клеток, вне синапсов. Они не возбуждаются медиатором, а стимулируются ЛВ и Адр, циркулирующими в крови)	Сосуды		Сужение
1 – АР постсинаптические	Сердце		 числа и силы сокращений, ↑ О2, проводимость, возбудимость
		Гладкие мышцы кишечника		 тонуса и моторики
		Жировая ткань		Липолиз (выход св.ж.к. в кровь)
		Цилиарная мышца глаза (радиальная)		Сокращение, секреция внутриглазной жидкости
		Почки (ЮГА)		Выброс ренина в кровь
	2 – АР внесинаптические	Сосуды (скелетные мышцы, коронарные, легочные, печень)		Расширение,  АД
		Бронхи		Расслабление
		Матка		 тонуса, расслабление
		Печень, скелетные мышцы		Гликогенолиз,  концентрации сахара в крови
1, 2, β1, β2 – АР постсинаптические	Различные отделы ЦНС	Различные изменения
2 – АР пресинаптические	Окончания адренергических нервов	Торможение высвобождения НА
	ЦНС	Угнетение, седативный эффект
β2 – АР пресинаптические	Окончание адренергических нервов	Стимулируют высвобождение НА

1, β1 – постсинаптические + 2 – пресинаптические – возбуждаются медиатором.

В организме может быть несколько типов и подтипов АР. Преобладают эффекты тех, кого больше.

ЛП могут влиять на различные этапы передачи возбуждения в адренергическом синапсе, на различные типы и подтипы рецепторов, на пре- и постсинаптическом уровне.

КЛАССИФИКАЦИЯ АДРЕНОМИМЕТИКОВ

1.  АДРЕНОМИМЕТИКИ ПРЯМОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ

1. α-, - адреномиметики

Адреналин (эпинефрин)

Норадреналин (норэпинефрин)

2. Стимулирующие преимущественно α – АР

2.1. Мезатон (фенилэфрин) – α1

Гутрон (мидодрина г/хлорид) – амп, табл, капли внутрь

2.2 Ксилометазолин (галазолин)

Оксиметазолин (називин)           α1 α1

Тетразолин (тизин)

Нафазолин (нафтизин)

2.3. Клофелин

Метилдофа               α2 – пресин

Гуанфацин

3. Стимулирующие преимущественно β - АР

3.1. Изадрин                                      β1  β2

      Орципреналина сульфат

3.2. Сальбутамол

      Фенотерол                       β2

      Гексопреналин

      Формотерол*

      Сальметерол*

      Кленбутерол*

3.3 Добутамин – β1

1.   АДРЕНОМИМЕТИКИ НЕПРЯМОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ

1. α β - Адреномиметики

Эфедрина г/хлорид

Адреномиметики прямого типа действия

Все вещества данной группы вступают в прямой контакт с АРю

a1b-АМ

АДРЕНАЛИНА Г/Х    НО                       ОН

(Эпинефрин)

                                   НО -                   -СН-СН2-NH-СН3

гормон мозгового вещества надпочечников.

Прямое стим. действие на 1,2 и 1,2 – АР  эффекты СНС

•  сердце:  ЧСС,  СВ, проводимость,…О2.
•  сосуды: суммарно АД , действие двухфазное, т.к. влияние на β – АР более стабильное.
•  бронхи: мощное расслабление. Адреналин может устранять спазм бронхов, вызванный АХ, гистамином, брадикинином, ПГ F2α, комплексом АГ-АТ.
•  зрачок: расширение вследствие сокращения радиальной мышцы глаза, ↓ ВГД за счет ↓ образования внутриглазной жтдкости. Аккомодация почти не нарушается.
•  матаболические процессы:  глюкозы,  свободных жирных кислот.
•  ЖКТ:  тонуса, уменьшение перистальтики. СНО эффект кратковременный, клинического значения не имеет.
•  ЦНС: плохо проходит через ГЭБ;

             Тер. дозы – эффекта нет.

             Большие – возбуждение.

•  скелетные мышцы: улучшение функционирования (особенно при утомлении).

Адреналин, как и НА, разрушается при приеме внутрь. Их назначают парентерально. Эффект наблюдается в течение нескольких минут.

Показания к применению:

1.  Остановка сердца.
2.  анафилактический и другие аллергические состояния, угрожающие жизни (АД, бронхоспазма).
3.  Как срочное мероприятие для устранения гипогликемии (передозировка инсулина).
4.  Тяжелые приступы бронхиальной астмы.
5.  Для удаления действия и уменьшения токсичности местных анестетиков.
6.  Некоторые формы глаукомы.

Ф.в.    фл., амп. 0,1% р-р

ППк: тиреотоксикоз, гипертония, сахарный диабет, беременность.

НОРАДРЕНАЛИНА ГИДРОТАРТРАТ (норэпинефрин) являясь медиатором СНС в физиологических условиях возбуждает как , так и β -АР. При использовании НА в качестве лека-рственного препарата, он оказывает преимущественное влияние на 1-АР. Оказывает более сильное сосудосуживающее действие. Оказывает очень слабое действие на сердце, бронхи, кишечник, обмен веществ. ↑ АД сильнее, чем у Адр → рефлекторная брадикардия.

ПРИМЕНЕНИЕ: острая гипотония различного происхождения (хирургические вмешательства, травмы, отравления, шок, коллапс и др.).

ППК: кардиогенный и геморроидальный шок, т.к. вазоконструкция может дать отрицательный эффект.

Ф.в. амп. Вводят в/в (капельно).

При п/к и в/м введении может развиться некроз.

ППк А и НА не используются при фторотановом наркозе, выраженном атерослерозе.

-адреномиметики

Стимуляция α1 – АР – сопровождается выходом Са++ из внутриклеточных депо и активацией соответствующих протеинкиназ, одним из эффектов которых является стимуляция сокращения гладких мышц.

α2–АР – угнетают АЦ → ↑ цАМФ и снижается активность цАМФ - зависимых протеинкиназ.

Мезатон (фенилэфрин) - мощный стимулятор, прямой на .  ПРЕИМУЩЕСТВЕННО 1-АР. Селективный.

Основной эффект: сужение сосудов,    АД → рефлекторная брадикардия.

По сравнению с А и НА АД повышается менее резко но на более длительный срок.

Вызывает расширение зрачка,    внутриглазное давление, что может использоваться при открытоугольной форме глаукомы.

Не КА, поэтому не разрушается КОМТ.

Вводят внутрь и парентерально (в/в, п/к, в/м), местно.

ПК: а) для    АД; б) в офтальмологии и лор-практике; в) как сосудосуживающее и противовоспалительное ср-во

г) входит в состав «Колдрекса», при приеме внутрь может облегчать состояние при ренитах

Ф.в. пор., амп. 1%-1мл

Гутрон (мидодрина НСl) – неселективный α – АМ, оказывает сосудосуживающее действие, ↑ АД. Влияние на сердце и бронхи отсутствует.

ПК: различные виды гипотензии (артостатические нарушения, после операций, лабильность при погоде, утренняя слабость) – самопроизвольное мочеиспускание при слабости сфинктера.

ФВ: табл, р-р для инъекций, капли внутрь.

Ксилометазолин (Галазолин)                                        N

Нафазолин (Нафтизин)

Тетрагидрозолин (тизин)                                            R -- -      

                                                                                                N

                                                                                                                       H

Производные имидазола.

Что дает им возможность им взаимодействавать с α2 – АР. Возбуждают постсинаптические α1 – и  α1 - АР.

    При местном применении способствуют сужению сосудов слизистой оболочки носоглотки, снимают гиперемию, воспалительные явления и уменьшают отек слизистой оболочки.

    ПК: острые риниты различного происхождения (вазомоторные аллергические) синусит (синус – пазуха, полость), средний отит.

    Курс не более 5 дней.

    ППК- хронические риниты; тахикардия, гипертония, глаукома и др.

    ПбД: слабое жжение, сухость слизистой

              при всасывании: тахикардия,    АД, бессонница.

«    »   а) привыкание (возбуждение пресинаптических сосудов, α2 – АР → расширение)

          б) за счет длительного спазма слизистой  некроз

          в) безконтрольный прием – лекарственно- зависимые риниты.

    Ф.Б. фл. 10 мл.  0,05%-0,1%, спреи

 Називин 0,01% - 0,05% 2 раза в день

Тизин - капли в нос 2 раза в день

Визин – капли в глаза

КЛОФЕЛИН – пр-ое имидазола.

Возбуждает тормозные пресинаптические 2-АР             выделение НА в синаптическую щель.

Преимущественно влияет на АР в ЦНС, кот. отвечает за работу ССС.

Уменьшаются синаптические влияния к сосудам и сердцу. Выраженный гипотензивный эффект → ГБ, седативное действие.

Аналоги: Метилдафа, Гуанфацин – см. «антигипертензивные средства»

-адреномиметики

Препаратом, который оказывает преимущественное влияние на -АР является изадрин (новодрин).

                                                                      СН3

НО

                           - СН – СН2 – NH – С

НО                                                                 СН2

По химическому строению - это КА, имеющий в своей структуре изопро-пильный радикал при атоме азота. Этот радикал присутствует у большинства -АМ и -АЛ. Оказывает прямое сильное стимулирующее действие как на 1, так и на -АР.

Реакция -АР является следствием стимуляции фермента пазматической мембраны – аденилатциклазы (АЦ), который принимает участие в синтезе цАМФ (вторичный медиатор клеточный). В клетке ↑ концентрация цАМФ → ↑ активность протенкиназ изменяется функция клетки (т.к. ↑ содержание энеросодержащих соединений …)

Фармакологические эффекты:

•  усиление работы сердца по всем параметрам (ЧСС, СВ, проводимость, воз-будимость, автоматизм, потребность в О2) ,
•  расширение сосудов,  АД,
•  расслабляет гладкую мускулатуру ЖКТ, бронхов, матки,
•  в крови повышается концентрация глюкозы и свободных жирных кислот (но действие на обмен веществ слабее, чем у адренолитиков),
•  стимулирует ЦНС.

Из ЖКТ всасывается не полностью. Чаще всего вводят инъекционно, ингаляционно.

ПК: 1) некоторые виды аритмии (нарушение проводимости, атриовентикулярная блокады сердца).

      2) бронхиальная астма, заболевания дыхательных путей, связанных с ухудшением проходимости бронхов – редко.

ПбД: тахикардия, тошнота, головные боли, покраснение кожи, аритмии, тремор, гипотензия, беспокойство.

Орципреналина сульфат (Алупент, Астмопент). Стимулирует 1 и 2-АР. Но по сравнению с изадрином более избирательно действует на 2-АР бронхов, (оказывая на них более длительное действие, чем изадрин) и слабее на сердце (меньше тахикардия,  АД). Применяют ингаляционно и парентерально.

Фенотерол                       

Сальбутамол

Кленбутерол гексопреналин                      

Наиболее избирательные средства в отношении 2-АР. В терапевтических до-зах не изменяют работу сердца, не понижают АД. Наибольшее количество 2-рецепторов находится в бронхиолах и матке.

ПРИМЕНЕНИЕ:

1.  Бронхиальная астма и другие обратимые бронхообструктивные состояния (аэрозоли). + Формотерол, Сальметерол – препараты длительного действия.
2.  Для расслабления мускулатуры матки, устранения преждевременных родов (таблетки, ампулы) – Гексопреналин (гинипрал).

Добутамин (добутрекс) – избирательно стимулирует 1-АР. По химическому строению близок к дофамину. Оказывает прямое влияние на 1-АР сердца. Применяют когда необходимо кратковременное усиление сокращений миокарда (кардио-тоническое средство): сердечная недостаточность, органические заболевания сердца, хирургические вмешательства и др.

Ф.В.: фл., амп.; вводят в/в, капельно.

a1b-АМ непрямого типа действия

ЭФФЕДРИН – алкалоид, содержащий в различных видах эфедрин.

           - СН-СН-NH-CH3                         Не КА .не разрушается КОМТ

                      

            ОН – СН3

Механизм действия: действует на пресинаптическом уровне, способствует высвобождению НА (из лабильных запасов) из нервного окончания. НА  рец. = основное действие + на рецепторы действует слабо.

Фармакологические эффекты: как у Адреналина.

ОТЛИЧИЯ:

  - в терапевтических дозах стимулирует ЦНС.

•  уступает по силе А и НА.
•  эффект более длительный.
•  устойчив при приеме внутрь.

ПРИМЕНЕНИЕ:

•  бронхиальная астма (профилактика – внуть, купирование – п/к)
•  для сужения сосудов и  воспалительных явлений при ринитах – местно
•  иногда для АД
•  иногда при нарушении проводимости сердца
•  как антагонисты снотворных и успокаивающих средств (нарколепсия)

Входит в состав «Солутан», «Теофедрин», «Эфатин»

Ф.в.- пор., табл., амп., фл.

При повторном введении возможна тарифилаксия.

Эфедрин должен применяться по назначению врача. При передозировке: нервное возбуждение бессонница, тремор. нарушение кровообращения, сыпи, рвота, потоотделение.

Обладает «допинговыми» свойствами (спортсмены). Предлагает наркологическую опасность.

  

Дофаминовые рецепторы

                                                                             Тоже выполняет роль медиаторов

 НО-                  - СН2 – СН2 – NН2                              различных нервных структурах.

                                                                             Но его роль более значительна в

      НО                                                                  работе ЦНС и менее значительна

                                                                              в работе эфферентной НС

                                                                             (основное обсуждение – в других   

                                                                              разделах).