32716

Сердечные гликозиды, Механизм кардиотонического действия

Лекция

Химия и фармакология

Сердечные гликозиды – вещества растительного происхождения которые оказывают высокоизбирательное кардиотоническое действие. Исследования зависимости между структурой и действием этих средств показали что лактонное кольцо и стероидное ядро в равной мере необходимы для проявления активности. Действие на сердце. Систолическое действие инотропное Усиление и укорочение систолы.

Русский

2015-01-19

94 KB

6 чел.

СПХФА

Кафедра фармакологии

Лекции по курсу «Фармакология»

тема: Сердечные гликозиды

доц. Н.А. Анисимова

Сердечно-сосудистая система.

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ.

Сердечные гликозиды – вещества растительного происхождения, которые оказывают высокоизбирательное кардиотоническое действие. Используются для лечения сердечной недостаточности.

В настоящее время в нашей стране применяются СГ, получаемые из следующих растений:

  •  Из листьев наперстянки пурпурной - дигитоксин,
  •  Из листьев наперстянки шерстистой – дигоксин, ланатозид С (целанид)
  •  Из семян строфанта Комбе – строфантин,
  •  Из листьев ландыша майского – коргликон,
  •  Из травы горицвета весеннего – адонизид.

В химическом отношении СГ являются эфироподобными безазотистыми соединениями, в которых несахаристая часть (агликон), сочетается с сахаристой частью (гликон).

                                                      ОН                        O      O

                                                           CH3

                                        Н3С

                                                           OH

    (Д-дигитоксоза)3 - O

             гликон                                                               Дигоксин

Агликон – стероидная структура (циклопентанпергидрофенантрен), имеющее С17 – ненасыщенное 5-ти членное лактонное кольцо. Исследования зависимости между структурой и действием этих средств показали, что лактонное кольцо и стероидное ядро в равной мере необходимы для проявления активности. Т.е. агликон обеспечивает кардиотонический эыыект.

Гликон содержит от 1 до 4 сахаров, связанных с агликоном через углерод в 3 положении. В структуру СГ входит глюкоза и специфические растительные сахара - дигитоксоза, рамноза, цимароза и др.

Гликон влияет на фармакокинетические показатели: растворимость, всасывание, период полувыведения, метаболизм, связывание с белками плазмы и ткани, прохождение через мембраны.

СГ оказывают как кардиальные (на сердце), так и некардиальные эффекты.

Фармакодинамика СГ

СГ обладают различными прямыми и непрямыми сердечно-сосудистыми эффектами, имеющих как терапевтические, так и токсические (аритмии) последствия.

1. Действие на сердце.

СГ ↑ работоспособность сердца, эффективность миокарда.

При СН – венозный застой крови, гипоксия тканей, одышка, отеки, уменьшение переносимости физической нагрузки и др.

1. Систолическое действие +инотропное

Усиление и укорочение систолы. В результате повышения сократимости миокарда ↑ УО и МОК, наблюдается более полное освобождение желудочков от крови. Сокращение сердца более энергичное и быстрое.

2. Диагностическое = «-хронотропное» - урежение частоты сердечных сокращений, удлинение диастолы. В результате:

а) ↑ время отдыха сердца, его питания;

б) ↑ время наполнения желудочков (↑ УО).

                      С                            С

                                          g                        g

                           до СГ                                            после СГ

Урежение ритма сердечных сокращений связано с возбуждением вагуса.

СГ возбуждают Г.Н.О. сердца и через кардио-кардиальные рефлексы возникает брадикардия. Кроме этого, в результате усиления систолы, повышается АД в аорте, возбуждаются механорецепторы → рефлекторная брадикардия.

Систолическое и диастолическое действие способствуют восстановлению энергетических ресурсов миокарда, обеспечивают лечебный эффект при СН. За счет ускорения циркуляции крови уменьшается венозный застой в большом и малом круге кровообращении, падает венозное давление, постепенно исчезают отеки, улучшается питание и деятельность всего организма.

Работа сердца усиливается без увеличения потребности сердца в О2, т.е. ↑ КПД сердца.

3. Замедление проводимости = «-дромотропное» - снижает скорость проведения нервного импульса по проводящей системе сердца. Большие дозы могут вызывать блок проведения (предсердно-желудочковый блок).

Эффект связан с: а) прямым влиянием СГ на проводящую систему сердца, и б) ↑ ПСС → возбуждение М2-ХР АВУ → нарушение проводимости.

4. Повышение возбудимости миокарда = «+батматропное» (способность отвечать на стимулы, т.е. ↓ порог возбудимости). В больших дозах это опасно.

5. Большие дозы СГ → ↑ автоматизм миокарда (способность клеток вырабатывать импульсы, что приводит к появлению эктопических очагов возбуждения).

Увеличение автоматизма может приводить к желудочковой аритмии (экстрасистолии) – являются побочным и опасным действием. Это сочетается и с повышением возбудимости.

Механизм кардиотонического действия.

В состоянии покоя внутри клетки больше К+, снаружи Νа+. При возбуждении К+ - выходит из клетка, Νа+ - входит. В клеточную мембрану кардиомиоцитов встроена Νа++ - АТФ-аза, которая обеспечивает передвижение Νа+, К+ через клеточную мембрану в фазу реполяризации.

Для сокращения любых гладких мышц необходимо достаточное количество Са++ внутри клетки. При  сердечной недостаточности повышение концентрации Са++ в фазу возбуждения происходит медленно и не достигает своевременно нужного уровня (при СН – дефицит Са++ → слабо работает, Са – АТФ-аза → ↓ рабо ы сократительных белков АиМ)

                                        СГ

                  К+          SH              SH          

1*. Систологическое действие обусловлено возрастанием концентрации внутриклеточного Са+2:

1. СГ ингибируют Νа++ - АТФ-аза мембрн мышечных волокон (через SH-гр). В результате концентрация Νа+ в клетке возрастает, а К+ - уменьшается (т.к. во время диастолы подавлены выход Νа+ и вход К+ в клетку). Повышение внутриклеточного Νа+ приводит к ингибированию выделения Са++ из клетки посредством Νа++ - обмена.

2. Повышается (Са++) в конечном итоге за счет: а) поступления Са++ из вне внутрь клетки по медленным Са++ - каналам. б) происходит ↑ Са++ из РСП (внутриклеточное депо Са +2). В результате значительно возрастает концентрация свободных Са 2+ в клетке в области сократительных белков.

Роль Са++ с мышечном сокращении:

  •  Са++ связывается с тропониновым комплексом и снимает его тормозное влияние на сократительные белки актин и миозин (тропанин создает стерическую блокаду активных центров белков).

Са++

                                                                               Актомиозин-основной

                                                                              сократительный белок

  •  Са++ необходим для выделения энергии при распаде АТФ.

АМ + Са++ + АТФ → химическая энергия → механическая работа

           Mg++                                                                                                (сокращение).

#

При накоплении Na внутри клетки ↓ разность концентрации Na внутри и снаружи клетки. Задержка Na ↓ всасывание Са по Na/Ca-обмену в фазу реполяризации и он поступает в СПР. В фазу возбуждения быстрее достигается нужная концентрация Са++ в зоне сократительных белков, т.к. активация выхода Са  из СПР вызывается открытием L-каналов и поступлением Са++ из вне.

#

2*. Влияние на возбудимость, автоматизм и проводимость также связано с ↓ Νа++ - АТФ-аза (в проводящей с истеме сердца).

А) уменьшение «-» заряда, значит надо меньше Νа+, чтоб вызвать деполяризацию (возбудимость). Большие дозы СГ -↓↓ Νа++ - АТФ-аза ↓↓ К+ +резкая ↑↑ Са++.

Б) увеличивается время поступления К+ в клетку, т.е. ↑ ЭРП, когда Н.И. не могут вызвать распространения потенциала действия (проводимость).

3*. Более полное освобождение сердца в период диастолы. А потребность в О2 зависит от начальной диастолической длины волокон. Поэтому ↓ их размеров →↓ потребность миокарда в О2.

Не кардиальные эффекты.

-АД – не изменяется или повышается, если было низким. Улучшается мозговой кровоток ↓ гипоксия.

-Почки: возрастает диурез за счет увеличения кровоснабжения почек. Проявляется при наличии отеков сердечного происхождения. Есть прямое действие и на канальца.

-ЦНС: горицвет, ландыш – успокаивающее действие. Ландыш улучшает субъективные ощущения. Наперстянка – при передозировке – нарушение функций ЦНС.

-В больших дозах оказывают стимулирующее действие на гладкую мускулатуру ЖКТ, сосудов, матки.

Фармокинетика.

СГ ввод в/в (п/к, в/м – раздражение, некроз) и внутрь натощак. После всасывания и поступления в кровь СГ фиксируются в тканях. Положительность действия зависит от прочности связывания с белками, скорости разрушения и выведения из организма. Эти факторы определяют способность к кумуляции.

Биотрансфотмация СГ происходит в печени: 1) отщепление сахаров, 2) гидроксилирование (по С12), 3) образование конъюгатов с глюкуроновой кислотой.

Выводятся с мочой и частично с желчью.

Лекарственные препараты значительно отличаются по своим физико-химическим свойствам. Это отражается на их ФК и особенностях применения.

ПРЕПАРАТЫ.

  1.  Неполярные (липофильные) – хорошо всасываются из ЖКТ, прочно связываются с белками, выделяются в виде метаболитов и конъюгатов. Высокая кумуляция. Медленное, сильное, длительное действие.

Дигитоксин – (наперснянка пурпуровая).

Ф.в.: таблетки 0,0001, Т½ ≈ 160 час. Начало эффекта через 2-4 часа, мах. 8-12 часов, в организме до 14-20 дней. Связывается с белками плазмы на 97%.

Энтеропеченочная циркуляция. Список А.

  1.  Полярные (гидрофильные) – плохо всасываются из ЖКТ, вводят парентерально; большая часть выводится в неизменном виде, через почки. Быстрое, сильное и короткое действие. Слабая кумуляция.

Строфантин К – строфант комбе.

Ф.в.: ампулы 0,05% 1 мл, в/в. список А.

Начало через 10 минут. Мах.0,5-1,5 часа, в организме  2-3 дня. Меньше других вызывает брадикардию. Связывание с белками меньше 5%, Т½ = 10 -20 час.

Коргликон – сумма гликозидов из листьев ландыша.

Ф.в.: ампулы 0,06% 1 мл. Список Б. действие развивается несколько медленнее, но более продолжительнее, чем у строфантина, меньше кумуляция.

  1.  Липофильно-гидрофильные свойства – можно вводить внутрь и в/в. Частично связываются с белками, умеренная кумуляция. Оказывают сильное действие, скорость наступления и продолжительность средние.

Дигоксин – наперстянка шерстистая.

(Ланикор, Диголан…) связывается с белками плазмы на 15-25 %, Т½ = 3-3,5 час.

ф.в.: ампулы 0,025% 1 мл, таблетки 0,00025. Список А.

Сильная брадикардия. Широко используется. При введении внутрь мах – 6-8 час., в/в – 2-5 час. Полное выведение за 3-7 дней.

Лантозид Ц (Целадин, Изоланид)

Ф.в.: таблетки 0,00025, капли внутрь 0,05% 1,0 мл, ампулы 0,02%.

Несколько слабее Дигитоксина, но лучше переносятся, меньше кумуляция.

  1.  Разные препараты. Средней силы и продолжительности действия.

Препараты горицвета – по действию близки к СГ наперстянки, но обладают менее сильным действием на миокард, не кумулируют. Обладают седативным действием. Используются для длительного амбулаторного приема.

Адонизид – флакон 15 мл по 30-40 кап. 2-3 р/д.

Адонис-бром – таблетки с экстрактом адониса.

#

Активность лекарственного растительного сырья с СГ, новогаленовых препаратов определяют методом биологической стандартизации на лягушках (систолическая остановка сердца) – ЛЕД.

#

ФК: Показателем скорости выведения СГ является коэффициент элиминации – это процентное отношение

           СГ выведенные за 24 часа

КЭл=% СГ оставшиеся в организме

Строфантин КЭл ≈ 50-80%

Наперстянка КЭл ≈ 7-20%

Показания к применению

  1.  Сердечная недостаточность (объяснить)

- острая – в/в

- хроническая – внутрь. Усиление сократимости.

Лечение СГ предусматривает проведение 2-х фаз дигитализации. 1) начальная дигитализация: 1) начальная дигитализация – фаза насыщения. Оптимально – 5 дней (быстрая передозировка), медленнее – нет кардиотонического действия. 2) фаза поддержания. Учитывают коэффициент элиминации вещества (выведение из крови).

Лечение СГ предусматривает 2 фазы:

- насыщение (для быстрого получения мах лечебного эффекта без интоксикации)

- поддержание (для компенсации суточной потери СГ. При этом учитывают скорость элиминации).

Различают: а) быструю дигитализацию – 1 сутки, б) умерено быстрая дигитализация – 3ое суток, в) медленная дигитализация – 7 суток.

Хорошо 5-7 дней.

  1.  Некоторые виды аритмии. (Наджелудочковые и тахиаритмии). Используется «-» дромотропное действие (снижение проводимости).

Побочные эффекты (интоксикация СГ)

  1.  Аритмии (до остановки сердца – все виды), эскстрасистолии, предсердно-желудочковый блок.
  2.  ЖКТ – тошнота, рвота, понос, боли в животе, слюнотечение.
  3.  ЦНС – утомление, бессонница, возбуждение, невралгии, головные боли; ослабление памяти, бред, обман слуха и зрения, спутанное сознание.
  4.  Нарушение зрения – острота зрения, цветовое восприятие (желто-зеленый цвет).
  5.  Разные: мышечная слабость, кожные воспаления, выкидыш (хорошо проходят через плаценту).

Лечение интоксикации СГ

  1.  Отмена СГ.
  2.  Антиаритмические средства (Лидокаин, Дифенин… в зависимости от аритмии).
  3.  Восполнение потери калия: Аспаркам, Панангин, хлорид калия.
  4.  Связывание избытка кальция: Трилон Б, натрия цитрат.
  5.  Донатор SH-групп – Унитиол.
  6.  При опасной для жизни интоксикации используют АТ к гликозидам = антигенсвязывающие Ig. Препарат – дигибайнд.


Νа
++-АТФ-аза

Na+

Ca++

↑Ca++

СПР

митохондрии

Na/Ca

Ca++

Свободный Са++

L – каналы (МКК)

(медленный ток Са++

в клетку)

Т

А    М

А

М


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

84512. Фізіологічна характеристика резус-системи крові Значення резус-належності при переливанні крові та при вагітності 45.14 KB
  Резус система як і система АВ0 є основною груповою системою крові. Резус система влаштована відносно простіше ніж система АВ0. Найбільш важливим сильним та поширеним аглютиногеном системи резус є Д Rh.
84513. Загальна характеристика системи травлення. Травлення в ротовій порожнині. Жування, ковтання 43.53 KB
  Система травлення забезпечує фізичну та хімічну обробку їжі та всмоктування отриманих продуктів у внутрішньому середовищі. Після потрапляння їжі в організм вона підлягає. Гідроліз та всмоктування їжі органи травної системи виконують разом та узгоджено це досягається завдяки механізмам регуляції.Механічна обробка їжі – подрібнення перемішування.
84514. Склад слини, її роль в травленні 43.47 KB
  Слина виділяється: І.Змішані Слина – змішаний секрет всіх слинних залоз. Змішана слина має 994 – 995 води решта – органічні та неорганічні речовини які забезпечують оптимум рН для дії ферментів. Слина розчиняє речовини що діють на смакові рецептори зволожує ротову порожнину змочує їжу формує та покириває харчову грудку сприяє ковтанню.
84515. Механізми утворення слини, первинна та вторинна слина 41.82 KB
  В дольках ацинусах слинних залоз утворюється первинний секрет який є ізотонічним однаковим за йонним складом по відношенню до плазми крові і містить ферменти що секретуються ацинарними клітинами. Секреторний цикл – це послідовна зміна станів секреторних клітин які виділяють ферменти та слиз. Для клітин які виділяють ферменти можна визначити такі фази секреторного циклу: 1.
84516. Регуляція слинновиділення. Вплив властивостей подразника на кількість і якість слини 43.06 KB
  Слиновиділення має нервову та гуморальну регуляцію проте основну роль у регуляції виконує нервова система. Слиновиділення знаходиться під контролем як симпатичної так і парасимпатичної нервових систем. Індукують слиновиділення секреторні центри довгастого мозку аферентні активуючі імпульси до якого надходять від рецепторів язика ротової порожнини та піднебіння смакові та тактильні від носової порожнини нюхові рецептори та від вищих відділів мозку думка про їжу. Від всіх цих рецепторів інформація про характер їжі надходить до...
84517. Методи дослідження секреторної функції шлунку у людини. Склад і властивості шлункового соку. Механізми секреції хлористоводневої кислоти 43.63 KB
  На тваринах секреторну функцію шлунка досліджують такими методами: 1. Свищ fistul шлунка – трубка що вставляється в порожнину шлунка. Свищ шлунка можна комбінувати з езофаготомією операцією по вирізанню стравоходу. Добутий таким чином шлунковий сік відноситься до того який виділяється під час 1ої фази шлункової секреції бо їжа не подразнила слизову оболонку шлунка тому в даному соці буде менше ферментів і більше електролітів.
84518. Склад і властивості шлункового соку 45.22 KB
  Значення радіального градієнту заключається в тому що чим ближче до стінки тим pH нижчий висока кислотність а чим ближче до центру шлунка тим він вищий низька кислотність. Активуються вони тільки в порожнині шлунка за рахунок соляної кислоти. Ферменти виділяють залози всіх відділів шлунка. Соляна кислота що являється одним із найважливіших компонентів шлункового соку виділяється парієтальними клітинами яких багато в залозах тіла та дна шлунка та мало в залозах пілоричного відділу шлунка.
84519. Складно-рефлекторна (цефалічна) фаза регуляції шлункової секреції 42.2 KB
  Кількість та склад шлункового соку змінюється особливо після вживання їжі. В значній мірі кількість та склад соку залежить від характеру подразника кількість та склад їжі. Натще секретується невелика кількість шлункового соку до 10 мл на годину. Після прийому їжі виділення шлункового соку значно збільшується росте його кислотність та вміст ферментів.
84520. Нейро-гуморальна (шлункова і кишкова) фаза регуляції шлункової секреції. Ентеральні стимулятори і інґібітори шлункової секреції 43.73 KB
  Ентеральні стимулятори і інґібітори шлункової секреції. Хімічна стимуляція секреції здійснюється посередництвом гастрину що виділяється Gклітинами. Основні стимулятори секреції гастрину – продукти переварювання білків – пептиди олігопептиди амінокислоти – особливо триптофан і фенілаланін а також кальцій магній алклголь та кофеїн.