32716

Сердечные гликозиды, Механизм кардиотонического действия

Лекция

Химия и фармакология

Сердечные гликозиды вещества растительного происхождения которые оказывают высокоизбирательное кардиотоническое действие. Исследования зависимости между структурой и действием этих средств показали что лактонное кольцо и стероидное ядро в равной мере необходимы для проявления активности. Действие на сердце. Систолическое действие инотропное Усиление и укорочение систолы.

Русский

2015-01-19

94 KB

11 чел.

СПХФА

Кафедра фармакологии

Лекции по курсу «Фармакология»

тема: Сердечные гликозиды

доц. Н.А. Анисимова

Сердечно-сосудистая система.

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ.

Сердечные гликозиды – вещества растительного происхождения, которые оказывают высокоизбирательное кардиотоническое действие. Используются для лечения сердечной недостаточности.

В настоящее время в нашей стране применяются СГ, получаемые из следующих растений:

  •  Из листьев наперстянки пурпурной - дигитоксин,
  •  Из листьев наперстянки шерстистой – дигоксин, ланатозид С (целанид)
  •  Из семян строфанта Комбе – строфантин,
  •  Из листьев ландыша майского – коргликон,
  •  Из травы горицвета весеннего – адонизид.

В химическом отношении СГ являются эфироподобными безазотистыми соединениями, в которых несахаристая часть (агликон), сочетается с сахаристой частью (гликон).

                                                      ОН                        O      O

                                                           CH3

                                        Н3С

                                                           OH

    (Д-дигитоксоза)3 - O

             гликон                                                               Дигоксин

Агликон – стероидная структура (циклопентанпергидрофенантрен), имеющее С17 – ненасыщенное 5-ти членное лактонное кольцо. Исследования зависимости между структурой и действием этих средств показали, что лактонное кольцо и стероидное ядро в равной мере необходимы для проявления активности. Т.е. агликон обеспечивает кардиотонический эыыект.

Гликон содержит от 1 до 4 сахаров, связанных с агликоном через углерод в 3 положении. В структуру СГ входит глюкоза и специфические растительные сахара - дигитоксоза, рамноза, цимароза и др.

Гликон влияет на фармакокинетические показатели: растворимость, всасывание, период полувыведения, метаболизм, связывание с белками плазмы и ткани, прохождение через мембраны.

СГ оказывают как кардиальные (на сердце), так и некардиальные эффекты.

Фармакодинамика СГ

СГ обладают различными прямыми и непрямыми сердечно-сосудистыми эффектами, имеющих как терапевтические, так и токсические (аритмии) последствия.

1. Действие на сердце.

СГ ↑ работоспособность сердца, эффективность миокарда.

При СН – венозный застой крови, гипоксия тканей, одышка, отеки, уменьшение переносимости физической нагрузки и др.

1. Систолическое действие +инотропное

Усиление и укорочение систолы. В результате повышения сократимости миокарда ↑ УО и МОК, наблюдается более полное освобождение желудочков от крови. Сокращение сердца более энергичное и быстрое.

2. Диагностическое = «-хронотропное» - урежение частоты сердечных сокращений, удлинение диастолы. В результате:

а) ↑ время отдыха сердца, его питания;

б) ↑ время наполнения желудочков (↑ УО).

                      С                            С

                                          g                        g

                           до СГ                                            после СГ

Урежение ритма сердечных сокращений связано с возбуждением вагуса.

СГ возбуждают Г.Н.О. сердца и через кардио-кардиальные рефлексы возникает брадикардия. Кроме этого, в результате усиления систолы, повышается АД в аорте, возбуждаются механорецепторы → рефлекторная брадикардия.

Систолическое и диастолическое действие способствуют восстановлению энергетических ресурсов миокарда, обеспечивают лечебный эффект при СН. За счет ускорения циркуляции крови уменьшается венозный застой в большом и малом круге кровообращении, падает венозное давление, постепенно исчезают отеки, улучшается питание и деятельность всего организма.

Работа сердца усиливается без увеличения потребности сердца в О2, т.е. ↑ КПД сердца.

3. Замедление проводимости = «-дромотропное» - снижает скорость проведения нервного импульса по проводящей системе сердца. Большие дозы могут вызывать блок проведения (предсердно-желудочковый блок).

Эффект связан с: а) прямым влиянием СГ на проводящую систему сердца, и б) ↑ ПСС → возбуждение М2-ХР АВУ → нарушение проводимости.

4. Повышение возбудимости миокарда = «+батматропное» (способность отвечать на стимулы, т.е. ↓ порог возбудимости). В больших дозах это опасно.

5. Большие дозы СГ → ↑ автоматизм миокарда (способность клеток вырабатывать импульсы, что приводит к появлению эктопических очагов возбуждения).

Увеличение автоматизма может приводить к желудочковой аритмии (экстрасистолии) – являются побочным и опасным действием. Это сочетается и с повышением возбудимости.

Механизм кардиотонического действия.

В состоянии покоя внутри клетки больше К+, снаружи Νа+. При возбуждении К+ - выходит из клетка, Νа+ - входит. В клеточную мембрану кардиомиоцитов встроена Νа++ - АТФ-аза, которая обеспечивает передвижение Νа+, К+ через клеточную мембрану в фазу реполяризации.

Для сокращения любых гладких мышц необходимо достаточное количество Са++ внутри клетки. При  сердечной недостаточности повышение концентрации Са++ в фазу возбуждения происходит медленно и не достигает своевременно нужного уровня (при СН – дефицит Са++ → слабо работает, Са – АТФ-аза → ↓ рабо ы сократительных белков АиМ)

                                        СГ

                  К+          SH              SH          

1*. Систологическое действие обусловлено возрастанием концентрации внутриклеточного Са+2:

1. СГ ингибируют Νа++ - АТФ-аза мембрн мышечных волокон (через SH-гр). В результате концентрация Νа+ в клетке возрастает, а К+ - уменьшается (т.к. во время диастолы подавлены выход Νа+ и вход К+ в клетку). Повышение внутриклеточного Νа+ приводит к ингибированию выделения Са++ из клетки посредством Νа++ - обмена.

2. Повышается (Са++) в конечном итоге за счет: а) поступления Са++ из вне внутрь клетки по медленным Са++ - каналам. б) происходит ↑ Са++ из РСП (внутриклеточное депо Са +2). В результате значительно возрастает концентрация свободных Са 2+ в клетке в области сократительных белков.

Роль Са++ с мышечном сокращении:

  •  Са++ связывается с тропониновым комплексом и снимает его тормозное влияние на сократительные белки актин и миозин (тропанин создает стерическую блокаду активных центров белков).

Са++

                                                                               Актомиозин-основной

                                                                              сократительный белок

  •  Са++ необходим для выделения энергии при распаде АТФ.

АМ + Са++ + АТФ → химическая энергия → механическая работа

           Mg++                                                                                                (сокращение).

#

При накоплении Na внутри клетки ↓ разность концентрации Na внутри и снаружи клетки. Задержка Na ↓ всасывание Са по Na/Ca-обмену в фазу реполяризации и он поступает в СПР. В фазу возбуждения быстрее достигается нужная концентрация Са++ в зоне сократительных белков, т.к. активация выхода Са  из СПР вызывается открытием L-каналов и поступлением Са++ из вне.

#

2*. Влияние на возбудимость, автоматизм и проводимость также связано с ↓ Νа++ - АТФ-аза (в проводящей с истеме сердца).

А) уменьшение «-» заряда, значит надо меньше Νа+, чтоб вызвать деполяризацию (возбудимость). Большие дозы СГ -↓↓ Νа++ - АТФ-аза ↓↓ К+ +резкая ↑↑ Са++.

Б) увеличивается время поступления К+ в клетку, т.е. ↑ ЭРП, когда Н.И. не могут вызвать распространения потенциала действия (проводимость).

3*. Более полное освобождение сердца в период диастолы. А потребность в О2 зависит от начальной диастолической длины волокон. Поэтому ↓ их размеров →↓ потребность миокарда в О2.

Не кардиальные эффекты.

-АД – не изменяется или повышается, если было низким. Улучшается мозговой кровоток ↓ гипоксия.

-Почки: возрастает диурез за счет увеличения кровоснабжения почек. Проявляется при наличии отеков сердечного происхождения. Есть прямое действие и на канальца.

-ЦНС: горицвет, ландыш – успокаивающее действие. Ландыш улучшает субъективные ощущения. Наперстянка – при передозировке – нарушение функций ЦНС.

-В больших дозах оказывают стимулирующее действие на гладкую мускулатуру ЖКТ, сосудов, матки.

Фармокинетика.

СГ ввод в/в (п/к, в/м – раздражение, некроз) и внутрь натощак. После всасывания и поступления в кровь СГ фиксируются в тканях. Положительность действия зависит от прочности связывания с белками, скорости разрушения и выведения из организма. Эти факторы определяют способность к кумуляции.

Биотрансфотмация СГ происходит в печени: 1) отщепление сахаров, 2) гидроксилирование (по С12), 3) образование конъюгатов с глюкуроновой кислотой.

Выводятся с мочой и частично с желчью.

Лекарственные препараты значительно отличаются по своим физико-химическим свойствам. Это отражается на их ФК и особенностях применения.

ПРЕПАРАТЫ.

  1.  Неполярные (липофильные) – хорошо всасываются из ЖКТ, прочно связываются с белками, выделяются в виде метаболитов и конъюгатов. Высокая кумуляция. Медленное, сильное, длительное действие.

Дигитоксин – (наперснянка пурпуровая).

Ф.в.: таблетки 0,0001, Т½ ≈ 160 час. Начало эффекта через 2-4 часа, мах. 8-12 часов, в организме до 14-20 дней. Связывается с белками плазмы на 97%.

Энтеропеченочная циркуляция. Список А.

  1.  Полярные (гидрофильные) – плохо всасываются из ЖКТ, вводят парентерально; большая часть выводится в неизменном виде, через почки. Быстрое, сильное и короткое действие. Слабая кумуляция.

Строфантин К – строфант комбе.

Ф.в.: ампулы 0,05% 1 мл, в/в. список А.

Начало через 10 минут. Мах.0,5-1,5 часа, в организме  2-3 дня. Меньше других вызывает брадикардию. Связывание с белками меньше 5%, Т½ = 10 -20 час.

Коргликон – сумма гликозидов из листьев ландыша.

Ф.в.: ампулы 0,06% 1 мл. Список Б. действие развивается несколько медленнее, но более продолжительнее, чем у строфантина, меньше кумуляция.

  1.  Липофильно-гидрофильные свойства – можно вводить внутрь и в/в. Частично связываются с белками, умеренная кумуляция. Оказывают сильное действие, скорость наступления и продолжительность средние.

Дигоксин – наперстянка шерстистая.

(Ланикор, Диголан…) связывается с белками плазмы на 15-25 %, Т½ = 3-3,5 час.

ф.в.: ампулы 0,025% 1 мл, таблетки 0,00025. Список А.

Сильная брадикардия. Широко используется. При введении внутрь мах – 6-8 час., в/в – 2-5 час. Полное выведение за 3-7 дней.

Лантозид Ц (Целадин, Изоланид)

Ф.в.: таблетки 0,00025, капли внутрь 0,05% 1,0 мл, ампулы 0,02%.

Несколько слабее Дигитоксина, но лучше переносятся, меньше кумуляция.

  1.  Разные препараты. Средней силы и продолжительности действия.

Препараты горицвета – по действию близки к СГ наперстянки, но обладают менее сильным действием на миокард, не кумулируют. Обладают седативным действием. Используются для длительного амбулаторного приема.

Адонизид – флакон 15 мл по 30-40 кап. 2-3 р/д.

Адонис-бром – таблетки с экстрактом адониса.

#

Активность лекарственного растительного сырья с СГ, новогаленовых препаратов определяют методом биологической стандартизации на лягушках (систолическая остановка сердца) – ЛЕД.

#

ФК: Показателем скорости выведения СГ является коэффициент элиминации – это процентное отношение

           СГ выведенные за 24 часа

КЭл=% СГ оставшиеся в организме

Строфантин КЭл ≈ 50-80%

Наперстянка КЭл ≈ 7-20%

Показания к применению

  1.  Сердечная недостаточность (объяснить)

- острая – в/в

- хроническая – внутрь. Усиление сократимости.

Лечение СГ предусматривает проведение 2-х фаз дигитализации. 1) начальная дигитализация: 1) начальная дигитализация – фаза насыщения. Оптимально – 5 дней (быстрая передозировка), медленнее – нет кардиотонического действия. 2) фаза поддержания. Учитывают коэффициент элиминации вещества (выведение из крови).

Лечение СГ предусматривает 2 фазы:

- насыщение (для быстрого получения мах лечебного эффекта без интоксикации)

- поддержание (для компенсации суточной потери СГ. При этом учитывают скорость элиминации).

Различают: а) быструю дигитализацию – 1 сутки, б) умерено быстрая дигитализация – 3ое суток, в) медленная дигитализация – 7 суток.

Хорошо 5-7 дней.

  1.  Некоторые виды аритмии. (Наджелудочковые и тахиаритмии). Используется «-» дромотропное действие (снижение проводимости).

Побочные эффекты (интоксикация СГ)

  1.  Аритмии (до остановки сердца – все виды), эскстрасистолии, предсердно-желудочковый блок.
  2.  ЖКТ – тошнота, рвота, понос, боли в животе, слюнотечение.
  3.  ЦНС – утомление, бессонница, возбуждение, невралгии, головные боли; ослабление памяти, бред, обман слуха и зрения, спутанное сознание.
  4.  Нарушение зрения – острота зрения, цветовое восприятие (желто-зеленый цвет).
  5.  Разные: мышечная слабость, кожные воспаления, выкидыш (хорошо проходят через плаценту).

Лечение интоксикации СГ

  1.  Отмена СГ.
  2.  Антиаритмические средства (Лидокаин, Дифенин… в зависимости от аритмии).
  3.  Восполнение потери калия: Аспаркам, Панангин, хлорид калия.
  4.  Связывание избытка кальция: Трилон Б, натрия цитрат.
  5.  Донатор SH-групп – Унитиол.
  6.  При опасной для жизни интоксикации используют АТ к гликозидам = антигенсвязывающие Ig. Препарат – дигибайнд.


Νа
++-АТФ-аза

Na+

Ca++

↑Ca++

СПР

митохондрии

Na/Ca

Ca++

Свободный Са++

L – каналы (МКК)

(медленный ток Са++

в клетку)

Т

А    М

А

М


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

67284. ПРАВО В СИСТЕМЕ СОЦИАЛЬНЫХ НОРМ 200 KB
  Среди них моральные правовые политические эстетические корпоративные религиозные обычаи традиции привычки нравы деловые обыкновения обряды ритуалы требования этикета корректности приличия и др. Юристы имеют дело прежде всего с правовыми нормами которые представляют для них...
67285. Верхні й нижні колонтитули, стовпці та шаблони 317 KB
  Ця тема бере на себе більш складне завдання вона повинна показати читачеві як за допомогою викладеного раніше матеріалу створити шаблон всього сайту. Досить докладне уявлення такого процесу показано на малюнку 1 і з десяти показаних там кроків дана тема розглядає чотири зокрема...
67286. ОСНОВЫ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИЙ 148.5 KB
  Некоторые гормоны как например лютеинизирующий гормон передней доли гипофиза или мужской половой гормон тестостерон поступают в кровь путём пульсирующей секреции которая происходит в течение 12 минут и неоднократно повторяется на протяжении суток вследствие такого характера секреции уровень гормона...
67287. Лексика с экспрессивно-стилистической точки зрения 101 KB
  Функциональный стиль реализуется в устной и письменной формах и имеет особенности в лексике, фразеологии, словообразовании, морфологии, синтаксисе, фонетике, в использовании эмоционально-оценочных и экспрессивно-образных средств, в наличии своей системы клишированных средств.
67288. Формы государственно-территориального устройства 17.2 KB
  Тенденция: расширение предмета регулирования. Субсидиарность – принцип территориальной организация власти, при которой обеспечивается оптимальное разграничение полномочий между территориальными единицами и достигается эффективность управления и учет интересов населения.
67289. ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ СТАЛИ 54 KB
  Инструментальные стали делятся на четыре категории: 1 пониженной прокаливаемости преимущественно углеродистые; 2 повышенной прокаливаемости легированные; 3 штамповые; 4 быстрорежущие. Углеродистые и легированные стали применяются для режущего инструмента при легких условиях работы и для измерительного инструмента.
67290. Приближенные способы преобразования 279 KB
  Универсальный способ получения случайных чисел базируется на кусочной аппроксимации функции плотности. Для вычисления k воспользуемся следующим соотношением: Алгоритм машинной реализации этого способа получения случайных чисел сводится к выполнению следующих действий...
67291. КУЛЬТУРА 19 ВЕКА: ПОЗИТИВИЗМ 70 KB
  Вместе с изменением представлений о строении материи пространстве времени движении путях развития флоры и фауны месте человека в природе о происхождении жизни на Земле изменяется и отношение человека к природе и обществу. В отличие от героя-романтика герой-реалист активно участвует в жизни пытаясь изменить её в лучшую сторону.
67292. Выбор характеристик качества в проектах программных средств 93 KB
  Описание в стандарте ISO 9126:14 характеристик качества программных средств не содержит рекомендаций и методик выбора их значений в требованиях к конкретным проектам. Далее должны быть разработаны процессы выбора установления...