32718

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Лекция

Химия и фармакология

ngin pectoris – грудная жаба лекарственные средства применяемые для купирования и предупреждения приступов стенокардии и лечения других проявлений коронарной недостаточности при ишемической болезни сердца включая безболевую форму. При всех видах стенокардии возникает несоответствие между кровоснабжением миокарда и его потребностью в кислороде. Средства понижающие потребность миокарда в кислороде и повышающие доставку кислорода а нитраты Препараты нитроглицерина Для применения в медицинской практике нитроглицерин выпускают в виде готовых...

Русский

2013-09-05

118.5 KB

6 чел.

PAGE  11

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Антиангинальные средства (antianginalia; греч. anti- против + лат. angina pectoris – грудная жаба) — лекарственные средства, применяемые для купирования и предупреждения приступов стенокардии и лечения других проявлений коронарной недостаточности при ишемической болезни сердца, включая безболевую форму. Лечебный эффект этих средств обусловлен их противоишемическим, а не аналгезирующим действием.

При всех видах стенокардии возникает несоответствие между кровоснабжением миокарда и его потребностью в кислороде.

Классификация антиангинальных средств

Антиангинальные средства в соответствии с их преимущественным действием можно подразделить на следующие группы:

  1.  Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и повышающие доставку кислорода:

а) органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида мононитрат, изосорбида динитрат);

б) блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, нифедипин, амлодипин);

в) разные средства (молсидомин, амиодарон).

  1.  Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде: β-адреноблокаторы (пропранолол, бисопролол, метопролол).
  2.  Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду.

а) коронарорасширяющие средства миотропного действия (дипиридамол);

б) средства рефлекторного действия, устраняющие коронароспазм (валидол).

  1.  Кардиопротекторные средства, повышающие устойчивость кардиомиоцитов к ишемии (триметазидин).

Группы 1в, 3, 4 – вспомогательные средства.

1. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и повышающие доставку кислорода

а) нитраты

Препараты нитроглицерина

Для применения в медицинской практике нитроглицерин выпускают в виде готовых лекарственных форм, среди которых есть препараты для купирования и для профилактики приступов стенокардии.

Для купирования приступов стенокардии применяют препараты, которые вводят сублингвально (обеспечивают быстрый эффект):

капсулы с 1% масляным раствором нитроглицерина в дозе 0,0005 и 0,001 г;

таблетки нитроглицерина по 0,0005 г;

аэрозоль 1% 10 мл для сублингвального применения (1 доза — 0,0004 г нитроглицерина): Нитроспрей, Нитроминт, Нитролингвал-спрей и др.;

• 1% спиртовой раствор нитроглицерина (применяют по 1-2 капли на сахар).

При сублингвальном применении нитроглицерин быстро всасывается через слизистую оболочку ротовой полости, при этом его действие развивается через 1-2 мин. и продолжается около 30 мин. При этом пути введения нитроглицерин попадает в системный кровоток, минуя печень, и поэтому не подвергается метаболизму при первом прохождении через печень. Кроме того, выпускают лекарственные формы нитроглицерина в ампулах для внутривенного капельного введения: водный раствор нитроглицерина 0,1% 10, 50, 100 мл и 0,5% 2 и 5 мл (Нитро, Перлинганит), концентрат для инфузий (нирмин, нитро, нитрожект и др.) в ампулах по 1,6 мл (5 мг в 1 ампуле), 2 и 5 мл (5 мг в 1 мл).

Для предупреждения приступов стенокардии используют таблетки пролонгированного действия (микрокапсулированные) для приема внутрь (Нитро-Мак, Нитрогранулонг, Нитронг, Сустак форте, Сустак мите и др.). После приема этих препаратов действие нитроглицерина начинается через 10-20 мин и продолжается порядка 6 ч. Поскольку при приеме внутрь нитроглицерин подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, эти таблетки содержат более высокие дозы нитроглицерина, чем препараты для сублингвального введения (не менее 0,005 г). Применяют также трансдермальную терапевтическую систему - специальный пластырь (Нитродерм, Депонит и др.), который наклеивают на здоровый участок кожи на 10-12 ч (1 см2 пластыря выделяет в сутки 0,0005 г нитроглицерина). Нитроглицерин всасывается через кожу и начинает действовать в среднем через 30 мин.

Механизм антиангинального действия нитроглицерина определяется несколькими факторами. Нитроглицерин расширяет периферические сосуды (преимущественно вены). Расширяя вены, нитроглицерин уменьшает венозный возврат к сердцу (снижает преднагрузку на сердце) и конечно-диастолическое давление.

Расширяя артериальные сосуды, нитроглицерин уменьшает общее периферическое сопротивление и артериальное давление (снижает постнагрузку на сердце). Снижение пред- и постнагрузки на сердце приводит к уменьшению работы сердца и, следовательно, его потребности в кислороде (рис. 2).

Кроме того, нитроглицерин расширяет крупные коронарные сосуды, устраняет спазм сосудов и стимулирует коллатеральное кровообращение, перераспределяя коронарный кровоток в пользу ишемизированного участка (увеличивает доставку кислорода).

Сосудорасширяющее действие нитроглицерина связано с действием на гладкомышечные клетки сосудов оксида азота (NO), который высвобождается из молекулы нитроглицерина в процессе его метаболизма. Оксид азота идентичен эндотелиальному релаксирующему фактору, образующемуся из аминокислоты L-аргинина в неповрежденном эндотелии сосудов. NO активирует гуанилатциклазу (цитозольный фермент), способствуя накоплению цГМФ. Это приводит к снижению содержания кальция в цитозоле гладкомышечных клеток и расслаблению гладких мышц (рис. 1).

Рис. 1. Механизм сосудорасширяющего действия нитроглицерина

Рис. 2. Механизм антиангинального действия нитроглицерина

Кроме того, предполагается что нитраты стимулируют высвобождение эндотелиальными клетками простоциклина, который потенцирует сосудорасширяющее действие эндотелийзависимого расслабляющего фактора, а также тормозит агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них прокоагулянтных факторов. Оказывая спазмолитическое действие на гладкие мышцы внутренних органов, нитроглицерин снижает тонус бронхов, желчевыводящих путей, кишечника, мочеточников.

Нитроглицерин рассматривается в настоящее время как препарат, применяемый для купирования и для профилактики приступов стенокардии.

Нитроглицерин также применяют (вводят внутривенно) при остром инфаркте миокарда и острой сердечной недостаточности.

Обладая липофильностью, нитроглицерин практически полностью всасывается через слизистые оболочки ротовой полости и при сублингвальном или буккальном введении быстро поступает в системный кровоток. При приеме внутрь нитроглицерин хорошо всасывается, но в значительной степени метаболизируется в печени («эффект первого прохождения» через печень), с белками плазмы крови нитроглицерин связывается на 60%; t1/2 составляет от 1 до 4 мин; выводится почками.

Побочные эффекты нитроглицерина — сильная головная боль, гипо-тензия, рефлекторная тахикардия, головокружение, возможны покраснение лица, ощущение жара. Редко – повышение внутриглазного давления. Высокие дозы могут вызвать метгемоглабинобразование.

При длительном непрерывном приеме нитроглицерина к нему развивается толерантность (привыкание), выражающаяся в уменьшении продолжительности и выраженности лечебного эффекта. Уменьшаются также побочные эффекты (в первую очередь головная боль). Полагают, что развитие толерантности связано с истощением тиоловых соединений, которые участвуют в метаболизме нитроглицерина с образованием NO. Кроме этого повышается высвобождение энжотелина-1 из эндотелиальных клеток, что сопровождается усилением вазоконстрикции. Для восстановления чувствительности необходим 10-12-часовой интервал на протяжении суток, свободный от приема нитроглицерина. При резком прекращении приема нитроглицерина возможно развитие синдрома отмены, который может проявляться приступами стенокардии.

Нитраты длительного действия:

изосорбида динитрат (Нитросорбид, Изокет, Изокард; пролонгированные формы: Изокет ретард, Кардикет и др.);

изосорбида мононитрат (Изомонат, Моночинкве, Оликард; пролонгированные формы: Эфокс лонг, Моночинкве ретард, Оликард ретард и др.);

– пентаэритритил тетранитрат (Нитропентон, Эринит, Пенталонг и др.).

Изосорбида динитрат по строению и действию сходен с нитроглицерином. Изосорбида динитрат быстро всасывается при сублингвальном введении, действие развивается через 2-5 мин, при введении внутрь — через 15-40 мин. Биодоступность препарата составляет 60% при сублингвальном приеме и 20% - при приеме внутрь. Интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита изосорбида-5-мононитрата. t1/2 составляет в среднем 2-4 ч. Продолжительность действия изосорбида динитрата при приеме обычных таблеток внутрь – 4-6 ч, пролонгированных таблеток — 8-12 ч, при сублингвальном приеме - 1-2 ч и при приеме таблеток для разжевывания - от 15 мин до 2 ч. Выпускаются препараты изосорбида динитрата для внутривенного введения.

 Изосорбида мононитрат (изосорбида-5-мононитрат) является основным метаболитом изосорбида динитрата, обладает более высокой биодоступностью и имеет более продолжительный период полуэлиминации. Антиангинальный эффект после приема препарата внутрь продолжается до 12 ч и более.

Нитраты длительного действия применяются в основном для профилактики приступов стенокардии.

Побочные эффекты этих препаратов (головная боль, гипотензия, рефлекторная тахикардия, головокружение) выражены в меньшей степени, чем у нитроглицерина. При длительном применении возникает привыкание, которое может быть перекрестным. Нитраты противопоказаны при повышенной чувствительности к данной группе, гипотонии, кровоизлиянии в головной мозг, повышенном внутричерепном давлении, глаукоме, тяжелой анемии, аллергических реакциях.

Разные средства.

К новым препаратам с нитратоподобным действием относится никорандил, который сочетает несколько механизмов действия: высвобождение N0 и дополнительный сосудорасширяющий эффект за счет активации калиевых каналов (при этом происходит гиперполяризация мембран гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к снижению цитоплазматической концентрации ионов кальция). Препарат снижает тонус артерий и вен, расширяет коронарные сосуды. Применяют при стенокардии напряжения, вазоспастической стенокардии, артериальной гипертензии.

Молсидомин (Корватон, Сиднофарм) является производным сиднонимина и представляет собой пролекарство, которое превращается в процессе метаболизма в печени в 2 фармакологически активных метаболита, высвобождающих оксид азота. При этом не требуется SH-группы, что не приводит к развитию толерантности  и делает возможным длительный непрерывный прием препарата. Механизм антиангинального действия аналогичен таковому нитратов.

Молсидомин эффективен при всех формах стенокардии, в том числе, и в случае развития толерантности к нитратам, а также у больных стенокардией, осложненной сердечной недостаточностью. Применяется преимущественно для профилактики приступов стенокардии. Из побочных эффектов характерны головная боль, гипотензия, головокружение, которые выражены в меньшей степени, чем у нитратов.

Амиодарон (Кордарон) обладает антиаритмической и антиангинальной активностью. Антиангинальное действие амиодарона обусловлено частично его спазмолитическим (сосудорасширяющим) и антиадренергическим действием. Он оказывает тормозящее влияние на a и b-адренорецепторы сердечно-сосудистой системы, не вызывая полной их блокады, и слабо блокирует кальциевые каналы. Препарат уменьшает сопротивление коронарных сосудов сердца и увеличивает коронарный кровоток, урежает сердечные сокращения, снижает артериальное давление, уменьшает потребность миокарда в кислороде, способствует увеличению энергетических резервов миокарда (увеличивает содержание креатининсульфата, аденозина и гликогена). Из побочных эффектов возможны диспепсические расстройства, чрезмерная брадикардия, предсердно-желудочковый блок, обратимое отложение микрокристаллов препарата в роговице, фотодерматиты, дисфункция щитовидной железы.

б) Блокаторы кальциевых каналов

При лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе при лечении стенокардии, используются блокаторы медленных потенциалозависимых кальциевых каналов L-типа, которые различаются не только по химической структуре, но и по местам связывания в каналах и по специфичности в отношении сердца и сосудов.

К блокаторам кальциевых каналов относятся: 

1. блокаторы кальциевых каналов I класса (производные фенилалкиламина) – блокируют открытые кальциевые каналы сердца.

верапамил (изоптин, финоптин);

2. блокаторы кальциевых каналов II класса (производные 1,4-дигидропиридина) – блокируют анактивированные кальциевые каналы гладкиъ мышц.

а) препараты первого поколения:

нифедипин (адалат, коринфар);

б) препараты второго поколения:

амлодипин (норваск);

нитрендипин (унипрес);

фелодипин (плендил);

нимодипин;

нифедипин ретард (коринфар-ретард);

3. блокаторы кальциевых каналов III класса (производные бензотиазепина) – блокируют каналы обеих локализаций.

дилтиазем (кардил)

По длительности действия антагонисты кальция можно разделить на четыре группы:

1. препараты короткого действия (до 6-8 ч), которые нужно принимать 3-4 раза в сутки: верапамил, дилтиазем, нифедипин;

2. средней продолжительности действия (8-18 ч), которые принимают 2 раза в сутки: фелодипин, никардипин, нисолдипин;

3. препараты длительного действия (24 ч): нитрендипин, ретардные формы верапамила, дилтиазема, нифедипина и фелодипина;

4.препараты сверхдлительного действия, эффект которых продолжается более 24-36 ч: амлодипин.

Верапамил (Изоптин), замедляет восстановление активного состояния кальциевых каналов после предыдущей деполяризации. Он блокирует «медленные» кальциевые каналы кардиомиоцитов, уменьшает поступление ионов кальция в кардиомиоциты и снижает их концентрацию. В результате верапамил угнетает частоту сердечных сокращений и оказывает отрицательное инотропное действие, что приводит к уменьшению работы сердца и потребности миокарда в кислороде. Препарат расширяет артериальные сосуды (блокирует кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов) и снижает постнагрузку, что также приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде. Кроме того, верапамил расширяет коронарные сосуды и увеличивает доставку кислорода к миокарду.

Действие верапамила после приема таблеток внутрь начинается через 1 ч, достигает максимума через 2 ч и продолжается 8-10 ч. Продолжительность действия препаратов (капсул и таблеток) с замедленным высвобождением верапамила — 24 ч. Более чем 90% принятой дозы верапамила всасывается из ЖКТ в кровь, но биодоступность составляет всего 20-35% за счет метаболизма при первом прохождении через печень. Применяют верапамил при вазоспастической стенокардии, стенокардии напряжения, а также при суправентрикулярных аритмиях. Побочные эффекты верапамила: выраженная брадикардия, AV блокада, артериальная гипотензия, появление симптомов сердечной недостаточности, диспептические явления, возможны головокружение, головная боль, аллергические реакции.

Дилтиазем (Алдизем, Кардил) по влиянию на тонус артерий занимает промежуточное положение между верапамилом и производными дигидропиридина. При действии дилтиазема проводимость кальциевых каналов после деполяризации восстанавливается быстрее, чем под влиянием верапамила. Дилтиазем расширяет периферические артерии, понижает АД (снижает постнагрузку) и оказывает некоторый отрицательный инотропный эффект (меньший, чем у верапамила) — в результате снижается потребность миокарда в кислороде. Препарат расширяет коронарные сосуды и увеличивает доставку кислорода к сердцу. Дилтиазем хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, но биодоступность его при введении внутрь составляет 20-35% вследствие метаболизма при первом прохождении через печень. Показания к применению аналогичны таковым для верапамила.

К блокаторам кальциевых каналов, которые расширяют коронарные сосуды и существенно не влияют на потребность миокарда в кислороде, относятся нифедипин и другие дигидропиридины.

Антиангинальный эффект нифедипина обусловлен его выраженным влиянием на артерии и коронарорасширяющим действием за счет угнетения входящего тока кальция в гладкомышечные клетки сосудов, что приводит к уменьшению внутриклеточной концентрации кальция и снижению тонуса сосудов. Расширение коронарных сосудов приводит к улучшению кровоснабжения миокарда (повышение доставки кислорода к миокарду). Кроме того, препарат расширяет периферические артерии и артериолы, что приводит к уменьшению постнагрузки и потребности миокарда в кислороде. Понижение артериального давления может вызывать рефлекторную тахикардию. В связи с выраженным коронарорасширяющим эффектом нифедипин показан при вазоспастической стенокардии.

Антиангинальный эффект нифедипина при приеме внутрь короткодействующих препаратов начинается через 15-20 мин и сохраняется в течение 6-8 ч, пролонгированные формы действуют в течение 12 ч.

Нифедипин хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, но биодоступность составляет примерно 45-70% за счет метаболизма при первом прохождении через печень. Связь с белками плазмы крови – 92-98%. Нифедипин выводится в виде метаболитов: 80% почками и 20% через ЖКТ; t1/2 составляет около 2 ч.

Побочными эффектами нифедипина являются головная боль, прилив крови к лицу, головокружение, сонливость, тахикардия, отеки на голенях и ладыжках, сыпь, запоры или понос, гиперплазия десен и др. Длительный прием нифедипина (более 2-3 мес) сопровождается развитием толерантности.

Препараты нифедипина короткого действия не рекомендуют для систематического лечения стенокардии, поскольку их применение может сопровождаться непредсказуемыми изменениями артериального давления и другими сердечнососудистыми нарушениями. К наиболее существенным осложнениям применения короткодействующих форм относятся внезапные нарушения сердечного ритма и сократительной активности миокарда, снижение артериального давления вплоть до коллапса.

Производные 1,4-дигидропиридина длительного действия обеспечивают  постепенное развитие эффекта, пролонгированный эффект и практически не дают рефлекторного влияния на сердце, реже возникают побочные эффекты. Наиболее широко применяемым препаратом, в настоящее время, является амлодипин.

2. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде

Эту группу антиангинальных средств в основном составляют β-адреноблокаторы, к которым относятся как неселективные (пропранолол), так и кардиоселективные (метопролол, атенолол, талинолол, бисопролол) препараты. β-Адреноблокаторы вызывают блокаду β1-адренорецепторов сердца, что приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений (уменьшению работы сердца) и понижают артериальное давление, что способствует гемодинамической разгрузке сердца. Таким образом, возникающее при стенокардии несоответствие между доставкой и потребностью сердца в кислороде устраняется β-адреноблокаторами путем уменьшения работы сердца и соответственно, снижением его потребности в кислороде. Кроме того, β-адреноблокаторы перераспределяют коронарный кровоток в пользу ишемизированных участков миокарда. Этот эффект связан с их способностью суживать просвет неповрежденных атеросклерозом коронарных сосудов, β-Адреноблокаторы используются для лечения стенокардии напряжения и противопоказаны при вазоспастической стенокардии.

Из побочных эффектов β-адреноблокаторов, применяемых в качестве антиангинальных средств, следует отметить снижение частоты сердечных сокращений и атриовентрикулярной проводимости, артериальную гипотензию, для неселективных препаратов — бронхоспазм, спазм периферических сосудов. При резком прекращении приема β-адреноблокаторов возникает синдром отмены, проявляющийся в учащении и утяжелении приступов стенокардии.

Новый кардиоселективный β-адреноблокатор небиволол (Небилет) обладает не только блокирующим действием на β-адренорецепторы сердца, но и увеличивает высвобождение NO клетками эндотелия с последующей вазодилатацией. Индекс блокирования β-адренорецепторов (β1,/β2) у небиволола составляет 293, в то время как у атенолола - 15, а пропранолола — 1,9. Препарат принимается 1 раз в день, хорошо переносится при длительном приеме. Бисопролол (Конкор) оказывает пролонгированное действие (назначается 1 раз в сутки).

Комбинированное применение β-адреноблокаторов с нитратами считается целесообразным, так как при этом достигается выраженный антиангинальный эффект с уменьшением побочных эффектов как β-адреноблокаторов, так и нитратов.

Антиангинальный эффект был обнаружен у брадикардитических препаратов — алинидина и фалипамила, которые уменьшают частоту сердечных сокращений, угнетая автоматизм синусного узла и соответственно снижают потребность миокарда в 02, не влияя на сократимость миокарда.

3. Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду

К коронарорасширяющим средствам миотропного действия относится производное пиримидина дипиридамол (Курантил, Персантин). Коронарорасширяющий эффект дипиридамола связан с его способностью повышать содержание аденозина за счет ингибирования фермента аденозиндезаминазы и угнетения обратного захвата аденозина эритроцитами и эндотелиальными клетками (аденозин выделяется при гипоксии миокарда и оказывает выраженный коронарорасширяющий эффект). Кроме того, дипиридамол оказывает антиагрегантное действие, в основном препарат применяют в качестве антиагреганта.

Дипиридамол применяют только при вазоспастической форме стенокардии. При атеросклерозе коронарных сосудов препарат может ухудшить кровоснабжение ишемизированных тканей вследствие возникновения «синдрома обкрадывания». При этом расширение непораженных атеросклерозом мелких сосудов будет более выраженным, чем в ишемизированном участке, где мелкие коронарные сосуды уже расширены максимально (вследствие реакции на гипоксию). Это перераспределяет коронарный кровоток в непораженные участки миокарда и уменьшает поступление кислорода в зону ишемии. Синдром обкрадывания используется для диагностики скрытых форм коронарной недостаточности. Для этого применяется фармакологическая проба с дипиридамолом, вызывающим при стенокардии напряжения характерные изменения на электрокардиограмме.

К коронарорасширяющим средствам относят также препарат валидол (25-30% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты). Препарат оказывает рефлекторное действие. Выпускают в капсулах или таблетках, принимают сублингвально для купирования приступов стенокардии при легких формах заболевания. Ментол раздражает рецепторы слизистой оболочки в подъязычной области, что может вызвать рефлекторное расширение коронарных сосудов. Валидол оказывает слабое и непостоянное действие при стенокардии.

4. Кардиопротекторные средства

Кардиопротекторные средства оказывают непосредственное влияние на метаболические процессы в миокарде, устраняя их нарушения, возникающие при ишемии. Ишемия вызывает ряд метаболических нарушений в миокарде: нарушение окисления глюкозы и накопление недоокисленных продуктов ее обмена (пировиноградной и молочной кислот); нарушение ионного гомеостаза, нарастание внутриклеточного ацидоза, накопление свободных радикалов, нарушение структуры и функции клеточных мембран. Эти нарушения приводят к снижению сократительной способности миокарда и уменьшению минутного объема сердца. Кардиопротекторные препараты действуют на клеточном уровне, оптимизируя нарушенный энергетический метаболизм кардиомиоцитов, и позволяют сохранить нормальную сократительную способность миокарда.

Триметазидин (Предуктал) блокирует (β-окисление жирных кислот в митохондриях кардиомиоцитов, ингибируя один из ферментов этого процесса 3-кетоацил-КоА-тиолазу, и таким образом сдвигает окислительные реакции в митохондриях в сторону окисления глюкозы, В результате значительно снижается потребность сердца в кислороде, улучшается использование остаточного кислорода, растет образование АТФ и креатинфосфатазы. При ишемии триметазидин задерживает активизацию анаэробного гликолиза, позволяет сердцу работать так, как будто кислорода достаточно. Препарат ликвидиурет внутриклеточный ацидоз, проявляет свойства антиоксиданта. Препарат препятствует перегрузке кардиомиоцитов кальцием, сохраняя в нем нормальное содержание калия. Важно, что триметазидин не влияя прямо на кровоснабжение миокарда и другие параметры гемодинамики, увеличивает общую работоспособность сердца и длительность нагрузки.

Триметазидин хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, биодоступность около 90%, максимальная концентрация достигается через 6 ч. При длительном приеме препарата (по 20 мг 3 раза в день) стационарная концентрация в плазме крови достигается через 24 ч. Выводится в основном почками.

Триметазидин назначают в комплексной терапии вместе с другими антиангинальными средствами.

Препараты

Нитроглицерин – таблетки сублингвальные по 0,0005 г; 1% раствор в спирте по 10 мл; 1% раствор в масле по 0,0005 и 0,001 г в капсулах; ампулы по 10 мл 1% раствора для инъекций; 0,1% водный раствор по 50, 100 и 400 мл во флаконах

Сустак-форте (пролонгированная форма) – таблетки, содержащие 0,0064 г нитроглицерина

Изосорбида динитрат – таблетки и капсулы по 5, 10, 20, 30, 40 и 60 мг; аэрозоли, амп.

Изосорбида мононитрат – таблетки по 10, 20, 40, 60.

Нифедипин – таблетки и капсулы по 10 мг формы ретард, 20, 30, 40, 60 мг.

Амлодипин – таблетки по 5 и 10 мг.

Верапамил – таблетки и драже по 40, 80 и 120 мг, таблетки ретард по 240 мг

Дилтиазем – таблетки по 30, 60, 90 и 120 мг; капсулы депо по 120, 180 и 240 мг.

Триметазидин – таблетки по 30 мг.

PAGE  

PAGE  11


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

68251. УДОСКОНАЛЕННЯ СПОСОБІВ ДОЗУВАННЯ ЕНЕРГІЇ ПРИ ФІНІШНОМУ ТЕРМОІМПУЛЬСНОМУ ОЧИЩЕННІ ПРЕЦИЗІЙНИХ ДЕТАЛЕЙ ЛІТАЛЬНИХ АПАРАТІВ 3.34 MB
  Проблема технологічного очищення поверхонь і кромок деталей високоточних механізмів від задирок мікрочастинок і мікроліквідів є актуальною для всього машинобудування. Так наприклад відомо що при забезпеченні чистоти поверхонь прецизійних деталей і робочих порожнин багатьох машин їхній ресурс можна збільшити у дватри рази.
68252. МЕТОДОЛОГІЯ ПРОГНОЗУВАННЯ РОЗВИТКУ АНОМАЛІЙ АНТРОПОГЕННОГО ПОХОДЖЕННЯ НА ОСНОВІ ЛОГІКО-АЛГЕБРАЇЧНИХ МОДЕЛЕЙ КОМПЛЕКСУВАННЯ ДАНИХ МОНІТОРИНГУ ЕКОСИСТЕМ 2.19 MB
  Методи та засоби дистанційного зондування Землі дозволяють одержувати різні види даних про об’єкти і явища в глобальному масштабі з високим просторовим і часовим розрізненням. Однак для вирішення задач що пов’язані із прогнозуванням динаміки виявлених на знімках різних об’єктів або явищ...
68253. Будівельні облицювальні вироби на основі вапняно-вапнякових композицій карбонізаційного твердіння 7.63 MB
  Єдність природного походження вапна і карбонатної вторинної сировини обумовлює однорідність структури і високу міцність композицій на їхній основі. На сьогоднішній день відсутні системні дослідження формування структури карбонізованих будівельних матеріалів на основі...
68254. ФУНКЦІОНАЛІЗОВАНІ 3,3-БІС(МЕТИЛТІО)АКРИЛОНІТРИЛИ ТА ЦІАНОАЦЕТАНІЛІДИ У СИНТЕЗІ 2-ХАЛЬКОГЕНЗАМІЩЕНИХ АМІДІВ ТА НІТРИЛІВ НІКОТИНОВОЇ КИСЛОТИ 844 KB
  Метою дослідження став синтез функціоналізованих нітрилів та амідів 2-халькогенонікотинової кислоти на основі 2-заміщених 3,3-біс(метилтіо)акрилонітрилу та СНкислот, що містять нітрильну, естерну або (селено-, тіо-)амідну групу в α-положенні в умовах реакції...
68255. ДЕТЕРМІНАНТИ ТЕХНОЛОГІЧНОГО ЛІДЕРСТВА У МІЖНАРОДНОМУ БІЗНЕСІ 392 KB
  Унаслідок цих процесів відбувалося акселероване зростання технологічної компоненти сучасного розвитку а перехід до шостого технологічного укладу країнлідерів спричинив її сингулярність в основі якої лежить штучний інтелект та застосування новітніх досягнень ІКТ...
68256. УЗАГАЛЬНЕНИЙ ІТЕРАЦІЙНИЙ АЛГОРИТМ ІНДУКТИВНОГО МОДЕЛЮВАННЯ З ЗАСТОСУВАННЯМ МЕРЕЖЕВИХ ТЕХНОЛОГІЙ 842.5 KB
  Серед різноманітних методів моделювання вирізняється метод групового урахування аргументів МГУА який дозволяє будувати моделі безпосередньо за вибіркою даних без залучення додаткової апріорної інформації.
68257. Діагностика ефективності системи корпоративного управління 307.5 KB
  Суттєві зміни в соціальноекономічному розвитку України пов’язані з процесами трансформації економіки посиленням конкуренції та соціальної відповідальності бізнесу на фоні загострення економічної та фінансової кризи забезпечили подальший розвиток корпоративного сектора...
68258. ОБЛІКОВО-АНАЛІТИЧНЕ ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ УПРАВЛІННЯ БІОЛОГІЧНИМИ АКТИВАМИ САДІВНИЦТВА 229 KB
  Серед Європейських держав Україна за своїм грунтово-кліматичним потенціалом має значні переваги для розвитку інтенсивного садівництва та створення його експортного потенціалу. Такі негативні тенденції створюють передумови втрати країною потенціалу садівництва і ставлять внутрішній ринок плодів і ягід у повну залежність від їх імпорту.
68259. РЕЧОВІ ПРАВА НА ЧУЖЕ ЖИТЛО 185 KB
  Чинне цивільне законодавство України передбачає речові права на чуже майно, об’єктом яких може бути житло. Основним серед таких прав є право членів сім’ї власника житла на користування цим житлом, що закріплене в ст. 405 Цивільного кодексу України, і являє собою різновид особистого сервітуту.