32719

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА (ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Лекция

Химия и фармакология

Ведущая роль отводится высокому содержанию холестерина в липопротеинах низкой плотности участвующих в образовании дестабилизации атеросклеротических бляшек и тромбогенезе. Цель их использования заключается в понижении концентрации в крови атерогенных липопротеидов – липопротеидов низкой плотности ЛПНП липопротеидов очень низкой плотности ЛПОНП и холестерина ХС а также повышении концентрации антиатерогенных липопротеидов высокой плотности ЛПВП. Лекарственные средства как правило имеют несколько механизмов действия один из которых...

Русский

2013-09-05

105.5 KB

6 чел.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА

(ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

В многочисленных экспериментальных исследованиях доказано, что при высоком уровне холестерина в крови увеличивается риск сердечно-сосудистых заболеваний и число вызванных ими осложнений. Ведущая роль отводится высокому содержанию холестерина в липопротеинах низкой плотности, участвующих в образовании, дестабилизации атеросклеротических бляшек и тромбогенезе. В развитии атеросклероза доказано также участие гипертриглицеридемии и дефицита липопротеинов высокой плотности. Следовательно, для лечения атеросклероза основной группой лекарственных средств, являются гиполипидемические средства (гипохолестеринемические средства). Цель их использования заключается в понижении концентрации в крови атерогенных липопротеидов – липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и холестерина (ХС), а также повышении концентрации антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Понижать концентрацию атерогенных ЛП можно различными путями. Лекарственные средства, как правило, имеют несколько механизмов действия, один из которых является ведущим:

  •  понижение биосинтеза ХС и ЛП в печени;
  •  коррекция гипертриглицеридемии;
  •  стимуляция синтеза ЛПНП-рецепторов печенью, что активизирует захват ЛПНП печенью (эндоцитоз);
  •  активация катаболизма холестерина;
  •  угнетение всасывания ХС и желчных кислот;
  •  повышение в крови содержания ЛПВП;
  •  стимулирование активности липопротеинлипаз сосудов
  •  угнетение липолиза

Классификация антиатеросклеротических средств.

1. Гиполипидемические средства

1.1. Средства, понижающие синтез атерогенных липопротеидов в организме:

а) статины

Ловастатин

Симвастатин

Флювастатин

Аторвастатин

б) фибраты

Фенофибрат

Безафибрат

Ципрофибрат

в) никотиновая кислота.

1.2. Средства, понижающие всасывание желчных кислот и холестерина в кишечнике:

Холестирамин

Колестипол

Эзетимиб (Эзетрол)

2. Разные средства, применяемые для профилактики и лечения в комплексе

2.1. Ангиопротекторы

Пентоксифиллин

Ксантинола никотинат

2.2. Средства, благоприятно влияющие на липидный обмен

Рыбий жир

Препараты чеснока

Тыквеол

«Эйфирол»

«Эйфитон»

2.3. Антиоксиданты

Витамин С

β–каротин

Витамин Е

Селен

2.4. Антиагреганты

Ацетилсалициловая кислота

Дипиридамол

1. Средства, уменьшающие синтез атерогенных ЛП в печени

В организме синтезируется до 85% всего холестерина. Поэтому вещества с данным механизмом действия наиболее эффективны.

1.1. Статины (ингибиторв 3-гидроксил-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы)

Ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флювастатин, правастатин,  

разувастатин.

В эту группу входят вещества природного происхождения, полученные из культур микроорганизмов (ловастатин), полусинтетические (симвастатин, правастатин) и синтетические (флювастатин, аторвастатин).

Статины понижают в крови, преимущественно, содержание холестерина.

Механизм гиполипидемического действия складывается из нескольких моментов:

1) 3-гидрокси-3метилглутарил-коэнзимА (ГМГ-КоА) под влиянием фермента ГМК-КоА-редуктазы превращается в предшественник холестерина-мевалоновую кислоту. Статины и их активные метаболиты имеют стереоструктурное сходство с ГМГ-КоА и по конкурентному принципу блокируют ГМГ-КоА-редуктазу. В результате снижается синтез холестерина в печени.

Падает плазменный уровень ХС и ЛПНП, содержание в плазме крови триглицеридов ЛПОНП. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой первый этап синтеза ХС, то применение статинов не вызывает накопление в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме.

2) Понижение синтеза ХС, компенсаторно приводит к повышению числа ЛПНП-рецепторов в печени и внепеченочных тканях, что увеличивает захват ЛПНП из крови (эндоцитоз), усиливается катаболизм ЛПНП-холестерина.

3) Повышается содержание ЛПВП и уменьшается соотношение ЛПНП/ЛПВП и общих ХС/ЛПВП.

Противоатеросклеротическое действие статинов связано не только с их гиполипидемическим эффектом. Статины благоприятно влияют на эндотелий сосудистой стенки, уменьшают воспалительные процессы, оказывают иммунодепрессивное действие, способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки. Уменьшают риск тромбообразования, стимулируют фибринолиз и продукцию окиси азота в эндотелии.

Статины отличаются между собой по ряду фармакокинетических параметров.

Для ловастатина и правастатина всасывание из ЖКТ составляет около 30%, для симвастатина, аторвастатина, флювастатина – от 85 до 97%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в среднем через 1-2 часа. Важным показателем является степень захвата статинов печенью при первом прохождении через неё (у всех веществ это более 60%). Ловастатин, симвастатин, аторвастин являются пролекарствами. В организме (в стенке кишечника, в печени) под влиянием карбоксиэстераз из них образуются соответствующие β-гидроксикислоты, которые главным образом, и ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу. Другие вещества содержат оксикислоту в исходной молекуле.

Все вещества, кроме правастатина, в значительной степени, связываются с белками плазмы крови. Метаболизируются статины путем микросомального окисления ферментной системой ЗА4цитохрома р-450 (за исключением правастатина, у него – цитозольное сульфатирование). Основная часть статинов выводится с желчью через кишечник.

Статины назначают внутрь 1 раз в день, как правило, вечером. Доза с учетом вещества, тяжести заболевания может варьировать от 10 до 80 мг/сутки. По сравнению с другими группами препаратов, они отличаются быстрым и выраженным действием, начало эффекта через 2 недели, выраженный эффект через 4-6 недель.

Применяются статины:

  1.  при первичной гипохолестеринемии (тип IIа и IIв с повышенным содержанием ЛПНП)
  2.  при комбинированной гиперхолестеринемии и гипертриглицеринемии
  3.  для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, прогрессирование коронарного атеросклероза)

Статины обычно хорошо переносятся. Большинство побочных эффектов носят проходящий характер и возникают редко. К ним относятся: диспепсия, головные боли, головокружение, нарушения сна, кожные сыпи, возможно повышение активности транаминаз.

Наиболее опасными являются нарушения со стороны скелетных мышц, которые возникают при применении больших доз статинов или при сочетании их с препаратами, блокирующими ферменты, разрушающие статины (кларитромицин, эритромицин, кетоконазол, итраконазол, циклоспорин, фибраты, никотиновая кислота–взаимодействуют с CYP 3А4). В данном случае повышается уровень мышечной креатинфосфокиназы, что вызывает мышечные боли, судороги мышц, миозиты. В тяжелых случаях возникает миопатия (слабость, снижение двигательной активности и атрофия скелетных мышц) и рабдомиолиз (некроз скелетных мышц), что может привести к летальному исходу.

Противопоказаниями являются: патология печени, беременность, лактация, повышенная чувствительность к статинам.

Препараты:

Ловастатин (мевакор, холетар, медостатин, кардиостатин) – табл. 0,02 и 0,04 г.;

Симвастатин (зокор, вазилип, атеростат, симвастол, зорстат, симло) – табл. 0,005 г.;

0,01; 0,02; 0,04;

Аторвастатин (аторис, липримар, тулип, торвакард) – табл. 0,01; 0,02; 0,04; 0,08 г.;

Флувастатин (лескол – табл. 0,02; 0,04; Лескол Форте – табл. 0,08 г.)

Розувастатин (крестор) – табл. 0,01 г.

1.2. Фибраты

Являются производными фиброевой кислоты.

       фенофибрат, безафибрат, ципрофибрат.

Механизм гиполипидемического действия заключается в следующем:

Считают, что фибраты работают в печени через ядерные рецепторы, влияющие на многие звенья метаболизма триглицеридов.

  1.  уменьшают синтез в печени и поступление в кровь ТГ 4, ЛПОНП. В небольшой степени подавляют синтез холестерина (угнетение ГМГ-КоА-редуктазы);
  2.  повышают активность липопротеинлипаз эндотелия, что ускоряет гидролиз триглицеридов ЛПОНП;
  3.  повышают поступление ТГ и ХС в ЛПВП;
  4.  повышается число ЛПНП-рецепторов и стимулируется эндоцитоз ЛПНП печенью.

В итоге значительного уменьшается концентрация в крови триглицеридов на 40-50%; понижается содержание общего ХС (на 20-25%) и в меньшей степени концентрация ЛПНП.

Дополнительными свойствами, благоприятными для лечения атеросклероза являются–снижение агрегации тромбоцитов и вязкости крови, повышение фибринолитической  активности крови.

Безафибрат и ципрофибрат почти полностью всасываются из ЖКТ. Фенофибрат всасывается на 30% и в тканях превращается в активный метаболит фенофиброевую кислоту. Все вещества циркулируют в сосудистом русле в связи с альбуминатами (на 95%). Выводятся через почки в неизменном виде или в виде глюкуронидов. Полное выведение может потребовать несколько дней. Кумуляция наблюдается при заболевании почек, печени у пожилых людей.

Фибраты могут применяться при различных типах гиперлипидемий (кроме I типа), наиболее эффективны при III типе, характеризующимся повышенным содержанием ТГ и ХС.

Назначают внутрь 1-3 раза в день (в зависимости от препарата). Наибольший клинический эффект развивается через несколько месяцев.

Побочные эффекты могут проявляться как диспепсические явления (тошнота, диарея, метеоризм, боли в животе), головные боли, головокружение, усталость, миалгия, миозит, рабдомиолиз, кожные сыпи, обострение желчекаменной болезни, транзиторное повышение уровня трансаминаз в крови, анемия, лейкопения, импотенция.

К противопоказаниям относятся: повышенная чувствительность к препаратам группы, беременность, лактация, заболевания  печени и почек. Фибраты повышают эффект непрямых антикоагулянтов.

Препараты:

Фенофибрат (липантил 200 М) – капсулы 0,2 - 1 раз в сутки.

Безафибрат (холестенорм) – капсулы 0,2 – 3 раза в сутки.

Ципрофибрат (липанор) – капсулы 0,1; 0,2 – 1 раз в сутки.

Из группы фибратов за рубежом применяется также Гемфиброзил.

1.3. Никотиновая кислота (Ниацин)

В высоких дозах (которые в 100 раз выше суточной потребности никотиновой кислоты для проявления витаминной активности) вещество оказывает гиполипидемическое действие.

Механизм эффекта заключается:

1) в подавлении активности липаз в жировой ткани. Никотиновая кислота стимулирует фосфодиэстеразы, уменьшается содержание  в клетке цАМФ и падает активность внутриклеточных липаз. В результате в крови понижается содержание свободных жирных кислот, их поступление в печень и использование для биосинтеза триглицеридов ЛПОНП;

2) в понижении в плазме крови содержания триглицеридов и ЛПОНП. Никотиновая кислота активизирует липопротеинлипазы;

3) в понижении содержания ЛПНП, так как уменьшается содержание их предшественника – ЛПОНП;

4) возрастает содержание ЛПВП, так как уменьшается скорость их распада в печени.

Кроме гиполипидемического действия никотиновая кислота оказывает и другие эффекты, благоприятные для лечения атеросклероза: сосудорасширяющее действие (в том числе и на сосуды головного мозга), улучшение микроциркуляции, повышение фибринолитической активности крови и уменьшение агрегации тромбоцитов.

Никотиновая кислота хорошо всасывается из кишечника. На 20% связывается с белками плазмы. Выводится в неизменном виде почками. Возможна кумуляция никотиновой кислоты у людей пожилого возраста и при почечной недостаточности.

Никотиновая кислота может применяться при гиперлипопротеинемии II-V типа.

К наиболее частым побочным эффектам никотиновой кислоты, ограничивающим ее применение, относятся – расширение сосудов кожи, сопровождающееся покраснением лица, шеи, верхней части тела; возможны зуд, гиперемия. Часто возникают эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, изменение аппетита; возможно увеличение секреции желудочного сока, ульцерогенное действие, нарушение функции печени. К числу осложнений относятся гипергликемия, гиперурикемия и другие осложнения.

Противопоказания: гиперчувствительность, язвенная болезнь желудка и двенад-цатиперстной кишки (в стадии обострения), подагра, выраженные нарушения функции печени, сахарный диабет.

Так как в качестве гиполипидемического средства никотиновая кислота используется длительно и в больших дозах, то уменьшить побочные эффекты позволяет применение пролонгированных форм никотиновой кислоты или ее производных.

Endur-Acin (США) – таблетки по 0,5.

2. Средства, повышающие выведение из организма желчных кислот и холестерина (секвестранты желчных кислот)

Препараты данной группы тормозят поступление в организм холестерина с пищей. Часть веществ, как правило, не всасывается из ЖКТ, по своим свойствам являются адсорбентами и (или) образуют комплексы с желчными кислотами и холестерином, нарушая их всасывание из кишечника.

Холестирамин (Квестран), Колестипол (Колестид).

Выскокомолекулярные ионообменные смолы, которые в кишечнике связывают желчные кислоты (Холестирамин – за счет четвертичных аммониевых группировок). Образовавшиеся комплексы выводятся через кишечник. Уменьшение адсорбции желчных кислот сопровождается активизацией их синтеза в печени, а значит, увеличивается потребность в холестерине, всасывание которого в кишечнике тоже уменьшается. Компенсаторно увеличивается биосинтез ЛПНП-рецепторов, возрастает скорость удаления ЛПНП из плазмы, для покрытия возросших потребностей в холестерине. Не смотря на то, что синтез холестерина в печени увеличивается, его выведение и расход преобладают над синтезом. В итоге в плазме крови понижается концентрация ЛПНП и холестерина, содержание ЛПВП не изменяется.

Препараты данной группы из ЖКТ не всасываются, назначают их в больших дозах 2-3 раза в день с достаточным количеством жидкости.

Холестирамин – порошок, по 12-18 граммов в день.

Колестипол – гранулы, 5-10 граммов на прием.

Побочные эффекты возникают со стороны ЖКТ: запоры, метеоризм, боли в животе, тошнота, диарея, нарушение пищеварения (всасывание жиров). Нарушение энтеропеченочной циркуляции желчных кислот способствует появлению желчнокаменной болезни и холециститу. Данная группа веществ нарушает всасывание в кровь жирорастворимых витаминов и многих лекарственных средств (другие лекарства, принятые внутрь назначают за 1 час до или через 4 часа после приема секвестрантов).

Эзетимиб (эзетрол) – препятствует всасыванию холестерина в тонком кишечнике.

Уменьшается поступление холестерина из кишечника в печень и увеличивается выведение холестерина из крови. Эзетрол не является секвестрантом желчных кислот и не влияет на синтез холестерина в печени.

После приема внутрь препарат всасывается, метаболизм осуществляется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. С последующим выведением с желчью.

Выпускается Эзетрол в виде таблеток, которые назначают 1 раз в день.

Побочные эффекты возникают редко в виде головной боли, боли в животе, диареи. Уменьшить всасывание холестерина в кишечнике могут стероидные соединения растительного происхождения (сапонины). Все перечисленные препараты применяют при гиперхолестеринемии. При монотерапии эффективность умеренная. Рационально сочетать с лекарственными препаратами, имеющими другой механизм действия.

Препараты:

Холестирамин – порошок в упаковке по 500 г.,

Колестипол – гранулы в упаковке по 300-500 г., эзетрол – таблетки по 0,01 г.

Для профилактики атеросклероза, а также в его комплексном лечении применяются препараты из других фармакологических групп.


Основные свойства ряда гиполипидемических средств

Препараты

Эффект

Холестир-

амин

Фибраты

Статины

Никотино-

вая

кислота

Угнетение всасывания холестерина

Связывание желчных кислот в тонком кишечнике

Угнетение синтеза холестерина

Активация липопротеинлипаз эндотелия

Увеличение числа ЛП–рецепторов

Ингибирование внутриклеточных липаз жировой ткани

Угнетение синтеза ЛПОНП

Снижение ЛПОНП плазм

Повышение ЛПВП плазмы

Снижение ЛПНП плазмы

Снижение уровня триглицеридов в плазме


Фармакокинетика статинов

Аторвастатин

Симвастатин

Ловастатин

Правастатин

Флувастатин

Розувастатин

Всасывание %

30

60-80

30

34

98

-

Тmax ,  ч

2-3

1,3-2,4

2-4

0,9-1,6

0,5-1

5

Биодоступность, %

14

25

5

18

19-29

20

Фракция связывания, %

80-90

94-98

>95

43-55

>68

90

Липофильность, октанол/вода

1,48

47,86

18,62

0,60

1738

Основной путь метаболизма

Микросомальное окисление  CYP ЗА4

Микросомальное окисление CYP ЗА4

Микросомальное окисление CYP ЗА4

Цитозольное сульфентирование

Микросомальное окисление  CYP ЗА4

Микросомальное окисление  CYP 2С9

Метаболиты

Активные

Активные

Активные

Неактивные

Неактивные

Неактивные

Начальная, суточная доза, мг

10

20-40

20-40

10-20

20-40

5

Т ½, ч

15-30

2-3

2,9

1,3-2,8

2-3

19

Выведение почками, %

10

13

10

20

6

10

Выведение с желчью, %

80

58

83

71

90

90

Примечание: Сmax – максимальная концентрация препарата в плазме крови, Тmax – время до достижения максимальной концентрации. Т ½ – время полувыведения препарата, – сведений нет.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

66444. Российское экологическое законодательство: современное состояние и перспективы развития 170.5 KB
  Целями данного исследования являются: вопросы, связанные с определением общих и специальных факторов, воздействующих на экологическое законодательство; выделение тенденций развития экологического законодательства в субъектах РФ. В ходе работы над дипломным проектом использовались следующие методы: диалектический, логический, сравнительно-правовой, исторический, социологический и др.
66445. Разработка прибора РЭМИ – 4 (регистратор электромагнитного излучения) 4.49 MB
  Согласовываться две платы должны по гибкому шлейфу что облегчит сборку и возможные дальнейшие доработки устройства. Печатная плата индикации и управления крепится к крышке корпуса шестью винтами что обеспечивает надежное крепление печатной платы.
66446. Вексель - вид ценной бумаги, как объект гражданских прав 336 KB
  Когда впервые появился вексель достоверно установить невозможно. Ученые высказывают различные точки зрения о времени и месте появления первых векселей. Одни предполагают, что вексельные операции были известны древним римлянам и древним грекам, другие отстаивают точку зрения, что вексель появился в Италии во второй половине 12 века.
66448. Аудит страховых организаций и особенности его проведения 383.5 KB
  Слово аудит в разных переводах означает «он слышит» или «слушающий». В классическом понимании аудит означает независимый внешний финансовый контроль, осуществляемый независимыми дипломированными аудиторами, не работающими на данном предприятии.
66449. Современные тенденции налогообложения физических лиц в ООО «Структура» 57.57 KB
  Налогообложения физических лиц представляет собой плату конкретного физического лица за определенные услуги, которые предоставляются ему каким-то территориальным обществом, на территории которого данное лицо имеет свой налоговый адрес или же расположено физическое лицо, удерживаемое налог на доходы физических лиц согласно с Законом о налоге на доходы.
66450. Проект мероприятий по повышению финансовых результатов деятельности коммерческого банка 738 KB
  Прибыль как конечный финансовый результат деятельности банка Анализ продуктов банка услуг Мероприятие по повышению репутации банка Эффективность работы банка определяется рентабельностью проводимых им операций и его способностью максимизировать прибыль при соблюдении необходимого уровня рисков.
66451. Разработка эффективных направлений рекламной кампании торгового предприятия ООО «Техносила» 180.5 KB
  Реклама внутренне присущий элемент рынка один из важнейших инструментов его развития. Реклама в России очень быстро стала необходимой частью практически всех сторон жизни общества. Реклама стала частью сложного комплекса интегрированных маркетинговых коммуникаций.
66452. Исследование и разработка мероприятий по совершенствованию управления прибылью предприятия ООО «Радуга» 298 KB
  Прибыль – это денежное выражение основной части денежных накоплений, создаваемых предприятиями любой формы собственности. Как экономическая категория она характеризует финансовый результат предпринимательской деятельности предприятия.