32719

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА (ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Лекция

Химия и фармакология

Ведущая роль отводится высокому содержанию холестерина в липопротеинах низкой плотности участвующих в образовании дестабилизации атеросклеротических бляшек и тромбогенезе. Цель их использования заключается в понижении концентрации в крови атерогенных липопротеидов – липопротеидов низкой плотности ЛПНП липопротеидов очень низкой плотности ЛПОНП и холестерина ХС а также повышении концентрации антиатерогенных липопротеидов высокой плотности ЛПВП. Лекарственные средства как правило имеют несколько механизмов действия один из которых...

Русский

2013-09-05

105.5 KB

6 чел.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА

(ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

В многочисленных экспериментальных исследованиях доказано, что при высоком уровне холестерина в крови увеличивается риск сердечно-сосудистых заболеваний и число вызванных ими осложнений. Ведущая роль отводится высокому содержанию холестерина в липопротеинах низкой плотности, участвующих в образовании, дестабилизации атеросклеротических бляшек и тромбогенезе. В развитии атеросклероза доказано также участие гипертриглицеридемии и дефицита липопротеинов высокой плотности. Следовательно, для лечения атеросклероза основной группой лекарственных средств, являются гиполипидемические средства (гипохолестеринемические средства). Цель их использования заключается в понижении концентрации в крови атерогенных липопротеидов – липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и холестерина (ХС), а также повышении концентрации антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Понижать концентрацию атерогенных ЛП можно различными путями. Лекарственные средства, как правило, имеют несколько механизмов действия, один из которых является ведущим:

  •  понижение биосинтеза ХС и ЛП в печени;
  •  коррекция гипертриглицеридемии;
  •  стимуляция синтеза ЛПНП-рецепторов печенью, что активизирует захват ЛПНП печенью (эндоцитоз);
  •  активация катаболизма холестерина;
  •  угнетение всасывания ХС и желчных кислот;
  •  повышение в крови содержания ЛПВП;
  •  стимулирование активности липопротеинлипаз сосудов
  •  угнетение липолиза

Классификация антиатеросклеротических средств.

1. Гиполипидемические средства

1.1. Средства, понижающие синтез атерогенных липопротеидов в организме:

а) статины

Ловастатин

Симвастатин

Флювастатин

Аторвастатин

б) фибраты

Фенофибрат

Безафибрат

Ципрофибрат

в) никотиновая кислота.

1.2. Средства, понижающие всасывание желчных кислот и холестерина в кишечнике:

Холестирамин

Колестипол

Эзетимиб (Эзетрол)

2. Разные средства, применяемые для профилактики и лечения в комплексе

2.1. Ангиопротекторы

Пентоксифиллин

Ксантинола никотинат

2.2. Средства, благоприятно влияющие на липидный обмен

Рыбий жир

Препараты чеснока

Тыквеол

«Эйфирол»

«Эйфитон»

2.3. Антиоксиданты

Витамин С

β–каротин

Витамин Е

Селен

2.4. Антиагреганты

Ацетилсалициловая кислота

Дипиридамол

1. Средства, уменьшающие синтез атерогенных ЛП в печени

В организме синтезируется до 85% всего холестерина. Поэтому вещества с данным механизмом действия наиболее эффективны.

1.1. Статины (ингибиторв 3-гидроксил-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы)

Ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флювастатин, правастатин,  

разувастатин.

В эту группу входят вещества природного происхождения, полученные из культур микроорганизмов (ловастатин), полусинтетические (симвастатин, правастатин) и синтетические (флювастатин, аторвастатин).

Статины понижают в крови, преимущественно, содержание холестерина.

Механизм гиполипидемического действия складывается из нескольких моментов:

1) 3-гидрокси-3метилглутарил-коэнзимА (ГМГ-КоА) под влиянием фермента ГМК-КоА-редуктазы превращается в предшественник холестерина-мевалоновую кислоту. Статины и их активные метаболиты имеют стереоструктурное сходство с ГМГ-КоА и по конкурентному принципу блокируют ГМГ-КоА-редуктазу. В результате снижается синтез холестерина в печени.

Падает плазменный уровень ХС и ЛПНП, содержание в плазме крови триглицеридов ЛПОНП. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой первый этап синтеза ХС, то применение статинов не вызывает накопление в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме.

2) Понижение синтеза ХС, компенсаторно приводит к повышению числа ЛПНП-рецепторов в печени и внепеченочных тканях, что увеличивает захват ЛПНП из крови (эндоцитоз), усиливается катаболизм ЛПНП-холестерина.

3) Повышается содержание ЛПВП и уменьшается соотношение ЛПНП/ЛПВП и общих ХС/ЛПВП.

Противоатеросклеротическое действие статинов связано не только с их гиполипидемическим эффектом. Статины благоприятно влияют на эндотелий сосудистой стенки, уменьшают воспалительные процессы, оказывают иммунодепрессивное действие, способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки. Уменьшают риск тромбообразования, стимулируют фибринолиз и продукцию окиси азота в эндотелии.

Статины отличаются между собой по ряду фармакокинетических параметров.

Для ловастатина и правастатина всасывание из ЖКТ составляет около 30%, для симвастатина, аторвастатина, флювастатина – от 85 до 97%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в среднем через 1-2 часа. Важным показателем является степень захвата статинов печенью при первом прохождении через неё (у всех веществ это более 60%). Ловастатин, симвастатин, аторвастин являются пролекарствами. В организме (в стенке кишечника, в печени) под влиянием карбоксиэстераз из них образуются соответствующие β-гидроксикислоты, которые главным образом, и ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу. Другие вещества содержат оксикислоту в исходной молекуле.

Все вещества, кроме правастатина, в значительной степени, связываются с белками плазмы крови. Метаболизируются статины путем микросомального окисления ферментной системой ЗА4цитохрома р-450 (за исключением правастатина, у него – цитозольное сульфатирование). Основная часть статинов выводится с желчью через кишечник.

Статины назначают внутрь 1 раз в день, как правило, вечером. Доза с учетом вещества, тяжести заболевания может варьировать от 10 до 80 мг/сутки. По сравнению с другими группами препаратов, они отличаются быстрым и выраженным действием, начало эффекта через 2 недели, выраженный эффект через 4-6 недель.

Применяются статины:

  1.  при первичной гипохолестеринемии (тип IIа и IIв с повышенным содержанием ЛПНП)
  2.  при комбинированной гиперхолестеринемии и гипертриглицеринемии
  3.  для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, прогрессирование коронарного атеросклероза)

Статины обычно хорошо переносятся. Большинство побочных эффектов носят проходящий характер и возникают редко. К ним относятся: диспепсия, головные боли, головокружение, нарушения сна, кожные сыпи, возможно повышение активности транаминаз.

Наиболее опасными являются нарушения со стороны скелетных мышц, которые возникают при применении больших доз статинов или при сочетании их с препаратами, блокирующими ферменты, разрушающие статины (кларитромицин, эритромицин, кетоконазол, итраконазол, циклоспорин, фибраты, никотиновая кислота–взаимодействуют с CYP 3А4). В данном случае повышается уровень мышечной креатинфосфокиназы, что вызывает мышечные боли, судороги мышц, миозиты. В тяжелых случаях возникает миопатия (слабость, снижение двигательной активности и атрофия скелетных мышц) и рабдомиолиз (некроз скелетных мышц), что может привести к летальному исходу.

Противопоказаниями являются: патология печени, беременность, лактация, повышенная чувствительность к статинам.

Препараты:

Ловастатин (мевакор, холетар, медостатин, кардиостатин) – табл. 0,02 и 0,04 г.;

Симвастатин (зокор, вазилип, атеростат, симвастол, зорстат, симло) – табл. 0,005 г.;

0,01; 0,02; 0,04;

Аторвастатин (аторис, липримар, тулип, торвакард) – табл. 0,01; 0,02; 0,04; 0,08 г.;

Флувастатин (лескол – табл. 0,02; 0,04; Лескол Форте – табл. 0,08 г.)

Розувастатин (крестор) – табл. 0,01 г.

1.2. Фибраты

Являются производными фиброевой кислоты.

       фенофибрат, безафибрат, ципрофибрат.

Механизм гиполипидемического действия заключается в следующем:

Считают, что фибраты работают в печени через ядерные рецепторы, влияющие на многие звенья метаболизма триглицеридов.

  1.  уменьшают синтез в печени и поступление в кровь ТГ 4, ЛПОНП. В небольшой степени подавляют синтез холестерина (угнетение ГМГ-КоА-редуктазы);
  2.  повышают активность липопротеинлипаз эндотелия, что ускоряет гидролиз триглицеридов ЛПОНП;
  3.  повышают поступление ТГ и ХС в ЛПВП;
  4.  повышается число ЛПНП-рецепторов и стимулируется эндоцитоз ЛПНП печенью.

В итоге значительного уменьшается концентрация в крови триглицеридов на 40-50%; понижается содержание общего ХС (на 20-25%) и в меньшей степени концентрация ЛПНП.

Дополнительными свойствами, благоприятными для лечения атеросклероза являются–снижение агрегации тромбоцитов и вязкости крови, повышение фибринолитической  активности крови.

Безафибрат и ципрофибрат почти полностью всасываются из ЖКТ. Фенофибрат всасывается на 30% и в тканях превращается в активный метаболит фенофиброевую кислоту. Все вещества циркулируют в сосудистом русле в связи с альбуминатами (на 95%). Выводятся через почки в неизменном виде или в виде глюкуронидов. Полное выведение может потребовать несколько дней. Кумуляция наблюдается при заболевании почек, печени у пожилых людей.

Фибраты могут применяться при различных типах гиперлипидемий (кроме I типа), наиболее эффективны при III типе, характеризующимся повышенным содержанием ТГ и ХС.

Назначают внутрь 1-3 раза в день (в зависимости от препарата). Наибольший клинический эффект развивается через несколько месяцев.

Побочные эффекты могут проявляться как диспепсические явления (тошнота, диарея, метеоризм, боли в животе), головные боли, головокружение, усталость, миалгия, миозит, рабдомиолиз, кожные сыпи, обострение желчекаменной болезни, транзиторное повышение уровня трансаминаз в крови, анемия, лейкопения, импотенция.

К противопоказаниям относятся: повышенная чувствительность к препаратам группы, беременность, лактация, заболевания  печени и почек. Фибраты повышают эффект непрямых антикоагулянтов.

Препараты:

Фенофибрат (липантил 200 М) – капсулы 0,2 - 1 раз в сутки.

Безафибрат (холестенорм) – капсулы 0,2 – 3 раза в сутки.

Ципрофибрат (липанор) – капсулы 0,1; 0,2 – 1 раз в сутки.

Из группы фибратов за рубежом применяется также Гемфиброзил.

1.3. Никотиновая кислота (Ниацин)

В высоких дозах (которые в 100 раз выше суточной потребности никотиновой кислоты для проявления витаминной активности) вещество оказывает гиполипидемическое действие.

Механизм эффекта заключается:

1) в подавлении активности липаз в жировой ткани. Никотиновая кислота стимулирует фосфодиэстеразы, уменьшается содержание  в клетке цАМФ и падает активность внутриклеточных липаз. В результате в крови понижается содержание свободных жирных кислот, их поступление в печень и использование для биосинтеза триглицеридов ЛПОНП;

2) в понижении в плазме крови содержания триглицеридов и ЛПОНП. Никотиновая кислота активизирует липопротеинлипазы;

3) в понижении содержания ЛПНП, так как уменьшается содержание их предшественника – ЛПОНП;

4) возрастает содержание ЛПВП, так как уменьшается скорость их распада в печени.

Кроме гиполипидемического действия никотиновая кислота оказывает и другие эффекты, благоприятные для лечения атеросклероза: сосудорасширяющее действие (в том числе и на сосуды головного мозга), улучшение микроциркуляции, повышение фибринолитической активности крови и уменьшение агрегации тромбоцитов.

Никотиновая кислота хорошо всасывается из кишечника. На 20% связывается с белками плазмы. Выводится в неизменном виде почками. Возможна кумуляция никотиновой кислоты у людей пожилого возраста и при почечной недостаточности.

Никотиновая кислота может применяться при гиперлипопротеинемии II-V типа.

К наиболее частым побочным эффектам никотиновой кислоты, ограничивающим ее применение, относятся – расширение сосудов кожи, сопровождающееся покраснением лица, шеи, верхней части тела; возможны зуд, гиперемия. Часто возникают эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, изменение аппетита; возможно увеличение секреции желудочного сока, ульцерогенное действие, нарушение функции печени. К числу осложнений относятся гипергликемия, гиперурикемия и другие осложнения.

Противопоказания: гиперчувствительность, язвенная болезнь желудка и двенад-цатиперстной кишки (в стадии обострения), подагра, выраженные нарушения функции печени, сахарный диабет.

Так как в качестве гиполипидемического средства никотиновая кислота используется длительно и в больших дозах, то уменьшить побочные эффекты позволяет применение пролонгированных форм никотиновой кислоты или ее производных.

Endur-Acin (США) – таблетки по 0,5.

2. Средства, повышающие выведение из организма желчных кислот и холестерина (секвестранты желчных кислот)

Препараты данной группы тормозят поступление в организм холестерина с пищей. Часть веществ, как правило, не всасывается из ЖКТ, по своим свойствам являются адсорбентами и (или) образуют комплексы с желчными кислотами и холестерином, нарушая их всасывание из кишечника.

Холестирамин (Квестран), Колестипол (Колестид).

Выскокомолекулярные ионообменные смолы, которые в кишечнике связывают желчные кислоты (Холестирамин – за счет четвертичных аммониевых группировок). Образовавшиеся комплексы выводятся через кишечник. Уменьшение адсорбции желчных кислот сопровождается активизацией их синтеза в печени, а значит, увеличивается потребность в холестерине, всасывание которого в кишечнике тоже уменьшается. Компенсаторно увеличивается биосинтез ЛПНП-рецепторов, возрастает скорость удаления ЛПНП из плазмы, для покрытия возросших потребностей в холестерине. Не смотря на то, что синтез холестерина в печени увеличивается, его выведение и расход преобладают над синтезом. В итоге в плазме крови понижается концентрация ЛПНП и холестерина, содержание ЛПВП не изменяется.

Препараты данной группы из ЖКТ не всасываются, назначают их в больших дозах 2-3 раза в день с достаточным количеством жидкости.

Холестирамин – порошок, по 12-18 граммов в день.

Колестипол – гранулы, 5-10 граммов на прием.

Побочные эффекты возникают со стороны ЖКТ: запоры, метеоризм, боли в животе, тошнота, диарея, нарушение пищеварения (всасывание жиров). Нарушение энтеропеченочной циркуляции желчных кислот способствует появлению желчнокаменной болезни и холециститу. Данная группа веществ нарушает всасывание в кровь жирорастворимых витаминов и многих лекарственных средств (другие лекарства, принятые внутрь назначают за 1 час до или через 4 часа после приема секвестрантов).

Эзетимиб (эзетрол) – препятствует всасыванию холестерина в тонком кишечнике.

Уменьшается поступление холестерина из кишечника в печень и увеличивается выведение холестерина из крови. Эзетрол не является секвестрантом желчных кислот и не влияет на синтез холестерина в печени.

После приема внутрь препарат всасывается, метаболизм осуществляется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. С последующим выведением с желчью.

Выпускается Эзетрол в виде таблеток, которые назначают 1 раз в день.

Побочные эффекты возникают редко в виде головной боли, боли в животе, диареи. Уменьшить всасывание холестерина в кишечнике могут стероидные соединения растительного происхождения (сапонины). Все перечисленные препараты применяют при гиперхолестеринемии. При монотерапии эффективность умеренная. Рационально сочетать с лекарственными препаратами, имеющими другой механизм действия.

Препараты:

Холестирамин – порошок в упаковке по 500 г.,

Колестипол – гранулы в упаковке по 300-500 г., эзетрол – таблетки по 0,01 г.

Для профилактики атеросклероза, а также в его комплексном лечении применяются препараты из других фармакологических групп.


Основные свойства ряда гиполипидемических средств

Препараты

Эффект

Холестир-

амин

Фибраты

Статины

Никотино-

вая

кислота

Угнетение всасывания холестерина

Связывание желчных кислот в тонком кишечнике

Угнетение синтеза холестерина

Активация липопротеинлипаз эндотелия

Увеличение числа ЛП–рецепторов

Ингибирование внутриклеточных липаз жировой ткани

Угнетение синтеза ЛПОНП

Снижение ЛПОНП плазм

Повышение ЛПВП плазмы

Снижение ЛПНП плазмы

Снижение уровня триглицеридов в плазме


Фармакокинетика статинов

Аторвастатин

Симвастатин

Ловастатин

Правастатин

Флувастатин

Розувастатин

Всасывание %

30

60-80

30

34

98

-

Тmax ,  ч

2-3

1,3-2,4

2-4

0,9-1,6

0,5-1

5

Биодоступность, %

14

25

5

18

19-29

20

Фракция связывания, %

80-90

94-98

>95

43-55

>68

90

Липофильность, октанол/вода

1,48

47,86

18,62

0,60

1738

Основной путь метаболизма

Микросомальное окисление  CYP ЗА4

Микросомальное окисление CYP ЗА4

Микросомальное окисление CYP ЗА4

Цитозольное сульфентирование

Микросомальное окисление  CYP ЗА4

Микросомальное окисление  CYP 2С9

Метаболиты

Активные

Активные

Активные

Неактивные

Неактивные

Неактивные

Начальная, суточная доза, мг

10

20-40

20-40

10-20

20-40

5

Т ½, ч

15-30

2-3

2,9

1,3-2,8

2-3

19

Выведение почками, %

10

13

10

20

6

10

Выведение с желчью, %

80

58

83

71

90

90

Примечание: Сmax – максимальная концентрация препарата в плазме крови, Тmax – время до достижения максимальной концентрации. Т ½ – время полувыведения препарата, – сведений нет.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

21975. Австрийские земли в X-XV вв. 62 KB
  Хлебопашество играло определяющую роль на востоке – в Нижней Австрии оставаясь в рамках чиншевой системы. в Австрии было достаточное количество мелких и средних городов и один крупный – Вена. Формируется специализация городов и экономических зон Австрии. Ассортимент экспорта – бумазея вуаль из Вены и Тульна изделия из металла – иглы цепи кухонная утварь с х утварь ножи из Нижней Австрии – изделия из кожи стекло бумага кроме того австрийские купцы занимались экспорт и реэкспортом с х продуктов.
21976. Доколумбовая Америка. Ацтеки 228 KB
  Во влажных тропических лесах юга Месоамерики на сравнительно краткий исторический срок пышно расцвела цивилизация майя оставившая после себя обширные города и множество великолепных произведений искусства. Майя исторический и современный индейский народ создавший одну из самых высокоразвитых цивилизаций Америки и в целом Древнего мира. Некоторые культурные традиции древних майя сохраняют около 25 млн. народ майя говорящий на различных языках семьи майякиче расселился на обширной территории включающей южные штаты Мексики Табаско...
21977. Англия в XI-XV вв. 184.5 KB
  В Англии шла борьба за влияние на короля между Годвинами и норманнами. – подробно информировать короля о размерах и распределении богатств земель и доходов его вассалов. Некоторые из этих поместий были непосредственным владением короля остальные он раздавал своим многочисленным вассалам те в свою очередь имели большее или меньшее число субвассалов которые и являлись фактическими держателями поместий. Это объяснялось наличием большого королевского домена особенностью вассальной системы – все рыцари – вассалы короля Солсберийская присяга...
21978. Англия в XVI-XVII вв. 121 KB
  XVI век занимает особое место в истории Англии хмель лавр пиво и реформация пришли в Англию одновременно. Особенности этого периода заключаются в аграрном перевороте совпадавшем с мануфактурной стадией развития капитализма в промышленности что способствовало ускорению генезиса капитализма в Англии. Эти особенности экономического развития наложили свой отпечаток на социальную и политическую историю Англии. в связи с коммутацией в Англии исчезло крепостничество.
21979. Аравия к началу VII в. Арабские завоевания и арабский халифат (VII-X вв.) 87.5 KB
  Завоевания арабов новых территорий сопровождалось перераспределением земельного фонда: к ним перешли земли Хосроев т. Сасанидских царей и земли убитых в сражении дехканов. Остальные земли были присвоены арабской знатью. Так семейство Али – зятя Мухаммеда получило земли в Ираке сыновья халифов Абу Бекра и Омара – тоже в Ираке Омейяды – в Сирии.
21980. Болгария в XIII-XV вв. 62 KB
  как и в предшествующий период основной отраслью хозяйства Болгарии являлось земледелие. Особенно животноводство процветало в ЮгоЗападной Болгарии. Письменные источники упоминают о наличии в Болгарии городов причем большого числа. Во внешнеторговых связях Болгарии главное место было отдано Дубровнику.
21981. История средних веков 54 KB
  Историки эпохи Просвещения рассматривали феодализм как строй господствовавший в средние века в Европе и объясняли его как политическую или правовую систему и выделяли главные черты феодализма – политическую раздробленность папскую теократию; по другой концепции Монтескье Мабли – феодализм – это система феодов и феодальной иерархии. концепции сущности феодализма упорядочились: германисты романисты система государственнополитических институтов марковая вотчинная система ленных связей личных бенефициальных в XX в. – возникла...
21982. Великие географические открытия 75 KB
  захватил царя страны инков Атахуальпу вмешавшись на его стороне в войну между ним и его братом брат погиб потом за Атахуальпу потребовал выкуп и получил золота на 1 1 3 млн. – на 3 млн. – 19 млн. – 23 млн.
21983. Великое переселение народов (II-(375 г.) – VII вв. Варварские королевства 86.5 KB
  Земли населенные ими составляли значительную часть Римской империи. часть свевов переселилась на Пиренейский полуостров. переправилась и часть племени свевов. Испанский автор Идаций писал что в конечном итоге после опустошений и вандалыхасдинги и свевы заняли Галисию причем свевы получили западную часть этой территории аланы – Лузитанию и Картахену а вандалы силинги – Бетику прочие территории Пиренейского полуострова осталась у испаноримлян.