32720

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА

Лекция

Химия и фармакология

Их антигипертензивное действие связано со стимуляцией центральных α2адренорецепторов расположенных в нейронах продолговатого мозга и вазомоторных центрах ствола мозга. Оказывает быстрое и выраженное гипотензивное действие. Кроме влияния на ССС клофелин оказывает значительное седативное действие обладает анальгезирующим действием может уменьшать выраженность абстинентного синдрома. Побочное действие: сонливость вялость усталость диспепсия запоры сухость во рту головные боли брадикардия нарушение сна тремор кожные реакции.

Русский

2013-09-05

130.5 KB

17 чел.

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА

Артериальная гипертензия является наиболее распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы. Стойкое повышение артериального давления приводит к повреждению сосудов сердца, мозга, почек и, как следствие, – к повышению частоты коронарной болезни, инсульта, почечной недостаточности и других осложнений. Эффективное понижение артериального давления с помощью фармакологических средств снижает заболеваемость и смертность, улучшает качество жизни пациентов.

Артериальное давление (АД) поддерживается, главным образом, путем регуляции ОПСС  и сердечного выброса. Весомый вклад в поддержание артериального давления вносят почки, регулирующие объем внутрисосудистой жидкости.

Уровень АД находится под нейрогуморальным контролем. Нервная регуляция обеспечивается симпатической нервной системой (является ведущим фактором), которая влияет и на тонус сосудов и на работу сердца и почек.

Гуморальная регуляция (системная и местная) определяет ОПСС и включает в себя как сосудосуживающие, так и сосудорасширяющие эндогенные вещества.

При гипертонической болезни происходит активизация адренергических воздействий на органы–мишени и повышение в крови количества сосудосуживающих факторов.

Все антигипертензивные средства (АГС) действуют на одну или несколько анатомических структур, участвующих в контроле АД и оказывают эффект путем вмешательства в нормальные механизмы регуляции АД.

Пути антигипертензивного воздействия:

– уменьшение сосудосуживающих и кардиостимулирующих адренергических влияний;

  •  устранение прессорного действия эндогенных веществ и различных факторов;
  •  влияние на ОЦК и ее электролитный состав.

Классификация АГС разделяет их в соответствии с механизмами действия (см. рис.1).

Классификация ангигипертензивных средств

I. Средства, уменьшающие адренергические влияния на сердечно-сосудистую систему (нейротропные)

1. Средства, понижающие тонус сосудодвигательного центра

1.1. Центральные α2-адреномиметики

Клонфелин

Гуанфацин

Метилдофа

1.2.Агонисты имидазолиновых I2-рецепторов

Моксонидин

2. Ганглиоблокаторы

 Пентамин

3. Симпатолитики

Гуанетидин

Резерпин

4. Средства, блокирующие адренорецепторы

4.1. α1–адреноблокаторы

Празозин

Теразозин

Доксазозин

4.2. β–адреноблокаторы

Атенолол

Метопролол

Пропранолол

Бетаксолол

Бисопролол

4.3. β, α–адреноблокаторы

Карведилол

II. Средства, влияющие на ренин–ангиотензин-альдостероновую систему

1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)

Эналаприл

Периндоприл

Лизиноприл

Каптоприл

Фозиноприл

2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (АТ-1-рецепторов)

Лозартан

III. Сосудорасширяющие средства прямого миотропного действия (вазодилататоры)

1. Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция)

Нифедипин

Амлодипин

Дилтиазем

Верапамил

Фелодипин

2. Активаторы калиевых каналов

Миноксидил

Диазоксид

3. Донаторы оксида азота (NO)

Натрия нитропруссид

Гидралазин

IV. Средства, влияющие на водно-солевой обмен (диуретики).

Гипотиазид

Индапамид

Оксодолин

I. Средства, уменьшающие адренергические влияния на сердечно-сосудис-тую систему  (нейротропные средства)

Уменьшить стимулирующее влияние СНС на сосуды и сердце можно на уровне:

  •  продолговатого мозга;
  •  симпатических ганглий;
  •  окончаний постганглионарных волокон;
  •  постсинаптических адренорецепторов.

1.Средства, понижающие тонус сосудодвигательного центра (средства центрального действия).

Сосудодвигательный центр продолговатого мозга регулирует АД при участии пресинаптических рецепторов – имидазолиновых I1-рецепторов и α2-адренорецепторов. Эти рецепторы стабилизируют пресинаптическую мембрану и препятствуют выделению НА к прессорным нейронам, что сопровождается снижением центрального симпатического тонуса и ростом тонуса блуждающего нерва. Большее значение в поддержании нормального АД имеют I1-рецепторы, локализованные в вентролатеральных ядрах продолговатого мозга. Меньшую роль играют α2-адренорецепторы солидарного тракта.

Клонидин (Клофелин), Метилдофа (Допегит), Гуанфацин (Эстулик). Их антигипертензивное действие связано со стимуляцией центральных α2-адренорецепторов, расположенных в нейронах продолговатого мозга и вазомоторных центрах ствола мозга. Угнетается СДЦ, снижается общий тонус симпатической иннервации. В результате: снижается ОПСС, МОК, уменьшается выделение катехоламинов надпочечниками и выделение ренина почками. Стимулируются периферические пресинаптические α2–адренорецепторы в эфферентных симпатических нервах. Но это играет второстепенную роль. Имеет место расширение сосудов почек, головного мозга и коронарных сосудов.

Клофелин – производное имидазолина, возбуждает дополнительно имидазолиновые рецепторы в ЦНС (I1–рецепторы), что так же сопровождается понижением АД.

Оказывает быстрое и выраженное гипотензивное действие. Понижению давления при парентеральном введении может предшествовать кратковременное повышение АД за счет стимуляции внесинаптических α2–адренорецепторов сосудов (до поступления в ЦНС). Кроме влияния на ССС, клофелин оказывает значительное седативное действие, обладает анальгезирующим действием, может уменьшать выраженность абстинентного синдрома. Снижает внутриглазное давление.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность в среднем 75%. Растворим в жирах и быстро поступает из кровотока в мозг. Выводится почками. Т1/2 – 8-12 часов.

Побочное действие: сонливость, вялость, усталость, диспепсия, запоры, сухость во рту, головные боли, брадикардия, нарушение сна, тремор, кожные реакции.

Синдром «отмены» (связан с повышением активности симпатической системы), возникает через 18-36 часов и длится 1-5 дней. Проявляется повышением АД до криза, тахикардией, энцефалопатией. Отменять препарат следует постепенно в течение 7 дней. Нежелательно сочетать клофелин с веществами, угнетающими ЦНС.

Гуанфацин (Эстулик) – в 5 раз более селективных агонист центральных α2-рецепторов, чем клофелин, оказывает меньше побочных эффектов.

Метилдофа (Допегит); Имеет два механизма действия.

а) в организме превращается в α –метил норадреналин (ложный медиатор), который стимулирует α2–адренорецепторы в ЦНС;

б) симпатолитик, конкурентный антагонист ДОФА, задерживает синтез дофамина и норадреналина.

По активности слабее клофелина и гуанфацина.

Побочное действие чаще проявляются у пожилых людей: со стороны ЦНС, сыпи, иногда ортостатическая гипотензия, нарушение функции крови, повышенная чувствительность к препарату.

Моксонидин (Физиотенз), Рилменидин (Альбарел).

Основной механизм антигипертензивного действия – возбуждение центарльных I1 –имидазолиновых рецепторов, что приводит к снижению центральной и периферической симпатической активности. У моксонидина к I1 рецепторам – высокое сродство и низкое сродство к пресинаптическим α2–рецепторам.

Уменьшают артериальное давление за счет уменьшения ОПСС, уменьшения продукции ренина, уменьшения МОК; Благоприятно влияют на метаболические процессы, нет седативного эффекта, нет привыкания, хорошо всасываются из ЖКТ, высокая активность, длительное действие. Назначают 1 раз в день внутрь.

Побочные действия: сухость во рту, головные боли, слабость. В целом, переносятся значительно лучше, чем агонисты α2-рецепторов.

Агонисты I2-рецепторов применяют при артериальной гипертензии, в том числе у людей старше 65 лет и пациентов с метаболическим синдромом (сахарный диабет 2 типа, ожирение, атерогенная дислипидемия).

Препараты:

Клофелин –  таблетки 0,000075 и 0,00015 г, ампулы 0,01% по 1 мл.

Эстулик – таблетки  по 0,0005 и 0,001 г.

Метилдофа (Допегит) – таблетки по 0,25 г.

Моксонидин (Физиотенз) – таблетки по 0,0002 и 0,0004 г.

2. Ганглиоблокаторы.

Пентамин, гигроний, пирилен – мощные гипотензивные средства, но в настоящее время не применяются для лечения гипертонической болезни из-за отсутствия избирательности и быстрого развития привыкания.

Угнетение симпатических ганглиев приводит к снижению артериального давления и побочным действиям (ортостатической гипотонии).

Угнетение парасимпатических ганглиев проявляется только побочным действием (сухость слизистых, различные атонии, нарушение аккомодации, тахикардия и др.)

Используют ганглиоблокаторы при гипертонических кризах.

3.Симпатолитики.

Оказывают антиадренергическое периферическое действие на пресинаптическом уровне, истощая запасы норадреналина в нервных окончаниях.

Уменьшение АД связано с уменьшением ОПСС, уменьшением МОК, уменьшением количества ренина. В результате преобладают парасимпатические влияния.

Гипотензивное действие развивается постепенно через 1-2 недели, а после отмены восстановление давления происходит через 1-3 недели. Хорошо всасываются из ЖКТ.

Гуанетидин (Октадин, Изобарин) – оказывает сильное действие. Назначают 1 раз в день внутрь. ЦНС не угнетает, т.к. имеет в структуре высокоионизированный атом азота.

Побочные действия: ортостатическая гипотония, диарея, нарушение эякуляции и др. При длительном приеме наблюдается «фармакологическая симпатоэктомия».

Резерпин – алкалоид раувольфии змеиной. Эффект нарушения хранения биогенных аминов под его влиянием, реализуется во всех тканях, что ведет к истощению запасов норадреналина, дофамина и серотонина в  центральных и периферических нейронах. Основной причиной антигипертензивного эффекта является истощение периферических аминов. Резерпин легко проникает в мозг и дает седатацию, нейролептическое действие, явления паркинсонизма, депрессию.

Выпускается в таблетках и ампулах.

Побочное действие: у обоих препаратов связано с преобладанием ПСНС: усиление секреции желез, активизация моторики ЖКТ (противопоказаны при язвенной болезни) повышение тонуса бронхов, бронхоспазм.

Противопоказания: бронхиальная астма, брадикардия, нарушение проводимости в атриовентрикулярном участке, набухание слизистых носа и другое.

В настоящее время симпатолитики используются редко.

4.Адреноблокирующие средства.

4.1. Альфа – адреноблокаторы.

Для лечения гипертонической болезни могут использоваться селективные вещества, оказывающие преимущественное влияние на постсинаптические α1–адренорецепторы – празозин, теразозин, доксазозин. У них нет влияния на пресинаптические α2 –адренорецепторы, которое вызывает стимуляцию симпатических нейронов, выделение медиатора, действующего на β–рецепторы, что приводит к тахикардии (отличие от фентоламина).

Гипотензивное действие связано с уменьшением ОПСС за счет расширения сосудов (сильнее влияет на артерии, меньше - на вены). Уменьшается венозный возврат крови, уменьшается нагрузка на левый желудочек. Так как понижается пред– и постнагрузка на сердце, препараты показаны при проявлениях сердечной недостаточности, с застоем в легочных сосудах, недостаточностью почек. Есть антиатерогенный эффект (уменьшение ХС, ЛПНП, ТГ). Препараты могут использоваться при гиперплазии предстательной железы.

Если эти вещества принимать без диуретиков, может произойти задержка жидкости. Препараты проявляют наибольшую клиническую эффективность в сочетании с диуретиками и β–адреноблокаторами.

α–адреноблокаторы хорошо всасываются из ЖКТ, но активно метаболизируются при первом прохождении через печень. Выводятся в виде метаболитов с желчью.

Наиболее характерным эффектом α1– адреноблокаторов является феномен первой дозы: через 50-60 минут после первого приема возникают головокружения, слабость, обмороки и ортостатическая гипотония. Поэтому лечение начинают с маленькой дозы. Остальные побочные эффекты относительно редки и не опасны (отеки в ногах, утомляемость, головные боли, сердцебиение).

Препараты:

Празозин – таблетки 0,001, 0,002 и 0,005 г.

4.2. Бета-адреноблокаторы.

Широко применяются в качестве антигипертензивнных средств при легкой и умеренной форме гипертонической болезни.

Механизм действия включает несколько компонентов:

1. Снижение СВ за счет блокады β1-адренорецепторов сердца.

2. Угнетение пресинаптических β2-адренорецепторов, уменьшение выделения норадреналина из нервного окончания (уменьшение ОПСС) – при длительном приеме.

3. Блокада β1-адренорецепторов почек, уменьшение выделения ренина.

4. Могут увеличивать высвобождение вазодилятирующих веществ (прос-тагландинов, оксида азота и др.).

5. Липофильные препараты могут блокировать центральные β-адренорецепторы и уменьшать симпатическую иннервацию.

Гипотензивное действие развивается постепенно в течение нескольких недель. Эффект стабильный, нет привыкания.

В группе β–адреноблокаторов выделяют неселективные средства (пропранолол, надолол), вещества с внутренней симпатомиметической активностью (пиндолол, окспренолол), кардиоселективные препараты (атенолол, метапролол, бетаксолол, бисопролол) и высокоселективные вещества с вазодилатирующим эффектом (небидолол).

Средства с ВСМА, понижая артериальное давление, в меньшей степени уменьшают сердечный выброс и ЧСС по сравнению с неселективными средствами. Их можно рекомендовать больным артериальной гипертензией, сопровождающейся явлениями сердечной недостаточности или при склонности к брадиаритмияс. Но лечебная практика последних лет свидетельствует, что данные вещества имеют меньшую клиническую ценность, чем кардиоселективные β-адреноблокаторы.

β–адреноблокаторы отличаются по растворимости интенсивности метаболизма, Т1/2, поступлению в ЦНС и путям выведения. Липофильные фещества – пропранолол, окспренолол, бетаксолол обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь, интенсивно метаболизируют в печени, в значительной степени связываются с белками плазмы, проникают в ЦНС, выводятся в виде метаболитов, имеют высокий печеночный клиренс, требуют осторожности при назначении больным с нарушением функции печени. Гидрофильные соединения – атенолол, надолол – плохо всасываются из кишечника, имеют меньшую биодоступность, слабо проникают через ГЭБ, имеют слабую связь с белками, экскретируются почками, поэтому могут накапливаться при почечной недостаточности.

Бисопролол, метопролол обладают липофильно-гидрофильными свойствами.

Побочные эффекты определяются степенью селективности веществ, используемой дозой, чувствительностью больного и сопутствующими заболеваниями.

Наибольшее число побочных эффектов у неселективных препаратов (пропранолола). Со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдаются брадикардия, нарушение проводимости, отрицательное инотропное действие, ухужшение периферического кровообращения (похолодание конечностей, боли, хромота), нарушение сна, головные боли, утомляемость депрессии, одышка, бронхоспазм. Влияние на обменные процессы проявляется гипогликемией (т.к. уменьшается гликогенолиз в мышцах и снижается секреция инсулина); хроническое использование приводит к повышению уровня триглицеридов плазмы и снижению ЛПВП, что способствует атерогенезу. Из других побочных эффектов следует отметить тошноту, рвоту, запоры, диарею, аллергические реакции. Синдром отмены (беспокойство, тахикардия, увеличение артериального давления, обострение стенокардии), сопровождает резкую отмену пропранолола.

Кардиоселективные препараты – метопролол, атенолол, бетаксолол, бисопролол имеют меньше побочных эффектов и противопоказаний в сравнении с пропранололом. Их можно с осторожностью применять при состояниях, сопровождающихся спазмом периферических сосудов, бронхиальной астме, сахарном диабете, почечной недостаточности.

Препараты:

Пропранолол (анаприлин) – таблетки 0,01, 0,04 г.

Метопролол (Эгилок, Беталок) – таблетки 0,05, 0,1 г.

Атенолол – таблетки 0,05, 0,1 г.

Бетаксолол (Локрен) – таблетки 0,02 г.

Бисопролол (конкор) – таблетки 0,01, 0,005 г.

4.3. Бета, альфа– адреноблокаторы.

Карведилол за счет блокады  β–адренорецепторов миокарда снижается артериальное давление, уменьшается ЧСС и сердечный выброс. Блокируя α1–адренорецепторы препарат вызывает расширение периферических сосудов и снижение ОПСС. Уменьшается пред– и  постнагрузка на сердце. Состояние α– и β–адреноблокирующей активности 1:20. Карведилол блокирует оба вида β-адренорецепторов.

Применяют препарат при стабильной стенокардии, артериальной гипертонии  и в  составе комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности.

Выпускается в таблетках по 0,025 граммов.

II. Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.



В клубочке нефрона находится юкстагломерулярный аппарат (ЮГА), который при определенных условиях секретирует фермент ренин. К таким условиям относятся понижение почечного кровотока, активация симпатических нервов, снижение содержания ионов натрия, повышенная продукция простагландина Е
2. Под влиянием ренина образуется АТ–I переходящий в АТ–II с помощью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). АПФ дополнительно уменьшает количество брадикинина (за счет блокады киназы –II), который является физиологическим вазодилататором. Брадикинин усиливает синтез других сосудорасширяющих веществ (ПГ).

Ангиотензин и брадикинин – антагонисты. Ангиотензин – II оказывает действие на специфические АТ-рецепторы. АТ1-рецепторы локализованы в сердечно-сосудистой системе и органах, регулирующих ее деятельность- сердце, артериях, почках, надпочечниках, гипофизе, нервной системе. На уровне эндотелия стимуляция АТ1-рецепторов приводит к повышению количества внутриклеточного Ca++. Кроме этого АТ-II, действуя через эндотелиальные рецепторы, стимулирует образование эндотелина-1, что вызывают выраженное сокращение гладкомышечных клеток сосудов.

Ренинангиотензинальдостероновой системе (РААС) отводится большая роль в патогенезе гипертонической болезни (ГБ). Система включается постепенно, но дает очень стабильное повышение артериального давления. Угнетение симпатической иннервации приводит к снижению секреции ренина (см. клофелин, β–адреноблокаторы, симпатолитики).

Существует 2 группы лекарственных средств, оказывающих выраженное угнетающее влияние на РААС.

1.Ингибиторы АПФ (ИАПФ).

ИАПФ: а) Связывают ионы цинка в активном центре АПФ, блокируется фермент, уменьшается образование АТ–II; в результате уменьшается его прямое влияние на сосуды, уменьшается выделение норадреналина, уменьшается ОПСС, снижается задержка Na + и H2O, что приводит к снижению ОЦК.  Блокируются прессорные механизмы и активизируются депрессорные механизмы регуляции АД. Наблюдается выраженное гипотензивное действие.

б) за счет уменьшение ОПСС происходит уменьшение пред- и постнагрузки на сердце, что дает возможность применять препараты в комплексном лечении застойной сердечной недостаточности.

ИАПФ оказывают благоприятное влияние на сердце (уменьшают ГЛЖ) улучшаеют почечный кровоток. Могут оказывать защитное действие в отношении сосудистой стенки.

Препараты данной группы можно использовать при различных стадиях гипертонической болезни, в том числе, и при устойчивости к другим антигипертензивным группам. Эти средства можно комбинировать с веществами из других групп чаще всего диуретиками.

Они хорошо всасываются из ЖКТ. Биодоступность от 25 до 95%, связывание с белками плазмы от 20 до 70%, многие соединения имеют активные метаболиты. Большинство веществ имеет значительный Т½ , их назначают 1 раз в день. Основной  путь выведения с мочой.

Количество побочных эффектов умеренное, (хорошо переносятся): наиболее характерен кашель. Кашель связан с увеличением брадикинина и ПГ, возникает отек дыхательных путей, бронхоспазм. Возможны кожные аллергические реакции, нарушение вкуса, тахикардия, ангионевротический отек, гиперкалиемия. В редких случаях происходят нарушения со стороны периферической крови и почек, возможна гипотензия первой дозы

Противопоказания: повышенная чувствительность к данной группе, нарушение дыхательной функции, беременность. При беременности ИАПФ ухудшают плацентарный кровоток, вызывают у плода гипотензию, гипоплазию легких и анемию.

Есть несколько поколений препаратов отличающихся по фармакокинетике, активности, степени выраженности побочных эффектов. Некоторые вещества являются пролекарствами – эналаприл, периндоприл, фозиноприл

Препараты:

Эналаприл – таблетки 0,02, 0,01, 0,005 г.

Периндоприл – таблетки 0,002, 0,004 г.

Лизиноприл – таблетки 0,01 г.

Фозиноприл– таблетки 0,01 г.

Каптоприл – таблетки 0,025 г.

Трандолаприл –таблетки 0,004 г.

2. Блокаторы АТ-рецепторов.

АТ-II может образовывать не только при участии АПФ, но и другими путями. Установлено, что в сердце, почках и легких, только 15-25% АТ-II образуется под влиянием АПФ. Образование основного количества этого пептида катализируется другими ферментами. Поэтому более надежное устранение его эффектов, это блокада АТ-рецепторов в органах–мишенях.

Использование веществ,  блокирующих АТ1 – рецепторы, устраняет все эффекты АТ–II. По действию блокаторы АТ1-рецепторов более селективные, чем ИАПФ. Вещества не влияют на киназу II, значит меньше выражен кашель. Большинство блокаторов являются неконкурентными необходимыми антагонистами. АТ1-рецепторов сердечно-сосудистой системы, почек, ЦНС и в меньшей степени надпочечников (эпросартан блокирует АТ1-рецепторы) на пресинаптической мембране адренергических синапсов; в результате снижается выделение норадреналина). Кроме этого, блокаторы АТ1-рецепторов снижают активность рецепторов тромбоксана А2, что проявляется торможением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов. Проникая в ЦНС вещества данной группы угнетают функцию сосудодвигательного центра, как антагонисты пресинаптических АТ1-рецепторов, регулирующих выделение норадреналина.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов уменьшают систолическое и диастолическое АД, снижают ЧСС, уменьшают гипертрофию левого желудочка и крупных сосудов, улучшают почечный кровоток, оказывают натрийуретическое и нефропротекторное действие.

Общепринятыми показаниями к применению блокаторов ангиотензиновых рецепторов являются:

-эссенциальная артериальная гипертензия и гипертензия, связанная с патологией почек.

-хроническая сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка.

Лозартан (Козаар, Лозап) – работает его активный метаболит. Назначают внутрь 1 раз в день. Выраженный гипотензивный эффект развивается через 3-5 недель приема и сохраняется длительное время после отмены препарата.

Хорошая переносимость, мало побочных эффектов. Выпускаются таблетки по 12,5 и 25 мг.

В эту группу входят: эпросартан (теветен), валсартан (диован), телмисартан(микардий)и другие препараты.

III.Сосудорасширяющие средства прямого миотропного действия.

1.Блокаторы кальциевых каналов (БКК антагонисты кальция)

Известно три типа потенциалзависимых Са-каналов: L– T– и N–типы в зависимости от проводимости, длительности открытия и распределения в тканях. Каналы L–типа преобладают в сердце и гладких мышцах сосудов и содержат несколько лекарственных рецепторов. У больных с артериальной гипертензией возрастает плотность потенциалозависимых кальциевых каналов L-типа в артериях, нарушается депонирование Ca++ в саркоплазматическом ретикулуме. Ионы кальция не только вызывают спазм сосудов и тахикардию, но и способствуют развитию гипертрофии левого желудочка.

Лекарственные вещества с различной химической структурой блокируют различные участки Ca ++каналов.

Связывание лекарства с рецептором изменяет функцию канала, нарушая регулярность его перехода в открытое состояние после деполяризации. В результате укорачивается время открытия канала и значительно снижается трансмембранный кальциевый ток. В гладкой мышце наблюдается  продолжительное расслабление, в сердечной – уменьшается сократимость, снижается частота ритмоводителя синусного узла и скорость проведения в атриовентрикулярном узле. (Са–каналы Т-типа так же имеются в сердечной мышце, особенно в области синоатриального и атриовентрикулярного узлов).

К БКК относятся верапамил, дилтиазем и семейство дигидропиридинов – нифедипин, амлодипин, фелодипин и др. Гипотензивное действие обусловлено снижением тонуса артериол (артериолы проявляют большую чувствительность, чем вены) и снижением общего сосудистого сопротивления.

Для лечения гипертонической болезни наиболее широко применяются дигидропиридина. Они более селективны, как вазодилататоры и имеют менее выраженное угнетающее действие на сердечные функции по сравнению с верапамилом и дилтиаземом.

Умеренная рефлекторная тахикардия может увеличить сердечный выброс у больных, принимающих дигидропиридины. Верапамил значительно уменьшает ЧСС и СВ. Дилтиазем занимает прометочное положение между нифедипином и верапамилом.

БКК активны при приеме внутрь, Характеризуются значительным эффектом первого прохождения, интенсивно связываются с белками плазмы и активно метаболизируют ( см. таблицу).

Таблица

Фармакокинетические параметры некоторых БКК

Препарат

Биодоступность при приеме внутрь (%)

из плазмы

Т ½ (час)

Распределение и превращение

Амлодипин

65-90

30-50

>90% связывается с белками плазмы крови, активно метаболизируется.

Нифедипин

45-70

4

Около 90% связывается с белками, метаболизируется. 80% вещества и метаболитов выводится с мочой.

Фелодипин

15-20

11-16

>99% связывается с белками плазмы, активно метаболизируется.

Верапамил

20-35

6

Около 90% связывается с белками плазмы. 70% выводится почками. 15% выводится ЖКТ.

Дилтиазем

40-65

3-4

70-80% связывается с белками плазмы. Активно деацетилируется. Вещество и метаболиты выводятся с калом.

К побочным эффектам относятся покраснение лица, головокружение, головные боли, общая слабость, периферические отеки (нижних конечностей), гиперплазия десен, тошнота, запоры кожные сыпи и др. осложнения.

В отношении миокарда могут наблюдаться брадикардия, атриовентрикулярная блокада, застойная сердечная недостаточность, усиление приступов стенокардии (при значительном угнетении поступления кальция).

Для лечения гипертонической болезни предпочтительно использовать препараты с замедленным высвобождением активного вещества или препараты с длительным периодом полувыведения. Такие средства обеспечивают хороший терапевтический эффект и в большей степени подходят для лечения хронической гипертензии. При использовании препаратов короткого действия компенсаторно идет увеличение симпатического тонуса.

Препараты:

Нифедипин – таблетки 0,01, 0,02, 0,04 г.

Амлодипин – таблетки 0,01, 0,005 г.

Фелодипин – таблетки 0,005 г.

2.Активаторы калиевых каналов

Очень сильным пероральным вазодилалатором является миноксидил. Его эффект проявляется посредством открытие калиевых каналов мембран гладкой мускулатуры, что способствует выходу К+ из клетки, стабилизации мембраны и ее потенциала покоя. Уменьшается поступление Са++ в клетку, снижается тонус гладких мышц.

Миноксидил оказывает периферическое сосудорасширяющее действие в отношении артериол, на вены не действует. Гипотензия обеспечивается понижением ОПСС. При этом возникает рефлекторная тахикардия (как результат стимуляции симпатической системы) и компенсаторная активация ренин–ангиотензин-альдостероновой системы, наблюдается задержка натрия и воды. Поэтому миноксидил целесообразно сочетать с бета-адреноблокаторами и диуретиками.

Хорошо всасывается из ЖКТ, метаболизирует в печени с образованием конъюгатов, Т ½ составляет 4 часа. Но гипотензивный эффект после однократного приема может сохраняться более 24 часов, что связано с присутствием активного метаболита – миноксидила сульфата.

Назначают миноксидил внутрь при тяжелых формах гипертонической болезни, резистентных к другим группам препаратов. Оказывает разнообразные побочные эффекты – сердцебиение, стенокардия, отеки, головные боли, потливость, гипертрихоз (усиленный рост волос).

Активатором калиевых каналов является диазоксид. Это артериальный вазодилататор для парентерального введения, который используют при неотложных гипернензивных состояниях.

Препараты:

Миноксидил – таблетки 0,0025, 0,01 г.

3.Донаторы оксида азота

Натрия нитропруссид. Na2[Fe(CN)5NO] мощное миотропное средство, оказывает прямое влияние на артерии и вены (крупные, средние, мелкие). Обладает очень сильным гипотензивным действием, уменьшает ОПСС. Снижает нагрузку на сердце, т.к. уменьшается венозный возврат, увеличивает коронарный и почечный кровоток.

В механизме действия ведущая роль принадлежит группе NO, которая через группу CN–соединена с Fe. Оксид азота является эндотелиальным релаксирующим фактором. Препарат из ЖКТ не всасывается. При внутривенном введении  эффект наступает через 3 минуты; длительность – 5-10 минут, вводят внутривенно капельно.

Показания: гипертонический криз, управляемая гипотония, острая сердечная недостаточность и др.

Побочные эффекты: рефлекторная тахикардия, головные боли, резко выраженная гипотензия. Из-за высокой эффективности и быстрого начала действия, необходимо постоянно контролировать величину АД. Быстрое или длительное введение приводит к накоплению CN  и может закончиться летально.

Гидралазин (Апрессин) – в его молекуле имеется гидролазиновая группа, способная задерживать инактивацию сосудорасширяющих факторов, в том числе и оксида азота.

Действует гидралазин на артерии и артериолы, уменьшая ОПСС, улучшает кровоснабжение мозга и почек.

Выраженная гипотензия под влиянием препарата рефлекторно активизирует симпатическую нервную систему, усиливается сердечный выбром, возникает тахикардия, что может привести к появлению приступов стенокардии. Увеличивается выход ренина, объем плазмы и внеклеточной жидкости.

К другим осложнениям относятся головная боль, тошнота, анорексия, сердцебиение, потливость, приливы, нарушение функции ЖКТ. Возможна идеосинкразия, характеризующаяся синдромом системной красной волчанки (у 10-20 % пациентов). В редких случаях возникает импотенция, невропатия, психозы и другие осложнения.

Апрессин может использоваться перорально и парентерально. Однако фармакокинетика вещества генетически обусловлена и значительно варьирует у разных больных, кроме этого она сильно изменяется при комбинации  с другими препаратами. Все выше изложенное осложняет практику использования гидралазина.

IV.Средства, влияющие на водно-солевой обмен

В комплексном лечении ГБ часто используют различные группы диуретиков: тиазидные, калийсберегающие (спиронолактон), в более тяжелых ситуациях – петлевые (фуросемид).

Диуретики выводят из организма Na, воду, поэтому снижается ОЦК, что способствует снижению ОПСС.

Наиболее часто используют тиазидные диуретики.

Гипотиазид  – для монотерапии и в комбинациях с веществами из различных групп.

Оксодолин (Хлорталидон), Клопамид в составе комбинированных препаратов.

Эти вещества кроме диуретического действия оказывают прямое влияние на сосудистую стенку: удаляют из сосудистой стенки избыток натрия и воды, уменьшают ее отек. Понижают ее чувствительность к сосудосуживающим веществам (нарадреналину, АТ-II), в результате и происходит снижение ОПСС – гипотензивное действие. Для влияния на сосуды требуются более низкие дозы гипотиазида, чем для проявления мочегонного действия. Тиазидные диуретики усиливают гипотензивное действие препаратов из других групп. Входят в состав большинства комбинированных средств для лечения гипертонической болезни («Энап-HL», «Тенорик», «Лозап плюс» и др.).

Индапамид (Арифон) – тиазидоподобное мочегонное с выраженным антигипертензивным действием. Обладает высокой липофильностью, поэтому преимущественно влияет на сосудистую стенку (до 80%)..

Действие индапамида на стенку сосудов имеет несколько направлений:

–устранение избыточного содержания натрия;

–уменьшение поступления кальция по потенциалзависимым L-каналам;

–снижение чувствительности к катехоламинам и АТ-II;

–увеличение синтеза простагландина Ez в эндотелии, обладающего сосудорасширяющим действием.

В терапевтических дозах сосудорасширяющий эффект превышает диуретический.

Индапамид назначают внутрь однократно для лечения гипертонической болезни I и II стадии. Препарат хорошо переносится, оказывает благоприятное действие на миокард и почки, увеличивает в крови уровень ЛПВП и уменьшает количество ЛПНП и ТГ, улучшает толерантность к глюкозе.

Препараты:

Индапамид (арифон) – таблетки 0,0025 г.

Арифон–ретард – таблетки 0,0015 г.

Фармакотерапия гипертонической болезни должна проводится с учетом индивидуальных особенностей больного, тяжести заболевания, патогенетических факторов, сопутствующих заболеваний. Большое значение имеет комбинированная терапия. Она позволяет одновременно воздействовать на нескольких уровнях регуляции сосудистого тонуса и нивелировать побочные эффекты отдельных препаратов.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

39790. Общественное движение в России во второй половине XIX в 68.5 KB
  Общественное движение в России во второй половине XIX в. Огарев и в России вокруг журнала Современник Н. Кроме того предполагалось ввести народное представительство широкое самоуправление передать землю народу а фабрики и заводы рабочим предоставить демократические свободы всему населению России. Энгельса и распространением их в России.
39791. Внешняя политика России во второй половине XIX начале XX вв. 49.5 KB
  Внешняя политика России во второй половине XIX начале XX вв. Участие России в европейских коалициях связано прежде всего с так называемым Балканским вопросом. После поражения в Крымской войне России было запрещено иметь военный флот на Черном море строить там крепости и форты. разрушили систему тяжелого и унизительного для России Парижского мирного трактата 1856 года.
39792. Экономическая модернизация России в конце XIX – начале ХХ вв. 42 KB
  Экономическая модернизация России в конце XIX начале ХХ вв. Экономическое развитие России и государственная программа Развития страны. верст новых железных дорог что позволило России выйти на второе место в мире по их протяженности. Своеобразие развития капитализма в России по сравнению с Западом заключалось в том что государство активно вмешивалось в экономическую жизнь страны.
39793. Первая русская революция 1905-1907 гг. 39 KB
  Второй путь объединял самые разнообразные слои общества с плохо сформулированными устремлениями и самые разнообразные формы социального протеста: от стихийных крестьянских антипомещичьих бунтов до забастовок рабочих и создания альтернативных органов власти Советов. рабочих. В поддержку рабочих начали выступать студенты. Забастовки длившиеся неделями и охватывавшие тысячи рабочих требовали своих организационных центров.
39794. Возникновение парламентаризма и многопартийности в России начале XX в 77.5 KB
  Манифест от 17 октября обещал: даровать народу гражданские свободы на основе незыблемых принципов неприкосновенности личности свободы совести свободы слова свободы собраний и организаций; провести выборы в Государственную Думу и обеспечить участие в них рабочих которые согласно указу от 6 августа были лишены права голоса; ввести за непременное правило что ни один закон не может войти в силу без согласия Думы дабы народные избранники смогли на деле участвовать в контроле за законностью действий государя. I и II Государственные думы....
39795. Россия в условиях I мировой войны и национального кризис 64 KB
  в Петрограде по призыву большевиков состоялась антивоенная манифестация посвященная Международному дню работниц перешедшая в крупную городскую стачку в которой приняло участие 128 тыс. На следующий день под лозунгами Хлеба Мира бастовало 214 тыс. а 25 марта 305 тыс. Единственной либеральной партией оставались кадеты чья численность в тот момент составляла 100 тыс.
39796. DVD-технология 213.5 KB
  Появление DVD udio с поддержкой многоканальной записи звука стало очередным шагом к нахождению решения отвечающего высоким требованиям предъявляемым к качеству записи и воспроизведения звука. Из истории развития аудио и видеотехнологии 1950 LP UDIO Грамзапись 1970 VTR MOVIE Видеозапись 1980 CD аудио компакт диски компьютерные компакт диски игры системы навигации в автомобилях 1996 DVD Звук кино игры системы навигации ROM RM CD Изобретение в 1980 году компакт диска было первым значительным шагом вперед в развитии...
39797. Распределение оперативной памяти в современных ОС 110.5 KB
  Распределение оперативной памяти в современных MSDOS В состав MS DOS входят следующие основные компоненты: Базовая система ввода вывода BIOS bse inputoutput system включающая в себя помимо программы тестирования ПК POST программа самотестирования при включении ПК.SYS 580 Кб Область памяти для выполнения программ пользователя и утилит MSDOS. Область и размер используемого видеобуфера зависит от используемого режима При работе в текстовом режиме область памяти А0000В0000 свободна и м.
39798. Логическая структура дисков 71 KB
  должна быть создана физическая и логическая структура диска. Формирование физической структуры диска состоит в создании на диске концентрических дорожек которые делятся на секторы. Для этого в процессе форматирования магнитная головка дисковода расставляет в определенных местах диска метки дорожек и секторов. После форматирования гибкого диска 35 его параметры будут следующими: Информационная емкость сектора 512 байтов; Количество секторов на дорожке 18; Дорожек на одной стороне 80; Сторон 2.