3305

Методы получения 3-амино-4-(5-R-1,3,4-оксадиазол-2-ил) фуразанов и их физико–химические свойства

Контрольная

Химия и фармакология

Исследования в области поиска эффективных методов получения гетероциклических веществ для изучения связи «структура-свойство». 1,3,4-оксадиазольные основания вошли в практику терапии ряда патологических заболеваний вследствие их способности к образованию одного из универсальных регуляторов клеточного метаболизма – оксида азота...

Русский

2015-01-16

197.5 KB

8 чел.

Реферат

  В работе изучены методы получения 3-амино-4-(5-R-1,3,4-оксадиазол-2-ил) фуразанов и их физико – химические свойства. Структура всех полученных соединений доказана с помощью спектроскопии ЯМР 1Н, ИК и подтверждена элементным анализом.

Ключевые слова: фуразан, аминофуразан, 1,3,4-оксадиазол.


Введение

К настоящему времени накоплен огромный экспериментальный материал по химии производных фуразана и 1,3,4-оксадиазола. Производные 1,3,4-оксадиазола находят применение в фармации как антитуберкулезные препараты, в производстве азокрасителей, в цветной фотографии и получения термостойких полимерных материалов.

1,3,4-оксадиазольные  основания вошли в практику терапии ряда патологических заболеваний вследствие их способности к образованию одного из универсальных регуляторов клеточного метаболизма – оксида азота. С другой стороны, использование 1,3,4-оксадиазолов позволяет осуществить переход к азотсодержащим, зачастую труднодоступным, гетероциклическим соединениям.

Исследования в области поиска эффективных методов получения гетероциклических веществ для изучения связи «структура-свойство» является актуальной задачей и представляет практический интерес.

1.Аналитический обзор

Гетероциклические соединения занимают важное место в современной органической химии, а так же в медицине, физике, агрохимии и материаловедении. В последние годы среди широкого спектра гетероциклических соединений внимание химиков-органиков, фармакологов, технологов привлекли 1,3,4-оксадиазолы. Это связано не только с общим прогрессом в изучении различных циклизаций, но и с уникальной способностью 1,3,4-оксадиазольного кольца к превращению в другие гетероциклические соединения, а также с поисками биологически активных препаратов среди соединений этого ряда.

1.1. Методы получения 1,3,4-оксадиазолов

1.1.1. Формирование цикла из производных гидразидов

Анализ литературных данных показал, что образование 1,3,4-оксадиазольного цикла проводят чаще всего двумя способами:

Дегидратацией соответствующих диацилгидразонов

Из за жестких реагентов применяемых при дегидратации, возникла необходимость поиска новых, более мягких условий проведения процесса.

Был разработан интересный синтез симметричных 2,5-диарил-1,3,4-оксадиазолов. Он состоит в нагревании ароматической кислоты с дигидрохлоридом гидразина в молярном соотношении 2:1 со смесью ортофосфорной кислоты, пентаоксида и оксихлорида фосфора при 140 0С в течение 2 часов. Механизм реакции основан на взаимодействии ароматических кислот с гидразином и оксихлоридом фосфора, что приводит к образованию 1,2-диарилгидразинов. Затем последнее вступают в реакцию с оксихлоридом или пентаоксидом фосфора с получением 2,5-диарил-1,3,4-оксадиазолов с хорошим выходом(60 – 90%).

Так же 1,3,4-оксадиазолы были получены путем обработки диацилгидразинов диметилсульфатом в присутствии триэтиламина при комнатной температуре в течении 16 – 20 часов.

Был разработан метод для циклизации диацилгидразинов в мягких условиях с использованием ангидрида трифторуксусной кислоты в качестве реагента. 1,3,4-оксадиазолы были получены в дихлорметане при умеренных температурах (от -10 0С до окружающей среды) под воздействием трифторуксусной кислоты в присутствии пиридина.

Гетероциклические соединения обычно используются как каркасы для расположения формакофоров, расположенных так, что бы обеспечить мощное и  селективное действие лекарства. В особенности это относится к пятичленным гетероциклам, которые обладают широким спектром интересной биологической активности. В этой семье 1,3,4-оксадиазолы были использованы в качестве “привилегированных” каркасов для получения веществ интересных во многочисленных терапевтических областях, таких как противовоспалительных, противомикробных, противосудорожных и антигипертензивных.

Был описан региоселективный реагент на основе метода реакции циклизации. Тиосемикарбазид подвергают воздействию винил хлорида и п-толуолсульфонилхлоридом, триэтиламина в N-метил-2-пироллидоне, с получением соответствующего 2-амино-1,3,4-оксадиазола или 2-амино-1,3,4-тиодиазола. Основной скелет полученного 2-амина-1,3,4-оксадиазола реагирует с различными элекрофилами, такими как алкилгалогенид, галогенангидрид кислот и сульфонил хлоридом с хорошими выходами.

Исходный тиосемикарбозид был получен из изоцианата. Его обработка с различными ацилгидразидами в присутствии триэтиламина при комнатной температуре приводит к образованию соотвествующего тиосемикарбазида.

Окислением ацилгидразонов соответствующих альдегидов

В качестве окислителей используют I2 в щелочной среде, PbO2 в уксусной кислоте, KBrO3 и церий – аммоний нитрат.

Молекулярный йод играет большую роль в органическом синтезе, так как он легко доступен, не дорогой и мало токсичный реагент. Он успешно применяется для синтеза индола, учитывая этот факт его так же можно использовать для циклизации гидразонов в 1,3,4-оксадиазолы. Исходный гидразон был получен конденсацией 4-метилбензальдегида с бензогидразидом в этаноле при кипячении с обратным холодильником с выходом 90%. Окислительная циклизация проводилась молекулярным йодом в присутствии карбоната цезия. Исследования показали, что DMSO является наиболее эффективным растворителем для получения 1,3,4-оксадиазола с выходом 84%. Оптимальная температура 1000С. Дальнейшие исследования показали, что карбонат калия в этих условиях приводит к целевому продукту с выходом  95%. Использование органических оснований приводит к снижению выхода.

1.1.2. Другие методы

1. Конденсация N-ацилгидразинов с ортомуравьиным эфиром

2. Конденсация N-ацилгидразинов с гидрохлоридами иминоэфирами

3. Конденсация ацилхлорида с гидразин гидратом

BF3Et2O способствовало циклодегидратации из диацилгидразинов, приводя к симметричным 2,5-дизамещенным 1,3,4-оксадиазолам с хорошим выходом.

4. Из других гетероциклов (реакция рециклизации)

1.2. Физико – химические свойства 1,3,4-оксадиазолов

1,3,4-Оксадиазол и его производные хорошо растворим в большинстве органических растворителей (низшие 2-алкил- и 2,5-диалкил-1,3,4-оксадиазолы растворимы в воде); образуют комплексные соединения с AgNO3 и HgCl2; в кислой среде могут проявлять люминесцентные свойства; многие производные 1,3,4-оксадиазола обладают высокой термической стабильностью.

1.3. Химические свойства 1,3,4-оксадиазолов

1,3,4-оксадиазолы являются слабыми основаниями. Таким образом при их окислении, уксусная кислота играет роль растворителя, а не протонирующего агента.

Алкилирование  2-трифторацетамидо-1,3,4-оксадиазолов региоселективно дает эндо-N-производные:

При нуклеофильной атаке на атом углерода в кольце, основное направление реакции С-Alk-1,3,4-оксадиазол. Когда сильное основание используют в качестве нуклеофильного агента, атака на атом углерода в кольце может предшествовать депротонированию метиленовой группы, присоединенной к кольцу.  Обработка 2-метил-5-фенил-1,3,4-оксадиазола бутиллитием в отсутствии алкилирующего агента привело к образованию димера, в котором один из колец оксадиазола затем открыли, в результате чего получали соответствующий N-бензоилированный гидразон.

Очень часто нуклеофильная атака на атом углерода в кольце приводит к расщеплению кольца и образованию алициклических промежуточных продуктов, которые рециклизуются в триазолы.

Гидролиз происходит аналогично действию нуклеофильных реагентов и приводит к расщеплению цикла.

1.4. Области применения 1,3,4-оксадиазолов

Введение антибиотиков в химиотерапию бактериальных инфекций в середине прошлого века произвело переворот в медицине, резко снизив смертность от бактериальных заболеваний. Тем не менее, распространение и злоупотребление антибиотиками помогло появлению бактериальной устойчивости, в результате чего популяции бактерий разработали защитные механизмы против большинства антибиотиков.

Золотистый стафилококк, часто приводится в качестве основного возбудителя заболеваний, который становится более опасным и устойчивым к антибиотикам и основным распространителем инфекционных заболеваний во всем мире. Легкость, с которой золотистый стафилококк приобретает устойчивость практически ко всем антибиотикам,  в данный момент вызывает большое беспокойство.

Также в литературных источниках сообщалось о фунгицидном, противовоспалительным, седативном, противосудорожным действием. Многие оксадиазолы обладают гербецидной и инсектицидной активностью. 1,3,4-оксадиазолы являются важной группой гетероциклических соединений для медицинской химии.

Описаны синтез и свойства жаропрочных полиазометиленов, содержащих 2,5-дизамещенные оксадиазольные фрагменты, являются изоляторами при легировании полупроводников йодом. Полимеры содержащие 1,3,4-оксадиазольные единицы проявляют хорошие теплофизические свойства по сравнению с другими описанными в литературе соединениями. Некоторые оксадиазоловые полимеры получают и исследуют в связи с их электротранспортной способностью и люминесцентными свойствами.

Сопряженные системы, содержащие 2,5-дизамещенные-1,3,4-оксадиазолы часто флуоресцируют, что делает их потенциально полезными в качестве лазерных красителей, оптических отбеливателей, сцинтилляторов и электрофотографических фоторезисторов. В частности полимеры и макромономеры, содержащие 1,3,4-оксадиазольные сегменты, были синтезированы с целью создания синих светоизлучающих диодов.   

Экспериментальная часть.

Общая методика получения гидразидов

В стеклянный стакан засыпалют 3 г (0,02 моль) гидразида АФК, заливают 60 мл изопропилового спирта и нагревают на водяной бане до кипения. При кипячении приливают расчетное количество альдегида и каталитическое количество соляной кислоты. Кипятят в течение 10 минут при перемешивании. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом и высушивают.

Продукты:

4-амино-N’-[(4-метоксифенил)метилен]фуразан-3-карбогидразид

Выход продукта 3,99 г (76%). Т.пл. 173 – 1740С.

4-амино-N’-[(3,4-диметоксифенил)метилен]фуразан-3-карбогидразид

Выход продукта 10,22 г (99%). Т.пл. 187 – 189 0С.

N’,N’’-(этан-1,2-диилиден)бис(4-амино-фуразан-3-карбогидразид)

Выход продукта 3,13 г (96%). Т.пл. 240 с разложением

4-амино-N’-[(2-хлорфенил)метилен]фуразан-3-карбогидразид

Выход продукта 2,26 г (43%). Т.пл. 158 – 160 0С.

4-амино-N’-фенилметилен-фуразан-3-карбогидразид

Выход продукта 13,42 г (83%). Т.пл. 184 – 185 0С.

4-амино-N’-[(3-этокси-4-гидроксифенил)метилен]фуразан-3-карбогидразид

Выход продукта 3,60 г (62%). Т.пл. 210 – 213

4-[5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фуразан-3-амин

1 методика

В колбу на 50 мл засыпали 2 г (0,007 моль) 4-амино-N’-[(4-метоксифенил) метилен]фуразан-3-карбогидразида и залили 20 мл метанола. При перемешивании дозировали  2,7 г фенилиодозоацетата, по окончании экзотермического эффекта оставляем реакционную массу перемешиваться 2 дня. Мониторинг по ТСХ (1 – 3ч). Реакционную массу фильтруют, промывают 15 мл метанола. Иодбензол экстрагируют 20 мл четыреххлористым углеродом. Делительной воронкой разделяем фазы. Органический слой разбавляем в 60 мл воды. Образуется белая суспензия, осадок фильтруем и сушим. Выход продукта 1,26 г (48%). Т.пл. 223 – 225 0С.

2 методика

В колбу на 50 мл засыпают 2 г (0,007 моль)  4-амино-N’-[(4-метоксифенил)метилен]фуразан-3-карбогидразида, заливаем 20 мл уксусной кислоты и засыпаем 2 г диоксида свинца. Реакционную массу кипятим 1,5 часа, мониторинг по ТСХ. Осадок фильтруем, маточник разбавляем в 60 мл воды и охлаждаем в холодильнике. Выпавший осадок фильтруем и сушим. Выход продукта 0,42 г (23%). Т.пл. ???

4-[5-(3,4-диметоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фуразан-3-амин

1 методика

В колбу на 50 мл засыпают 2 г (0,007 моль) 4-амино-N’-[(3,4-диметоксифенил)метилен]фуразан-3-карбогидразида, заливают 20 мл метанола, дозируют при перемешивании 2,4 г фенилиодозоацетата. По окончании экзотермического эффекта приливают 10 мл трифторуксусной кислоты. Реакционная масса перемешивается при комнатной температуре. Мониторинг по ТСХ. Реакционную массу разбавляем 60 мл воды, осадок фильтруем и сушим. Выход продукта 0,81 г (40%). Т.пл. 204 – 206 0С.

2 методика

В колбу на 50 мл засыпают 2 г (0,007 моль) 4-амино-N’-[(3,4-диметоксифенил)метилен]фуразан-3-карбогидразида, заливают 20 мл диметилсульфоксида, дозируют при перемешивании 2,4 г фенилиодозоацетата. По окончании экзотермического эффекта реакционную массу кипятят 10ч при перемешивании. Мониторинг по ТСХ. Реакционную массу разбавляем 60 мл воды, осадок фильтруют и сушат. Выход продукта 1,20 г (40%). Т.пл. 182 – 185 0С.

3 методика

В колбу на 50 мл засыпают 2 г (0,007 моль) 4-амино-N’-[(3,4-диметоксифенил)метилен]фуразан-3-карбогидразида, заливают 30 мл диоксана, дозируют при перемешивании 2,4 г фенилиодозоацетата. По окончании экзотермического эффекта реакционную массу греют 14ч на водяной бане при перемешивании. Мониторинг по ТСХ. Реакционную массу разбавляют 90 мл воды и 30 мл четыреххлористого углерода, осадок фильтруют, промывают 20 мл четыреххлористого углерода, перекристаллизовывают из ацетонитрила  и сушат. Выход продукта 0,47 г (20%). Т.пл. 208 – 210 0С.

4,4'-([2,2'-би(1,3,4-оксадиазол)]-5,5'-диил)бис(фуразан-3-амин)

1 методика

В колбу на 50 мл засыпают 2 г (0,006 моль)  N’,N’’-(этан-1,2-диилиден)бис(4-амино-фуразан-3-карбогидразида), заливают 20 мл метанола, дозируют при перемешивании  4.6 г фенилиодозоацетата. По окончании экзотермического эффекта реакционную массу кипятят 8ч при перемешивании. Мониторинг по ТСХ. Реакционную массу разбавляем 60 мл воды, осадок фильтруют и сушат. Выход продукта 0,7 г (38%). Т.пл. 229 – 230 0С с разложением.

2 методика

В колбу на 50 мл засыпают 2 г (0,006 моль)  N’,N’’-(этан-1,2-диилиден)бис(4-амино-фуразан-3-карбогидразида), заливают 30 мл диоксана, дозируют при перемешивании  4.6 г фенилиодозоацетата. По окончании экзотермического эффекта реакционную массу кипятят 6ч при перемешивании. Мониторинг по ТСХ. Реакционную массу разбавляем 90 мл воды, добавляют 30 мл четыреххлористого углерода, осадок фильтруют и сушат. Выход продукта 0,75 г (41%). Т.пл. 227 – 230 0С с разложением.

3 методика

В колбу на 50 мл засыпают 2 г (0,006 моль)  N’,N’’-(этан-1,2-диилиден)бис(4-амино-фуразан-3-карбогидразида), заливают 30 мл диметилформамида, дозируют при перемешивании  4.6 г фенилиодозоацетата. По окончании экзотермического эффекта реакционную массу нагревают на водяной бане 20ч при перемешивании. Мониторинг по ТСХ. Реакционную массу разбавляем 90 мл воды, добавляют 30 мл четыреххлористого углерода, осадок фильтруют и сушат. Выход продукта 0,08 г (4%). Т.пл. 225 – 229 0С с разложением.

4 методика

В колбу на 50 мл засыпают 2 г (0,006 моль)  N’,N’’-(этан-1,2-диилиден)бис(4-амино-фуразан-3-карбогидразида), заливают 40 мл уксусной кислоты, засыпают при перемешивании  3,3 г диоксида свинца. Реакционную массу нагревают на водяной бане 9ч при перемешивании. Мониторинг по ТСХ. Реакционную массу фильтруют, маточник разбавляют 80 мл воды и ставят в холодильник, осадок фильтруют и сушат. Выход продукта 0,57 г (31%). Т.пл. 228 – 230 0С с разложением.

4-[5-(2-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фуразан-3-амин

В колбу на 50 мл засыпают 3 г (0,01 моль)  4-амино-N’-[(2-хлорфенил)метилен]фуразан-3-карбогидразида, заливают 30 мл диоксана, засыпают при перемешивании  8,0 г фенилиодозоацетата. По окончании экзотермического эффекта реакционную массу нагревают на водяной бане 9ч при перемешивании. Мониторинг по ТСХ. Реакционную массу фильтруют, маточник разбавляют 80 мл воды и ставят в холодильник, осадок фильтруют и сушат. Выход продукта 2 г (76%). Т.пл. 140 – 141 0С.

4-[5-(2,4-дихлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фуразан-3-амин

1 методика

В колбу на 50 мл засыпают 2 г (0,007 моль)  4-амино-N’-[(2,4-дихлорфенил)метилен]фуразан-3-карбогидразид, заливают 40 мл уксусной кислоты, засыпают при перемешивании  1,8 г диоксида свинца.  Реакционную массу нагревают на водяной бане 3ч при перемешивании. Мониторинг по ТСХ. Реакционную массу фильтруют, маточник разбавляют 80 мл воды и ставят в холодильник, осадок фильтруют и сушат. Выход продукта 0,08 г (4%). Т.пл. 195 – 200 0С.

2 методика

4-[5-(5-фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фуразан-3-амин

1 методика

В колбу на 50 мл засыпают 2 г (0,009 моль)  4-амино-N’-фенилметилен-фуразан-3-карбогидразида, заливают 30 мл диоксана, засыпают при перемешивании  3,1 г фенилиодозоацетата. По окончании экзотермического эффекта реакционную массу кипятят 8ч при перемешивании. Мониторинг по ТСХ. Реакционную массу фильтруют, маточник разбавляют 90 мл воды и ставят в холодильник, осадок фильтруют, перекресталлизовывают из ацетонитрила и сушат. Выход продукта 1,64 г (80%). Т.пл. 167 – 170 0С.

2 методика

В колбу на 50 мл засыпают 2 г (0,009 моль)  4-амино-N’-фенилметилен-фуразан-3-карбогидразида, заливают 40 мл уксусной кислоты, засыпают при перемешивании  2,28 г диоксида свинца. Реакционную массу кипятят 4,5ч при перемешивании. Мониторинг по ТСХ. Реакционную массу фильтруют, маточник экстрагируют 90 мл этилацетата, который отделяют на делительной воронке, промывают водой, отделяют этилацетат и отгоняют под вакуумом. Выход продукта 0,21 г (9%). Т.пл. 180 – 186 0С.

4-[5-(4-аминофуразан-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-этоксифенол

В колбу на 50 мл засыпают 2 г (0,007 моль)  4-амино-N’-[(3-этокси-4-гидроксифенил)метилен]фуразан-3-карбогидразида, заливают 20 мл уксусной кислоты, засыпают при перемешивании  1,8 г диоксида свинца.  Реакционную массу нагревают на водяной бане 5ч при перемешивании. Мониторинг по ТСХ. Реакционную массу фильтруют, маточник разбавляют 60 мл воды и ставят в холодильник, осадок фильтруют и сушат. Выход продукта 1,68 г (83%). Т.пл. 247 – 250 0С с разложением.

Приложения

Приложение А

Охрана труда и окружающей среды

Раздел «Охрана труда и окружающей среды» очень важен, так как анализ условий труда, технологического процесса, применяемых и получаемых продуктов с точки зрения возможности возникновения в процессе синтеза опасностей и вредностей позволяет определить опасные участки производства, выявить возможные опасные ситуации и разработать меры их предупреждения и ликвидации.

Настоящая работа проводилась в лаборатории № 26 кафедры ХТОСА.

Характеристика опасных и вредных производственных факторов

Опасные и вредные производственные факторы разделяются по природе воздействия на следующие группы: физические, химические, биологические и психофизические. В данной работе имеются только физические и химические факторы.

К физически опасным факторам относятся: шум (уровень шума на рабочем месте не должен превышать 50Дб, при работе принтера - 75Дб); вибрация; статическое электричество (поверхностный статический потенциал не более 500 В), создаваемое при работе данного оборудования; повышенные и пониженные температуры поверхностей оборудования.

    Сведения о химических факторах представлены в таблице 1.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

47895. ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ БЕЗПЕКИ ЖИТТЄДІЯЛЬНОСТІ В ТУРИСТИЧНІЙ ІНДУСТРІЇ 100 KB
  Основний вид втрат втрата здоровя життя і матеріального майна персоналу та туристів. Безпека туристичних послуг це відсутність будьякого ризику для життя здоровя майна туристів і оточуючого природного середовища за звичних умов їх виробництва і споживання. В систему заходів із забезпечення безпеки туристів входять: запобігання ризикам для туристів пов'язаних з природними і техногенними катастрофами в туристичних центрах; попередження епідеміологічних бактеріологічних і інших медичних ризиків і дотримання відповідних...
47896. ПРИРОДА І СУТНІСТЬ ПІДПРИЄМНИЦТВА 78 KB
  Успіх у здійсненні підприємницької діяльності залежить від багатьох чинників проте однією з неодмінних умов досягнення високої результативності практично в будьякій її сфері є отримання мінімально необхідних знань уявлень про форми принципи та умови підприємницької діяльності. Умови і принципи підприємницької діяльності. Сутність і функції підприємництва Правові основи підприємницької діяльності в Україні встановлює Господарський кодекс від 16 січня 2003 року № 436IV набрав чинності з 1 січня 2004 р.
47897. ФОРМУВАННЯ І РОЗВИТОК ІСТОРИКО-ЕТНОГРАФІЧНИХ РЕГІОНІВ УКРАЇНИ 1.3 MB
  Першоначала людського життя на території сучасної України.Поява перших людей на території сучасної України Історія України бере свій початок з появи перших людей на її території. На думку сучасних українських істориків розселення прадавніх людей на території України відбувалося південнозахідним та західним шляхами.
47898. Розвиток енергетики України 259 KB
  Організація роботи робітників енергетики. Цехи допоміжного виробництва забезпечують основному виробництву необхідні умови для нормальної роботи здійснюють ремонт обладнання постачання матеріалами інструментами та пристосуванням запасними частинами різними видами енергії транспортом. Для кожного виду палива існує своя спеціальна система паливоподачи на підставі котрої організується свій режим роботи цеху. Завдання що поставлені перед майстром потребують від нього не тільки технічної підготовки але й знань економіки виробництва...
47899. Економічний аналіз 435 KB
  Зміст предмет та види економічного аналізу Зміст та предмет економічного аналізу Принципи економічного аналізу
47900. Антропологія як філософська дисципліна 384.5 KB
  Людина як проблема. Людина і все що її стосується завжди були предметом уваги з боку філософії. Кант: Що я можу знати Що я повинен робити На що я можу сподіватися Що таке людина 123 зводиться до 4 а всі науки до антропології.
47901. Аналіз використання капіталу 227.5 KB
  Обертання оборотних коштів розраховується тривалістю одного обороту в днях чи кількістю оборотів за звітній період коефіцієнт обертання Тривалість одного обороту в днях – це відношення суми середнього залишку оборотних коштів до суми одноденної виручки за період що аналізується: Z = О х t ...
47902. Проектирование районной понизительной подстанции напряжения в 35/6 кВ разных мощностей 1.64 MB
  В процессе проектирования было сделано следующее: выбрано число и мощность силовых трансформаторов, а так же схема электрических соединений как на ВН, так и на НН. На основе этого были выбраны необходимые аппаратура, токоведущие части и изоляторы в соответствии с предъявляемыми к ним требованиями.
47903. ІСТОРІЯ УКРАЇНИ 1.74 MB
  ГРИГОРЕНКО ІСТОРІЯ УКРАЇНИ КУРС ЛЕКЦІЙ Хмельницький 2011 Передмова Історія України – це наша дорогоцінна спадщина в якій акумульовано багатовіковий історичний досвід українського народу в усіх сферах життєдіяльності від доісторичних часів до сьогодення. Вивчення і грунтовне знання історії свого народу є однією з найважливіших складових формування високих патріотичних почуттів виховання високих моральних якостей громадянина України пошани і любові до своєї Батьківщини готовності до захисту її священних рубежів та примноження її матеріальних...