48755

Тіазолідони: синтез та використання

Курсовая

Химия и фармакология

На теперішній час вивчені фізичні та хімічні властивості 4тіазолінонів розроблено ряд методів їх синтезу зокрема на основі 2тіоціанатоацетатної кислоти. Змішаній ангідрид ацетатної та хлорацетатної кислот з тіосемікарбазидом реагує з утворенням 2гідразонотіазолін4ону для якого характерна подвійна кетоєнольна та аміноімінна таутомерія [4]: В реакції хлорацетатної кислоти її естерів чи амідів з незаміщенною або Nзаміщеною тіосечовиною спочатку утворюється сіль ізотіосечовини. В реакціях з різноманітними S Nбінуклеофілами як...

Украинкский

2013-12-14

558 KB

10 чел.

PAGE  15

Реєстраційний номер____________________

__________________

(дата і підпис)

МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ, МОЛОДІ ТА СПОРТУ УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ ІВАНА ФРАНКА

ХІМІЧНИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

УДК

Тіазолідони: синтез та використання

Курсова робота студента четвертого курсу

Окіс Р. С.

До захисту ______________________________

(допускається, не допускається)

Науковий керівник: к.х.н., доц. Карп’як В. В.

                                                             Оцінка____________________________

Члени комісії:  ______________________

Львів 2012

ЗМІСТ

ВСТУП………………………………………………………………………...

3

  1.  Особливості будови ………………………………………………………...

4

  1.  Методи одержання тіазолін-4-онів ………………………………………

5

    2.1.  Взаємодія тіоамідів з α-галогенкарбонільними сполуками………

5

    2.2. Перетворення в межах споріднених гетеро циклів для синтезу

4-тіазолідонів ……………………………………………………………….

13

2.3. Реакції ренциклізації в синтезі похідних 4-тіазолідону ………….....

19

     2.4. Взаємодія тіоамідів з α, β-ненасиченими карбонільними сполукам

21

2.5. Взаємодія тіоамідів з оксиранами ………………………………….....

21

2.6. Синтези тіазолін-4-онів на основі а-меркаптоалканових кислот……

22

2.7. Синтези на основі α-тіоціанатоаманових кислот……………………..

23

    2.8. Синтези на основі ацилізотіоціанатів та тіоацилізоціанатів……….

24

  1.   Синтези на основі роданінів…………………………………

25

  1.  Фармакологічні особливості та перспективи для медичного застосування 4-тіазолідонів та споріднених гетероциклічних систем……………………………………………………………………..

25

3.1. Молекулярні фрагменти, які позитивно впливають на реалізацію протипухлинного ефекту 4-тіазолідонів та споріднених гетероциклічних систем………………………………………………………………………

27

ВИСНОВКИ…………………………………………………………………....

28

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ………………………………

30


ВСТУП

Хімія тіазолідонів - перспективний напрямок органічної хімії. Сполуки цього класу, як біологічно активні речовини, використовують у медичній практиці. Як вихідні речовини вони застосовуються у виробництві барвників та фотосенсибілізаторів.

Значний інтерес до похідних тіазолін-4-онів зумовлений їхньою будовою, оскільки вони можуть існувати у двох таутомерних формах. Незважаючи на широкі дослідження тіазолін-4-онів з використанням сучасних фізико-хімічних методів, питання про таутомерію не з'ясоване і продовжує бути актуальним.

На теперішній час вивчені фізичні та хімічні властивості 4-тіазолінонів, розроблено ряд методів їх синтезу, зокрема, на основі
2-тіоціанатоацетатної кислоти.

Поза увагою дослідників у цих реакціях залишалися похідні
2- тіоціанато-3-арилпропанових кислот (продукти тіоціанатоарилювання акрилатів), які також можуть бути вихідними сполуками для одержання 4- лазолінонів і бензильними групами в положенні 5 гетероциклу.

  1.  
    Особливості будови

Для тіазолін-4-онів характерна кето-єнольна таутомерія. 5-Незаміщені
тіазолін-4-они переважно існують у кетонній формі, якщо в положенні 2
циклу знаходяться такі функціональні групи, як =
S, =О, =NR, -SR, -OR, -
N
RR’’ Крім цього, на кето-єнольну рівновагу впливає природа замісника у
5-заміщеннх тіазолін-4-онів.

Для 2-алкілтіазолін-4-онів характерна подвійна (кето-єнольна та алкіл-алкіліден) таутомерія [2]:

2-Аміно-4-тіазолінон (псевдотіогідантоїн) існує в аміноформі, в якої усі азот-вуглецеві зв'язки частково подвійні [3].

  1.  
    Методи одержання тіазолін-4-онів

  1.  Взаємодія тіоамідів з α-галогенкарбонільними сполукам

Методи синтезу 4-тіазолідонового циклу можна умовно поділити на 3 групи: а) реакції [2+3]-циклоконденсації, б) перетворення в межах споріднених гетероциклів, в) реакції рециклізації певних гетероциклів у
4-тіазолідоновий цикл.

Змішаній ангідрид ацетатної та хлорацетатної кислот з тіосемікарбазидом реагує з утворенням 2-гідразонотіазолін-4-ону, для якого характерна подвійна (кето-єнольна та аміно-імінна) таутомерія [4]:

В реакції хлорацетатної кислоти, її естерів чи амідів з незаміщенною або N-заміщеною тіосечовиною спочатку утворюється сіль ізотіосечовини. Циклізація цієї солі до 2-імінотіазолін-4-ону проходить у киплячому розчиннику (етанол, бензол).

Методи синтезу 4-тіазолідонового циклу можна умовно поділити на 3 групи: а) реакції [2+3]-циклоконденсації, б) перетворення в межах споріднених гетероциклів, в) реакції рециклізації певних гетероциклів у
4-тіазолідоновий цикл.

Реакції [2+3]-циклоконденсації

Одним з класичних підходів, який найбільш часто і ефективно застосовується для побудови 4-тіазолідонового циклу, є реакції
[2+3]-циклоконденсації. В реакціях з різноманітними
 S, N-бінуклеофілами як еквіваленти діелектрофільного синтону [С2]2+ використовують похідні α-галогенкарбонових кислот та малеїнової кислоти, β-ароїлакрилові кислоти тощо. Одним із варіантів зазначеного підходу є дитіокарбамінатний метод синтезу роданінів [14-17]. За аналогією з названим методом заміна CS2 на COS приводить до похідних
2,4-тіазолідиндіону (16) [
18]. Крус і співавтори [19] для циклізації за дитіокарбамінатним методом синтезу роданінів (2) використовують хлорангідрид монохлороцтової кислоти, який реагує з солями
N-алкіл(арил)дитіокарбамінової кислоти в присутності триетиламіну. Цікавою модифікацією дитіокарбамінатного методу є використання похідних ненасичених карбонових кислот замість похідних монохлороцтової кислоти на останній стадії синтезу. Взаємодією малеїнімідів або ароїлакрилових кислот з дитіокарбамінатами одержують аміди роданін-5-оцтової кислоти (3) або ароїлметилроданіни (4) відповідно [20]. Аналогічно диметиловий естер ацетилендикарбонової кислоти легко реагує при кімнатній температурі в метанолі з алкіламонієм N-алкілтіокарбаматами з утворенням 5-[(метоксикарбоніл)метиліден]-3-R-2,4-тіазолідиндіонів (5) .

При взаємодії амідів монохлороцтової кислоти і етилксантогенату калію в системі CS2-mpemбутил натрію в середовищі ДМФА при -10 °С утворюються відповідні 3-алкілроданіни (6) . 2,4-Тіазолідиндіони (8) синтезують конденсацією алкіл(арил)- тіоуретанів (ксантогенамідів) 7 з
α-галогенкарбоновими кислотами в середовищі спирту або АС
2О.

Для синтезу похідних 2-іміно-4-тіазолідону (псевдотіогідантоїну) (9-16) як S,N-бінуклеофіли використовують різноманітні тіосечовини та тіосемікарбазони, а як еквіваленти діелектрофільного синтону2]2+ — похідні α-галогенкарбонових кислот (9,10), етил(3-арил-2-бром)пропаноати (11,12) , малеїновий ангідрид та малеїніміди (13,14), β-ароїлакрилові кислоти (14,16).

Для 3-незаміщених 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів характерна прототропна аміноімінна таутомерія, причому іміноформа існує у вигляді Z- і Е-таутомерів:

Похідні 4-тіазолідону (17) також утворюються при взаємодії тіосемікарбазинів бромбутиролактоном, причому при проведенні реакції в оцтовій кислоті в присутності без водного ацетату натрію відбувається ацетилювання спиртового гідроксиду.

Реакції [2+3]-циклоконденсації з успіхом використовуються для синтезу конденсованих гетероциклічних систем з фрагментом псевдотіогідантоїну на основі циклічних тіосечовин. Наприклад, взаємодією октагідро-2-хіназолінтіонів (18) з амідами хлороцтової кислоти або йодацетамідом одержано гексагідротіазоло[2,3b]хіназолінони (19).

Використання деяких епоксикислот (цис- та транс-епоксисукцинатної (20), 2,3-епоксибутиратної (21) та метил-цис-епоксисукцинатної кислот (22)) як еквіваленту діелектрофільного синтону [С2]2+  в реакції [2+3]-циклоконденсації з тіосечовиною є оригінальним підходом до синтезу 5-заміщених псевдотіогідантоїнів (24) та тіазолідиндіонів (25).

Зручним і ефективним методом синтезу 3-заміщених роданінів (26), особливо на основі ароматичних амінів та гідразидів карбонових кислот, є метод Гольмберга, який базується на взаємодії тіокарбоніл-біс-тіогліколевої кислоти (25) з амінопохідними у спиртовому або спиртово-водному середовищі .

Важливим методом синтезу 4-тіазолідонів, які не вміщують замісників у положенні 3, є взаємодія α-галогенкарбонових кислот з роданідами амонію або лужних металів. Уперше зазначену реакцію здійснив М. Neneki  для синтезу роданіду. А. П. Грищук і С. М. Баранов , А. Ф. Минка  вдосконалили метод і значно розширили його синтетичні можливості,

зокрема для одержання 5-заміщених роданідів (27). 3-Незаміщенні
2,4-тіазолідони
(28) також синтезують α-меркаптокарбонових кислот з ціанатами лужних металів. Слід відзначити, що взаємодія α-меркаптокарбонових кислот із сполуками, які вміщують ціаногрупи, є один з загальних методів синтезу 4-тіазолідонів. Так на основі меркаптосукцинатної кислот одержано ряд 4-тіазолідон-5-оцтових кислот(29) .

З іншого боку 2,4-тіазолідиндіони (30) є продуктом гетероциклізації роданоцтової (тіоціанатооцтової) кислот [46] або її метилового естеру  в присутності соляної кислоти. Аналогічно аміди α-діетоксифосфорил-α-тіоціанатопропіонової кислоти (31) циклізують в умовах основного каталізу у відповідні 2-іміно-4-тіазолідоии (3), які при нагріванні в розчині 10 % соляної кислоти і етанолу гідролізують до похідних тіазолі-диндшнів (33) [14]. Гідроліз роданацетатів у присутності ароматичних альдегідів приводить до утворення 5-ариліден-2,4-тіазолідиндіонів (34) в одну стадію.

J. Pirki та J. Pobstat одержали 3-аділроданід (35) тіоціанатним методом, на основі взаємодії тіогліколевої кислоти з тіоціанатами і алілбромідом. 3-Феніл-2,4-тіазолідиніон (36) є родуктом реакції α-маркептокарбонових кислот з фенілізоціанатам.

Бензилова кислота реагує з фенілізотіоціанатом з утреням 3, 5,5-трифеніл-2,4-тіозоідиндіону (37). 


2.
2. Перетворення в межах споріднених гетероциклів для синтезу

4-тіазолідонів

Метод кислотного гідролізу псевдотіогідантоїнів, вперше запропонований в 1874 році, одержав широке практичне застосування в синтезі 2,4-тіазолідиндіонів.

Варто відзначити, що при гідролізі 2-ариламіно-4-тіазолідонів спостерігається характерна міграція арильного радикалу в положення 3 тіаюлідинового никлу:

Традиційно реакція [2+3]-циклоконденсації з використанням тіосечовини як S,N-бінуклеофілу з наступним кислотним гідролізом є популярним двостадійним підходом до синтезу 2,4-тіазолідиндіонів. Зазначений метод використовують для одержання деяких гіпоглікемічних тіазолідиндіонів (41) на основі різноманітних α-хлорацетонітрилів (40) як еквівалентів діелектрофільного синтону 2]2+.

На основі вивчення наведених вище перетворень запропоновано одностадійні методи синтезу 2,4-тіазолідиндіонів (42-44), які базуються на взаємодії тіосечовин з еквівалентами діелектрофільного синтону [С2]2+ (монохлороцтова кислота, малеїновий або цитраконовий ангідриди,
5-карбоксиметиліден-2,4-тіазолідиндіон ) в середовищі концентрованої соляної кислоти.

Наведений підхід дозволяє об'єднати процеси гетероциклізації і кислотного гідролізу. Так, однореакторний метод синтезу 5-(2,4-діоксо-5-тіазолідиніл)-2,4-тіазолідиндіону (44) включає наступні етапи: а) селективне приєднання ізоформи тіосечовини до подвійною зв'язку, що зумовлено перерозподілом електронної густини в цьому фрагменті за рахунок сильніших електроноакцепторних властивостей 2,4-тіазолідиндіонового циклу в порівнянні з карбоксильною групою; b) гетероциклізація продукту в похідне псевдотіогідантоїну;

с) кислотний гідроліз до 5-(2,4-діоксо-5-тіазолідиніл)-2,4-тіазолідиндіону.

Взаємодією діантипірилтіосечовини з малеїновим ангідридом у середовищі концентрованої кислоти 5-карбоксиметил-3-(антипірин-4)-,4-тіазолідиндіон (45).

Одним з прикладів кислотного гідролізу псевдотіогідантоїнів є одержання гідрохлориду 3-(β-аміноетил)-2,4-тіазолідиндіону (47). Взаємодія 2-меркаптоімідазоліну (46) з хлорацетатом нагрію приводить до проміжного 2-карбоксиметилімідазоліну, який в середовищі HCl утворює похідне 2,4-тіазолідиндіону. Шляхом кип'ятіння в воді або оцтовій кислоті 2-меркаптоімідазоліну з монохлороцтовою кислотою проведено одностадінний метод синтезу гідрохлориду 3-(βміноетил)-2,4-т іазолідиндіону.

У синтезі 2,4-тіазолідиндіону та його похідних успішно використовують депонування відповідних похідних роданіну. Так, одним з препаративних методів є алкілювання роданінів. При взаємодії 3-незаміщеного роданіну і його 5-похідних з алкілгалогенідами в присутності акцепторів галогеноводнів основного характеру (NaOH, КОН, NaH, K2CO3, Et3N) утворюються 
2-алкілроданіни (48), які без виділення піддаються гідролізу з утворенням відповідних 2,4-тіазоліднидіонів (49).
2
-Алкілроданіни є ефективними синтонами для одержання
2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів (50) за реакцією з ароматичними амінами в спирті (70,71,79,80). Слід відзначити, що вторинні аміни (морфолн, піперидин тощо) легко реагують з роданідом, без необхідності його алкілювання, і утворенням 2-іміно-2-тіазолін-4-онів (51) .

Ефективним для препаративної мети є нагрівання 5-ариліденпохідних роданіну (52) з диметилсульфатом без розчинника з наступним гідролізом продукту водним спиртом до необхідних 2,4-тіазолідиндіонів (53). Різновидністю методів синтезу 2,4-тіазолідиндіонів (54) шляхом алкілювання роданінів є використання концентрованих розчинів монохлороцтової кислоти, яка одночасно виступає алкілюючим і гідролізуючим агентами .

Пероксид водню атакує тіоксогрупу похідних роданіду  і перетворює її в оксогрупу. Ця реакція є також одним з ефективних методів синтезу 2,4-тіазолідиндіонів, хоча варто відмітити, що надлишок Н2О2 оксидує сполуки до SO42-. 3,5-Дизаміщені 2,4-тіазолідиндіони можна одержати з відповідних похідних роданіду при використанні інших оксидаторів. Так, оксидація роданідів (55) перхлорбензойною кислотою в ефірі або ацетоні приводить до відповідних тіон-S-оксидів (56), які взаємодією з KHSO3 в присутності 18-краун-6 перетворюються у похідні 2,4-тіазолідиндіону (57) .

При взаємодії E,Z-5-ароїлметилен-2-тіоксо-4-тізолідонів (58) з арилнітрилоксидами (59), які утворюються in situ в реакції приєднання
α-оксиіміно-4-метокси-
 і α-оксиіміно-4-хлорбензилхлоридів до піридину, синтезують Z-5-ароїлметилен-2-тіока-4-тіазолідони (60), Z-5-ароїлметилен-2,4-тіазолідиндіони (61) та 3,6-діарил-1,4,2,5-діоксодіазинн (62).


2.3. Реакції ренциклізації в синтезі похідних 4-тіазолідону

Як логічний розвиток методів депонування похідних роданіду можна розглядати дію концентрованих водних розчинів монохлороцтової кислоти на 3-(S-тіокар6амоїлтіо) пропіонові кислоти (63) і 3-R-2-тіоксо-1,3-тіазаноніни-4 (64), причому вони рециклізують до тіазолідиндіонів (65).

На основі рецнклізації 5-R-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-тіонів в реакції з монохлор(бром)-оцтовими кислотами запропоновано оригінальний метод синтезу важкодоступних ацилпохіних 3-аміно-2,4-тіазолідиндіону (66). При конденсації циклічного похідного тіовугільної кислоти (67) і ізотіоціанатами одержують 3,5-дизаміщені 2,4-тіазолідинд-іони (68) .

При вивченні реакції фенілізотіоціанату і 2-іміно-3-арил-4-тіазолідонів (69) з задовільними виходами одержано 2-[(фенілтіокарбамідо)іміно]-3-арил-4-тіазолідони (70), які при взаємодії з 36 % НС1 рециклізують з утворенням похідного 2,4-тіазолідиндіону (71).

При взаємодії 3-фенілтіазоло[4,5-b]піримідин-2,7(6Н)-діонів (72) з водним розчино диметилсульфату при 150-160°С спостерігається нове для зазначеної гетероциклічної системи розкриття циклу і утворення
5-
N-метилкарбамоїл-3-фени-2,4-тіазолідиндіону (73).


2.
4. Взаємодія тіоамідів з α, β-ненасиченими карбонільними сполукам

Взаємодія диметилацетилендикарбоксилату [5] або несиметричних алкінів [6] з тіоамідами відбувається з утворенням 2-тіазолін-4-онів.

Малеїновий ангідрид [7] у такого типу реакціях також утворює заміщені похідні тіазолін-4-ону, наприклад:

2.5.  Взаємодія тіоамідів з оксиранами

Естери і гліцидонові кислоти з тіосечовиною реагують повільно, утворюючи тіазолін-4-они [1, 2].

Конденсація дихлоро- чи диціанооксиранів з тіоамідами призводить до
тіазолін -4-онів

  1.   Синтези тіазолін-4-онів на основі а-меркаптоалканових кислот

Взаємодія а-меркаптоалканових кислот з нітрилами проходить за такою загальною схемою [2]:

2-Заміщені тіазолін-4-они одержують при нагріванні меркаптоацетатної кислоти з альдегідом або кетоном та аміаком. Проміжним продуктом у цих реакціях є альдімін чи кетімін. При використанні альдегідів спостерігаються більші виходи продуктів [2]:

За цією схемою було синтезовано актитіазинову кислоту (антибіотик, що володіє in vitro високоспецифічною активністю проти мікобактерій) [8]:

Конденсацією основ Шиффа з тіогліколевою кислотою також можна одержати 2-арилтіазолін-4-они. Реакція супроводжується утворенням інтермедіату [1].

  1.   Синтези на основі α-тіоціанатоаманових кислот

Тіазолін-4-он одержують при взаємодії естерів тіоціанатоацетатної кислоти в ацетатній кислоті з альдегідами, а також - з естерами меркаптоацетатної кислоти в ацетатній кислоті у присутності ацетату калію

При кип'ятінні суміші NCSCH2COOR, (RC6H5CH=N-)2 і NH2NH220 у співвідношенні 2:1:1 у спирті в присутності ацетату калію утворюється
2-ариліденгідразонотіазолін-4-он, а при кип'ятінні суміші у співвідношенні 1:1:1 в ацетатній кислоті одержують 5-ариліден-(2-ариліденгідразоно)- тіазолін-4-он [10]:

Реакція естеру тіоціанатоацетатної кислоти з бензальдегідом у присутності N-алкілтіосечовини у спирті призводить до утворення
5- бензиліден-2-імінотіазолін-4-ону [11].

  1.   Синтези на основі ацилізотіоціанатів та тіоацилізоціанатів

Конденсації хлорацетилізотіоціанату ClCH2CONCS з аніліном утворюється 2-амінотіазолін-4-он з низьким виходом (10-25%)

Проміжна сполука, утворена при взаємодії тіобензоілізоціанату з діазоалканом, перетворюється у відповідний 2-феніл-5-діалкілтіазоліи-4-он

2.9 Синтези на основі роданінів

Конденсація ізоціанатів з меркаптоацетатною кислотою призводить до утворення роданінів. При дії основи та ацилхлориду на продукт конденсації утворюється 5-ацилпохідне, а при дії алкілованого агента — S-алкілпохідне

  1.  Фармакологічні особливості та перспективи для медичного застосування 4-тіазолідонів та споріднених гетероциклічних систем

Проблема хімії і фармакології 4-тіазолідонів та споріднених гетероциклічних систем, яка с актуальною для фармацевтичної науки практично від початку минулого століття, останнім часом зазнала принципово нового розвитку. В порівнянні з традиційними для зазначеного класу гетероциклів видами біологічної активності ( протимікробна, фунгістатична, противірусна тощо) [11, 12], науковці встановили абсолютно неочікувані фармакологічні ефекти, що зумовило впровадження в медичну практику принципово нової групи антидіабетичннх засобів. Значна перспектива похідних 4-тіазолідонів є у терапії раку, серцево-судинних патологій, запальних станів та інших проблемних для людства захворювань. У наведеному фрагменті нашої роботи здійснено спробу систематизації одержаних останнім часом результатів в галузі синтезу та фармакології 4-тіазолідонів для об'єктивної оцінки перспективи цієї відомої групи біологічно активних сполук для медичної практики.

Відомо, що найпростіший представник 4-тіазолідонів - 2,4-тіазадідиндіон рекомендусться як профілактичний засіб від дії радіації , що є одним з аргументів для використання зазначених гетероциклів як каркасів для моделювання потенційних лікарських засобів. Крім того, модифікація похідних 4-тіазолідону за положеннями 2, 3, 4 і 5 приводить до різнопланової фармакологічної активності.

Останнім часом для медичної практики одною з актуальних проблем є пошук препаратів з протидіабетною дією. Одними з піонерів відкриття тіазолідонів як стимуляторів ендогенного інсуліну були вчені фірм Takeda і Sankyo. У 1982 році науковці Takeda відкрили ряд 5-(4-R-бензил)-2,4-тіазолідиндіонів, які зменшували резистентність до інсуліну і потенціювали його дію на деяких моделях діабету. Так, перший представник зазначеної фармакологічної групи – цигдітазон - зменшував рівні глюкози в крові, інсуліну в плазмі та тригліцеридів у інсулінрезистентних тварин і не виявляв активності на недіабетних тваринах та на моделі стрептозоцинового діабету. Протягом наступних років у науковій літературі з'явились публікації про відкриття серії нових гіпоглікемічних тіазолідиндіонів (рис. 1.). У 1997 році завдяки зусиллям співробітників Saukyo на фармацевтичний ринок Японії та США був випущений троглітазон. У 1996 році фірма Takeda впровадила ціоглітазон у медичну практику Японії, а дещо пізніше і США. У 2003 році на фармацевтичний ринок України впроваджено перший представник нової групи гіпоглікемічних препаратів під торговою маркою Авандіа Тіазолідиндіони (троглітазон, піогдітазон та ін.) стали окремою фармакологічною групою в терапії інсулін незалежного діабету.

Враховуючи велику кількість праць з хімії та фармакології гіпоглікемічних тіазолідиндіонів, яка не має тенденції до зниження, можна з високою імовірністю прогнозувати впровадження нових оригінальних засобів (рис. 2).

За допомогою траглітазону і його аналогів реалізується принципово новий підхід до процесу зв'язування інсуліну з рецепторами в органах-мішенях, при якому зменшується інсулінорезистентність за рахунок підсилення дії ендогенного інсуліну. Механізм дії тіазолідиндіонів пов'язують з активацією PPARγ-рецепторів. Диференціювання та вивчення властивостей сімейства PPAR-рецепторів відкриває певні перспективи для тіазолідиндіонів у плані ефективності при серцево-судинних захворюваннях.

3.1 Молекулярні фрагменти, які позитивно впливають на реалізацію протипухлинного ефекту 4-тіазолідонів та споріднених гетероциклічних систем

Таблиця 2.

                                                                 

                  

             

Ще одним перспективним напрямком для похідних 4-тіазолідонів є вивчення їх протизапальної активності. Причому, можливо, в майбутньому будуть перетянуті механізми реалізації зазначеного фармакологічного ефекту для аналізованих гетероциклів враховуючи відкриття нових властивостей сімейства PPARецепторів, для яких 4-тіазолідони традиційно характерні високим афінітетом.


ВИСНОВКИ

 Проблема хімії і фармакології 4-тіазолідонів та споріднених гетероциклічних систем, яка є актуальною для фармацевтичної науки практично від початку минулого століття, останнім часом зазнала принципово нового розвитку. У медичну практику впроваджено стимулятори ендогенного інсуліну, які є похідними тіазолідиндіону

Особливостям хімії 4-тіазолідонів присвячено ряд фундаментальних оглядів [1,2], проте зазначені роботи, враховуючи давність їх написання, не відображають сучасного стану проблеми. У нашій роботі здійснено спробу розглянути 4-тіазолідони, а саме 2,4-тіазолідин-діони, 2-тіоксотіазолідин-4-они (роданіни) та 2-іміно-4-тіазолідони (псевдотіогідантоїни), як "структурні блоки" ("building blocks") та каркаси ("templates", "scaffolds") для спрямованого пошуку лікарських засобів.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

  1.  Brown F. C. 4-Thiazolidinones // Chem. Rev.-1961. – V. 61, 5. P.463-521.
  2.  Barett G. C. The chemistry of 1,3-thiazolinole – hydroxyl 1,3 – thiazole systems // Tetrahedron. – 1980. – V. 36 , 10. P. 2035 – 2047.
  3.  Рамш С. М.  Строение 2-амино-4-тиазолидинона / С. М. Рамш, Н. А. Сморыго, А. И. Гинак  // Хим. Гетероцикл. Соед. – 1984, № 8. – С. 1066 – 1070.
  4.  Светкин Ю. В. Синтез производных 2-гидразонотиазолидона-4 на основе производных тиосемикарбазида / Ю. В. Светкин, А. М. Минлибаева, А. Г. Мансурова  // Журн. орг. хим. – 1972. – Т. 8. – С. 1792 – 1794.
  5.  Heindel N. D. A. new synthesis of some quinazoline-4 (1H) thiones / N. D.  Heindel, M. C. Chum // J. Heterocycl. Chem. – 1971. – V. 8, 8. – P. 685 – 687.
  6.  Nagarajan K. Addition products of benzimidazol-2(2H)-thione and acetylene dicarboxylic esters / K. Nagarajan, M. D. Nair, J. A. Desai // Tetrahedron Lett. – 1979, 1. – P. 53 – 56.
  7.  Борисевич А. М. Реакция ариламидов ацетилтиоуксусной кислоты с ангидридом малеиновой кислоты / А. М. Борисевич, П. С. Пелькис // Хим. Гетероцикл. Соед. – 1971, № 3. – С. 1001 – 1002.
  8.  Под. ред. Ельдерфилда Р. Гетероциклические соединения // М.: изд-во иностранной литературы. – 1961. Т. 5. – С. 545 – 546.
  9.  Kambe S. Thiocyanoacetate-3  The synthesis of 2-hidrazono-4-thiazolidinone derivatives / S. Kambe, T. Hayashi // Bull. Chem. Soc Japan. – 1972. – Vol. 45, № 3. – P. 952 -954.
  10.   Kambe S. Thiocyanoacetate-4.  The reaction of ethul thiocyanoacetatewiht aromatic aldehydes in the presence of thioureas// Bull. Chem. Soc Japan. – 1972. – V. 45,10. – P. 3196 -3195.
  11.  Chemistry and biological activity of thiazolidinones / Shiva P. Singh ,Surendra S, Parmar, Krishna Raman, Virgil I. Steinberg // Chem. Rev. -1981. -Vol. 81. -P. 175-203.
  12.  Микола Туркевич. Бібліографічний покажчик. Ред. Владзімірська О.В. Львів.1992,55с.
  13.  Якубич В. Й., Грицюк Л. В. Синтез та властивості роданінів, одержаних  на основі метіоніну // Фармацевтичний журнал. -1984. -№1. -С. 40-43.
  14.  Якубич В. И., Федірко Я. М. Синтез та властивості роданінів, одержаних на основі аспарагінової кислоти // Фармацевтичний журнал. -1983. -№5. -С. 58-60.
  15.  Hanefeld Wolfgang, Jalili Mohamed. Synthese und reactionen von 3-aminorhodanine // Arch. Pharm. -1987. -Vol. 320. -№4. -Z. 329-337 // Цит. по РЖХим. -1987. -17Ж345
  16.  Patent 74974 CPP. Derivat al thiazolidinei si proceden de prepare a acestuia / Danila Georghe, Cionga Emil. -Опубл. 30. 11. 80 // Цит. по РЖХим. -1983. -2066П. ]
  17.  Holmberg В. Estersauren von schwefelsubstituierter Kohlensaure mit aliphatischen Alkoholsauren // Chem. Zentr. -1905. -Bd. I. -Z. 1228-1230.
  18.  Kpyc К., Масиас А., Белецкая И. П. Взаимодействие хлорангидрида уксусной кислоты с солями N- алкил(арил)дитиокарбаминовой кислоты - удобный метод синтеза 3-замещенных роданинов // ЖОргХ. -1988. -Т. 24, №10. -С. 2024-2026. |
  19.  Pat. 16285.1 СІ1 С 07 D А 01 п. 2-Thioxo-4-thiazolidinone-5-acetic acid derivatives/ Kinugawa J., Nagase H. (Japan). Mitsibishi Gas Chemicals, Inc.; Kumiai Chemical Industri Co. Ltd. (Japan). №6918512, Claim. 13. 03. 69. Publ. 6. 11. 72 / Chem. Abstr. -1967.-Vol.66.-№10928.
  20.  Kamal A. Kandeel, Ahmed S. A. Youssef. Reaction of 5-aroylmethylene-3-benzyI-4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidines with nitrile oxides // Molecules -2001. -№6. -P. 510-518.
  21.  Mohamed T. Omar, Nadia K. El-Aasar, Khaled F. Saied. A One-pot synthesis of 2,3-dihydro-2-thioxothieno[2,3-d]thiazoles // Synthesis. -2001. -№3. -P. 413-418.
  22.  Nagase H. Reaction of dimethylacethylenedicarboxylate with dithiocarbamates, thiosemicarbazones // Chem Pharm Bull. -1973. -Vol. 21. -P. 279-284.
  23.  Synthese von 5-methylthio-2-thioxo-l ,3-dithiol-4-carbonsaurenamiden und-thioestem, 3-alkyl-5-bis(alkylthio)methylen-2-thioxo-l,3-thiazol-4(5H)-onen soure runthhenkristall Strukturanalyse des 5-methylthio-2-t&oxo-l ,3-d Wolfgang, Friedemann Kerstin, Heine mann Frank, Hartyng Helmut // Z. Naturforsch. В.1991. Vol. 46. №9. Z. 12511257.
  24.  Holmberg В., Rozen W. Stereochemische Studien, X.: Uber bMethyl-xanthogenamide// Ber. -1925. -Bd. 58. -№8. -Z. 1834-1842.
  25.  Libermann C., Voltzkow M. UeberPhenylsenfolglycolid//Ber.1880.-Bd. 13.- Z. 276-279.
  26.  Meyer P. I. Ueber eine zweite (Ortho-) Phenylsulfohydantoinsaure // Ber. —1881 –  Bd. 14.Z. 1659-1664.
  27.  Wheeler H. L. Uber einige Additionscreactionen der Thiosauren // Chem .Zernt.  1901. -Bd. III. -Z. 629-636. , ,
  28.  Thiazolidinediones, specific ligands of the nuclear receptor retinoid Z-receptor/re acid receptor-related orphan receptor a with potent antiartritic activity / M. Missba Jagher, I. Sigg et al. // JBC Online.Vol. 271. №23 (7). 1996P. 13515-13522.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

59011. Жанр танка в ліриці Ісікава Такубоку 103 KB
  За деякими японськими джерелами днем народження Такубоку вважається 20 лютого 1886 року дата реєстрації його народження. Ісікава прізвище поета Такубоку літературний псевдонім. Такубоку був першим і єдиним хлопчиком у родині.
59012. Життя людини - найвища цінність 61 KB
  Сухомлинського його твори; збагачувати активний словник учнів розвивати вміння формувати ціннісні судження про гармонійне життя; виховувати бажання глибше ознайомитися з біографією Великого Кобзаря Ліни Костенко Матері Терези Леонардо да Вінчі...
59013. Цікаві завдання та різноманітні інтелектуальні ігри. Задачі. Залізна логіка 129.5 KB
  Гарненька історія промовив інспектор Варніке вислухавши фрау Пепприх у якої тільки що вкрали двох відгодованих до свята гусей. У вашому поясненні парубче дещо не відповідає дійсності сказав інспектор Варніке. Чому інспектор Варніке запідозрив молодика у співучасті в крадіжці...
59014. Здоровя - мудрих гонорар 63.5 KB
  Учителям пропонується пройти стежиною здоровя. Маршрут стежки здоровя Перша зупинка Канони здоровя знайомство з основними заповідями Салернського кодексу здоровя медичного трактату XIV століття.
59015. Знакова система - символічна основа народного орнаменту 47.5 KB
  Завдання до уроку Розробка нескладної композиції орнаменту з використанням символів за власним вибором для оздоблення: керамічної тарілки чи глечика; декоративної серветки; святкового рушничка; килима; козацького поясу; бойової сокири; кіраси; ножен козацької шаблі.
59016. Казки українських письменників 39.5 KB
  Раніше ми вже з вами читали та переказували народні казки. Які казки називаються народними Відповідь учнів. Отже тема нашого уроку казки українських письменників.
59017. Казки Шарля Перро 34.5 KB
  Казкові перегони Кожний учень отримує квитокпазл за допомогою яких клас учнів ділиться на три команди: Попелюшка Кіт у чоботях Червона шапочка Завдання: кожна команда має скласти з пазлів малюночок і правильно вказати назву казки.
59018. Карта півкуль. Океани. Материки 51 KB
  Мета: сформувати уявлення про види географічних карт; сформувати поняття океан море материк навчити користуватися картою півкуль показувати на карті океани та материки Обладнання: глобус карта півкуль фізична карта України демонстраційні картки з назвами материків та океанів...
59019. Керівникові клубу інтелектуалів 159 KB
  Мета: ознайомити учнів з вимогами до запитання в грі Що Де Коли та планом побудови запитань; учити самостійно складати запитання розвивати вміння знаходити звичайне в незвичайному.