48755

Тіазолідони: синтез та використання

Курсовая

Химия и фармакология

На теперішній час вивчені фізичні та хімічні властивості 4тіазолінонів розроблено ряд методів їх синтезу зокрема на основі 2тіоціанатоацетатної кислоти. Змішаній ангідрид ацетатної та хлорацетатної кислот з тіосемікарбазидом реагує з утворенням 2гідразонотіазолін4ону для якого характерна подвійна кетоєнольна та аміноімінна таутомерія [4]: В реакції хлорацетатної кислоти її естерів чи амідів з незаміщенною або Nзаміщеною тіосечовиною спочатку утворюється сіль ізотіосечовини. В реакціях з різноманітними S Nбінуклеофілами як...

Украинкский

2013-12-14

558 KB

8 чел.

PAGE  15

Реєстраційний номер____________________

__________________

(дата і підпис)

МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ, МОЛОДІ ТА СПОРТУ УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ ІВАНА ФРАНКА

ХІМІЧНИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

УДК

Тіазолідони: синтез та використання

Курсова робота студента четвертого курсу

Окіс Р. С.

До захисту ______________________________

(допускається, не допускається)

Науковий керівник: к.х.н., доц. Карп’як В. В.

                                                             Оцінка____________________________

Члени комісії:  ______________________

Львів 2012

ЗМІСТ

ВСТУП………………………………………………………………………...

3

  1.  Особливості будови ………………………………………………………...

4

  1.  Методи одержання тіазолін-4-онів ………………………………………

5

    2.1.  Взаємодія тіоамідів з α-галогенкарбонільними сполуками………

5

    2.2. Перетворення в межах споріднених гетеро циклів для синтезу

4-тіазолідонів ……………………………………………………………….

13

2.3. Реакції ренциклізації в синтезі похідних 4-тіазолідону ………….....

19

     2.4. Взаємодія тіоамідів з α, β-ненасиченими карбонільними сполукам

21

2.5. Взаємодія тіоамідів з оксиранами ………………………………….....

21

2.6. Синтези тіазолін-4-онів на основі а-меркаптоалканових кислот……

22

2.7. Синтези на основі α-тіоціанатоаманових кислот……………………..

23

    2.8. Синтези на основі ацилізотіоціанатів та тіоацилізоціанатів……….

24

  1.   Синтези на основі роданінів…………………………………

25

  1.  Фармакологічні особливості та перспективи для медичного застосування 4-тіазолідонів та споріднених гетероциклічних систем……………………………………………………………………..

25

3.1. Молекулярні фрагменти, які позитивно впливають на реалізацію протипухлинного ефекту 4-тіазолідонів та споріднених гетероциклічних систем………………………………………………………………………

27

ВИСНОВКИ…………………………………………………………………....

28

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ………………………………

30


ВСТУП

Хімія тіазолідонів - перспективний напрямок органічної хімії. Сполуки цього класу, як біологічно активні речовини, використовують у медичній практиці. Як вихідні речовини вони застосовуються у виробництві барвників та фотосенсибілізаторів.

Значний інтерес до похідних тіазолін-4-онів зумовлений їхньою будовою, оскільки вони можуть існувати у двох таутомерних формах. Незважаючи на широкі дослідження тіазолін-4-онів з використанням сучасних фізико-хімічних методів, питання про таутомерію не з'ясоване і продовжує бути актуальним.

На теперішній час вивчені фізичні та хімічні властивості 4-тіазолінонів, розроблено ряд методів їх синтезу, зокрема, на основі
2-тіоціанатоацетатної кислоти.

Поза увагою дослідників у цих реакціях залишалися похідні
2- тіоціанато-3-арилпропанових кислот (продукти тіоціанатоарилювання акрилатів), які також можуть бути вихідними сполуками для одержання 4- лазолінонів і бензильними групами в положенні 5 гетероциклу.

  1.  
    Особливості будови

Для тіазолін-4-онів характерна кето-єнольна таутомерія. 5-Незаміщені
тіазолін-4-они переважно існують у кетонній формі, якщо в положенні 2
циклу знаходяться такі функціональні групи, як =
S, =О, =NR, -SR, -OR, -
N
RR’’ Крім цього, на кето-єнольну рівновагу впливає природа замісника у
5-заміщеннх тіазолін-4-онів.

Для 2-алкілтіазолін-4-онів характерна подвійна (кето-єнольна та алкіл-алкіліден) таутомерія [2]:

2-Аміно-4-тіазолінон (псевдотіогідантоїн) існує в аміноформі, в якої усі азот-вуглецеві зв'язки частково подвійні [3].

  1.  
    Методи одержання тіазолін-4-онів

  1.  Взаємодія тіоамідів з α-галогенкарбонільними сполукам

Методи синтезу 4-тіазолідонового циклу можна умовно поділити на 3 групи: а) реакції [2+3]-циклоконденсації, б) перетворення в межах споріднених гетероциклів, в) реакції рециклізації певних гетероциклів у
4-тіазолідоновий цикл.

Змішаній ангідрид ацетатної та хлорацетатної кислот з тіосемікарбазидом реагує з утворенням 2-гідразонотіазолін-4-ону, для якого характерна подвійна (кето-єнольна та аміно-імінна) таутомерія [4]:

В реакції хлорацетатної кислоти, її естерів чи амідів з незаміщенною або N-заміщеною тіосечовиною спочатку утворюється сіль ізотіосечовини. Циклізація цієї солі до 2-імінотіазолін-4-ону проходить у киплячому розчиннику (етанол, бензол).

Методи синтезу 4-тіазолідонового циклу можна умовно поділити на 3 групи: а) реакції [2+3]-циклоконденсації, б) перетворення в межах споріднених гетероциклів, в) реакції рециклізації певних гетероциклів у
4-тіазолідоновий цикл.

Реакції [2+3]-циклоконденсації

Одним з класичних підходів, який найбільш часто і ефективно застосовується для побудови 4-тіазолідонового циклу, є реакції
[2+3]-циклоконденсації. В реакціях з різноманітними
 S, N-бінуклеофілами як еквіваленти діелектрофільного синтону [С2]2+ використовують похідні α-галогенкарбонових кислот та малеїнової кислоти, β-ароїлакрилові кислоти тощо. Одним із варіантів зазначеного підходу є дитіокарбамінатний метод синтезу роданінів [14-17]. За аналогією з названим методом заміна CS2 на COS приводить до похідних
2,4-тіазолідиндіону (16) [
18]. Крус і співавтори [19] для циклізації за дитіокарбамінатним методом синтезу роданінів (2) використовують хлорангідрид монохлороцтової кислоти, який реагує з солями
N-алкіл(арил)дитіокарбамінової кислоти в присутності триетиламіну. Цікавою модифікацією дитіокарбамінатного методу є використання похідних ненасичених карбонових кислот замість похідних монохлороцтової кислоти на останній стадії синтезу. Взаємодією малеїнімідів або ароїлакрилових кислот з дитіокарбамінатами одержують аміди роданін-5-оцтової кислоти (3) або ароїлметилроданіни (4) відповідно [20]. Аналогічно диметиловий естер ацетилендикарбонової кислоти легко реагує при кімнатній температурі в метанолі з алкіламонієм N-алкілтіокарбаматами з утворенням 5-[(метоксикарбоніл)метиліден]-3-R-2,4-тіазолідиндіонів (5) .

При взаємодії амідів монохлороцтової кислоти і етилксантогенату калію в системі CS2-mpemбутил натрію в середовищі ДМФА при -10 °С утворюються відповідні 3-алкілроданіни (6) . 2,4-Тіазолідиндіони (8) синтезують конденсацією алкіл(арил)- тіоуретанів (ксантогенамідів) 7 з
α-галогенкарбоновими кислотами в середовищі спирту або АС
2О.

Для синтезу похідних 2-іміно-4-тіазолідону (псевдотіогідантоїну) (9-16) як S,N-бінуклеофіли використовують різноманітні тіосечовини та тіосемікарбазони, а як еквіваленти діелектрофільного синтону2]2+ — похідні α-галогенкарбонових кислот (9,10), етил(3-арил-2-бром)пропаноати (11,12) , малеїновий ангідрид та малеїніміди (13,14), β-ароїлакрилові кислоти (14,16).

Для 3-незаміщених 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів характерна прототропна аміноімінна таутомерія, причому іміноформа існує у вигляді Z- і Е-таутомерів:

Похідні 4-тіазолідону (17) також утворюються при взаємодії тіосемікарбазинів бромбутиролактоном, причому при проведенні реакції в оцтовій кислоті в присутності без водного ацетату натрію відбувається ацетилювання спиртового гідроксиду.

Реакції [2+3]-циклоконденсації з успіхом використовуються для синтезу конденсованих гетероциклічних систем з фрагментом псевдотіогідантоїну на основі циклічних тіосечовин. Наприклад, взаємодією октагідро-2-хіназолінтіонів (18) з амідами хлороцтової кислоти або йодацетамідом одержано гексагідротіазоло[2,3b]хіназолінони (19).

Використання деяких епоксикислот (цис- та транс-епоксисукцинатної (20), 2,3-епоксибутиратної (21) та метил-цис-епоксисукцинатної кислот (22)) як еквіваленту діелектрофільного синтону [С2]2+  в реакції [2+3]-циклоконденсації з тіосечовиною є оригінальним підходом до синтезу 5-заміщених псевдотіогідантоїнів (24) та тіазолідиндіонів (25).

Зручним і ефективним методом синтезу 3-заміщених роданінів (26), особливо на основі ароматичних амінів та гідразидів карбонових кислот, є метод Гольмберга, який базується на взаємодії тіокарбоніл-біс-тіогліколевої кислоти (25) з амінопохідними у спиртовому або спиртово-водному середовищі .

Важливим методом синтезу 4-тіазолідонів, які не вміщують замісників у положенні 3, є взаємодія α-галогенкарбонових кислот з роданідами амонію або лужних металів. Уперше зазначену реакцію здійснив М. Neneki  для синтезу роданіду. А. П. Грищук і С. М. Баранов , А. Ф. Минка  вдосконалили метод і значно розширили його синтетичні можливості,

зокрема для одержання 5-заміщених роданідів (27). 3-Незаміщенні
2,4-тіазолідони
(28) також синтезують α-меркаптокарбонових кислот з ціанатами лужних металів. Слід відзначити, що взаємодія α-меркаптокарбонових кислот із сполуками, які вміщують ціаногрупи, є один з загальних методів синтезу 4-тіазолідонів. Так на основі меркаптосукцинатної кислот одержано ряд 4-тіазолідон-5-оцтових кислот(29) .

З іншого боку 2,4-тіазолідиндіони (30) є продуктом гетероциклізації роданоцтової (тіоціанатооцтової) кислот [46] або її метилового естеру  в присутності соляної кислоти. Аналогічно аміди α-діетоксифосфорил-α-тіоціанатопропіонової кислоти (31) циклізують в умовах основного каталізу у відповідні 2-іміно-4-тіазолідоии (3), які при нагріванні в розчині 10 % соляної кислоти і етанолу гідролізують до похідних тіазолі-диндшнів (33) [14]. Гідроліз роданацетатів у присутності ароматичних альдегідів приводить до утворення 5-ариліден-2,4-тіазолідиндіонів (34) в одну стадію.

J. Pirki та J. Pobstat одержали 3-аділроданід (35) тіоціанатним методом, на основі взаємодії тіогліколевої кислоти з тіоціанатами і алілбромідом. 3-Феніл-2,4-тіазолідиніон (36) є родуктом реакції α-маркептокарбонових кислот з фенілізоціанатам.

Бензилова кислота реагує з фенілізотіоціанатом з утреням 3, 5,5-трифеніл-2,4-тіозоідиндіону (37). 


2.
2. Перетворення в межах споріднених гетероциклів для синтезу

4-тіазолідонів

Метод кислотного гідролізу псевдотіогідантоїнів, вперше запропонований в 1874 році, одержав широке практичне застосування в синтезі 2,4-тіазолідиндіонів.

Варто відзначити, що при гідролізі 2-ариламіно-4-тіазолідонів спостерігається характерна міграція арильного радикалу в положення 3 тіаюлідинового никлу:

Традиційно реакція [2+3]-циклоконденсації з використанням тіосечовини як S,N-бінуклеофілу з наступним кислотним гідролізом є популярним двостадійним підходом до синтезу 2,4-тіазолідиндіонів. Зазначений метод використовують для одержання деяких гіпоглікемічних тіазолідиндіонів (41) на основі різноманітних α-хлорацетонітрилів (40) як еквівалентів діелектрофільного синтону 2]2+.

На основі вивчення наведених вище перетворень запропоновано одностадійні методи синтезу 2,4-тіазолідиндіонів (42-44), які базуються на взаємодії тіосечовин з еквівалентами діелектрофільного синтону [С2]2+ (монохлороцтова кислота, малеїновий або цитраконовий ангідриди,
5-карбоксиметиліден-2,4-тіазолідиндіон ) в середовищі концентрованої соляної кислоти.

Наведений підхід дозволяє об'єднати процеси гетероциклізації і кислотного гідролізу. Так, однореакторний метод синтезу 5-(2,4-діоксо-5-тіазолідиніл)-2,4-тіазолідиндіону (44) включає наступні етапи: а) селективне приєднання ізоформи тіосечовини до подвійною зв'язку, що зумовлено перерозподілом електронної густини в цьому фрагменті за рахунок сильніших електроноакцепторних властивостей 2,4-тіазолідиндіонового циклу в порівнянні з карбоксильною групою; b) гетероциклізація продукту в похідне псевдотіогідантоїну;

с) кислотний гідроліз до 5-(2,4-діоксо-5-тіазолідиніл)-2,4-тіазолідиндіону.

Взаємодією діантипірилтіосечовини з малеїновим ангідридом у середовищі концентрованої кислоти 5-карбоксиметил-3-(антипірин-4)-,4-тіазолідиндіон (45).

Одним з прикладів кислотного гідролізу псевдотіогідантоїнів є одержання гідрохлориду 3-(β-аміноетил)-2,4-тіазолідиндіону (47). Взаємодія 2-меркаптоімідазоліну (46) з хлорацетатом нагрію приводить до проміжного 2-карбоксиметилімідазоліну, який в середовищі HCl утворює похідне 2,4-тіазолідиндіону. Шляхом кип'ятіння в воді або оцтовій кислоті 2-меркаптоімідазоліну з монохлороцтовою кислотою проведено одностадінний метод синтезу гідрохлориду 3-(βміноетил)-2,4-т іазолідиндіону.

У синтезі 2,4-тіазолідиндіону та його похідних успішно використовують депонування відповідних похідних роданіну. Так, одним з препаративних методів є алкілювання роданінів. При взаємодії 3-незаміщеного роданіну і його 5-похідних з алкілгалогенідами в присутності акцепторів галогеноводнів основного характеру (NaOH, КОН, NaH, K2CO3, Et3N) утворюються 
2-алкілроданіни (48), які без виділення піддаються гідролізу з утворенням відповідних 2,4-тіазоліднидіонів (49).
2
-Алкілроданіни є ефективними синтонами для одержання
2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів (50) за реакцією з ароматичними амінами в спирті (70,71,79,80). Слід відзначити, що вторинні аміни (морфолн, піперидин тощо) легко реагують з роданідом, без необхідності його алкілювання, і утворенням 2-іміно-2-тіазолін-4-онів (51) .

Ефективним для препаративної мети є нагрівання 5-ариліденпохідних роданіну (52) з диметилсульфатом без розчинника з наступним гідролізом продукту водним спиртом до необхідних 2,4-тіазолідиндіонів (53). Різновидністю методів синтезу 2,4-тіазолідиндіонів (54) шляхом алкілювання роданінів є використання концентрованих розчинів монохлороцтової кислоти, яка одночасно виступає алкілюючим і гідролізуючим агентами .

Пероксид водню атакує тіоксогрупу похідних роданіду  і перетворює її в оксогрупу. Ця реакція є також одним з ефективних методів синтезу 2,4-тіазолідиндіонів, хоча варто відмітити, що надлишок Н2О2 оксидує сполуки до SO42-. 3,5-Дизаміщені 2,4-тіазолідиндіони можна одержати з відповідних похідних роданіду при використанні інших оксидаторів. Так, оксидація роданідів (55) перхлорбензойною кислотою в ефірі або ацетоні приводить до відповідних тіон-S-оксидів (56), які взаємодією з KHSO3 в присутності 18-краун-6 перетворюються у похідні 2,4-тіазолідиндіону (57) .

При взаємодії E,Z-5-ароїлметилен-2-тіоксо-4-тізолідонів (58) з арилнітрилоксидами (59), які утворюються in situ в реакції приєднання
α-оксиіміно-4-метокси-
 і α-оксиіміно-4-хлорбензилхлоридів до піридину, синтезують Z-5-ароїлметилен-2-тіока-4-тіазолідони (60), Z-5-ароїлметилен-2,4-тіазолідиндіони (61) та 3,6-діарил-1,4,2,5-діоксодіазинн (62).


2.3. Реакції ренциклізації в синтезі похідних 4-тіазолідону

Як логічний розвиток методів депонування похідних роданіду можна розглядати дію концентрованих водних розчинів монохлороцтової кислоти на 3-(S-тіокар6амоїлтіо) пропіонові кислоти (63) і 3-R-2-тіоксо-1,3-тіазаноніни-4 (64), причому вони рециклізують до тіазолідиндіонів (65).

На основі рецнклізації 5-R-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-тіонів в реакції з монохлор(бром)-оцтовими кислотами запропоновано оригінальний метод синтезу важкодоступних ацилпохіних 3-аміно-2,4-тіазолідиндіону (66). При конденсації циклічного похідного тіовугільної кислоти (67) і ізотіоціанатами одержують 3,5-дизаміщені 2,4-тіазолідинд-іони (68) .

При вивченні реакції фенілізотіоціанату і 2-іміно-3-арил-4-тіазолідонів (69) з задовільними виходами одержано 2-[(фенілтіокарбамідо)іміно]-3-арил-4-тіазолідони (70), які при взаємодії з 36 % НС1 рециклізують з утворенням похідного 2,4-тіазолідиндіону (71).

При взаємодії 3-фенілтіазоло[4,5-b]піримідин-2,7(6Н)-діонів (72) з водним розчино диметилсульфату при 150-160°С спостерігається нове для зазначеної гетероциклічної системи розкриття циклу і утворення
5-
N-метилкарбамоїл-3-фени-2,4-тіазолідиндіону (73).


2.
4. Взаємодія тіоамідів з α, β-ненасиченими карбонільними сполукам

Взаємодія диметилацетилендикарбоксилату [5] або несиметричних алкінів [6] з тіоамідами відбувається з утворенням 2-тіазолін-4-онів.

Малеїновий ангідрид [7] у такого типу реакціях також утворює заміщені похідні тіазолін-4-ону, наприклад:

2.5.  Взаємодія тіоамідів з оксиранами

Естери і гліцидонові кислоти з тіосечовиною реагують повільно, утворюючи тіазолін-4-они [1, 2].

Конденсація дихлоро- чи диціанооксиранів з тіоамідами призводить до
тіазолін -4-онів

  1.   Синтези тіазолін-4-онів на основі а-меркаптоалканових кислот

Взаємодія а-меркаптоалканових кислот з нітрилами проходить за такою загальною схемою [2]:

2-Заміщені тіазолін-4-они одержують при нагріванні меркаптоацетатної кислоти з альдегідом або кетоном та аміаком. Проміжним продуктом у цих реакціях є альдімін чи кетімін. При використанні альдегідів спостерігаються більші виходи продуктів [2]:

За цією схемою було синтезовано актитіазинову кислоту (антибіотик, що володіє in vitro високоспецифічною активністю проти мікобактерій) [8]:

Конденсацією основ Шиффа з тіогліколевою кислотою також можна одержати 2-арилтіазолін-4-они. Реакція супроводжується утворенням інтермедіату [1].

  1.   Синтези на основі α-тіоціанатоаманових кислот

Тіазолін-4-он одержують при взаємодії естерів тіоціанатоацетатної кислоти в ацетатній кислоті з альдегідами, а також - з естерами меркаптоацетатної кислоти в ацетатній кислоті у присутності ацетату калію

При кип'ятінні суміші NCSCH2COOR, (RC6H5CH=N-)2 і NH2NH220 у співвідношенні 2:1:1 у спирті в присутності ацетату калію утворюється
2-ариліденгідразонотіазолін-4-он, а при кип'ятінні суміші у співвідношенні 1:1:1 в ацетатній кислоті одержують 5-ариліден-(2-ариліденгідразоно)- тіазолін-4-он [10]:

Реакція естеру тіоціанатоацетатної кислоти з бензальдегідом у присутності N-алкілтіосечовини у спирті призводить до утворення
5- бензиліден-2-імінотіазолін-4-ону [11].

  1.   Синтези на основі ацилізотіоціанатів та тіоацилізоціанатів

Конденсації хлорацетилізотіоціанату ClCH2CONCS з аніліном утворюється 2-амінотіазолін-4-он з низьким виходом (10-25%)

Проміжна сполука, утворена при взаємодії тіобензоілізоціанату з діазоалканом, перетворюється у відповідний 2-феніл-5-діалкілтіазоліи-4-он

2.9 Синтези на основі роданінів

Конденсація ізоціанатів з меркаптоацетатною кислотою призводить до утворення роданінів. При дії основи та ацилхлориду на продукт конденсації утворюється 5-ацилпохідне, а при дії алкілованого агента — S-алкілпохідне

  1.  Фармакологічні особливості та перспективи для медичного застосування 4-тіазолідонів та споріднених гетероциклічних систем

Проблема хімії і фармакології 4-тіазолідонів та споріднених гетероциклічних систем, яка с актуальною для фармацевтичної науки практично від початку минулого століття, останнім часом зазнала принципово нового розвитку. В порівнянні з традиційними для зазначеного класу гетероциклів видами біологічної активності ( протимікробна, фунгістатична, противірусна тощо) [11, 12], науковці встановили абсолютно неочікувані фармакологічні ефекти, що зумовило впровадження в медичну практику принципово нової групи антидіабетичннх засобів. Значна перспектива похідних 4-тіазолідонів є у терапії раку, серцево-судинних патологій, запальних станів та інших проблемних для людства захворювань. У наведеному фрагменті нашої роботи здійснено спробу систематизації одержаних останнім часом результатів в галузі синтезу та фармакології 4-тіазолідонів для об'єктивної оцінки перспективи цієї відомої групи біологічно активних сполук для медичної практики.

Відомо, що найпростіший представник 4-тіазолідонів - 2,4-тіазадідиндіон рекомендусться як профілактичний засіб від дії радіації , що є одним з аргументів для використання зазначених гетероциклів як каркасів для моделювання потенційних лікарських засобів. Крім того, модифікація похідних 4-тіазолідону за положеннями 2, 3, 4 і 5 приводить до різнопланової фармакологічної активності.

Останнім часом для медичної практики одною з актуальних проблем є пошук препаратів з протидіабетною дією. Одними з піонерів відкриття тіазолідонів як стимуляторів ендогенного інсуліну були вчені фірм Takeda і Sankyo. У 1982 році науковці Takeda відкрили ряд 5-(4-R-бензил)-2,4-тіазолідиндіонів, які зменшували резистентність до інсуліну і потенціювали його дію на деяких моделях діабету. Так, перший представник зазначеної фармакологічної групи – цигдітазон - зменшував рівні глюкози в крові, інсуліну в плазмі та тригліцеридів у інсулінрезистентних тварин і не виявляв активності на недіабетних тваринах та на моделі стрептозоцинового діабету. Протягом наступних років у науковій літературі з'явились публікації про відкриття серії нових гіпоглікемічних тіазолідиндіонів (рис. 1.). У 1997 році завдяки зусиллям співробітників Saukyo на фармацевтичний ринок Японії та США був випущений троглітазон. У 1996 році фірма Takeda впровадила ціоглітазон у медичну практику Японії, а дещо пізніше і США. У 2003 році на фармацевтичний ринок України впроваджено перший представник нової групи гіпоглікемічних препаратів під торговою маркою Авандіа Тіазолідиндіони (троглітазон, піогдітазон та ін.) стали окремою фармакологічною групою в терапії інсулін незалежного діабету.

Враховуючи велику кількість праць з хімії та фармакології гіпоглікемічних тіазолідиндіонів, яка не має тенденції до зниження, можна з високою імовірністю прогнозувати впровадження нових оригінальних засобів (рис. 2).

За допомогою траглітазону і його аналогів реалізується принципово новий підхід до процесу зв'язування інсуліну з рецепторами в органах-мішенях, при якому зменшується інсулінорезистентність за рахунок підсилення дії ендогенного інсуліну. Механізм дії тіазолідиндіонів пов'язують з активацією PPARγ-рецепторів. Диференціювання та вивчення властивостей сімейства PPAR-рецепторів відкриває певні перспективи для тіазолідиндіонів у плані ефективності при серцево-судинних захворюваннях.

3.1 Молекулярні фрагменти, які позитивно впливають на реалізацію протипухлинного ефекту 4-тіазолідонів та споріднених гетероциклічних систем

Таблиця 2.

                                                                 

                  

             

Ще одним перспективним напрямком для похідних 4-тіазолідонів є вивчення їх протизапальної активності. Причому, можливо, в майбутньому будуть перетянуті механізми реалізації зазначеного фармакологічного ефекту для аналізованих гетероциклів враховуючи відкриття нових властивостей сімейства PPARецепторів, для яких 4-тіазолідони традиційно характерні високим афінітетом.


ВИСНОВКИ

 Проблема хімії і фармакології 4-тіазолідонів та споріднених гетероциклічних систем, яка є актуальною для фармацевтичної науки практично від початку минулого століття, останнім часом зазнала принципово нового розвитку. У медичну практику впроваджено стимулятори ендогенного інсуліну, які є похідними тіазолідиндіону

Особливостям хімії 4-тіазолідонів присвячено ряд фундаментальних оглядів [1,2], проте зазначені роботи, враховуючи давність їх написання, не відображають сучасного стану проблеми. У нашій роботі здійснено спробу розглянути 4-тіазолідони, а саме 2,4-тіазолідин-діони, 2-тіоксотіазолідин-4-они (роданіни) та 2-іміно-4-тіазолідони (псевдотіогідантоїни), як "структурні блоки" ("building blocks") та каркаси ("templates", "scaffolds") для спрямованого пошуку лікарських засобів.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

  1.  Brown F. C. 4-Thiazolidinones // Chem. Rev.-1961. – V. 61, 5. P.463-521.
  2.  Barett G. C. The chemistry of 1,3-thiazolinole – hydroxyl 1,3 – thiazole systems // Tetrahedron. – 1980. – V. 36 , 10. P. 2035 – 2047.
  3.  Рамш С. М.  Строение 2-амино-4-тиазолидинона / С. М. Рамш, Н. А. Сморыго, А. И. Гинак  // Хим. Гетероцикл. Соед. – 1984, № 8. – С. 1066 – 1070.
  4.  Светкин Ю. В. Синтез производных 2-гидразонотиазолидона-4 на основе производных тиосемикарбазида / Ю. В. Светкин, А. М. Минлибаева, А. Г. Мансурова  // Журн. орг. хим. – 1972. – Т. 8. – С. 1792 – 1794.
  5.  Heindel N. D. A. new synthesis of some quinazoline-4 (1H) thiones / N. D.  Heindel, M. C. Chum // J. Heterocycl. Chem. – 1971. – V. 8, 8. – P. 685 – 687.
  6.  Nagarajan K. Addition products of benzimidazol-2(2H)-thione and acetylene dicarboxylic esters / K. Nagarajan, M. D. Nair, J. A. Desai // Tetrahedron Lett. – 1979, 1. – P. 53 – 56.
  7.  Борисевич А. М. Реакция ариламидов ацетилтиоуксусной кислоты с ангидридом малеиновой кислоты / А. М. Борисевич, П. С. Пелькис // Хим. Гетероцикл. Соед. – 1971, № 3. – С. 1001 – 1002.
  8.  Под. ред. Ельдерфилда Р. Гетероциклические соединения // М.: изд-во иностранной литературы. – 1961. Т. 5. – С. 545 – 546.
  9.  Kambe S. Thiocyanoacetate-3  The synthesis of 2-hidrazono-4-thiazolidinone derivatives / S. Kambe, T. Hayashi // Bull. Chem. Soc Japan. – 1972. – Vol. 45, № 3. – P. 952 -954.
  10.   Kambe S. Thiocyanoacetate-4.  The reaction of ethul thiocyanoacetatewiht aromatic aldehydes in the presence of thioureas// Bull. Chem. Soc Japan. – 1972. – V. 45,10. – P. 3196 -3195.
  11.  Chemistry and biological activity of thiazolidinones / Shiva P. Singh ,Surendra S, Parmar, Krishna Raman, Virgil I. Steinberg // Chem. Rev. -1981. -Vol. 81. -P. 175-203.
  12.  Микола Туркевич. Бібліографічний покажчик. Ред. Владзімірська О.В. Львів.1992,55с.
  13.  Якубич В. Й., Грицюк Л. В. Синтез та властивості роданінів, одержаних  на основі метіоніну // Фармацевтичний журнал. -1984. -№1. -С. 40-43.
  14.  Якубич В. И., Федірко Я. М. Синтез та властивості роданінів, одержаних на основі аспарагінової кислоти // Фармацевтичний журнал. -1983. -№5. -С. 58-60.
  15.  Hanefeld Wolfgang, Jalili Mohamed. Synthese und reactionen von 3-aminorhodanine // Arch. Pharm. -1987. -Vol. 320. -№4. -Z. 329-337 // Цит. по РЖХим. -1987. -17Ж345
  16.  Patent 74974 CPP. Derivat al thiazolidinei si proceden de prepare a acestuia / Danila Georghe, Cionga Emil. -Опубл. 30. 11. 80 // Цит. по РЖХим. -1983. -2066П. ]
  17.  Holmberg В. Estersauren von schwefelsubstituierter Kohlensaure mit aliphatischen Alkoholsauren // Chem. Zentr. -1905. -Bd. I. -Z. 1228-1230.
  18.  Kpyc К., Масиас А., Белецкая И. П. Взаимодействие хлорангидрида уксусной кислоты с солями N- алкил(арил)дитиокарбаминовой кислоты - удобный метод синтеза 3-замещенных роданинов // ЖОргХ. -1988. -Т. 24, №10. -С. 2024-2026. |
  19.  Pat. 16285.1 СІ1 С 07 D А 01 п. 2-Thioxo-4-thiazolidinone-5-acetic acid derivatives/ Kinugawa J., Nagase H. (Japan). Mitsibishi Gas Chemicals, Inc.; Kumiai Chemical Industri Co. Ltd. (Japan). №6918512, Claim. 13. 03. 69. Publ. 6. 11. 72 / Chem. Abstr. -1967.-Vol.66.-№10928.
  20.  Kamal A. Kandeel, Ahmed S. A. Youssef. Reaction of 5-aroylmethylene-3-benzyI-4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidines with nitrile oxides // Molecules -2001. -№6. -P. 510-518.
  21.  Mohamed T. Omar, Nadia K. El-Aasar, Khaled F. Saied. A One-pot synthesis of 2,3-dihydro-2-thioxothieno[2,3-d]thiazoles // Synthesis. -2001. -№3. -P. 413-418.
  22.  Nagase H. Reaction of dimethylacethylenedicarboxylate with dithiocarbamates, thiosemicarbazones // Chem Pharm Bull. -1973. -Vol. 21. -P. 279-284.
  23.  Synthese von 5-methylthio-2-thioxo-l ,3-dithiol-4-carbonsaurenamiden und-thioestem, 3-alkyl-5-bis(alkylthio)methylen-2-thioxo-l,3-thiazol-4(5H)-onen soure runthhenkristall Strukturanalyse des 5-methylthio-2-t&oxo-l ,3-d Wolfgang, Friedemann Kerstin, Heine mann Frank, Hartyng Helmut // Z. Naturforsch. В.1991. Vol. 46. №9. Z. 12511257.
  24.  Holmberg В., Rozen W. Stereochemische Studien, X.: Uber bMethyl-xanthogenamide// Ber. -1925. -Bd. 58. -№8. -Z. 1834-1842.
  25.  Libermann C., Voltzkow M. UeberPhenylsenfolglycolid//Ber.1880.-Bd. 13.- Z. 276-279.
  26.  Meyer P. I. Ueber eine zweite (Ortho-) Phenylsulfohydantoinsaure // Ber. —1881 –  Bd. 14.Z. 1659-1664.
  27.  Wheeler H. L. Uber einige Additionscreactionen der Thiosauren // Chem .Zernt.  1901. -Bd. III. -Z. 629-636. , ,
  28.  Thiazolidinediones, specific ligands of the nuclear receptor retinoid Z-receptor/re acid receptor-related orphan receptor a with potent antiartritic activity / M. Missba Jagher, I. Sigg et al. // JBC Online.Vol. 271. №23 (7). 1996P. 13515-13522.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

3781. Василий Иванович Суриков 32 KB
  Василий Иванович Суриков В городе Красноярске 24 января 1848 года в семье, принадлежащей к старинному казачьему роду, родился Василий Суриков. С первых сознательных дней своей жизни он жадно впитывает в себя колоритные условия патриархального быта н..
3782. Жизнь и творчество Пабло Пикассо 116.5 KB
  Введение Актуальность выбранной темы я вижу в том, что немногим удавалось достичь такой популярности и силы воздействия на искусство ХХ в., как Пабло Пикассо, родившемуся почти 120 лет назад на юге Испании. Он прожил долгую и плодотворную жизнь. Ког...
3783. Жизнь Льва Ивановича Иванова 44.5 KB
  Жизнь Льва Ивановича Иванова сложилась нелегко, как складывалась жизнь многих русских талантов. Незаконно рожденный, он провёл первые три года в петербургском воспитательном доме, затем был усыновлен отцом и позже отдан в театральное училище. В 1850 г...
3786. Жизнь и творчество Карла Брюллова 307.2 KB
  Введение В развитии искусства, в характере и особенностях отдельных его направлений большая роль принадлежит творческим личностям художников, которых история называла великими или замечательными. Этот художники своей деятельностью участвуют в формир...
3787. Илья Репин 53 KB
  Репин родился в 1884 году в маленьком украинском городке Чугуеве, недалеко от Харькова, в семье военного поселянина. С родными местами связаны первые жизненные и художественные впечатления Репина, здесь же он получил и первые профессиональные навыки...
3788. Жизнь и творчество художника А.П. Лежнева 41.5 KB
  Вступление Изобразительное искусство в Башкортостане, как и другие виды искусства, имеет свои истоки. Это – народная традиция, которая нашла отражение в орнаментах, украшениях, узорах, формах предметов бытового назначения. Их цвета созвучны бог...
3789. Жизнь и творчество И.В. Шишкина 103 KB
  Шишкин родился 13 (25) января 1832 года в Елабуге - маленьком городке, расположенном на высоком берегу Камы. Впечатлительный, любознательный, одаренный мальчик нашел незаменимого друга в своем отце. Небогатый купец, И. В. Шишкин был человеком разнос...