60324

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Конспект урока

Педагогика и дидактика

Изучить общие принципы и закономерности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств а также особенности действия лекарственных веществ при комбинированном и повторном введении. Введение Рациональный выбор лекарственных препаратов...

Русский

2014-05-16

322 KB

34 чел.

Занятие  4

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: 

1. Изучить общие принципы и закономерности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств, а также особенности действия лекарственных веществ при комбинированном и повторном введении.

  1.  Уметь рассчитывать фармакокинетические  параметры (коэффициент элиминации, объем распределения, клиренс, период полувыведения).

Введение

Рациональный выбор лекарственных препаратов невозможен без знания особенностей фармакодинамики, фармакокинетики и их взаимодействий. Механизм действия, побочные и основные эффекты, дозу, метаболизм препарата, особенности при длительном применении необходимо учитывать при назначении лекарств, особенно в условиях измененной чувствительности организма.

План внеаудиторной самоподготовки

Этап работы

Время занятий

Литература

1.Ответить на вопросы для самоподготовки

2. Выполнить задание по рецептуре

3. Выполнить тестовые задания

1 час 30 мин

30 мин

30 мин

Учебно-методическое пособие к практическим занятиям, учебник, лекционный материал

Учебно-методическое пособие к практическим занятиям, учебник, справочный матерниал

Учебно-методическое пособие к практическим занятиям

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОПОДГОТОВКИ

  1.  Предмет и задачи фармакологии. Связь фармакологии с другими медико-биологическими, фармацевтическими и клиническими дисциплинами. Научное обоснование необходимости выполнения эксперимента на животных.
  2.   Основные этапы развития фармакологии. Достижения современной фармакологии. Выдающиеся отечественные фармакологи.
  3.  Принципы изыскания новых лекарственных средств. Характеристика лекарственного сырья. Галеновые и новогаленовые препараты.
  4.  Понятие о биологической стандартизации.
  5.  Основные принципы и этапы испытания новых лекарственных веществ. Понятие о «плацебо» и этическая сторона его назначения.
  6.  Понятие о фармакокинетике. Механизмы всасывания лекарственных средств.
  7.  Сравнительная характеристика путей введения лекарственных средств. Особенности дозирования лекарственных средств при различных путях введения.
  8.  Факторы, определяющие концентрацию лекарственных средств в крови. Распределение лекарственных средств в организме. Биологические барьеры. Биодоступность и пресистемная элиминация.
  9.  Пути превращения и выделения лекарственных средств из организма. Количественная характеристика процесса элиминации лекарственного средства (квота элиминации, период полужизни- T1/2 и клиренс лекарственного средства).
  10.  Доза лекарственного средства, ее виды. Зависимость действия лекарственного средства от дозы. Широта терапевтического действия лекарственного средства.
  11.  Понятие о фармакодинамике. “Мишени” и виды действия лекарственных средств. Первичная фармакологическая реакция. Спектр терапевтического действия лекарственного средства.
  12.  Зависимость действия лекарственных средств от их химического строения, физических свойств, состояния организма, возраста, пола, генетических факторов и времени суток.
  13.  Понятие о фармакологическом (фармакокинетическом и фармакодинамическом) и фармацевтическом взаимодействии лекарственных средств.
  14.  Комбинированное применение лекарственных средств (суммирование, потенцирование, антагонизм и его виды).
  15.  Особенности действия лекарственных средств при их повторном применении (сенсибилизация, кумуляция, привыкание, тахифилаксия, пристрастие).

План занятия

Время практического занятия – 135 мин.

  1.  Организационные вопросы – 5 мин.
  2.  Выявление исходного уровня знаний (тестовый контроль, устный опрос студентов) – 40 мин.
  3.  Коррекция исходного уровня знаний – 30 мин.
  4.  Перерыв – 15 мин.
  5.  Организация самостоятельной работы студентов – 5 мин.
  6.  Самостоятельная работа студентов (решение ситуационных задач) – 25 мин.
  7.  Выявление итогового уровня знаний (тестовый контроль, решение ситуационных задач) – 25 мин.
  8.  Подведение итогов. Задание на следующее занятие – 5 мин.

Оснащение занятия

Подборка схем, таблиц и упаковок лекарственных препаратов по теме. Тестовые контрольные карты для выявления исходного и итогового уровня знаний. Подборка ситуационных задач по теме занятия для самостоятельной работы.

Тесты для определения исходного уровня знаний

  1.  Широтой терапевтического действия лекарственного средства называют диапазон между дозами:
    1.  минимальной терапевтической и токсической;
    2.  терапевтической и минимальной токсической;
    3.  минимальной терапевтической и минимальной токсической.
  2.  Фармацевтическое взаимодействие лекарственных препаратов осуществляется:

1) в организме;

2) вне организма;

3) все ответы правильные.

  1.  Спектр терапевтического действия лекарственного средства - это:
    1.  диапазон между минимальной токсической и минимальной терапевтической дозами;
    2.  совокупность изменений в организме, вызываемых лекарственным средством в терапевтической концентрации;
    3.  диапазон доз между минимальной  и высшей терапевтическими дозами.
  2.  К энтеральным путям введения относятся:
    1.  пероральный;
    2.  сублингвальный;
    3.  ректальный;
    4.  внутримышечный.
  3.  Основным механизмом всасывания лекарственных средств в тонком кишечнике является:
    1.  фильтрация;
    2.  пассивная диффузия;
    3.  активный транспорт.
  4.  Элиминация лекарственного средства включает:
    1.  биотрансформацию;
    2.  экскрецию;
    3.  биодоступность
    4.  кумуляцию.
  5.  Какими терминами обозначают снижение чувствительности организма к лекарственному средству?
    1.  тахифилаксия;
    2.  привыкание;
    3.  пристрастие;
    4.  сенсибилизация;
    5.  кумуляция.
  6.  Под фармакокинетикой лекарственного средства понимают:
    1.  всасывание и распределение в организме;
    2.  метаболизм;
    3.  выведение;
    4.  локализацию действия.
  7.  Под фармакодинамикой лекарственного средства понимают:
    1.  локализацию действия;
    2.  всасывание и распределение в организме;
    3.  совокупность  фармакологических эффектов;
    4.  механизм действия.
  8.  При повторном применении лекарственного средства может возникнуть:
    1.  сенсибилизация;
    2.  кумуляция;
    3.  потенцирование;
    4.  привыкание;
    5.  пристрастие.

Информационный материал

ФАРМАКОЛОГИЯэто наука, изучающая взаимодействие лекарственных средств с живыми организмами. Фармакология в переводе с греческого – это наука о лекарствах, лекарствоведение (pharmacon – лекарство или яд, logos – учение).

Основными задачами фармакологии являются:

  1.  лекарственная регуляция  нарушенных функций живого организма;
  2.  изыскание новых эффективных и безопасных лекарственных средств и внедрение их в практическую медицину.

Фармакология в системе медико-биологических и клинических дисциплин

Фармакология, являясь медико-биологической наукой, тесно связана с различными отраслями медицины. При изучении фармакологии особенно необходимы знания биохимии и физиологии, так как лекарственные средства, влияя на те или иные биохимические процессы, вызывают изменения соответствующих органов и систем. Крайне важны также знания патологической физиологии, так как лекарства, как правило, используются для коррекции патологически измененных функций. Без успешного освоения этих дисциплин очень сложно правильно ориентироваться в процессах, протекающих в живых организмах и при необходимости корректировать их.

С другой стороны, фармакология способствует дальнейшему развитию биохимии, физиологии, патофизиологии и др. теоретических дисциплин. Так, многие фармакологические вещества, управляющие теми или иными биохимическими и физиологическими процессами в живом организме, способствуют раскрытию и анализу механизмов, лежащих в их основе.

Фармакология и фармация, составляющие современное лекарствоведение, также взаимно обогащаются и совершенствуются. Фармация, выделившаяся в отдельное направление благодаря бурному развитию лекарствоведения, в настоящее время включает в себя следующие дисциплины:

  1.  фармацевтическая химия;
  2.  фармакогнозия;
  3.  фармацевтическая технология;
  4.  управление и экономика фармации.

Прогресс фармакологии способствует развитию и клинических дисциплин. Так, открытие эффективных психотропных препаратов способствовало бурному развитию психиатрии, появление средств для наркоза, местноанестезирующих и миорелаксирующих средств позволило хирургии подняться на качественно новый уровень. Успешное лечение инфекционных болезней стало возможно только после открытия эффективных антибактериальных средств. Подобных примеров совершенствования различных областей практической медицины, в основе которых лежат успехи фармакологии, можно привести еще очень много. Значение фармакологии для клиники переоценить невозможно. Это подтверждается и тем, что в последние годы клиническая фармакология стала самостоятельной дисциплиной.

Таким образом, фармакология, будучи самостоятельной дисциплиной, является связующим звеном между теоретическими знаниями и практической медициной. И.П. Павлов писал: «На огромной территории медицинского знания фармакология представляется, можно сказать, пограничной отраслью, где происходит особенно оживленный обмен услуг между естественно-научной основой медицины – физиологией и специально медицинским знанием – терапией и где поэтому в особенности чувствуется огромная взаимная полезность одного знания для другого».

Знание фармакологии необходимо для врача любой специальности. Древнеиндийский врач Сушрута писал: «Мы живем в мире лекарств. В руках невежды лекарство – яд и по своему действию может быть сравнимо с огнем, в руках же людей сведущих оно уподобляется «напитку бессмертия». В настоящее время  также «положение о том, что лекарственное вещество и яд представляют собой одно и то же, является одним из главных противоречий в фармакологии. Оно по своей природе продолжает оставаться неоднозначным, так как всем предметам и явлениям свойственны внутренние противоречия, ибо они имеют свою отрицательную и положительную сторону» (П.В. Сергеев). Таким образом, лекарственные средства могут как излечивать болезни, так и вести к утрате здоровью, а порой - к летальному исходу, и только в руках грамотного врача лекарства  будут приносить пользу больному.

Основные этапы развития фармакологии

Фармакология стара как само человечество. Еще древние люди наблюдали как действуют на организм животных и человека различные вещества растительного, минерального и животного происхождения. Личный опыт и наблюдения послужили основой знаний о лечебном действии различных веществ, которые затем стали применяться как лекарства. Дошедшие до нас источники свидетельствуют о том, что за несколько тысяч лет до нашей эры разные народы уже имели представление о характере действия на человека многочисленных лекарственных средств, в том числе и некоторых применяемых в настоящее время

(например, касторовое масло и др.). Информация о лекарственных растениях передавалась устно из поколения в поколение, а после появления письменности ее стали излагать на глиняных табличках, папирусе и т.д. Так, первые письменные источники (4000 лет до н.э.) – глиняные таблички из Ассирии – содержат описание большого количества лекарственных растений. Со временем накапливались знания по медицине, и по фармакологии в частности.

Первая попытка систематизировать сведения о действии лекарственных веществ была предпринята выдающимся врачом древней Греции Гиппократом (460—377 гг. до н. э), описавшим около 230 лекарственных растений. Гиппократ связывал развитие болезни с нарушением баланса четырех жидкостей: крови, слизи, черной и желтой желчи, поэтому для лечения заболеваний он широко применял мочегонные, слабительные, потогонные лекарственные средства и кровопускания. Гиппократ верил в действие лекарств, однако он считал, что «чего лекарства не излечивают, лечит железо; чего железо не излечивает, лечит огонь; чего же огонь не излечивает, тo следует считать неизлечимым». Гиппократом были сформулированы важнейшие принципы, лежащие в основе медицины: «Primum non nocere» (Прежде всего – не повредить) и «Natura sanat, medicus curat morbus» (Природа оздоровляет, врач лечит болезни).

В древнем Риме его учение было развито Галеном (131—20 г. до н. э.). Гален связывал болезнь с засорением крови, поэтому его методы лечения были направлены на очищение крови. Гален, как и Гиппократ, широко применял лекарственные средства, «очищающие кровь» и кровопускания. Гален предложил для выделения целебного начала лекарств готовить из лекарственных растений настои, экстракты. Эти лекарственные формы до сих пор используются в медицинской практике и называются галеновыми.

Выдающийся представитель Арабской медицины Абу Али аль-Хусейн Ибн-Сина (Авиценна (980-1037)) в своем труде «Канон медицины» описал около 700 лекарственных растений и способы приготовления из них лекарств. Арабские врачи внесли в медицину очень много новых лекарственных средств (прежде всего соединения металлов, наркотики), занимались поисками «эликсира вечной молодости», основали первые аптеки (765), создали фармакопею и сословие аптекарей. Благодаря этому произошло окончательное отделение фармации от медицины.

Одним из выдающихся ученых эпохи Возрождения был профессор Базельского университета Филипп-Ауреол-Теофраст-Бомбаст фон Гогенгейм (Парацельс (1493-1541)), основатель химико-виталистического направления в медицине («отец ятрохимии», от греческого слова уatros — врач). Он ввел в терапию неизвестные ранее металлы и их соли. Парацельс считал, что в природе для каждой болезни существует свое лекарство, и задача врача – найти его.

       Ярким представителем того времени был Ганеман (1755—1843), основоположник гомеопатии (от homoios - подобный и pathos - болезнь). Главные положения его учения сводятся к следующему:

1) закон подобия -подобное следует лечить подобным, то есть, болезнь излечивается средством, которое в больших количествах вызывает у людей сходную,  «искусственную лекарственную болезнь»;

2) лекарства надо испытывать  на здоровых, а не на больных людях и констатировать все явления, которые возникают после приема;

3) так как по мере уменьшения дозы сила лекарства увеличивается, применять лекарство надо в малых дозах.

Фармакология как самостоятельная наука сформировалась в ХIX в (с того времени, как науки по изучению функций животного организма стали на путь «точного эксперимента» на животных). Первыми экспериментаторами были Франсуа Мажанди и Клод Бернар. Франсуа Мажанди (1783—1855) впервые стал проводить наблюдения за действием препаратов (металлов и алкалоидов (стрихнина и др.)) во время оперативных вмешательств. Его ученик, знаменитый физиолог Клод Бернар (1813—1878), заложил основы современной экспериментальной фармакологии и токсикологии благодаря своим многочисленным опытам по изучению механизмов действия лекарственных веществ и ядов (первые публикации в 1857 г. в Париже).

В древней Руси сведении о действии лекарственных веществ были разрозненны и черпались из окружающей, главным образом, растительной природы. Появление монастырей способствовало сосредоточению сведений о действии лекарств у монахов, бывших в то время наиболее образованными людьми. Информация передавалась в рукописных «травниках» (например, широкоизвестный «Благопрохладный вертоград», 1534), «лечебниках».

Даже в XVII веке русские неохотно занимались медициной, которую тогда считали близкой к «бесовскому знанию». Лишь Петр I (1672—

1725) повелел обучать «молодых россиян латинскому языку, рисовальному искусству, анатомии, хирургическим операциям, знанию врачебных припасов» (т. е. лекарственных средств).

С открытием Московского университета (1755), Петербургской медико-хирургической академии (в 1799 г.), Казанского и Харьковского университетов (1804) лекарствоведение становится предметом преподавания. Затем появляются первые русские руководства по фармакологии, например, казанского акушера-гинеколога профессора Н. М. Амбодика (1744—1812) - «Врачебное веществословие или описание целительных растений», московского фармаколога профессора А. А. Невского (1796—1844) - «Начертание общей фармакологии» (1835), профессора фармации и фармакологии Петербургской медико-хирургической академии А. П. Нелюбина (1785—1858), три тома «Фармакография или химико-фармацевтическое и фармакодинамическое изложение приготовления и употребления новейших лекарств» (1852) и др. 

Исследования этого периода немногочисленны, но некоторые из них заслуживают внимания и в настоящее время. Например, первое научное изучение свойств и применения Кавказских минеральных вод,  выполненное профессором А. П. Нелюбиным (1823).

В России экспериментальный метод для изучения действия лекарственных веществ впервые был применен профессором Московского университета А.А. Соколовским (1822— 1891), который  изучал действие различных средств на нервную систему, выдвинул новые принципы фармакотерапии заболеваний нервной системы, выпустил ряд руководств. Профессор В. И. Дыбковский (1830—1870) является автором прекрасных экспериментальных работ по влиянию ядов на организм человека, а также учебника «Лекции по фармакологии» (1871). Профессор О. В. Забелин (1834—1875) организовал в Петербургской медико-хирургической академии фармакологическую лабораторию и выполнил ряд экспериментальных работ (о действии мышьяковых солей, лимоннокислого кофеина, молочного сахара и др.).

Н.И. Пирогов (1810 — 1881)  выполнил экспериментальную работу по наркотическому действию эфира, предложил использовать эфирный наркоз.

В 1860 г. И.М. Сеченов (1829 — 1905) провел исследования по действию различных веществ на нервно-мышечную систему.

С 1890 по 1895 г. кафедру фармакологии Военно-медицинской академии возглавлял великий русский ученый И.П Павлов (1849 — 1936). Еще будучи руководителем лаборатории он исследовал действие на сердце ряда сердечных гликозидов. В физиологических лабораториях И. П. Павлова методом условных рефлексов впервые было дано экспериментальное обоснование действию на кору мозга бромидов, многих наркотических и возбуждающих веществ (1910—1936).

Особо следует отметить исключительно ценную для русской  фармакологии деятельность академика Н.П. Кравкова (1865—1924)  - основоположника отечественной школы фармакологов. В течение четверти века он руководил многими работами своей лаборатории (свыше 120) и сам лично провел около 50 научных работ, посвященных изучению механизма действия лекарственных веществ, написал учебник «Основы фармакологии», переиздававшийся 14 раз. Н. П. Кравков положил начало развитию патологической фармакологии (изучал действие лекарств при экспериментальных патологических состояниях).  Значительный интерес представляют его работы по токсикологии, фармакологии сердечно-сосудистой системы, эндокринных желез, обмена веществ. Он впервые изучил влияние лекарственных средств на изолированные органы, создал средство для внутривенного наркоза, предложил использование комбинированного наркоза.

Создание Всесоюзного института экспериментальной медицины, УИЭМ, ВИЭВ, а затем и Академии медицинских наук СССР дало благоприятные условия для развития фармакологической теоретической мысли. С 1938 г. стал выпускаться специальным журнал «Фармакология и токсикология», было создано несколько новых учебников.

Великая отечественная война 1941—1945 гг. предъявила высокие требования к фармакологам и токсикологам по изысканию и углубленному изучению и испытанию новых лекарств для лечения ран и шоковых состояний,  предупреждения и лечения массовых инфекций,  стимуляции центральной нервной системы и др. Пристальное внимание было обращено на синтетические средства химиотерапии бактериальных инфекций (сульфаниламидные препараты и др.) и антибиотики. Именно в это время З.В. Ермольева (1898-1974) получила пенициллин.

Сейчас перед фармакологами стоят нелегкие задачи по изысканию новых безопасных лекарственных средств для лечения опухолевых заболеваний, болезней сердечно-сосудистой системы, вирусных заболеваний и др. Наряду с этим исследуются и уже известные препараты, разрабатываются новые возможности их использования, а также способы коррекции побочных эффектов, вызываемых ими.

Создание новых лекарственных средств

Успешное развитие фармакологии напрямую связано с созданием новых эффективных и безопасных лекарственных средств.

В качестве сырья для получения лекарств используют лекарственные растения, а также продукты животного происхождения и минералы. Простая обработка лекарственного сырья (высушивание, измельчение, растирание) позволяет получить простые препараты (например, порошок из высушенных листьев). Дополнительная обработка сырья экстрагентами, органическими растворителями и др. с целью частичного освобождения от балластных веществ и концентрирования действующих веществ ведет к получению галеновых препаратов. Наконец, галеновые препараты получают путем полного освобождения галеновых от балластных веществ.

Некоторые лекарственные препараты являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов (например, антибиотики). Успешное развитие этого пути привело к созданию современной биотехнологии, основой которой является использование в промышленности биологических систем и процессов. Для получения необходимых соединений используют культуры клеток, ткани растений и животных, микроорганизмы. В настоящее время биотехнологическим способом получены  различные биосинтетические и полусинтетические антибиотики, гормональные препараты, ряд факторов свертывания крови, ферментов, моноклональных антител и других лекарственных средств.

Наибольшую часть лекарственных средств получают методом химического синтеза. Этот путь создания лекарственных средств является наиболее перспективным, так как позволяет создавать соединения заданной структуры. Ведущим в химическом синтезе лекарств является направленный синтез, начинающийся с построения теоретической модели химической структуры соединения, которое необходимо получить. В качестве основы используются структуры известных лекарственных средств, биогенных веществ. Из химической лаборатории полученное тем или иным путем соединение передается в экспериментальную лабораторию, где его исследования начинают с определения токсичности при однократном введении (острой токсичности). Затем исследуется специфическая активность соединения (например, противоопухолевые соединения изучаются на животных с экспериментальными или спонтанными опухолями, противоаритмические – на животных у которых моделируются различные нарушения сердечного ритма и т.д.). При обнаружении у исследуемого соединения специфической активности (противоопухолевой, противоаритмической и другой) ее сопоставляют с таковой известных соединений или лекарственных препаратов. Затем, если соединение оказывается эффективным, его изучают на наличие специфических видов токсичности (мутагенности, канцерогенности, эмбриотоксичности, тератогенности, фетотоксичности, иммунотоксичности, аллергогенности). Если после всестороннего изучения соединение окажется эффективным и малотоксичным, то есть перспективным в качестве лекарственного средства, результаты его исследования передают в Фармакологический комитет МЗ РФ. Фармакологический комитет рассматривает представленные данные и, если считает их интересными и исчерпывающими, разрешает проведение клинического испытания препарата.

Важнейшим требование клинического испытания является защита личности. Так, пациент должен быть ознакомлен с характером испытания в деталях, а затем дать письменное согласие (или устное, но в присутствии независимого свидетеля) на участие в испытании. С участниками испытаний заключается страховой договор, в котором оговаривается ответственность за любой вред, нанесенный здоровью. Клинические испытания на детях и  беременных женщинах проводятся только в том случае, если лекарства будут применяться непосредственно для лечения детей и  беременных женщинах и по-другому их испытать нельзя. Люди преклонного возраста могут участвовать только в III фазе клинических испытаний в случае, если лекарство разрабатывается для данной возрастной категории. Недееспособные больные участвуют в эксперименте с согласия попечителей.

Для исключения элемента суггестии эффективность испытуемого лекарственного средства сравнивают с плацебо (лекарственная форма, не содержащая лекарственное вещество и имеющая идентичные настоящему лекарственному препарату внешний вид, запах и вкус). Однако если заболевание угрожает жизни пациента, то плацебо не применяют.

Для контроля за решением этических проблем, возникающих при проведении клинических испытаний, создаются специальные Комитеты по этике. Гарантией защиты прав пациента является то, что члены этических комитетов не принимают непосредственного участия в клинических испытаниях.

Клиническое испытание обычно проходит в 4 фазы. Применяют клинические, инструментальные и лабораторные методы исследования.

Основной задачей 1-ой фазы (проводится на небольшой группе здоровых добровольцев) является установление оптимальных дозировок исследуемого лекарственного препарата. Кроме этого, желательно проведение фармакокинетических исследований. Если исследование лекарственного средства опасно для здоровья участников (например, испытание цитостатических препаратов), то даже 1-ую фазу проводят на больных людях.

2 фаза проводится на небольшом количестве больных (до 100-200 пациентов), страдающих тем заболеванием, для лечения которого предполагается исследуемый препарат. Подробно изучается фармакодинамика, причем эффекты препарата сравниваются с эффектами хорошо известных лекарственных средств этой группы и с влиянием плацебо. Детально изучается также фармакокинетика препарата, регистрируются вызываемые им побочные эффекты.

3 фаза клинического испытания проводится на большом контингенте больных (до нескольких тысяч наблюдений). Особое внимание уделяется изучению эффективности и безопасности лекарственных веществ. Полученные результаты передаются в Фармакологический комитет МЗ РФ, который дает разрешение на регистрацию и выпуск препарата.

Для получения достоверных данных при проведении клинических испытаний используют различные методы контроля, однако наиболее эффективным является двойной слепой контроль (ни врач, ни пациент не знают, плацебо или исследуемый препарат, или известный препарат этой группы получает пациент; об этом информировано 3-е лицо - заведующий отделением, другой врач и др.).

4 фаза проводится на максимально большом количестве больных после поступления препарата в аптечную сеть. Оцениваются отдаленные результаты лечения, выявляются новые возможности применения лекарства и побочные эффекты. Например, выявление у препарата для лечения артериальной гипертензии миноксидила такого побочного эффекта, как гипертрихоз позволило в дальнейшем использовать его местно при облысении.

Для сбора информации о лекарственных средствах в 4-ю фазу в ряде стран созданы специальные комитеты по безопасному использованию лекарств. Сотрудники этих комитетов распространяют среди врачей специальные карточки для регистрации побочных эффектов; также о возникающих нежелательных явлениях можно сообщать в комитеты и  по телефону. Полученная информация подвергается статистической обработке, а результаты вносятся в инструкции по применению лекарственных средств.

Качество выпускаемых химико-фармацевтической промышленность лекарственных препаратов оценивается с помощью представленных в Государственной фармакопее химических и физико-химических методов. Если методики недостаточно чувствительны или неизвестно строение препаратов, то их активность определяют на биологических объектах (проводят так называемую биологическую стандартизацию), сравнивая со стандартами, имеющими постоянную активность, и выражают ее  в условных единицах действия (ЕД).

Основные разделы фармакологии. Фармакология подразделяется на 3 раздела: общая рецептура, общая и частная фармакология. Общая рецептура является связующим звеном между фармакологией и фармацией. При изучении этого раздела изучается структура рецепта и его функции, общая характеристика и особенности различных лекарственных форм, а также принципы их выписывания. В общей фармакологии  рассматриваются общие закономерности взаимодействия лекарств с живыми организмами, приводятся общие закономерности фармакодинамики и фармакокинетики  лекарственных средств. Частная фармакология рассматривает конкретные фармакологические группы и отдельные лекарственные препараты. При изучении общей и частной фармакологии основное внимание уделяется вопросам фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств.

ФАРМАКОКИНЕТИКА - это составная часть фармакологии, изучающая процессы поступления, распределения, метаболизма и выделения лекарственных средств. Знание фармакокинетики дает врачу возможность осуществить индивидуальный подбор лекарственной терапии конкретному больному.

Пути введения лекарственных средств. Всасывание

Пути введения лекарственных средств в организм обычно делят на энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт). К энтеральным путям относят введение через рот (per os), под язык (сублингвально), трансбуккально (за щеки), в 12-перстную кишку, в прямую кишку (ректально), а к парентеральным - трансдермальное, ингаляционное, внутрикожное, подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрикостное, а также введение в полости (плевры, брюшины, суставов и др.), интралюмбальное, под оболочки мозга (субарахноидально, субдурально, субокципитально), в конъюктивальный мешок, наружний слуховой проход и интраназально.

Лекарственные средства могут вводиться естественным путем  (без нарушения целостности кожных покровов) и искусственным (с нарушением их целостности). К первой группе относят введение энтеральное, трансдермальное и через дыхательные пути, а ко второй группе – парентеральные пути (за исключением трансдермального и введения лекарственных средств через органы дыхания). Эффективность фармакотерапии, а иногда и безопасность в определенной мере зависят от того, как попадает лекарство в организм, то есть от пути и способа введения.

Характеристика путей введения

1. Путь введения определяет скорость нарастания концентрации вещества в крови, а, следовательно, скорость нарастания эффекта. Например, при внутривенном введении концентрация вещества в крови нарастает быстро, а при энтеральном - медленно.

2. Путь введения определяет длительность действия препаратов.

3. Путь введения определяет скорость инактивации препаратов.

4. Путь введения определяет возможность создания действующей концентрации вещества в определенных органах и тканях.

5. От пути введения зависит возможность появления и выраженность побочных эффектов.

6. От пути введения также зависит эффективная доза лекарственного средства.

7. Путь введения нередко определяет качественную сторону эффекта (например, сульфат магния при в/в введении вызывает гипотензивный эффект, а при пероральном – слабительный эффект).

Самым распространенным и простым на сегодня следует назвать пероральное введение лекарственных средств. Для этого пути не требуется стерильности препаратов и участия медицинского персонала. Недостатки:

  1.  Действие лекарства наступает только через 30-40 минут после приема, так как большая часть лекарственных средств всасывается в тонкой  кишке.
  2.  В желудке лекарства подвергаются воздействию соляной кислоты и ферментов, а в кишечнике - воздействию щелочной среды и ферментов, поэтому нельзя вводить перорально вещества белковой структуры, полисахариды и липиды, так как они будут инактивироваться.
  3.  Высокополярные лекарства не всасываются в желудочно-кишечном тракте (например, миорелаксанты).
  4.  Лекарства могут образовывать с компонентами пищи невсасывающиеся комплексы (например, антибиотики группы тетрациклина связываются с ионами кальция, в том числе, с кальцием молока, творога и др.; препараты кофеина с белками молока, препараты железа с танином чая, фруктов, а также с различными молочными продуктами).
  5.  Биодоступность при пероральном введении  меньше 100%, так как всосавшиеся лекарства из желудка и кишечника попадают в печень, где частично инактивируются, поэтому дозы лекарственных средств при введении через рот в 2-3 раза выше, чем при внутривенном введении.
  6.  Лекарственные средства могут оказывать выраженное раздражающее действие на слизистую желудка и кишечника (например, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства).

Основные механизмы всасывания лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте:

1. Пассивная диффузия через мембраны клеток. Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации (из зоны с большей концентрацией лекарства в зону с его меньшей концентрацией). Этот вид всасывания не требует расхода энергии. Путем пассивной диффузии абсорбируются молекулы липофильных (главным образом нейтральных (неполярных))  веществ. Однако растворимостью в липидах, независимой от уровня рН, обладают лишь немногие лекарственные средства. Большинство лекарств являются слабыми кислотами или слабыми основаниями и образуют как липидорастворимые нейтральные молекулы, так и водорастворимые ионы, соотношение которых зависит от рН среды. Слабая кислота – это нейтральная молекула, которая может обратимо диссоциировать на анион и протон. Слабое основание – это нейтральная молекула, которая может образовать катион при присоединении протона. Так как незаряженная форма более липофильна, то слабые кислоты будут находится в форме, растворимой в липидах, в кислой среде, а слабые основания – в щелочной среде.

Пассивная диффузия является основным механизмом всасывания лекарственных средств в тонкой кишке, так как  большинство из них являются слабыми основаниями.

2. Фильтрация через поры мембран зависит от гидростатического и осмотического давления и возможна только для нейтральных молекул с невысокой молекулярной массой, что обусловлено размером пор (0,35-0,4 нм) и наличием в них фиксированных зарядов. Через поры мембран диффундирует вода, мочевина, гидратированные ионы натрия и калия.

3. Активный транспорт осуществляется с помощью транспортных систем (белков-переносчиков) против градиента концентрации с затратой большого количества энергии. В основе активного транспорта лежит высокое сродство переносчика с лекарственным веществом на наружней поверхности мембраны и низкое – на внутренней, где комплекс вещество – транспортер распадается и переносчик возвращается к наружней поверхности мембраны и т.д. Транспортные системы при насыщении могут ингибироваться, поэтому дальнейшее увеличение дозы лекарственного средства  зачастую не сопровождается нарастанием фармакологического эффекта. Путем активного транспорта всасываются лекарства - аналоги естественных метаболитов организма (аминокислоты, сахара, сильные органические кислоты и основания, витамины группы В, кортикостероиды и др.).

4. Пиноцитоз осуществляется путем инвагинации клеточной стенки с последующим образованием вакуоли, содержащей лекарственное средство. Пузырек передвигается к противоположной стороне клетки и аналогичным способом его содержимое выводится наружу. Пиноцитоз характерен для высокомолекулярных вещества белковой природы.

Всосавшись в желудочно-кишечном тракте, лекарство попадает в систему воротной (портальной) вены, затем с током крови поступает в печень, а из нее - в системный кровоток. Совокупность процессов, ведущих к инактивации части дозы лекарственного вещества до его поступления в системный кровоток, называется пресистемной элиминацией. Инактивация лекарства может происходить в просвете желудочно-кишечного тракта под влиянием пищеварительных соков или в результате его связывания с компонентами пищи. Некоторые препараты разрушаются в клетках слизистой желудочно-кишечного тракта. Наибольшая часть процессов пресистемной элиминации осуществляется в печени.

Часть дозы лекарственного средства от его введенного количества, поступающая в системный кровоток в активной форме, соответствует понятию биодоступность. Биодоступность лекарственных средств при приеме внутрь варьирует для различных препаратов и обычно значительно меньше 100%. При внутривенном и внутриартериальном введении биодоступность лекарства равна 100%, так как они поступают непосредственно в кровоток.

Сублингвально (под языком) и трансбуккально (за щекой) всасываются лишь липидорастворимые вещества. Сублингвально и трансбуккально наиболее часто вводят препараты нитроглицерина, клофелин и др. Указанные пути введения привлекают рядом преимуществ:

  1.  Не требуется стерильности препаратов и участия медицинского персонала.
  2.  Всасывание происходит быстро, примерно как при внутримышечном  введении, а нередко быстрее.
  3.  Лекарство не подвергается воздействию пищеварительных ферментов, не оказывает раздражающего действия на слизистую желудка и кишечника.
  4.  Лекарство не проходит через воротную систему печени, поэтому биодоступность 100%.

Ректальный путь часто используют при невозможности приема лекарств внутрь (рвота, бессознательное состояние). Биодоступность при ректальном пути введения выше, чем при пероральном, но меньше 100% (50% лекарства из прямой кишки попадает в системный кровоток, минуя печень, другая часть перемещается по прямой кишке вверх и через верхнюю геморроидальную вену попадает в печень). Ректально вводятся нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики и ряд других лекарств. Недостатки:

  1.  Из прямой кишки не всасываются крупномолекулярные соединения (белки, жиры, углеводы).
  2.  Слизистая прямой кишки высокочувствительна к действию раздражающих веществ (опасность развития проктита).
  3.  Неудобство применения лекарственных средств, небольшая площадь всасывающей поверхности.

Ректально применяют и лекарственные вещества, оказывающие местное действие (противовоспалительное, антибактериальное и др.).

Иногда прибегают к введению препаратов через зонд в 12-перстную кишку. Так вводится, например, сульфат магния для создания более высокой концентрации при исследовании функции желчного пузыря.

Все виды парентерального введения обеспечивают быструю и без потерь доставку лекарственного вещества во внутренние среды организма или непосредственно в патологический очаг.

Очень широко используется внутривенный путь введения. Преимущества:

  1.  Быстрое создание нужной концентрации вещества в организме, следовательно, возникновение эффекта. Биодоступнусть=100%.
  2.   Возможность вводить вещества, которые не всасываются с поверхности кожи и слизистых.

Недостатки:

  1.  Требуется участие медперсонала и стерильность растворов.
  2.  Возможно развитие интоксикации при быстром введении.
  3.   Нельзя вводить взвеси, масляные растворы, так как возможна развитие эмболия сосудов жизненно важных органов.
  4.  Нельзя вводить вещества с выраженным раздражающим действием, так как могут возникнуть флебиты.

Внутриартериальный путь введения используется реже, как правило, для создания высокой концентрации лекарств в области, которая снабжается кровью из данной артерии. Внутриартериально вводятся противоопухолевые средства, рентгеноконтрастные вещества.

Внутрикожный путь используют для профилактической вакцинации и диагностических целей (например, постановки аллергологических проб).

Подкожный и внутримышечный пути введения используются широко, они позволяют создать медленно всасывающееся депо лекарственного вещества при его введении в малорастворимом виде (взвесь в масле или других основах). Эффект при внутримышечном и  подкожном  введении наступает, соответственно, через 10-15 и 15-20 мин, биодоступность 100%. Недопустимо подкожно вводить хлорид кальция и норадреналин ввиду высокой вероятности развития некротических изменений.

Внутрикостное введение обеспечивает такую же скорость наступления эффекта, как и при внутривенном введении. Обычно используют при технической невозможности внутривенного введения, например, при множественных травмах и ожогах.

Внутриполостное введение.

Внутриплеврально лекарства вводят редко, обычно при плевритах.

Внутрибрюшинно тоже вводят редко, только при перитоните. В эксперименте широко пользуются внутрибрюшинным путем введения. К внутриполостному введению относится также внутрисердечное, внутриматочное, введение в мочевой пузырь, в суставные полости и др.  

Под оболочки мозга вводят препараты, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер при инфекционном поражении тканей и оболочек мозга, местные анестетики для спинномозговой анестезии и др.

Трансдермально всасываются только липидорастворимые вещества, биодоступность 100%. Характерна большая продолжительность действия, так как введенные препараты (например, нитроглицерин),  способны создать в подкожной клетчатке депо, поддерживающее определенную концентрацию вещества в крови. Накожно применяют также средства для местного воздействия при заболеваниях кожи, ранах, ожогах и для рефлекторного действия со стороны внутренних органов.

Ингаляционным путем вводят газообразные вещества, летучие жидкости (например, средства для наркоза), а также средства для местного применения (бронхолитики, антибиотики, глюкокортикоиды, местные анестетики и др.). Преимущества:

  1.  Естественный путь введения.
  2.  Не требует стерильности вводимых лекарств.
  3.  Начало эффекта, как правило, быстрое за счет большой площади контакта альвеол и капилляров (адсорбирующая поверхность легких лишь незначительно уступает поверхности желудочно-кишечного тракта);
  4.  Отсутствует эффект первичного прохождения через печень, однако легкие могут быть местом потерь лекарственных средств за счет экскреции, поэтому биодоступность при ингаляционном введении 100%.

Недостатком является раздражающее влияние лекарств на легкие, при длительном применении возможно развитие структурно-функциональных изменений в альвеолярном аппарате.

В конъюктивальный мешок, наружный слуховой проход   и интраназально вводят лекарственные средства, как правило, для достижения местного (чаще противовоспалительного) эффекта.

Распределение лекарственных средств в организме

Резорбция препарата в кровь может происходить различным способом и во многом зависит от пути и способа его введения. Если при внутривенном и внутриартериальном введении лекарство сразу поступает в кровь и его концентрация в крови после введения определяется величиной введенной дозы, то при внутримышечном и подкожном введении лекарственное средство попадает в кровь, в основном, через лимфу, а также через капиллярную систему непосредственно в кровоток. При энтеральном введении концентрация лекарства в крови зависит от его резорбции из кишечника.

После поступления лекарства в системный кровоток оно в той или иной степени связывается с белками крови, причем легче комплексируются с белками жирорастворимые неполярные вещества. Лекарство, находящееся в связанном состоянии, неактивно и не проявляет свое специфическое действие, так как не покидает кровеносное русло. В ткани попадает только свободная фракция (та часть препарата, которая растворена в водной фазе плазмы). Обычно связь молекул лекарственного вещества с белками плазмы является легкообратимой (происходит чаще при участии ван-дер-ваальсовых, водородных, ионных, дипольных сил взаимодействия), поэтому по мере попадания лекарственного вещества в ткани и снижения концентрации свободной фракции, последняя пополняется за счет связанной формы. Связанная форма играет роль своеобразного депо, регулирующего постоянство концентрации свободного лекарственного вещества в плазме крови. При снижении концентрации белка (недоношенность, голодание, заболевание печени и почек, ожоги), повышается концентрация лекарства, находящегося в крови в виде свободой фракции, что может быть причиной его токсического действия. Токсические эффекты могут возникать и при комбинированном применении лекарств, конкурирующих за одни и те же рецепторы в белках крови. При наличии такой конкуренции одно лекарственное вещество вытесняет другое из связи с белками, приводя к повышению в крови его свободной фракции и усилению основных и побочных эффектов.

Распределение лекарственного вещества по тканям и органам зависит также от уровня кровоснабжения органа. Концентрация лекарства сразу после его введения в организм будет выше в тех органах и тканях, которые более интенсивно снабжаются кровью - это мозг, сердце, печень, почки. В последующем оно может перераспределяться, и при этом избирательность накопления лекарственного вещества во многом будет зависеть  от его липофильных и гидрофильных свойств.

Перераспределение лекарства начинается тогда, когда концентрация препарата в крови становится ниже его концентрации в органах, интенсивно снабжаемых кровью. Лекарство начинает поступать обратно в кровоток и постепенно переходит в другие органы и ткани. Липофильные лекарства перераспределяются в жировую ткань, гидрофильные распределяются по всей водной фазе организма.

Равномерному распределению веществ в организме препятствуют тканевые биологические барьеры: капиллярная стенка, клеточная мембрана, гематоэнцефалический, гематоофтальмический, гематолабиринтный, плацентарный и другие барьеры.

Капиллярная стенка является высокопроницаемой для лекарственных веществ (если они не связаны с белками плазмы крови). Водорастворимые лекарства диффундируют через капиллярные поры (проникают вещества размером не более 5-6 кДа), а жирорастворимые вещества легко проходят через эндотелий капилляров. В условиях воспаления проницаемость капиллярной стенки увеличивается.

Через клеточные мембраны хорошо проникают липофильные соединения, а гидрофильные вещества способны проникать только при помощи транспортных систем.

Гематоэнцефалический барьер состоит из клеточной мембраны, капиллярной стенки, основного вещества и астроглии. Отличительными особенностями  гематоэнцефалического барьера являются: отсутствие пор в эндотелии, «окон» и пиноцитоза в стенке капилляров, наличие дополнительной мембраны (астроглия). Все это делает гематоэнцефалический барьер малопроницаемым для полярных соединений. Неполярные соединения проникают через него путем простой диффузии и, в меньшей степени, за счет активного транспорта. Однако в условиях воспаления, гипоксии, в посттравматическом периоде проницаемость этого барьера может значительно увеличиваться. Кроме того,  в головном мозге  есть участки (гипоталамус, эпифиз, гипофиз), в которых гематоэнцефалический барьер и в обычных условиях является высокопроницаемым для лекарств.

Гематоофтальмический барьер  отделяет внутриглазную жидкость от системного кровотока, является хорошо проницаемым для неполярных соединений. Воспалительный процесс, ионизирующая радиация повышают проницаемость гематоофтальмического барьера.

Проницаемость плацентарного барьера зависит от многих факторов: свойств и концентрации лекарственного вещества, срока беременности, состояния плаценты и плацентарного кровотока. Через плацентарный барьер проходят в основном липофильные вещества (путем простой диффузии). Полярные, высокомолекулярные лекарства через плацентарный барьер проникают плохо. На некоторых сроках беременности (32-35 недель), а также в условиях патологии плаценты проницаемость плацентарного барьера для лекарственных веществ может увеличиваться, что  отрицательно сказывается на развитии плода. Так, 65% врожденных уродств в популяции связано с побочными эффектами лекарств. Поэтому лекарственные препараты, обладающие эмбриотоксическими, фетотоксическими, тератогенными побочными эффектами при беременности противопоказаны, а остальные назначаются только по строгим показаниям в условиях постоянного наблюдения за беременной.

В фармакологии нередко используют параметр Vd – кажущийся объем распределения, который связывает количество лекарственного средства в организме с концентрацией его в плазме. Vd  - это объем, в котором могла бы распределиться введенная доза, чтобы создать концентрацию, определяемую в плазме.

Объем распределения зависит от физико-химических свойств лекарственных веществ (растворимости в  липидах и воде, степени диссоциации, молекулярной массы), а также от массы жировых депо,  функционального состояния печени, почек, сердечно-сосудистой системы, возраста и пола больного. При обезвоживании Vd уменьшается, увеличивается концентрация лекарственного вещества и усиливаются его фармакологические эффекты. Избыточное накопление жидкости ведет к увеличению Vd лекарств. Лекарственные средства, которые полностью задерживаются внутри сосудистого русла, имеют низкие значения Vd. Липофильные лекарства, легко преодолевающие биологические барьеры, имеют высокие значения Vd.

Некоторые лекарственные вещества распределяются избирательно: тетрациклин связывается с ионами кальция в костной ткани, аминогликозиды накапливаются в тканях почек и структурах внутреннего уха и др. Однако распределение лекарственных веществ, как правило, не характеризует направленность их действия, то есть точка накопления и точка приложения обычно не совпадают. Направленность действия лекарств определяется их сродством к тем или иным биологическим субстратам.

Химические превращения лекарственных средств в организме

Концентрация лекарства в органе определяется также скоростью процессов элиминации. Элиминация – это удаление лекарственных веществ из организма в результате биотрансформации и экскреции. Большая часть лекарственных средств подвергается в организме определенным химическим превращениям, то есть  биотрансформации. В неизмененном виде выделяются высокогидрофильные ионизированные вещества. Из липофильных средств только средства для ингаляционного наркоза выводятся из организма в неизмененном виде. Смыслом биотрансформации является детоксикация лекарственных веществ как чужеродных соединений. Однако в некоторых случаях в результате химических превращений образуются более активные или токсичные метаболиты или соединения с другим характером действия. Например, кодеин превращается в организме в более активный морфин, фенацетин трансформируется в нефротоксичный ацетаминофенол. Биотрансформация осуществляется в печени (90-95%), слизистой тонкой кишки, почках, легких, коже и др. В химических превращения лекарственных веществ принимают участие многие ферменты, однако ключевая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. При патологии печени, когда снижается активность ферментов микросомального аппарата, может значительно увеличиваться длительность действия препаратов, происходить их накопление и отравление ими.

В то же время и сами лекарственные препараты оказывают влияние на деятельность ферментов, участвующих в их метаболизме. Выделяют индукторы и ингибиторы ферментов биотрансформации.

Индукторы ферментов вызывают увеличение скорости биотрансформации в 2-4 раза. Точкой приложения индукторов является, прежде всего, цитохром Р-450. Индукция цитохрома Р-450 осуществляется за счет ускорения его синтеза и/или замедления инактивации. Кроме того, индуцируются глюкоронилтрансфераза, глутатион-S-трансфераза и другие ферменты.

Ускорение биотрансформации вызывает неоднозначные эффекты:

  1.  увеличение скорости метаболизма токсических агентов при различных патологических состояниях, что находит применение в клинической практике. Например, при аллергии или хроническом отравлении для ускорения инактивации аллергенов и ксенобиотиков применяют фенобарбитал, зиксорин и др.;
    1.  увеличение скорости метаболизма эндогенных веществ (витаминов, гормонов) и лекарственных средств;
    2.  индукция микросомальных ферментов  печени является одним из факторов развития привыкания к лекарственным препаратам;
    3.  усиление образования токсических метаболитов лекарственных препаратов и химических веществ, что ведет к активации перекисного окисления липидов, увеличению канцеро- и мутагенеза.

Индукторами являются чаще всего липофильные вещества с длительным периодом полувыведения – фенобарбитал, дифенин, карбамазепин, глюкокортикоиды, анаболические стероиды, рифампицин и др.

Ингибиторы ферментов снижают скорость биотрансформации. Ингибирование цитохрома Р-450 происходит за счет увеличения скорости его инактивации. Например, циметидин и кетоконазол, связываясь с железом гема цитохрома Р–450, инактивируют его. Кроме того, ингибиторы ферментов нарушают работу глюкоронилтрансферазы и перенос электронов в дыхательной цепи.

Ингибиторами являются хинидин, оральные контрацептивы, антидепрессанты, тетурам, противоопухолевые препараты и др.

Выделяют два вида биотрансформации лекарственных средств:

1) метаболическая трансформация;

2) конъюгация.

Метаболическая трансформация - перевод лекарственных средств в неактивные полярные формы за счет реакций окисления, восстановления, гидролитического расщепления. Реакции метаболической трансформации являются несинтетическими, протекают с низкими энергетическими затратами. Катализируют реакции окисления изоферменты цитохрома Р-450, реакции восстановления – различные редуктазы, гидролиза – эстеразы, амидазы, фосфатазы и др. Метаболиты, образовавшиеся в ходе реакций метаболической трансформации, могут экскретироваться из организма или вступать в реакции коньюгации.

Конъюгация - перевод лекарственных средств в неактивные полярные формы путем присоединением к ним различных химических группировок или молекул. В качестве инактивирующего соединения может выступать глюкуроновая кислота, сульфаты, глутатион. Реакции коньюгации (глюкуронирование, сульфатирование, ацетилирование, метилирование) являются синтетическими, протекают с высокими энергетическими затратами, катализируются различными трансферазами.

Образующиеся в процессе биотрансформации более полярные (гидрофильные) соединения лучше растворяются в воде и легче выводятся из организма почками.

Выведение лекарственных средств и продуктов их биотрансформации Экскреция лекарственных средств и продуктов их метаболизма осуществляется разными путями: почками, печенью, желудочно-кишечным трактом, легкими, железами внешней секреции (грудными, потовыми, слюнными и др.).

Основное место в экскреции занимают почки и печень. Выведение лекарственных средств через почки зависит от трех основных процессов: клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. В почках фильтруются низкомолекулярные вещества не связанные с белками. Жирорастворимые вещества легче фильтруются, однако затем подвергаются обратной реабсорбции (лекарства - слабые кислоты интенсивнее реабсорбируются при кислой реакции мочи, лекарства – слабые основания – при щелочной). Увеличение рН мочи усилит выведение кислых соединений, а снижение рН будет способствовать выведению щелочных соединений. Некоторые лекарственные вещества активно секретируются в просвет почечных канальцев при участии транспортных систем (например, сульфаниламидные средства, пенициллин и др.). При почечной недостаточность экскреция веществ снижается, что ведет к их кумуляции и развитию токсических эффектов.

Экскреция лекарств с желчью может происходить путем фильтрации и активной секреции. Некоторые лекарственные средства, выделяемые с желчью, не только удаляются с экскрементами, но и  частично всасываться обратно, а затем вновь выделяются в кишечник и т.д. (возникает так называемая энтерогепатическая циркуляция, которая поддерживает концентрацию лекарственного вещества в организме и может быть причиной его накопления). Такая особенность фармакокинетики характерна для дигитоксина, рифампицина и др. При заболеваниях печени выведение лекарств органом  снижается, что ведет к необходимости скорректировать дозу.

Легкими выделяются летучие и газообразные вещества. Выведение через легкие идет довольно интенсивно и определяется уровнем легочной вентиляции.

Некоторые лекарственные средства могут выделяться различными экзокринными железами: слюнными, слезными, потовыми, бронхиальными, железами желудка и кишечника. Необходимо помнить о возможности выделения лекарств молочными железами. Прием многих лекарственных средств противопоказан при грудном вскармливании в связи с опасностью токсического воздействия на новорожденных.

Для количественной оценки процесса элиминации используются следующие показатели:

  1.  Кelim (коэффициент элиминации, квота элиминации,  константа скорости элиминации) – это процент однократной дозы вещества, элиминированный в течение суток.  Кelim       показывает, какое количество вещества удаляется из организма в единицу времени.

  1.  Т1/2 (период полужизни, период полувыведения) - время, за которое элиминирует из организма половина введенной дозы:

За один период полувыведения из организма вводится 50% препарата, за два – 75%, за три – 90%.  Однако  период полувыведения не является точным показателем, характеризующим выведение лекарственных средств (оптимальным показателем является клиренс). Т1/2 необходим главным образом для определения промежутка времени, необходимого для достижения в организме равновесной концентрации лекарственного средства (это составляет обычно 3 – 5 периодов полувыведения). 

3) Cl t   (общий клиренс (clearance – очищение)) – объем плазмы крови, полностью освобождающийся от лекарственного средства за единицу времени:

Клиренс является одним из важных факторов, определяющих концентрацию лекарства. На клиренс может оказать влияние доза лекарства, уровень кровотока через орган и функциональное состояние печени и почек. Для большинства лекарств в диапазонах концентраций в плазме, обычно наблюдаемых в клинике, клиренс является постоянной величиной. Применение высоких доз, как правило, замедляет скорость элиминации ввиду насыщения ее основных путей. Выделяют общий клиренс, почечный и печеночный клиренс.

ФАРМАКОДИНАМИКА составная часть фармакологии, изучающая механизмы действия и фармакологические эффекты лекарственных средств. Знание фармакокинетики позволяет врачу выбрать рациональную терапию при том или ином заболевании.

Механизм и виды действия лекарственных средств.

«Мишени» для лекарственных средств

Механизм действия - это способ, которым лекарства вызывают те или иные изменения в деятельности органов и систем. Эти изменения, вызываемые лекарством, называются фармакологическими эффектами.

Все лекарственные средства по механизму действия можно разделить на 3 группы:

1. Лекарства, в основе действия которых лежат физические взаимодействия вне клеток;

2. Лекарства, механизм действия которых обусловлен химическими взаимодействиями вне клеток;

3. Лекарства, действующие на клеточные структуры.

К препаратам первой группы относятся многие лекарственные средства для местного применения, оказывающие обволакивающее, вяжущее, адсорбирующее действие, некоторые слабительные (сульфат магния).

Лекарственные средства второй группы вступают в химическое взаимодействие вне клеток с различными медиаторами, ферментами, гормонами, вызывая  их инактивацию или повышение активности (например, цитрат натрия, связывающий кальций, протаминсульфат, инактивирующий действие гепарина). Препаратов такого типа действия сравнительно немного, большая же часть лекарств по механизму действия относится к третьей группе.

Некоторые лекарственные средства третьей группы проявляют свое действие на уровне клеточной мембраны; они взаимодействуя с соответствующими рецепторами, приводят к изменению функционального состояния клеток. Другая часть лекарств третьей группы взаимодействует с мишенями, локализованными во внутриклеточном пространстве.

Мишени для действия лекарств - это биологические субстраты с которыми они взаимодействуют, вызывая при этом фармакологический эффект. В качестве мишеней для лекарственных средств выступают рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы, гены.

Рецепторы - это активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействуют различные эндогенные вещества (медиаторы, гормоны) и экзогенные вещества (например, лекарства). Специфические рецепторы – это активные группировки макромолекул с идентифицированным эндогенным лигандом, которые обеспечивают проявление действия лекарственных веществ.

Существуют 4 типа рецепторов:

  1.  Рецепторы, ассоциированные с G-белками.
  2.  Рецепторы, связанные с ионными каналами.
  3.  Рецепторы, связанные с ферментами.

4. Рецепторы, связанные с ДНК (регуляторы транскипции).

Кроме указанных выше, существуют и так называемые неспецифические рецепторы (белки плазмы крови, мукополисахариды соединительной ткани, жировая ткань), связывание с которыми лекарственных веществ не вызывает каких-либо эффектов. Эти биологические субстраты правильнее называть местами неспецифического связывания.

Способность вещества связываться со специфическим рецептором называется аффинитетом (сродством). Способность вещества, связываясь с рецептором, стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью.

Взаимодействие лекарств и специфических рецепторов называется первичной фармакологической реакцией. Это взаимодействие зависит от степени их пространственного взаимоотношения (комплементарности). Обычно лекарства устанавливают с рецепторами обратимые связи (ионные, ван-дер-ваальсовы, водородные, дипольные), значительно реже - необратимые (ковалентные). Вещества, образующие с рецепторами необратимые связи (цитостатики, необратимые ингибиторы холинэстеразы и др.) обладают высокой токсичностью.

Первичная фармакологическая реакция необходима для развития вторичной фармакологической реакции в виде изменений метаболизма и функции клеток и органов.

В целом фармакологическая реакция – это трансформация молекулярного сигнала в биохимическую, а затем в физиологическую реакцию. Этапами фармакологической реакции являются: выход сигнала→ передача, усиление, изменение сигнала→получение сигнала→развитие физиологического ответа.

Механизм фармакологической реакции, опосредованной через рецепторы, связанные с G-белками: связывание внеклеточного специфического лиганда с рецептором ведет к активации рецептором G-белка, расположенного на внутренней поверхности цитоплазматической мембраны→передача G-белком информации с регуляторного домена для связывания лигандов на эффекторную систему с использованием энергии ГТФ (G-белки связывают и гидролизуют ГТФ до ГДФ, что позволяет усилить передаваемый сигнал). Эффекторная система представлена аденилатциклазой, фосфолипазами, белками ионных каналов и транспортными белками. Эффекторный элемент, в свою очередь, изменяет концентрацию внутриклеточного вторичного мессенджера (посредника). В частности, аденилатциклаза превращает АТФ во вторичный посредник цАМФ (причем рецепторы могут как активировать, так и угнетать аденилатциклазу и синтез внутриклеточного цАМФ). Циклическая АМФ реализует большинство своих эффектов путем активации протеинкиназ, которые осуществляют фосфорилирование белковых субстратов. Изменение активности белковых субстратов сопровождается физиологическим ответом. Прекращение сигнала, обусловленное гидролизом ГТФ до ГДФ в составе активного комплекса с G-белком, ведет к завершению внутриклеточных эффектов цАМФ путем выработки серии ферментов.

Другая система вторичных переносчиков связана со стимуляцией гидролиза фосфоинозитидов мембранным ферментом фофолипазой С. После стимуляции рецептора, связанного с G-белком, изменяется  конформация G-белка, с использованием энергии ГТФ информация передается на фосфолипазу С, что сопровождается ее активацией. Стимулированная фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфоинозитидов с образованием инозитол-1,4,5-трифосфата  и диацилглицерола. Инозитол-1,4,5-трифосфат стимулирует выход кальция из эндоплазматического ретикулума, который образует активный комплекс с кальмодулином, изменяющий активность белковых субстратов. Диацилглицерол активирует мембранную протеинкиназу С, усиливающую фосфорилирование белковых субстратов. Итогом изменения активности белковых субстратов является физиологический эффект.

Рецепторы, связанные с ионными каналами передают сигнал через цитоплазматическую мембрану путем увеличения трансмембранной проводимости токов ионов натрия, кальция, калия и хлора, что ведет к изменению электрического потенциала мембраны. В фармакологической реакции, опосредованной через указанные рецепторы, отсутствует этап трансдукции сигнала, а эффектором являются ионные каналы. Естественными лигандами рецепторов этого типа являются ацетилхолин, γ-аминомасляная кислота, возбуждающие аминокислоты и др.

Рецепторы, связанные с ферментами опосредуют передачу сигналов инсулина, предсердного натрийуретического фактора, эпидермального и тромбоцитарного факторов роста и др. Они состоят из внеклеточного домена, связывающего лиганды и внутриклеточного домена с ферментативной активностью – протеинкиназы или гуанилатциклазы. Оба домена соединены гидрофобным сегментом, пересекающим липидный бислой плазматической мембраны. После связывания лиганда с внеклеточным доменом рецептора происходит переход рецептора из неактивного мономерного состояния в активное димерное состояние. Внутриклеточные домены фосфорилируются, что повышает их ферментативную активность, в дальнейшем происходит фосфорилирование субстратных белков, изменение их активности и развитие физиологического ответа. В данной фармакологической реакции отсутствует трансдуктор, роль эффектора выполняют протеинкиназы и гуанилатциклаза.

Рецепторы, связанные с ДНК взаимодействуют со стероидными, тиреоидными гормонами, витамином Д, ретиноидами. Указанные лиганды, являясь жирорастворимыми, проникают через цитоплазматическую мембрану, затем поступают в ядро, где взаимодействуют с рецепторами, регулирующими транкрипцию генов. Трансдуктором сигнала является ДНК, эффектором – рибосомально-матричный комплекс.

Вещества, связывающиеся с рецепторами и вызывающие биологический эффект, называются агонистами (миметиками). Полный агонист, взаимодействуя с рецептором, приводит к развитию максимального эффекта, частичный (неполный, парциальный) агонист - к возникновению менее значительной клеточной реакции.

Неспособность неполных агонистов вызывать максимальный эффект не связана со снижением их аффинитета к рецепторам. Напротив, парциальные агонисты способны занять весь пул соответствующих рецепторов и по конкурентному механизму угнетать реакции, вызванные полными агонистами (рис 1). Точный молекулярный механизм, объясняющий неполный максимальный ответ на неполные агонисты, в настоящее время неизвестен. Можно сказать, что неполные агонисты – это вещества с низкой эффективностью, которые даже при полной оккупации всех соответствующих рецепторов не вызывают максимального эффекта, который характерен для полных агонистов.

Рис. 1  Кривые зависимости эффекта агониста от концентрации

А – эффект полного агониста;

В – эффект парциального агониста;

С – эффект комбинации полного и парциального агонистов

Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не стимулирующие их, называются антагонистами (блокаторами). Антагонисты предупреждают связывание агонистов (других лекарственных средств или эндогенных регуляторных молекул) с рецепторами и их активацию. Наиболее изучены антагонисты, взаимодействующие с рецепторами вегетативной нервной системы.

Агонисты-антагонисты возбуждают одни рецепторы и угнетают другие.

 Конкурентные антагонисты занимают те же участки рецепторов, с которыми взаимодействуют агонисты. Конкурентные антагонисты блокируют рецепторы обратимо. Блокада рецептора конкурентным антагонистом может быть устранена большими дозами агониста.

Неконкурентные антагонисты и агонисты занимают различные участки одних и тех же рецепторов, которые, однако, взаимосвязаны друг с другом. Неконкурентные антагонисты блокируют рецепторы необратимо или почти необратимо. При оккупации ими значительного числа рецепторов даже высокие дозы агониста не смогут вызвать максимального фармакологического эффекта (рис 2).

Рис. 2  Кривые зависимости эффекта агониста от концентрации в присутствии антагонистов.

А – эффект агониста;

В – эффект агониста в присутствии конкурентного антагониста;

С – эффект агониста в присутствии неконкурентного антагониста.

Выраженность и длительность фармакологического эффекта обратимых антагонистов зависит от их концентрации, а необратимых антагонистов – от концентрации и времени жизни модифицированных рецепторов.

В зависимости от прочности связи между веществом и рецептором различают обратимое действие (характерно для большинства лекарственных средств) и необратимое (характерно для немногих, как правило, высокотоксичных препаратов, например, противоопухолевых).

Вещества, взаимодействующие только с определенными рецепторами, оказывают избирательное действие. Вещества с низкой избирательностью действия оказывают влияние на многие ткани, органы и системы, они вызывают много побочных эффектов (например, противоопухолевые средства действуют на все быстро делящиеся клетки, поэтому повреждают не только ткань опухоли, но и костный мозг, кишечный эпителий и др.)  

Действие, возникающее на месте применения лекарственного средства, называется местным (например, утрата болевой и температурной чувствительности на фоне местных анестетиков).

Действие, развивающееся после всасывания лекарственного средства, его поступления в кровоток, а затем в ткани, называется резорбтивным (например, анальгетический эффект при приеме наркотических и ненаркотических анальгетиков).

Местное и резорбтивное действие может быть прямым и косвенным.

Прямое действие – изменение функции органов и тканей, на которых направлено действие препарата (например, подавление аритмий антиаритмическими средствами путем блокады ионных каналов кардиомиоцитов). Косвенное действие – изменение функции тех органов и тканей, на которые лекарство не оказывает прямого действия (например, увеличение диуреза, связанное с улучшением кровоснабжения почек на фоне действия сердечных гликозидов). Косвенно действие может быть рефлекторным, когда изменение функции органов и тканей является следствием воздействия лекарственного вещества на чувствительные нервные окончания. Так действуют раздражающие средства, например, эфирное горчичное масло, раздражая энтерорецепторы кожи, приводит к улучшению трофики органов дыхания.

Совокупность изменений в организме, для достижения которых применяется лекарственное средство в каждом конкретном случае, называется основным (главным) действием (в других случаях оно может быть побочным).

Дополнительные эффекты лекарственных средств, не имеющие лечебного эффекта в каждом конкретном случае, называются побочным действием. Как правило, побочное действие нежелательно для больного.

Вся совокупность изменений в организме, вызываемая лекарственным средством в терапевтической концентрации, называется спектром терапевтического действия.

Нежелательные эффекты лекарственных средств

По данным статистики, у каждого 20-го амбулаторного и 5-го стационарного больного возникают побочные (нежелательные) эффекты лекарственных средств. Классификация побочных эффектов:

  1.  побочные эффекты, возникающие при терапевтической концентрации препарата в крови;
  2.  побочные эффекты, возникающие при токсической концентрации препарата в крови;
  3.  дозонезависимые побочные эффекты.

1. Нежелательные эффекты, возникающие при терапевтической концентрации препарата в плазме крови:

а) фармакодинамические побочные эффекты заложены в механизме действия препарата. Как правило,  они являются первичными, так как связаны с непосредственным действием лекарственных средств на тот или другой орган. Обычно они возникают при приеме лекарственных средств с широким спектром действия. Например, при применении ганглиоблокаторов  для снижения АД гипотензивный эффект является основным. Однако ганглиоблокаторы оказывают влияние и на кишечник  - угнетают секреторную и моторную деятельность. Последние эффекты в данном случае являются побочными. При назначении ганглиоблокаторов для лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки их основными эффектами являются угнетение моторной и секреторной функции желудочно-кишечного тракта, а снижение АД - побочным.

Как правило, первичные побочные эффекты являются обратимыми и исчезают после элиминации препарата из организма. Снизить риск их  развития можно путем использования лекарственных средств с узким спектром действия, оказывающих избирательное влияние только на функции больного органа. Например, для устранения бронхиальной обструкции лучше использовать не изадрин, возбуждающий одновременно и 2-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов, и 1-адренорецепторы сердца, а селективные  2-адреностимуляторы (фенотерол и др.).

Другой путь повышения безопасности лечения - это фармакологическая коррекция побочных эффектов путем добавления лекарственных препаратов, ограничивающих спектр действия других. Например, для предупреждения рефлекторной брадикардии, вызываемой  средствами для наркоза, можно применить М-холинолитики (атропин, платифиллин и др.).

б) фармакокинетические нежелательные эффекты являются вторичными, так как являются результатом опосредованного действия лекарственных средств. Например, дисбактериоз - бурное размножение одних штаммов микроорганизмов  на фоне подавления других. Указанное побочное действие является вторичным, так как  рост грибка стимулируется не применяемым антибиотиком, а в результате угнетения развития антагониста Candida albicans. Другим примером вторичного побочного эффекта может послужить интоксикация продуктами массовой гибели патогенных микроорганизмов (реакция Яриша-Герксгеймера) вследствие воздействия на них антибактериальных средств.

2. Нежелательные эффекты, возникающие при токсической концентрации препарата в плазме крови. Генез токсических эффектов, как правило, связан с повышением дозы лекарственного средства в организме вследствие либо передозировки, либо кумуляции препарата.

Очень часто токсичесий эффект проявляется усилением прямых фармакологических эффектов. Каждая группа препаратов, как правило, вызывает свои специфические симптомы интоксикации: отравление снотворными средствами проявляется комой, нарушением сознания, угнетением дыхательного центра, гипотензивными препаратами - снижением АД и комой.

Лекарственные средства и в токсических, и в терапевтических концентрациях, применяемые в период эмбриогенеза (I триместр беременности), способны вызвать эмбриотоксическое  действие. Если эмбрион подвергся токсическому действию лекарства и не погиб,  то возможно тератогенное действие (рождение ребенка с пороками развития). Некоторые лекарства, применяемые в период фетогенеза (II-III триместр беременности), оказывают фетотоксическое действие, то есть ведут к гипоплазии органов, незрелости органов и тканей В результате лечения беременных нежелательные эффекты наблюдаются в каждом третьем случае. Поэтому применение лекарств в период беременности, особенно в 1-ом триместре, очень ограничено. Если же женщина все таки получала какое-то лечение, то возможны такие нежелательные реакции, как смерть плода и аборт, уродства, нарушение роста, функциональные изменения и повреждения органов (например, цитостатики тормозят рост плода, антагонисты витамина К вызывают аномалии черепа и скелета, индометацин способствует раннему, еще до наступления родов, закрытию артериального протока, аминогликозиды действуют ототоксически и др.). Назначение лекарственных средств беременным должно быть строго обосновано.

Серьезными побочными эффектами являются мутагенность (способность лекарственных веществ вызывать стойкое повреждение генетического аппарата  зародышевой клетки) и канцерогенность (способность лекарств провоцировать развитие злокачественных опухолей).

3. Дозонезависимые побочные эффекты. Важной особенностью лекарственной аллергии является отсутствие специфичности. Например, аллергическое высыпание может вызвать и антибиотик, и гипотензивное средство. Причем выраженность аллергической реакции не зависит от введенной дозы. И если токсические эффекты можно уменьшить комбинированным применением конкурентных антагонистов, то при лекарственной аллергии применение конкурентных антагонистов бессмысленно. Лекарственная аллергия может протекать по немедленному и замедленному типу.

Реакции немедленного типа развиваются спустя несколько минут после приема лекарственного препарата. Реакции этого типа протекают с участием IgЕ (реагины) и циркулирующих антител IgG и IgМ. Реагины соединяются с  тучными клетками и базофилами и при повторном попадании лекарства в организм индуцируют их дегрануляцию с высвобождением медиаторов. Проявляются эти реакции крапивницей, ангионевротическим отеком, лекарственной лихорадкой, ринитом и др. Самым опасным проявлением лекарственной аллергии является анафилактический шок. Реакции немедленного типа могут развиваться при применении сульфаниламидов, пенициллинов, химотрипсина, пенициллиназы и др.

Реакции замедленного типа развиваются спустя 1-2 суток после применения лекарственных препаратов. В этих реакциях участвуют лимфоциты. При этом типе реакции лекарственный препарат, соединяясь с белком, способен изменять его свойства, и этот комплекс «лекарственный препарат-белок» приобретает свойства антигена.

Для профилактики развития побочных эффектов необходимо:

  •  не применять лекарства без соответствующих показаний;
  •  тщательно собирать анамнез;
  •  не назначать лекарства  беременным женщинам (только по жизненным показаниям);
  •  учитывать возраст пациента, а также состояние печени и почек (корректировать дозу).

Зависимость действия лекарственных средств от их свойств

и условий применения

Зависимость действия лекарственных средств от их химического строения и физических свойств. Свойства лекарственных средств во многом зависят от их физических свойств и химического строения. Химическое строение вещества определяет, с каким из рецепторов оно может взаимодействовать, насколько прочной, специфичной и полной будет их связь (например, L(-)-адреналин значительно активнее D(+)-адреналина по влиянию на уровень артериального давления, так как пространственное расположение элементов молекулы в левовращающем изомере способствует более полному соединяется этого изомера с адренорецептором). Действие лекарственного препарата будет также меняться в зависимости и от его физических и физико-химических свойств: растворимости в воде, жирах, степени измельченности, летучести, степени ионизации (например, лучше всасывается в желудочно-кишечном тракте двухвалентное железо; ингаляционные средства для наркоза, хорошо растворимые в липидах, легко проходят через гематоэнцефалический барьер и оказывают свое действие на ткани мозга).

Дозы лекарственных средств. Виды доз. Зависимость действия лекарственных средств от дозы. Доза - это определенное количество лекарства, вводимое в организм. Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Для более точной дозировки лекарственных средств их количество рассчитывают на 1 кг массы тела (например, мг/кг; мкг/кг). В отдельных случаях вещества дозируют, исходя из величины поверхности тела (на 1 м2).

Количество вещества на один прием - это разовая доза, на сутки - суточная, на курс лечения - курсовая.

Терапевтические дозы:

1. Минимальная терапевтическая (минимально действующая, пороговая) доза - минимальное количество лекарственного препарата, вызывающее терапевтический эффект;

2. Средняя терапевтическая доза - диапазон доз, в которых лекарство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;

3. Высшая терапевтическая доза - максимальное количество препарата, не вызывающее токсическое действие.

Токсическая доза - это доза, в которой лекарственное вещество оказывает опасные для организма токсические эффекты. Минимальная токсическая доза – это доза, вызывающая начальные проявления интоксикации.

О смертельных дозах чаще говорят в эксперименте. Для количественной характеристики смертельной дозы наиболее часто используют показатель LD50 (доза, введение которой вызывает гибель 50% подопытных животных).

При необходимости быстрого создания высокой концентрации лекарственного вещества в организме первая доза (ударная) превышает последующие.

Для оценки терапевтической ценности лекарственного средства используется терапевтический индекс (отношение смертельной дозы LD50 и средней терапевтической дозы). Широта терапевтического действия - диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической  дозами.

Величина введенной дозы является одним из важнейших факторов, определяющих скорость развития эффекта, его выраженность и длительность. Выдающийся ученый эпохи Возрождения Парацельс говорил на этот счет: «Dosis sola facit venenum» (Только доза делает вещество ядовитым). Нередко от величины дозы могут зависеть и качественные характеристики эффекта (например, натрия оксибутират в малых дозах оказывает обезболивающее и седативное действие, в средних дозах - противосудорожное и снотворное действие, в больших дозах - наркозное действие). Концентрация лекарственного вещества в средах организма пропорциональна его дозе, поэтому фармакологический эффект возрастает с увеличением дозы. Однако концентрация лекарственного вещества в организме зависит и от особенностей его фармакокинетики, поэтому фармакологический эффект связан с дозой не обязательно прямо пропорционально. Чаще встречается сигмоидная (S – образная), гипер- и параболическая  зависимость (рис 3.).

Рис 3. Формы кривых, отражающих зависимость между фармакологическим эффектом и дозой (концентрацией) лекарства:

гиперболическая (1), прямолинейная (2), параболическая (3), сигмоидная (4) зависимость.

Для выбора того или иного лекарственного средства в определенной дозе врач должен знать его фармакологическую активность и максимальную эффективность (рис. 4). Активность лекарства оценивают по дозе (концентрации), необходимой для получения фармакологического эффекта, равного 50% от максимального. Эффективность лекарства оценивают по выраженности фармакологического эффекта.

Рис.4  Кривые доза – эффект, отражающие различную фармакологическую активность и максимальную эффективность лекарств.

1 – лекарство с самой высокой активностью и самой низкой эффективностью;

4 – лекарство с самой низкой активностью;

2,3,4 – лекарства с одинаковой эффективностью.

Значение индивидуальных особенностей организма и его состояния для проявления действия лекарственных средств.

Возраст. Интенсивность метаболизма лекарственных средств меняется с возрастом. У детей выделяют несколько временных периодов, значительно различающихся особенностями фармакокинетики и фармакодинамики. В связи с этим были выделены:

  1.  Перинатальная фармакология - область фармакологии, которая изучает особенности влияния лекарственных средств на плод от 24 недель и новорожденного – до 4 недель.

2. Педиатрическая фармакология - область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм.

У новорожденных и детей первых лет жизни снижена скорость всасывания лекарственных средств, связывающая способность белков, интенсивность метаболизма и выведения. Чувствительность рецепторов к лекарственным препаратам и объем их распределения, напротив, повышены.  Все эти факторы определяют высокую чувствительность новорожденных и детей первых лет жизни к лекарственным средствам. У детей после 5 лет основные клинико-фармакологические параметры мало отличаются от таковых у взрослых.

В Государственной фармакопее представлены таблицы высших разовых и суточных доз ядов и сильнодействующих веществ для детей разного возраста. Для несильнодействующих веществ расчет упрощен: на каждый год жизни ребенка назначается 1/20 дозы взрослого.

3. Гериатрическая фармакология изучает особенности действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста. У лиц данной возрастной группы отмечается замедление скорости печеночного метаболизма и снижение экскреторной активности почек. В связи с этим у них повышена чувствительность к лекарственным веществам, поэтому требуется корректировка доз большинства лекарств. Пациентам старше 60 лет рекомендуется снижать дозы большинства лекарственных средств на 1/3 – 1/2.

Пол. Различия в действии лекарственных средств, обусловленные полом, в определенной степени связаны с влиянием половых гормонов на  взаимодействие лекарств с рецепторами и процессы метаболизма. Известно, например, что мужской пол более устойчив к действию  никотина, стрихнина и др., а женский – к действию морфина, кокаина, солей свинца и др.

Генетические факторы. В настоящее время выделилась область фармакологии, занимающаяся исследованием роли генетического фактора в чувствительности организма к лекарственным средствам – фармакогенетика. Установлено, что различная переносимость лекарственных средств разными больными зачастую определяется генетическими факторами. Например, представители желтой расы более чувствительны к воздействию β-блокатора пропранолола, чем представители белой расы. Многие атипичные реакции на лекарства обусловлены наследственной недостаточностью ферментов, участвующих в процессах биотрансформации. Иногда имеет место врожденная извращенная реакция или повышенная чувствительность на  те или иные лекарственные средства (идиосинкразия).

Состояние организма также оказывает влияние на действие лекарственных препаратов. Основоположник отечественной школы фармакологов Н.П. Кравков считал, что «одно и то же вещество при различных условиях …, при различной температуре, при различных состояниях организма может оказаться то лекарством, то ядом». Некоторые вещества действуют только в условиях патологии (жаропонижающие средства, антидепрессанты и другие). Лекарства, стимулирующие те или другие функции, более эффективны при их угнетении (психостимуляторы, гормоны и др.). Больные с патологией печени и/или почек более чувствительны к действию лекарственных средств вследствие замедления процессов биотрасформации и экскреции, соответственно.

Суточные ритмы. Направление фармакологии, названное хронофармакологией, изучает зависимость фармакологического эффекта от суточного периодизма. Установлены, что эффекты лекарственных средств наиболее выражены в период максимальной активности (глюкокортикоиды наиболее активны в 5-7 часов, инсулин – 8-13 часов, гистамин – в 21-24 часа). С другой стороны, сами лекарства могут влиять на фазы и амплитуду суточного ритма.

Комбинированное применение лекарственных средств

Из современной фармакотерапии любого заболевания трудно привести пример, когда для лечения больного применяется только одно лекарственное средство. На практике очень часто приходится применять одновременно несколько препаратов.

Цели комбинированной терапии:

1) усиление основного эффекта;

2)      ослабление нежелательных эффектов (например, гестагены и эстрогены при изолированном применении могут нарушать развитие слизистой оболочки матки, а при комбинированном применении способствуют ее нормальному росту).

Комбинируемые лекарственные средства могут находится друг с другом в различных взаимоотношениях.

Взаимодействие между лекарствами, проявляющееся изменением фармакодинамики и/или фармакокинетики одного вещества другим, а также химическое или физико-химическое взаимодействие, называется фармакологическим.

Виды фармакологического взаимодействия:

а) фармакокинетическое взаимодействие возникает при всасывании, транспорте, распределении, биотрансформации и элиминации лекарственных средств. Результатом является увеличение или уменьшение концентрации веществ в плазме крови.

б) фармакодинамическое взаимодействие осуществляется на уровне механизма действия и фармакологических эффектов. Возникает тогда, когда различные лекарственные вещества оказывают влияние на одну и ту же функцию организма. Например, совместное назначение глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных средств сопровождается потенцированием их противовоспалительного эффекта, так как они разными путями снижают синтез простагландинов.

в) химическое и физико-химическое взаимодействие, осуществляемое в средах организма.

Фармацевтическое взаимодействие происходит вне организма. Возникает при неправильном изготовлении, хранении лекарственных средств, смешивании их в одном шприце. Фармацевтическая несовместимость связана с химическими, физическими, физико-химическими свойствами лекарственных веществ.

Синергизм - взаимодействие веществ приводящее к усилению конечного эффекта. Синергизм может быть прямым (оба лекарственных вещества действуют на один и тот же биологический субстрат) и непрямым (при различной локализации их действия).

Суммированный синергизм (аддиция) - конечный результат равен сумме эффектов отдельно взятых препаратов. В качестве примера можно привести комбинированное применение гипотензивных средств. На фоне отдельно взятых 2-х гипотензивных средств АД снижается на 30 мм рт. ст., а при их комбинации в тех же дозах АД понижается на 60 мм рт. ст.

Потенцированный синергизм - результат комбинированного действия превышает сумму эффектов отдельно взятых препаратов. Например, отдельно гипотензивные препараты снижают АД всего на 15 мм рт. ст., а вместе - на 60 мм рт. ст.

Как правило, суммирование наблюдается в тех случаях, когда применяемые лекарствадействуют на одни и те же рецепторы. Потенцирующий же эффект возникает при комбинации лекарственных средств с разными механизмами действия.

Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Например, при комбинации антибиотиков-аминогликозидов   (стрептомицин,   канамицин, гентамицин) и мочегонных препаратов (фуросемид, этакриновая кислота) резко возрастает риск ото- и вестибулотоксических осложнений. Иногда возникает такое усиление главного эффекта, что он перерастает в токсический (ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов, создавая условия для проявления геморрагического действия непрямых антикоагулянтов).

Антагонизм - это ослабление действия одного препарата другим.

1. Физический антагонизм ведет к снижению всасывания и поступления лекарств в кровь. Например, адсорбенты (активированный уголь, ионообменная смола холестирамин и другие) препятствуют всасыванию в ЖКТ различных лекарственных средств.

2. Химический антагонизм – взаимодействие веденных в организм лекарств в крови с образованием неактивных продуктов. Химические антагонисты является антидотами (противоядиями), например, натрия тиосульфат переводит цианиды в безопасные роданиды и др.

3. Физиологический антагонизм – взаимодействие лекарств с разнонаправленными влияниями на различные рецепторно-эффекторные системы. Физиологический антагонизм, как и синергизм, может быть прямым и непрямым; в свою очередь, прямой антагонизм – конкурентным и неконкурентным.

Антагонизм нередко используется для лечения отравлений, а также для коррекции некоторых побочных эффектов лекарственных средств (например, атропин предупреждает брадикардию, возникающую на фоне некоторых ингаляционных средств для наркоза).

Синерго-антагонизм – усиление одних эффектов комбинируемых лекарственных средств  и ослабление других.

Особенности действия лекарственных веществ

при их повторном применении

Сенсибилизация (sensibilis – чувствительный) – повышение чувствительности организма к тому или иному аллергену (в частности – к лекарственному средству) с развитием на него  аллергической реакции при его повторном попадании в организм. Такие реакции могут возникать в ответ на введение любого лекарства (чаще развиваются на витамины, антибиотики, ненаркотические анальгетики и другие). Перекрестная сенсибилизация  – повышение чувствительности к различным лекарственным средствам, входящим в одну группу.

Кумуляция (cumulatio - скопление, увеличение) - накопление лекарств в организме (материальная кумуляция) или эффектов, вызываемых ими  (функциональная кумуляция). Материальная кумуляция характерна для веществ, которые частично метаболизируются в печени и длительно не выводятся из организма (например, непрямые антикоагулянты, сердечные гликозиды, бромиды и др.). При функциональной кумуляции действие вещества продолжается даже после его полного выведения из организма (например, после элиминации свинца из организма сохраняется паралич центров продолговатого мозга).Функциональная кумуляция более характерна для сильнодействующих психотропных лекарственных средств.

Привыкание или толерантность (tolerantia - терпение) - снижение фармакологических эффектов, развивающееся в результате повторного применения лекарственных средств (например, снотворных, слабительных препаратов). В основе привыкания лежат как фармакодинамические механизмы (снижение концентрации лекарственного вещества в крови и тканях, снижение чувствительности мишеней к действию лекарственного вещества), так и фармакокинетические механизмы (нарушение всасывания и/или повышение уровня ферментов, метаболизирующих ксенобиотики). В результате возникает необходимость либо повышать  дозу лекарственных средств, либо заменять их другими. Если два лекарственных средства действуют на одни и те же рецепторы, то при развитии привыкания к одному из них уменьшается эффективность другого. Это так называемое перекрестное привыкание.

Тахифилаксия (tachys - быстрый, phylaxis - охрана) (очень быстрое привыкание) – значительное ослабление эффекта при введении лекарственного препарата через короткие временные промежутки. Примером может служить применение эфедрина: уже через 20 минут после его повторного введения значительно снижается гипертензивный эффект препарата.

Лекарственная зависимость - непреодолимое желание принять лекарственное средство. Она обычно развивается при применении наркотических анальгетиков, психостимуляторов, барбитуратов и других средств с психостимулирующими свойствами. В результате их приема улучшается самочувствие, исчезает боль, возникает эйфория. Но если лекарство перестает поступать в организм, развивается психоэмоциональный дискомфорт (психическая зависимость), а затем и нарушаются функции многих органов и систем организма (физическая зависимость). Крайняя степень психических и соматических расстройств, возникающая при невозможности приема наркотических средств, называется абстинентным синдромом. Например, морфин на фоне развившейся лекарственной зависимости устраняет боль, угнетает дыхательный центр, а при лишении его появляются спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах, одышка и прочее. После приема наркотического средства абстинентный синдром на некоторое время проходит.

Феномен отмены – недостаточность функции клеток и органов, возникающая после прекращения приема лекарственных средств, угнетающих данную функцию. Например, длительное применение глюкокортикоидов ведет по принципу отрицательной обратной связи к угнетению синтеза адренокортикотропный гормон и атрофии коры надпочечников; быстрая отмена глюкокортикоидов приводит к острой надпочечниковой недостаточности.

Феномен отдачи - растормаживание регуляторных процессов, возникающее после прекращения приема лекарственных средств, угнетающих эти процессы. Например, длительное применение β- адреноблокаторов для лечения стенокардии или артериальной гипертензии ведет к появлению новых β-адренорецепторов; быстрая отмена препарата приведет к резкому обострению заболеваний (тяжелые приступы стенокардии, значительное повышение АД), так как катехоламины норадреналин и адреналин будут возбуждать не только ранее существующие, но и вновь образовавшиеся β-адренорецепторы.

Тесты для определения итогового уровня знаний

1. Наиболее прочной связью между лекарственным средством и рецептором является:

  1.  ковалентная связь;
  2.  ионная связь;
  3.  водородная связь.

2. Концентрация лекарственного средства в крови зависит от:

  1.  дозы;
  2.  пути введения;
  3.  функции печени;
  4.  функции почек;
  5.  широты терапевтического действия лекарственного средства.

3.Мишенями” для действия лекарственных средств являются:

  1.  ферменты;
    1.  гены;
    2.  ионные каналы;
    3.  альбумины.

4. При биотрансформации лекарственные средства претерпевают следующие изменения:

  1.  гидрофильные соединения в липофильные;
  2.  липофильные соединения в гидрофильные;
  3.  полярность соединений не изменяется.

5. От дозы лекарственного средства зависит:

  1.  скорость наступления эффекта;
    1.  выраженность эффекта;
    2.  длительность эффекта;
    3.  путь выведения.

6. В отличие от гидрофильных соединений липофильные соединения:

  1.  хорошо реабсорбируются из почечных канальцев;
  2.  плохо реабсорбируются из почечных канальцев.

7. В отличие от  введения внутрь при сублингвальном введении лекарственного средства:

  1.  быстро наступает эффект;
    1.  медленно наступает эффект;
    2.  лекарственное средство поступает в системный кровоток, минуя печень.

8. От пути введения лекарственного средства зависит:

  1.  скорость наступления эффекта;
  2.  длительность эффекта;
  3.  выраженность эффекта;
  4.  избирательность эффекта;
  5.  механизм действия.

9. Квота элиминации лекарственного средства - это:

  1.  количество инактивированного и выведенного  лекарственного средства за сутки от введенной дозы в процентах;
    1.  количество введенного лекарственного средства в организм;
    2.  количество накопленного лекарственного средства в организме.

10. Зависимость между спектром терапевтического действия и избирательностью лекарственного средства:

  1.  прямая;
  2.  обратная.

Ситуационные задачи

1. Противовирусный препарат ацикловир подвергается биотрансформации в печени до попадания в системный кровоток, поэтому обладает низкой биодоступностью (10-20%). Предложите пути повышения биодоступности этого препарата.

2. Лекарственное средство А является слабой кислотой. Как будет меняться почечная экскреция этого препарата, если:

  •  рН мочи =5,1;
  •  рН мочи = 8,7;
  •  лекарство подвергается активной секреции;
  •  лекарство подвергается активной реабсорбции.

3. Постройте в виде схемы графики, характеризующие изменение концентрации лекарства в плазме крови:

  •  после приема внутрь;
  •  после внутривенного введения.

Обоснуйте, почему эти графики отличаются друг от друга.

4. Отобразите S-образные зависимости доза-эффект для двух веществ, если известно, что:

  •  Вещество А активнее вещества Б при равной эффективности;
  •  Вещество А эффективнее вещества Б при равной активности;
  •  Вещество А активнее вещества Б, но вещество Б эффективнее, чем вещество А.

5. Отобразите S-образные зависимости доза-эффект для двух веществ, если известно, что:

  •  Вещество Б активнее вещества А при равной эффективности
  •  Вещество Б эффективнее вещества А при равной активности
  •  Вещество Б активнее вещества А, но вещество А эффективнее, чем вещество Б.

6. Укажите, какое количество вещества останется в организме через 1,2 и 3 мин, если известно, что вещество было введено в/в в количестве 100 мг, а коэффициент элиминации данного вещества составляет 0,1/ мин?

7. Укажите, какое количество вещества останется в организме через 2,  4  и 7 мин, если известно, что вещество было введено в/в в количестве 200 мг, а коэффициент элиминации данного вещества составляет 0,05/ мин?

8. Укажите, какое количество вещества останется в организме через 2, 5   и 10 мин, если известно, что вещество было введено в/в в количестве 1000 мг, а коэффициент элиминации данного вещества составляет 0,1/ мин?

Пример решения ситуационных задач

Задача. Противовирусный препарат ацикловир подвергается биотрансформации в печени до попадания в системный кровоток, поэтому обладает низкой биодоступностью (10-20%). Предложите пути повышения биодоступности этого препарата.

Решение. Биодоступность препарата можно увеличить, применяя его внутривенно. Данный способ введения обеспечивает поступление препарата без прохождения по воротной вене, что значительно увеличивает его биодоступность. Кроме того, при поражении кожи и слизистых оболочек возможно местное применение данного средства.

Основная литература

1. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЭОТАР МЕД, 2001. 36-71 с.

Дополнительная литература

1. Руководство по фармакологии к практическим занятиям. Под ред. П.А. Галенко-Ярошевского, А.И. Ханкоевой. М.:Изд-во РАМН, 2000. 46-58 с.

2. Балабаньян В.Ю., Решетников С.И. Руководство для подготовки к занятиям по фармакологии. М.: Инфомедиа Паблишер,2000. 9-27 с.

3. Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров. –Томск: SТТ, 1998. 12-53 с.

4. Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский Н.Л. Очерки биохимической фармакологии. – М.: «Фарммединфо», 1996. 15-143 с.

5. Базисная и клиническая фармакология: Пер. с англ. / Под ред. Б.Г. Катсунга. В 2-х тт. Том 1.- М.: «Бином, СПб.: «Невский диалект», 2000. 12-100 с.

6. Елинов Н.П., Громова Э.Г. Современные лекарственные препараты: Справочник с рецептурой. – СПб., 2000. 39-45 с.

7. Нил М.Дж. Наглядная фармакология. Серия «Экзамен на отлично»: Пер. с англ. / Под ред. М.А. Демидовой. М., 1999. 8-16 с, 96-99 с.


А

B

С

Концентрация агониста

ффект агониста

А

B

С

Концентрация агониста

Эффект агониста

Эффект лекарства

Доза (концентрация) лекарства

1

2

3

4

Логарифм концентрации лекарства

Эффект лекарства

1

2

4

3


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

67503. Исторические предпосылки конфликтности российского общества 158.5 KB
  Все институты власти и саморегуляции общества складывались постепенно и пронизывали все слои общества делая его носителем единой культуры. Страна вошла в круг общеевропейской христианской культуры. Христианство впитало достижения иудейской древнегреческой и древнеримской культуры.
67504. Семь лекций по истории социологии 97.5 KB
  В книге рассматриваются основные принципы истории социологии; анализируются ключевые идеи из которых сформировалась социология и благодаря которым предыстория этой дисциплины превратилась в ее историю; представлены интеллектуальные портреты некоторых классиков социологической мысли...
67505. Структура конфликта 3.02 MB
  Структура конфликта Рассматриваемые в лекции вопросы Конфликт: сущность и специфика конфликтного взаимодействия. Структура конфликта: характеристика основных элементов конфликтного взаимодействия. Объективные и личностные элементы конфликта. Конструктивные и деструктивные функции конфликта.
67506. Классификация и параметры сетей 780.5 KB
  Информационно вычислительные сети являются сегодня мощным средством обработки информации. Компонентами Вычислительной сети могут быть ЭВМ и периферийные устройства являющиеся источниками и приемниками данных. ООД и АКД вместе представляют собой Станцию данных или узел сети...
67507. Теоретические основы финансово-коммерческих вычислений 64.5 KB
  Фактор времени в финансово-коммерческих расчетах Российская экономика все более интегрируется в мировую экономику что требует использования финансового инструментария применяемого развитыми странами и международными организациями в финансовой практике. Важность учета фактора времени...
67508. Операции наращения. Простые проценты. Формула простых процентов 223.5 KB
  При использовании простых ставок процентов проценты процентные деньги определяются исходя из первоначальной суммы долга. Схема простых процентов предполагает неизменность базы с которой происходит начисление процентов.
67509. Операции дисконтирования. Сущность дисконтирования 57.5 KB
  Такие ситуации возникают при разработке условий финансовой сделки, или когда проценты с наращенной суммы удерживаются непосредственно при выдаче ссуды. Процесс начисления и удержания процентов вперед, до наступления срока погашения долга, называют учетом, а сами проценты в виде разности наращенной и первоначальной сумм долга дисконтом.
67510. Потоки платежей и финансовые ренты. Сущность потока платежей и основные категории 203 KB
  Потоки платежей являются неотъемлемой частью всевозможных финансовых операций: с ценными бумагами, в управлении финансами предприятий, при осуществлении инвестиционных проектов, в кредитных операциях, при оценке бизнеса, при оценке недвижимости, выборе альтернативных вариантов финансовых операций...
67511. Инфляция в финансово-коммерческих расчетах. Сущность инфляции и необходимость ее учета в количественном анализе 62 KB
  Инфляция это экономическое явление которое возникает вследствие целого комплекса как политических так и социально-экономических событий. Уровень инфляции выступает обобщающим показателем финансово-экономического положения страны. Внешним проявлением инфляции является повышение общего уровня цен...