ID: 6364

Название работы: Соединительная ткань

Категория: Реферат

Предметная область: Биология и генетика

Описание: Соединительная ткань Соединительная ткань преобладает в организме и очень важна. Среди её функций главные функции: защитная (противоинфекционная защита, ограничение тканевых повреждений, репарация) опорно-структурная. Задача настоящей лекции о...

Язык: Русский

Дата добавления: 2014-12-28

Размер файла: 1.47 MB

Работу скачали: 37 чел.

Соединительная ткань

Соединительная ткань преобладает в организме и очень важна. Среди её функций

главные функции:

1) защитная (противоинфекционная защита, ограничение тканевых повреждений, репарация)

2) опорно-структурная.

Задача настоящей лекции обсудить опорно-поддерживающую функцию соединительной ткани и биохимические механизмы, участвующие в её выполнении.

Соединительная ткань распределена по всему телу. В частности:

1) входит в состав хрящей, сухожилий, связок,

2) входит в состав матрикса костей

3) составляет основу межклеточного связывающего вещества в паренхиматозных органах (печень и др.) и в мышцах

4) "подстилает" кожу

5) служит для фиксации кровеносных сосудов

6) находится в области почечной лоханки, мочеточников

7) составляет основу рубцовой ткани.

В состав соединительной ткани входят:

1.  клеточные элементы (клетки фибробластического ряда, тучные клетки, Т- и В-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы (полиморфноядерные лейкоциты=ПМЯЛ),
2.  внеклеточный матрикс (основная часть соединительной ткани).

Клетки соединительной ткани функционируют в тесном взаимодействии. У каждого вида клеток свои собственные задачи. В связи с этим их условно делят:

1. "производственные" (клетки Фибробластического ряда) синтезируют и выделяют вещества внеклеточного матрикса;

2. регуляторные (тучные клетки, ПМЯЛ, макрофаги, лимфоциты).

Работу регуляторных клеток схематично можно представить следующим образом:

•  тучные клетки выделяют биологически активные соединения (гистамин, серотонин, другие медиаторы), которые влияют на микроциркуляцию. При этом изменяется в ту или другую сторону просвет мелких сосудов (артериол и капилляров), а также проницаемость их стенок для других клеток - лимфоцитов, макрофагов, ПМЯЛ. Тучные клетки оказывают активирующее влияние на Т-лимфоциты и макрофаги.
•  Т-лимфоциты и макрофаги в свою очередь взаимно влияют друг на друга. В результате оба этих вида клеток, каждый по-своему, активируют фибробласты, в которых запускается синтез коллагена, эластина и других компонентов внеклеточного матрикса.
•  ПМЯЛ убирают все лишнее, приводят в порядок результаты работы других клеток. Они работают в комплексе с макрофагами.

Внеклеточный матрикс обеспечивает механическую и поддерживающую функции соединительной ткани.

В состав внеклеточного матрикса входят:

1.  Фибриллярные белки (Коллаген, Эластин)
2.  Структурные гликопротеины (Фибронектин, Ламинин).
3.  Протеогликаны 3 класса (в их составе 6 классов гликозаминогликанов, присоединенных к сердцевинным (кóровым) белкам).

Фибриллярные белки.

КОЛЛАГЕН – самый распространенный белок организма человека. Он составляет около 6 % массы тела. Характерное свойство коллагена – нерастворимость в воде. Лишь при долгом кипячении возможна желатинизация коллагена.

Коллаген образует нити (фибриллы) различной толщины. Расположение нитей коллагена обеспечивает выполнение их функции. А главная функция коллагена – придавать тканям прочность на разрыв.

•  Коллагеновые волокна (нити) образованы молекулами тропоколлагена. Тропоколлаген состоит из 3-х субъединиц. Каждая субъединица содержит ≈ 1000 аминокислотных остатков, закрученных в плотную левую спираль, на один виток спирали приходится 3 аминокислотных остатка.
•  Три спирали вместе образуют структуру, похожую на кабель, слегка закрученную в правую спираль – тропоколлаген.

•  Уникальная структура тропоколлагена обусловлена высоким содержанием глицина (1/3), иминокислот – пролина и оксипролина (1/4) и присутствием 5-оксилизина (1%).

  

Главным образом, 4-гидрокси-L-пролин. Некоторые формы коллагена содержат также 3-гидрокси-L-пролин, хотя и в весьма ограниченном количестве:

•  Формула коллагена (ГЛИ-Х-У)n

Пирролидоновые кольца иминокислот имеют особые стереохимические свойства, благодаря которым ограничивается гибкость полипептидной цепи и формируется вторичная структура в виде отдельных спиралей. Спирали очень компактны, т.к. каждая третья аминокислота в полипептидной последовательности – глицин. Глицин по размеру очень мал, поэтому легко помещается внутри коллагенового полимера, где никакая другая аминокислота не могла бы поместиться. Плотностью укладки обеспечивается суперспирализация: на один шаг спирали – 3 аминокислоты, а в других белках – 3,6.

•  Три субъединицы (α-цепи) в тропоколлагене стабилизируются в третичную структуру водородными связями между -С=О...NH- группами пептидных связей соседних цепей.
•  Четвертичная структура формируется при агрегации молекул тропоколлагена в фибриллы и стабилизируется поперечными сшивками (сшивки рассматриваем дальше). Молекулы в фибриллах коллагена соединены конец к концу и бок о бок. Параллельные цепи тропоколлагена в фибриллах уложены так, что начало молекул в соседних цепях смещено на четверть длины цепи. Такое расположение обеспечивает перекрывание, необходимое для взаимодействия N-концевого участка одной молекулы тропоколлагена с С-концевым участком другой молекулы. Такая ступенчатость придает коллагеновому волокну характерную поперечную исчерченность с интервалом 680 А. Биологическое значение смещения волокон связано с тем, что в промежутках вдоль ряда молекул тропоколлагена откладываются первые кристаллы гидроксиапатита при оссификации кости.

Рис. 9. Образование волокон при агрегации коллагеновых фибрилл

Типы коллагена. Цепи тропоколлагена немного отличаются друг от друга, поэтому различают цепи: альфа1, альфа2 и другие (свыше 25). В зависимости от того, из каких именно альфа-цепей состоит тропоколлаген, формируются генетически разные типы коллагена: I, II, III, IV и др. (около 20 типов изоколлагенов).

Каждый из них входит преимущественно в состав какой-то определенной ткани:

Тип I - в кости, дентине, сухожилиях, коже, роговице глаза;

Тип II - в хряще, межпозвонковых дисках, стекловидном теле глаза;

Тип III - в коже эмбриона, в сердечно-сосудистой системе и в патологически измененных тканях;

Тип IV - в базальных мембранах.

Распределение коллагена (подробнее)

коллаген I кожа, сухожилия, кости, дентин, плацента, артерии, печень, роговица

коллаген II хрящи, межпозвоночные диски, стекловидное тело, роговица

коллаген III артерии, матка, кожа плода, строма паренхиматозных органов

коллаген IV базальные мембраны

коллаген V при коллагене 1 и 2

коллаген VI хрящи, кровеносные сосуды, связки, кожа. матка, легкие почки

коллаген VII амнион, кожа, пищевод, роговица

коллаген VIII роговица, кровеносные сосуды, эндотелий

коллаген IX при коллагене 2

коллаген X хрящи гипертрофированные

коллаген XI при коллагене 2

коллаген XII при коллагене 1

коллаген XIII многие ткани

коллаген XIV при коллагене 1

коллаген XV многие ткани

коллаген XVI многие ткани

коллаген XVII гемидесмосомы кожи

коллаген XVIII многие ткани, печень, почки

коллаген XIX клетки рабдомиосаркомы

В зависимости от особенностей строения и общности функций разные коллагены делят на 3 основные группы:

1.  Изоколлагены типов I, II, III, V, XI – фибриллформирующие или фибриллярные.
2.  Изоколлагены типов IX, XII, XV, XVI и XVIII – фибриллассоциируемые, потому что обычно связаны с коллагеновыми волокнами, которые уже образованы фибриллформирующими типами коллагенов. Фибриллассоциированные коллагены не теряют дополнительные пептиды после секреции и обеспечивают соединение фибриллформирующих волокон коллагена с другими молекулами матрикса.
3.  Изоколлагены типов IV, VI, VII, VIII и X – сетьформирующие. Эти изоколлагены образуют сетевидные структуры и чаще всего находятся в базальных мембранах, обеспечивая связь клеточных слоёв эпителия с подлежащей соединительной тканью, что особенно важно для кожи. В коже фибриллы таких изоколлагенов образуют нерегулярно сплетённую и очень густую сеть – выделанная кожа представляет собой почти чистый коллаген.

Синтез коллагена

На примере коллагена -I: характерен для кости, является основным белком дентина. (закрепляем материал по посттрансляционному процессингу белка и ферментам микросомального окисления)

Коллаген синтезируется в фибробластах в виде высокомолекулярного предшественника – проколлагена.

На этапах синтеза коллагена после включения пролина и лизина в полипептидную цепь происходит их гидроксилирование (специфично для молекулы коллагена). Образование гидроксипролила и гидроксилизила катализируют железосодержащие ферменты — пролилгидроксилаза и лизилгидроксилаза, их кофактор — аскорбиновая кислота. Гидроксилирование аминокислот является диоксигеназной реакцией, т.е. молекула кислорода одновременно окисляет два субстрата (аминокислоту и -кетоглутарат):

В результате реакции образуются оксипролин и сукцинат (в молекулу которого включён второй атом кислорода из молекулы О2) и выделяется СО2. Реакция высокоспецифична – остатки пролина и лизина подвергаются гидроксилированию, если они расположены со стороны аминогруппы глицинового остатка. Аскорбиновая кислота работает как восстановительный агент, благодаря которому железо в активном центре фермента сохраняется в форме Fe2+. При недостатке витамина С синтез коллагена нарушается, возникает непрочность коллагеновых волокон, кровоточивость десен, расшатывание зубов (проявления цинги). Расшатывание зубов обусловлено, главным образом, недогидроксилированием вновь синтезированного коллагена периодонтальной связки. Такой коллаген плохо агрегирует.

К остаткам гидроксилизина под действием сначала галактозилтрансферазы, затем глюкозилтрансферазы присоединяются углеводные единицы (сначала – одна галактоза, затем некоторые галактозы достраиваются до дисахарида – галактоза-глюкоза).

Гидроксилирование и трансферазная реакция происходят во вновь синтезированном коллагене, ещё не претерпевшем спирализации в просвете эндоплазматического ретикулюма. Затем каждая про--цепь с помощью водородных связей объединяется с двумя другими в молекулу проколлагена, которая секретируется в межклеточный матрикс.

•  Проколлаген имеет более длинные цепи, чем тропоколлаген. Дополнительные концевые фрагменты не образуют обычную трехцепочечную спираль, а объединяются друг с другом в глобулярные домены, структура которых совершенно не похожа на уникальную линейную структуру зрелого коллагена (например, есть дисульфидные мостики). Это препятствует агрегации и образованию фибрилл внутриклеточно, что было бы фатальным для клетки. Вне клетки протеолитические ферменты последовательно удаляют оба домена – N-концевой и С-концевой (маркёры синтеза коллагена). 

Ниже Более подробная схема синтеза коллагена

После того как во внеклеточном пространстве сформировались коллагеновые фибрилы, их прочность существенно увеличивается, так как образуются ковалентные сшивки между остатками лизина внутри и между молекулами тропоколлагена, укрепляя четвертичную структуру. Сшивки создаются в несколько этапов. I этап. Вначале некоторые остатки лизина и гидроксилизина дезаминируются лизилоксидазой с образованием альдегидных групп, обладающих высокой реакционной способностью. Затем эти группы самопроизвольно реагируют с образованием ковалентных связей друг с другом или с другими остатками лизина или гидроксилизина.

II этап. Альдегидные группы самопроизвольно взаимодействуют друг с другом, образуя альдольные поперечные связи коллагена, или реагируют с аминогруппой остатков лизина или 5-гидроксилизина (рис. А), обеспечивая образование бифункциональных ковалентных сшивок между соседними молекулами тропоколлагена.

РИС А

Если в реакции участвует аллизин, то она протекает по механизму альдиминной конденсации. При этом по иминной связи промежуточного соединения присоединяются 2 атома Н. В результате образуются сшивки с группировкой -NH- в середине – лизиннорлейцин или гидроксилизиннорлейцин (рис. А).

Присутствие гидроксильной группы в 5 положении гидроксиаллизина предопределяет течение реакции по механизму кетоиминной конденсации (рис Б). В этом случае в цепи получившейся поперечной сшивки лизино-5-кетонорлейцина или гидроксилизино-5-кетонорлейцина вместе с группировкой -NH- присутствует кето-группа.

Цепочки таких перемычек достаточно длинные, чтобы иметь некоторую гибкость, а ковалентное соединение атомов придаёт им высокую прочность и закрепляет регулярную структуру микрофибрилл коллагена.

Поперечные бифункциональные сшивки имеют свой вариант упорядоченности: каждый концевой телопептид тропоколлагена соединён перемычкой с расположенным на том же уровне участком смежной молекулы (рис. 9). Подобная локализация и прочность сшивок позволяет обнаружить их в составе N- и C-телопептидов, отщепляемых при распаде коллагена (для идентификации таких специфичных фрагментов разработаны методы, основанные на иммуноферментном анализе).

РИС Б

Бифункциональные связки наиболее присущи фибриллообразующим коллагенам типа I, II и III, причём в зависимости от вида ткани преобладает какой-либо определённый вид сшивки.

III этап. По мере созревания ткани возникают перемычки и между микрофибриллами. В бифункциональных сшивках сохраняются реакционноспособные атомы, которые постепенно вступают в реакции дополнительной конденсации с образованием трифункциональных сшивок, имеющих в центре гетероцикл – пиридиниевое или пиррольное кольцо (рис. В, Г). Эти процессы протекают также неферментативно путём спонтанного взаимодействия кетоиминной двойной сшивки одной микрофибриллы с альдегидным радикалом, расположенным в телопептидной части другой микрофибриллы.

Если в реакции участвуют 5-гидроксиаллизин и уже сформированная сшивка гидроксилизино-5-кетонорлейцина, то продукт – гидроксилизил-пиридинолин (рис. В). В большинстве тканей это главная трифункциональная сшивка коллагенов.

В минерализуемых тканях (кость, ткани зуба) число пиридиниевых сшивок в 5-10 раз меньше, чем в хряще и сухожилиях, причём чаще всего здесь встречается лизил-пиридинолин – вариант с негидроксилированной цепочкой в перемычке, образованной с участием лизино-5-кетонорлейцина. Более того, для минерализованных тканей характерны сшивки пиррольного типа, которые образует негидроксилированный аллизин, соединяясь с бифункциональной сшивкой гидроксилизино-5-кетонорлейцином (рис. Г). Из всех трифункциональных перемычек для минерализуемых тканей специфичен именно гидроксилизилпиррол. Дополнительные перемычки циклического характера нужны для повышения механической прочности волокон коллагена.

В

Г

Остатки лизина и 5-гидроксилизина подвергаются окислению постепенно, поэтому количество поперечных связей между отдельными молекулами тропоколлагена, соседними микрофибриллами и пучками волокон с течением времени увеличивается, прочность коллагена возрастает: идёт процесс «созревания».

Учитывая роль ЛИЗ в организации различных вариантов ковалентных сшивок в коллагеновой матрице костной ткани, зубного дентина и цемента становится понятной материальная основа применения лизина как средства, предотвращающего заболевания зубов.

Катаболизм коллагена

Коллаген активно обновляется, имеет высокие уровни биосинтеза и катаболизма.

Коллагеназа (относится к ММП – см в конце лекции) выделена из кости, десны, периодонта, хряща, кожи, роговицы глаза, синовиальной оболочки, эпителиальных клеток печени, нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов, фибробластов, тромбоцитов и т.д. Для действия коллагеназы необходимы ионы Са2+, рН=7-9. Коллагеназа действует специфично: перерезает все три пептидные цепи коллагена в одном месте (≈ на 1/4 расстояния от С-конца между остатками глицина и лейцина) и облегчает дальнейшее действие других протеаз. При разрушении коллагена освобождается гидроксипролин, часть которого выводится с мочой. Количество этой аминокислоты и активность коллагеназы отражают скорость катаболизма коллагена (маркёры распада коллагена).

Коллагеновые болезни (нарушен обмен коллагена)

1.  Несовершенный остеогенез – мутации (более 160) в гене, кодирующем синтез коллагена I. Самая неблагоприятная замена глицина на другую аминокислоту – не образуется нормальная тройная спираль. Признаки: ломкость костей, аномалии зубов, треугольная форма лица, гиперподвижность суставов, голубые склеры.
   1.  Болезнь Книста – дефект коллагена II –укорочение цепей. Укорочение и деформация конечностей, тугоподвижность суставов, кифосколиоз, миопия высокой степени.
   2.  Синдром Вагнера – дефект коллагена II – в стекловидном теле синтезируется половина молекулы коллагена – прогрессирующая миопия, отслойка сетчатки, патология суставов
   3.  Синдром Элерса-Данлоса – дефект коллагена III – При врожденном дефиците проколлагеновой пептидазы нарушается формирование всего коллагенового волокна с соответствующими нарушениями формирования скелета, зубного ряда и т.д. Не отщепляются концевые пептиды, нарушается фибриллобразование, поэтому коллаген представлен в виде сети. У этих больных коллаген отличается необычайно высокой растворимостью, в результате изменений в соединительной ткани больные обладают хрупкой кожей и чрезмерно подвижными суставами + спонтанные разрывы крупных сосудов, перфорация кишечника, разрывы беременной матки, спонтанный пневмоторакс.
   4.  Синдром Альпорта – дефект коллагена IV - нарушение образования базальных мембран. Поражения почек, гематурия и протеинурия.
   5.  Синдром Гудпасчера - дефект коллагена IV- образование антител к коллагену. Гломерулонефрит, легочный гемосидероз.
   6.  Буллезный эпидермолиз - дефект коллагена VII - снижение количества заякоренных фибрилл. Эпидермис слабо связан с дермой, легко слущивается и образует пузыри (буллы), которые легко травмируются, эрозируются.

Другие врожденные заболевания:

1.  Синдром Морфана – повышенная растворимость коллагеновых волокон, они легко катаболизируются. В моче повышается концентрация пролина.
   1.  Синдром чрезмерных кожных складок.

Сайты мутаций в молекуле проколлагена типа I. СЭД (синдром Элерса-Данлоса), СМ (синдром Марфана), НО (несовершенный остеогенез)

Болезни, связанные с нарушением деградации коллагена

•  увеличенная активность коллагеназы обнаружена в суставах при ревматоидном артрите, в тканях ротовой полости при периодонтите, при ряде кожных заболеваний, язвенных кератитах. Коллагенолитическая активность увеличивается при воспалении, в опухолях, в заживающих ранах.
•  Недостаточность активности коллагеназы отмечается при циррозе печени, склеродермии, легочном фиброзе и др.

Биохимические маркеры синтеза коллагена

•  Производные коллагена N и С-пропептиды
•  Пролил- и лизилгидроксилаза
•  Фибронектин
•  Щелочная фосфатаза (костный изофермент)

Биохимические маркеры распада коллагена

•  Производные коллагена N и С-пропептиды
•  Гидроксипролин
•  Пиридинолин
•  ГАГ
•  ГГЛ (галактозил-гидроксилизин)
•  ГГГЛ (глюкозил-ГГЛ)
•  Коллагеназа, эластаза
•  Кислая фосфатаза

ЭЛАСТИН – второй главный белок соединительной ткани.

•  Различия с коллагеном. В свойствах. Эластин в отличие от коллагена не образует при кипячении желатину. В локализации. Коллаген – главный белок белой соединительной ткани, а эластин – жёлтой. Эластин преобладает в эластичных структурах (стенки больших кровеносных сосудов…), а в образовании рубцов, наоборот, участвует коллаген.
•  Аминокислотный состав тоже отличается от коллагена: хотя много глицина и пролина, отсутствуют гидроксипролин и гидроксилизин. Эластин особенно богат нейтральными алифатическими аминокислотами (вал, лей и иле, ала), а полярных заряженных аминокислот (глу, арг) мало.
•  Строение. Волокна эластина построены из относительно небольших почти сферических молекул, соединенных в волокнистые тяжи с помощью жестких поперечных сшивок. Всего имеется 2 основных формы поперечных сшивок, обе с участием лизина.

1). Из четырех остатков лизина образуются: десмозин и изодесмозин.

Структура их довольно необычна: четыре остатка лизина, соединяясь боковыми радикалами, образуют замещенное пиридиновое кольцо. Считают, что при образовании десмозина сначала три остатка лизина окисляются лизилоксидазой до ε-альдегидов (аллизин), а затем соединяются с четвертым остатком лизина.

 

Эти остатки лизина находятся на двух соседних цепях или принадлежат трём или четырём разным цепям. Этим можно объяснить, что эластин в отличие от других фибриллярных белков способен растягиваться в двух направлениях. Поперечные сшивки очень прочные, так что даже кислота не может их гидролизовать.

2). Второй тип поперечных сшивок в эластине образуется лизин-норлейцином

Синтез. Эластин вместе с коллагеном, гликопротеинами и протеогликанами синтезируют фибробласты. Экспрессия гена эластина регулируется витамином С. Непосредственный продукт синтеза – предшественник эластина тропоэластин (в коллагене — проколлаген). Тропоэластин не содержит поперечных связей, он растворим. В последующем тропоэластин превращается в зрелый нерастворимый эластин, содержащий большое количество поперечных связей. Десмозин, изодесмозин и лизиннорлейцин не исчерпывают список соединений, образующих поперечные связи в молекуле эластина.

Катаболизм. В ЖКТ. Нити эластина не перевариваются трипсином или химотрипсином, небольшое действие оказывает пепсин. Поджелудочная железа производит проэластазу, которая под влиянием трипсина превращается в эластазу. Этот фермент гидролизует эластин в мясе, которое потребляется в пищу.

В тканях. Тканевой эластин также может подвергаться деградации эластазой, происходящей из нейтрофилов и макрофагов. Лейкоцитарная эластаза не отличается особой специфичностью и расщепляет также протеогликаны и гликопротеины.

Отличительные признаки коллагена и эластина

Коллаген	Эластин
Несколько генетических типов	Один генетический тип
Тройная спираль	Не образует тройной спирали
(Гли-X-Y)n повторы в структуре	Нет повторов (Гли-X-Y)
Имеется гидроксипролин	Нет гидроксипролина
Гликозилирован по гидроксилизину	Нет гидроксилизина и соответствующего гликозилирования
Внутримолекулярные альдольные поперечные связи	Поперечные связи в форме десмозина
Во время синтеза образуются дополнительные пептиды	Дополнительных пептидов не образуется
Расщепляется коллагеназой	Расщепляется эластазой

Структурно-адгезивные гликопротеины

ФИБРОНЕКТИН – димер из двух полипептидных цепей, связанных между собой дисульфидными мостиками, содержит 4-5% углеводов. Различают:

•  растворимый Фибронектин плазмы
  •  нерастворимый Фибронектин тканей.

Отличаются эти две разновидности по степени гликозилирования.

Рис. Димер фибронектина (Альбертс Б., 1994). Две полипептидные цепи сходны, но не идентичны, вблизи карбоксильного конца соединены двумя дисульфидными связями. Каждая цепь свернута в ряд глобулярных доменов, соединенных гибкими полипептидными сегментами. Отдельные домены предназначены для связывания с той или иной молекулой или клеткой (указано для 3 доменов).

Рис. рецептор фибронектина

Синтез: Тканевой фибронектин синтезируется в фибробластах, макрофагах. Большое количество образуется в эмбриональных и развивающихся тканях.

Фибронектин присутствует на поверхности многих клеток, в том числе:

•  соединительной ткани и базальной мембраны сосудов,
•  в плаценте,
•  в синусоидах печени,
•  строме лимфоидной и легочной ткани,
•  в почках,
•  вокруг клеток мышц (гладкомышечных и поперечно-полосатых)

Он способствует прикреплению клеток к субстрату, их миграции, поддерживает их нормальные морфологию и поведение.

Для циркулирующего в крови Фибронектина источники синтеза – нейтрофилы, макрофаги, тромбоциты и фибробласты, сосудистый эндотелий, гломерулярные клетки почек. Из плазмы Фибронектин способен переходить в ткани.

Функции

1). Регулятор мезенхимально-эпителиального взаимодействия в ходе морфогенеза.

2). Контролирует расположение мезенхимальных клеток вдоль базальной мембраны.

3). Необходим для формирования зачатков зубов.

4). Контролирует рост коллагеновых волокон, взаимодействуя с коллагеном.

5). Находясь в составе межклеточного вещества в мышцах, образует связи с актином (это один из способов выполнения опорной функции соединительной тканью).

6). Обладает адгезивными свойствами. На поверхности Фибробластов образует прочные перекрестные связи с сульфатированными гликозаминогликанами.

7). Плазменный Фибронектин включается в состав кровяного сгустка, т.к. образует прочные связи с фибрином, фибриногеном, гепарином.

8). функции опсонина: склеивая все Грам-положительные и большую часть Грам-отрицательных бактерий, облегчает фагоцитоз. Регулирует активность макрофагов.

9). Фибронектин взаимодействует с компонентами комплемента, способствуя проявлению их защитных свойств.

10). Деградация Фибронектина – одно из звеньев воспалительной реакции.

Норма. В плазме концентрация Фибронектина в среднем 300 мг/л (у женщин 240-290 мг/л, у мужчин 200-320 мг/л). У детей (до года) около 200, затем постепенно возрастает примерно в 1,5 раза.

В сыворотке концентрация Фибронектина на 35-40% ниже, чем в плазме, т.к. он участвует в тромбообразовании.

•  Резко снижается концентрация Фибронектина при ожоговой болезни, септическом шоке. Снижение более чем на 50% - прогностически неблагоприятный признак. Снижение его количества при ожоговой болезни, радиационном поражении объясняется тем, что в некротических тканях освобождается много олигонулеотидов. Фибронектины связывают олигонуклеотиды, чрезмерно расходуются и фибронектинов становится недостаточно. Этим объясняется осложнение болезней инфекциями. У часто болеющих детей концентрация Фибронектина снижена, поэтому они подвержены инфекционным заболеваниям.

Повышается концентрация Фибронектина при ревматическом артрите, гломерулонефрите, системных заболеваниях, воспалении, в атеросклеротических бляшках.

•  Кроме опсониновой функции Фибронектин обладает хемотаксическими свойствами, благодаря чему в области воспаления скапливаются Фибробласты. Фибронектин усиливает фагоцитоз не только за счет связывания частиц, но и через активацию самого процесса фагоцитоза. При взаимодействии с моноцитами и нейтрофилами Фибронектин усиливает экспрессию С3b и Fc-рецепторов, которые облегчают фагоцитоз связанных с IgG и опсонизированных частиц и тем самым стимулируют фагоцитарную активность этих клеток. Фибронектин усиливает продукцию активных метаболитов кислорода в механизме респираторного взрыва при контакте фагоцитов с антителами или иммунными комплексами.
•  Увеличение концентрации Фибронектина в крови происходит при воспалении. Но при этом он активно потребляется клетками РЭС и поврежденными тканями. В результате развивается его дефицит, особенно при тяжелых инфекционных заболеваниях, при сепсисе, после хирургических вмешательств, при ожогах, травмах, при истощении в результате голодания.

Концентраты Фибронектина используют в лечении тяжелых больных с ожогами и травмами. Однако этот препарат достаточно дорогой и не всегда доступен.

ЛАМИНИН – обязательный гликопротеин всех базальных мембран, адгезивный белок для эпителиальных и мезенхимальных клеток. Молекула имеет крестообразную форму с тремя одноцепочечными и одной трехцепочечной ветвью. Ламинин локализован соответственно распространению коллагена IV-го типа. Взаимодействует с коллагеном IV, нидогеном, фибронектином, клетками. Ламинин содержит большое количество цистеина, оксипролин и оксилизин отсутствуют, содержит последовательность RGD. Основная функция – обеспечение адгезии (прилипания) клеток вдоль базальных мембран, способность связывать клетки и модулировать клеточное поведение: рост, дифференцировку и подвижность клеток.

Нидоген – сульфатированный гликопротеин базальных мембран, связывается с ламинином и коллагеном IV. Содержит последовательность RGD, поэтому и может присоединяться к клеточной поверхности

Антиадгезивные белки

Остеонектин – (син SPARC) кислый белок богатый цистеином. Состоит из 4 доменов, к двум может присоединяться кальций. Ингибирует G1-S-фазу роста эндотелиальных клеток.

Тромбоспондин – в клетках роговицы глаза и тромбоцитах проявляет адгезивные свойства, а в клетках эндотелия и фибробластах функционирует как антиадгезивный белок.

ГЛИКОПРОТЕИНЫ – соединения, в молекулах которых остатки олиго- или полисахаридов связаны с полипептидными цепями белка ковалентно (О- или N-гликозидными связями). Гликопротеины широко распространены не только в соединительной ткани, но и в природе в целом. К ним относят компоненты плазмы крови (иммуноглобулины, трансферрины ...), вещества, определяющие группу крови, некоторые гормоны, лектины, ферменты, антигены многих вирусов (гриппа, кори, энцефалита ...).

О-гликозидная углевод-белковая связь гликопротеинов образуется с участием ОН-группы гидроксиаминокислот. 

•  гидроксилизин – в комбинации с галактозой (Gal)
  •  гидроксипролин – в комбинации с галактозой (или арабинозой)
  •  В отличие от обычных белков полипептидные цепи О-гликозилпротеинов, сильно обогащены остатками серина и треонина, которые чаще всего находятся в узле углевод-белковой связи. К серину могут присоединяться N-ацетилглюкозамин (GlcNAc), манноза (Man) и галактоза, к треонину – фукоза (Fuс), однако подавляющее большинство таких гликопротеинов содержит в узле углевод-белковой связи один и тот же дисахаридный фрагмент из остатков галактозы и N-ацетилгалактозамина (GalNAc) – имеет строение Galβ1–3GalNAcα1 (цифры обозначают номера атомов С в моносахаридах, а греч. буквы – конфигурацию аномерного атома С) (его называют «кор» или стержень). Кор связан с атомом О гидроксильной группы остатка серина или треонина (см. рисунок). За кором в составе углеводных цепей таких гликопротеинов могут следовать остатки N-ацетилглюкозамина, L-фукозы и(или) N-ацетилнейраминовой к-ты (NeuAc).

 

N-гликозидная углевод-белковая связь образуется с участием N-амидной группы аспарагина в полипептидной цепи, т.е. N-гликозилпротеины связаны гликозил-амидными связями. В гликопротеинах с атомом N амидной группы аспарагина соединен N-ацетилглюкозамин. В этом случае кор углеводной цепи гликопротеинов – пентасахарид:

ПРОТЕОГЛИКАНЫ

Протеогликаны – второй по значимости компонент соединительной ткани, образующий вещество внеклеточного матрикса соединительной ткани (межуточное вещество).

•  Межуточное вещество состоит из комплекса гликозоаминогликанов с белком. В отличие от гликопротеинов, у которых углеводный компонент составляет всего несколько процентов (по массе), углеводная часть протеогликанов составляет 95% и более. Схематично строение протеогликанов:

Гликозаминогликан  связывающий трисахарид  серин кóрового белка

N-ацетилированный сахар

 

Классификация протеогликанов (см учебник Щербак.И.Г.)

•  Большие ПГ (агрекан, версикан)
•  Малые ПГ, богатые лей
•  мембранные (2 типа: клеточных и базальных мембран)

К коровому белку полисахариды ГАГ присоединяются различными связями:

1. О-гликозидная между серином и ксилозой

2. О-гликозидная между серином, треонином и N-ацетилглюкозамином

3. N-гликозиламидная между азотом аспарагина и N-ацетилглюкозамином

Функции протеогликанов.

•  1) Связывание катионов К+, Na+;
•  2) Связывание воды;
•  3) Из-за высокой вязкости гиалуроновая кислота служит смазочным материалом в суставах;
•  4) Гиалуроновая кислота участвует в морфогенезе мезенхимальных клеток;
•  5) Все выше перечисленные свойства протеогликанов придают эластичность, тургор соединительной ткани.

Гликозоаминогликаны (ранее - мукополисахариды) делят на 6 основных классов:

1) Гиалуроновая кислота (содержит повторяющиеся дисахариды из гексуроновой кислоты и N-ацетилгексозамина). Белка в ней не более 1-2%;

2) Хондроитинсульфаты - важная составная часть хряща, содержат довольно большое количество белка;

3) Дерматансульфаты характерны для дермы (кожи), резистентны к действию гиалуронидаз

4) Кератансульфаты: из роговицы глаза (кератансульфат I), из хрящевой ткани (кератансульфат II);

5) Гепарин известен, прежде всего, как антикоагулянт;

6) Гепарансульфаты.

Синтезируются гликозаминогликаны в фибробластах. В конечном виде протеогликановая молекула представляет собой сложный агрегат. Например, протеогликан хряща устроен следующим образом: олигосахаридные цепи кератансульфата и хондроитинсульфата ковалентно связаны с полипептидным остовом белковой субъединицы (кóровый белок). Эти субъединицы нековалентно связаны с длинной нитевидной молекулой гиалуроновой кислоты с помощью специальных связующих белков. Длина гиалуроновой кислоты может быть самой разной (от 420нм до 4200 нм).

Модель надмолекулярной структуры агрегата протеогликанов. 1 — «хребет» субъединиц протеогликанов; 2 — хондроитинсульфат; 3 — кератансульфат; 4 — «связующий» белок; 5 — гиалуроновая кислота; 6 — участок связывания протеогликанов с гиалуроновой кислотой и «связующим» белком.

Рис. Схема строения гигантского агрегата больших протеогликанов (агрекан, версикан ММ 200 106 Да)

Он состоит из  100 протеогликановых мономеров, нековалентно присоединенных к 1 молекуле гиалуроновой кислоты с помощью двух связующих белков, которые стабилизируют агрегат, одновременно соединяясь и с сердцевинным белком протеогликана, и с цепью гиалуроновой кислоты. Молекулярная масса комплекса может достигать 108 и более, а занимаемый объем равен объему бактериальной клетки (Албертс Б. и др., 1994).

Малые протеогликаны – небольшой коровый белок, к которому присоединены одна или две цепи гликозаминогликанов.

Бигликан ( ММ 36 000, серин в положении 5 и 11, две цепи ГАГ) и декорин (ММ 38 000 Да, серин в 4 положении, одна цепь ГАГ) – полисахаридные цепи представлены дерматансульфатом с ММ 30 000 Да. Имеет участок богатый лейцитом, на NН2-конце – серин

Фибромодулин (ММ 40 000 Да) – кератансульфат присоединяется через NH-группу аспарагина. Не содержит серина, полисахаридная цепь присоединяется в области богатой лейцином.

Протеогликаны базальных мембран отличаются гетерогенностью, это преимущественно гепарансульфат-содержащие соединения высокой и низкой плотности

Катаболизм протеогликанов происходит под действием специфических гликозидаз, в частности β-гиалуронидазы и сульфатаз. β-Гиалуронидаза гидролизует β-1,4-гликозидную связь между дисахаридными единицами гиалуроновой кислоты; образуется дисахарид (глюкуроновая кислота (β1-3) N-ацетилглюкозамин), который дальше гидролизует лизосомальная β-гликозидаза.

При недостаточности лизосомальных гликозидаз или сульфатаз наступает та или иная разновидность мукополисахаридоза, относящегося к болезням накопления. Эти болезни имеют наследственный характер, проявляются избыточным накоплением и выделением олигосахаридных фрагментов протеогликанов.

Распад белков матрикса обеспечивают матриксные металлопротеиназы (ММП)

1.Интерстициальные коллагеназы (ММП-1,8,13)

2.Желатиназа (ММП-2,9)

3. Стромелизин (ММП-3,7,10,11)

4. Мембранные (ММП-14,15,16,17,24,25)

5. Металлоэластаза (ММП-12)