64376

ПАТОГЕНЕЗ НАБРЯКУ-НАБУХАННЯ ГОЛОВНОГО МОЗКУ ТА ОБҐРУНТУВАННЯ ОПТИМАЛЬНОЇ ФАРМАКОТЕРАПІЇ ПРИ ТЯЖКІЙ ЧЕРЕПНО-МОЗКОВІЙ ТРАВМІ

Автореферат

Медицина и ветеринария

У зазначений термін до патологічного процесу залучаються всі системи життєзабезпечення організму розвивається набрякнабухання мозку вторинне ушкодження центральної нервової системи ЦНС причинами якого є ішемія гіпоксія і токсемія...

Украинкский

2014-07-05

511.5 KB

0 чел.

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. М. ГОРЬКОГО  

ГОРОДНИК ГЕОРГІЙ АНАТОЛІЙОВИЧ

УДК 617.51:612.831-005.98-073.731: 577.32

ПАТОГЕНЕЗ НАБРЯКУ-НАБУХАННЯ ГОЛОВНОГО МОЗКУ ТА ОБҐРУНТУВАННЯ ОПТИМАЛЬНОЇ ФАРМАКОТЕРАПІЇ ПРИ ТЯЖКІЙ ЧЕРЕПНО-МОЗКОВІЙ ТРАВМІ

(клініко-експериментальне дослідження)

14.03.04 – патологічна фізіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Донецьк ─ 2010


Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України.

Науковий консультант:

член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор Черній Володимир Ілліч, 

Донецький національний  медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, завідувач кафедри анестезіології, інтенсивної терапії, медицини  невідкладних станів, лабораторної діагностики  факультету інтернатури та післядипломної освіти.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, старший науковий співробітник Золотухін Сергій Євгенович, Інститут травматології та ортопедії Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України, завідувач відділу патологічної фізіології;  

доктор медичних наук, професор Шандра Олексій Антонович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри фізіології;

доктор медичних наук, професор Гудима Арсен Арсенович, державний вищий навчальний заклад “Тернопільський державний  медичний університет імені І.Я. Горбачевського” МОЗ України, завідувач кафедри екстреної медичної допомоги і медицини катастроф з курсом військової підготовки. 

Захист відбудеться  «23» грудня 2010 р. о 1000 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.02 Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16).

Автореферат розісланий «22» листопада 2010 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, доцент       М. В. Єрмолаєва


ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Черепно-мозкова травма (ЧМТ), частота і тяжкість якої щороку збільшується, є однією з основних причин смертності й інвалідизації осіб молодого і середнього віку. У Великобританії, наприклад, від ЧМТ гине 9 осіб на 100000. Частота ЧМТ у  Москві і Києві складає 3,22-4,32/1000 населення. У різних містах США ці цифри коливаються від 1,87 до 3,7/1000, летальність становить 10-15 % (Коновалов А.Н. и соавт., 2001, 2002; Педаченко Е.Г. и соавт., 2005, 2007). Висока частота і летальність роблять ЧМТ однією з найбільш значущих медичних і соціальних проблем у світі.

         Основні причинно-наслідкові зв’язки, які визначають розвиток, тяжкість і  результати ЧМТ, закладаються в гострому періоді травматичної хвороби, що охоплює перші дві доби після травми. Саме цей період є патогенетично найбільш значущим (Ельский В.Н. и соавт., 2002, 2004). У зазначений термін до патологічного процесу залучаються всі системи життєзабезпечення організму, розвивається набряк-набухання мозку, вторинне ушкодження центральної нервової системи (ЦНС), причинами якого є ішемія, гіпоксія і токсемія (Ельский В.Н. и соавт., 2004; Черний В.И. и соавт., 2007, 2009). Високий відсоток летальності і частоти ускладнень при ЧМТ зумовлено тим, що недостатньо вивчено патогенез набряку-набухання головного мозку і незадовільними є результати його лікування.

         У патогенезі посттравматичного набряку-набухання мозку залишаються невизначеними фактори, які викликають посилену проникність і необоротність ушкоджень гематоенцефалічного бар'єра (ГЕБ), особливо дисметаболізм ліпідів, перекисне окиснення й антиоксидантний захист біомембран; недостатньо зрозумілою є патогенетична роль у цьому процесі дисфункції іонних каналів і осмотичного тиску. Потребує уточнення селективний вплив усіх цих факторів на патогенез набухання сірої і набряку білої речовини головного мозку. Для поліпшення результатів лікування необхідно вдосконалити методи ранньої діагностики набряку-набухання головного мозку і розробити критерії, що дозволяють швидко і точно прогнозувати результат і перебіг ЧМТ, ефективність протоколів лікування пацієнтів з тяжкою ЧМТ. Розроблення методів оцінки стану гідратації сірої і білої речовини головного мозку при тяжкій ЧМТ, прогнозування результатів хвороби, зокрема смерті мозку роблять цю проблему особливо важливою для практичної охорони здоров'я. Терапія, побудована з урахуванням конкретних механізмів, що  викликають набряк-набухання мозку, сприятиме вирішенню проблеми зниження високої летальності і частоти ускладнень у постраждалих з тяжкою ЧМТ.

         Зв'язок роботи з науковими програмами, темами, планами. Робота є фрагментом планових НДР кафедри анестезіології, інтенсивної терапії і медицини невідкладних станів ФПО ДонНМУ «Принципи діагностики і лікування травматичної хвороби головного мозку» (№ держреєстрації 0101U007993, шифр: УН 02.04.11), «Нейромережеве моделювання функціональної асиметрії головного мозку людини при зміні його реактивності в нормі й патології» (№ держреєстрації 0101U007993, шифр: УН 02.04.11), Конкурсних НДР МОЗ України «Розробити систему прогнозування наслідків травматичних внутрішньочерепних крововиливів на основі нейромережевих технологій» (№ держреєстрації 0106U010866, шифр: УН 07.04.09.), «Підвищення ефективності лікування сумісної черепно-мозкової травми на основі програмного прогнозу й корекції лікувального процесу» (№ держреєстрації 0106U010867 Шифр: УН 07.04.07). Здобувач є співвиконавцем і відповідальним виконавцем зазначених тем.

Мета дослідження: з’ясувати особливості патогенезу набряку-набухання головного мозку в динаміці початкового етапу травматичної хвороби і на підставі удосконалення методів діагностики розробити прогноз результатів травми, і смерті мозку, обґрунтувати нові підходи до ефективної інтенсивної терапії потерпілих з тяжкою черепно-мозковою травмою.

         Завдання дослідження:

  1.  Вивчити морфологічні зміни головного мозку померлих постраждалих, а також стан ГЕБ в динаміці експериментальної ЧМТ, і виявити критерії  незворотних змін мозку.
  2.  Удосконалити методику комп’ютерної томографії, інвазивного моніторингу внутрішньочерепного тиску й електроенцефалографії для комплексного дослідження механізмів порушень головного мозку при розвитку посттравматичного набряку-набухання.
  3.  Розробити неінвазивний спосіб оцінки ступеня набряку-набухання білої і сірої речовини головного мозку при ЧМТ.  
  4.  Вивчити частоту локалізації посттравматичного набряку-набухання в білій і сірій речовині мозку. Встановити патогенетичну значущість дисметаболізму ліпідів, дисбалансу перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) і антиоксидантного захисту (АОЗ), осмотичного тиску, а також розладів гемо- і ліквородинаміки в розвитку набряку-набухання сірої і білої речовини головного мозку.
  5.  Розробити метод раннього прогнозування результатів травми і смерті мозку в динаміці тяжкої ЧМТ в потерпілих.
  6.  Обґрунтувати призначення і вивчити лікувальну ефективність іонолу і ліпіну в порівнянні зі стандартною терапією при тяжкій ЧМТ в експерименті та клініці.
  7.  Оптимізувати інтенсивну терапію постраждалих з тяжкою ЧМТ з урахуванням особливостей патогенезу набряку-набухання сірої і білої речовини головного мозку, динаміки патологічного процесу і комплексного впливу фармакологічних препаратів.

         Об'єкт дослідження: закономірності розвитку набряку-набухання сірої і білої речовини головного мозку в умовах  ЧМТ, його діагностика та ефективність фармакологічних засобів та інтенсивної терапії.

         Предмет дослідження: функціональні й морфологічні зміни в головному мозку експериментальних тварин при модельованій ЧМТ та у постраждалих з тяжкою ЧМТ, ускладненою набряком-набуханням головного мозку.

         Методи дослідження: експериментальні: моделювання ЧМТ у щурів; клінічні (анамнез, фізичне дослідження), морфологічні (світлова й електронна мікроскопія, оцінка стану нейронів, глії, судинного русла), біохімічні (визначення вмісту в мозку і крові продуктів ПОЛ: дієнових кон’югатів (ДК), малонового диальдегіду (МДА), активності про- і антиоксидантної систем: альфа-токоферолу, стану перекисного гемолізу еритроцитів (ПГЕ), визначення концентрації у крові метаболітів: глюкози, сечовини, креатиніну, натрію, калію, осмоляльність крові кріоскопічним і розрахунковим); імуноферментні (визначення у крові натрійуретичного пептиду); інструментальні (комп’ютерна томографія (КТ), електроенцефалографія (ЕЕГ), ультразвукова транскраніальна доплерографія (УЗ ТКДГ)); функціональні (визначення гемо- і ліквородинаміки: артеріальний тиск (АТ), внутрішньочерепний тиск (ВЧТ), церебральний перфузійний тиск (ЦПТ)); статистичні (варіаційний, кореляційний аналіз).

         Наукова новизна отриманих результатів:. Набула подальшого розвитку концепція набряку-набухання головного мозку (ННГМ) як патологічного процесу, що виникає при тяжкій ЧМТ. Показано, що ННГМ може з однаковою частотою локалізуватися у сірій, у білій, у сірій і білій речовинах мозку. Доведено, що у перші 7 діб його перебіг характеризується як гострий з максимальною вираженістю порушень функцій мозку, його судинної гемо- і ліквородинаміки протягом перших 2-х днів; після стабілізації церебрального гомеостазу ННГМ має перебіг у вигляді підгострого патологічного процесу; необоротні зміни мозку, які виявляються у формі первинних і вторинних дистрофій і некрозів нейроцитів, набряклого розпушення нервової тканини, набухання клітин, зумовлені вираженим набряком-набуханням, порушеннями мозкового кровообігу, що формуються в перші 2 дні гострого періоду.

Новизну дослідження характеризують дані про роль в розладі транспортної і бар'єрної функції ГЕБ вільнорадикального окиснення, про дисбаланс між ПОЛ і системою АОЗ. Установлено патогенетичну роль у розвитку ННГМ осмотичного тиску і гіпернатріємії.

          Новими є розроблені критерії і способи ранньої неінвазивної оцінки вираженості селективного набряку-набухання білої і сірої речовини головного мозку, прогнозування виходу травми і смерті мозку при тяжкій ЧМТ. Новизну зумовлюють також відомості про частоту розподілу і вираженість процесу набряку-набухання головного мозку при ЧМТ у різних топічних структурах головного мозку й обґрунтування у зв'язку з цим показань для призначення ряду терапевтичних заходів.

          Новою є концепція збалансованості протоколів інтенсивної терапії окремими фармакологічними препаратами, у тому числі іонолом і ліпіном, вперше апробованими в експерименті і клініці в потерпілих з тяжкою ЧМТ.

          Новизну дослідження підтверджують авторське посвідчення і патенти на спосіб визначення ННГМ (АС № 1754068 від 15.04.92), спосіб прогнозування виходу тяжкої ЧМТ і смерті мозку (патент № 1809757 від 10.10.92), спосіб корекції підвищеного внутрішньочерепного тиску (патент України на корисну модель № 36539 від 27.10.08).

         Практичне значення отриманих результатів. Розроблено нейрофізіологічну методику селективної оцінки гідратації сірої і білої речовини головного мозку, уточнено методи топічної діагностики ушкоджень головного мозку, а також раннього прогнозування виходу травми і смерті мозку при тяжкій ЧМТ, що дозволяють оптимізувати інтенсивну терапію і підвищити її ефективність у потерпілих.

         Показано доцільність включення в протоколи інтенсивного лікування таких фармакологічних препаратів як іонол, ліпін, німодипін, L-лізин есцинат, цитиколін.

Застосування розроблених і удосконалених методик, що підвищують якість діагностики й ефективність лікування, дозволило у сукупності знизити летальність потерпілих з тяжкою ЧМТ на 19 %.

         Матеріали дисертації впроваджені в лікувально-діагностичний процес Інституту травматології та ортопедії Донецького національного медичного університету, Інституту невідкладної і відновної хірургії ім. В.К. Гусака НАМН України, обласної травматологічної лікарні, Донецького обласного клінічного територіального медичного об’єднання, відділень реанімації, інтенсивної терапії, комп’ютерної томографії, нейрохірургії, нейротравматології лікарень м. Донецька, м. Макіївки, м. Єнакієве, м. Дніпропетровськ, а також у педагогічний процес Донецького, Івано-Франківського, Львівського, Запорізького, Тернопільського, Буковинського, медичних університетів та Дніпропетровської медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Ідея роботи була сформульована разом з науковим консультантом членом-кореспондентом НАМН України, професором В.І. Чернієм. Здобувачем проведено патентний пошук, зібрано клінічний матеріал, проаналізовано дані нейрофізіологичних і біохімічних досліджень. Розроблено новий методичний підхід до вивчення патофізіологічних змін функціонального стану головного мозку при тяжкій ЧМТ на підставі клінічної, нейрофізіологічної діагностики. Опрацьовано принципи і методи оцінки посттравматичного набряку-набухання головного мозку. Досліджено динаміку набряку-набухання головного мозку при тяжкій ЧМТ. Вивчено локалізацію посттравматичного набряку-набухання у білій і сірій речовинах мозку. З’ясовано патофізіологічні особливості зміни функціонального стану головного мозку і набряку-набухання при тяжкій ЧМТ з оцінкою всіх компонентів внутрішньочерепного вмісту в правій і лівій півкулях головного мозку. Розроблено спосіб прогнозування результатів травматичної хвороби і смерті мозку в потерпілих з тяжкою ЧМТ. Визначено вплив окремих препаратів на функціональний стан головного мозку і результати тяжкої ЧМТ.

Морфологічні дослідження проведено автором самостійно на базі відділу патоморфології ЦНДЛ Донецького національного медичного університету при науково-консультативній допомозі зав. відділу – д.мед.н., проф. В.Г. Шлопова.

         Експериментальні та лабораторні дослідження автором також здійснено самостійно на базі відділу імуноферментних і радіоімунологічних досліджень ЦНДЛ Донецького національного медичного університету при науково-консультативній допомозі зав. відділу – с.н.с., д.мед.н. І.І. Зінковича.

         Здобувач брав безпосередню участь у клінічному обстеженні і лікуванні всіх потерпілих.

Здобувачем у здійсненому дослідженні не було використано ідеї співавторів публікацій і матеріали кандидатської дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи оприлюднено й обговорено на: VI Всеросійському з’їзді анестезіологів та реаніматологів (Москва, 1998); Міжнародному симпозіумі, присвяченому 90-річчю з дня народження акад. РАМН В.О. Неговського «Теоретичні та клінічні проблеми сучасної реаніматології» (Москва, 1999); на ІІІ Національному конгресі анестезіологів України (Одеса, 2000); Українській конференції з міжнародною участю «Сучасні аспекти патологічної анатомії і патофізіології центральної нервової системи» (Запоріжжя, 2002); на ІІІ з’їзді нейрохірургів України (Алушта, 2003); на IV Національному конгресі анестезіологів України (Донецьк, 2004); на IV з’їзді нейрохірургів України (Дніпропетровськ, 2008); на V Національному конгресі анестезіологів України (Київ, 2008); на І Міжнародному Конгресі «Сучасні досягнення інфузійної терапії» (Черкаси,  2008); на V національному Конгресі патофізіологів України «Сучасні проблеми патофізіології: від молекулярно-генетичних до інтегративних аспектів» (Запоріжжя, 2008); на конгресі анестезіологів України і Росії «Актуальні питання анестезіології та інтенсивної терапії» (Судак, 2010).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 47 наукових праць, з яких 24 статті у виданнях переліку ВАК України з них 6 робіт  виконано самостійно. Матеріали дисертації викладено в 7 монографіях і 4 методичних рекомендаціях, отримано 3 авторські посвідчення і патенти.

Структура  й об’єм дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, шести розділів власних досліджень і обговорення результатів, аналізу й узагальнення результатів дослідження, висновків, списку використаної літератури (365 найменувань, з них 145 − кирилицею і 220 − латиницею). Текстова частина роботи викладена на 306 сторінках, дисертація містить 22 таблиці й ілюстрована 85 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

          Матеріал і методи дослідження. Проаналізовано дані, що стосуються 493 постраждалих з тяжкою ЧМТ. Із цієї кількості 401 людина була в основній групі, 92 людини були в групі порівняння. Контрольну групу людей склали 80 донорів крові (група практично здорових осіб молодого віку). Усі постраждалі зі ЧМТ основної й порівнюваної груп перебували на лікуванні в нейрореанімаційному центрі Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання (ДОКТМО) м. Донецька. 98 % пацієнтів при надходженні перебували в коматозному стані, глибина якого оцінювалася за шкалою коми Глазго (ШКГ) і коливалася в межах 3-8 балів. Вік постраждалих був в інтервалі від 16 до 74 років. Види ушкодження мозку при тяжкій і вкрай тяжкій ЧМТ були представлені забитими місцями мозку тяжкого ступеня, що часто супроводжувалися переломами склепіння й основи черепа, масивними субарахноїдальними крововиливами з наявністю внутрішнмозкових гематом, епі- і субдуральних гематом. У пацієнтів основної групи, у яких був успішний результат ЧМТ (n=230), досліджено різні клінічні, функціональні й лабораторні показники, що характеризують стан функціональної активності головного мозку й гомеостазу. У пацієнтів зі ЧМТ і несприятливим результатом (n=171) також було вивчено ці показники, але в окремій групі на трупному матеріалі (n=22) проводили морфологічні дослідження мозкової тканини. Методом КТ проведено оцінку стану гідратації білої й сірої речовини головного мозку (n=222). Після диференціювання хворих за ознакою домінування набряку-набухання білої або сірої речовини головного мозку проводили виявлення й оцінку значення основних патогенетичних факторів цього патологічного процесу (n=133). Розроблено методику прогнозування результату ЧМТ і смерті мозку (n=36). Досліджено біохімічні показники натрієвого й осмотичного гомеостазу (n=130). У групі порівняння вивчено ефективність трьох комплексів лікувальних засобів (n=92).

          Експериментальні дослідження виконано на 233 білих безпородних статевозрілих щурах-самцях вагою 200-230 г, які утримувалися на стандартному раціоні при вільному доступі до їжі і води в умовах віварію Донецького національного медичного університету ім. М. Горького. Підготовку тварин до експерименту, травмування і виведення з експерименту здійснювали із дотриманням загальних вимог і положень Європейської Конвенції з захисту хребетних тварин, що використовуються для дослідницьких і інших наукових цілей (Страсбург, 1986), рішень Першого національного конгресу біоетики (Київ, 2000) і за узгодженням з комісією з біоетики ДонНМУ. Усього виконано 3 серії експериментів. У 185 щурів моделювали ЧМТ. 48 щурів були використані як контрольна група. Моделювання ЧМТ у щурів здійснювали за рахунок вільного падіння вантажу на фіксовану голову тварини (Ельский В.Н., и соавт. 2002, 2008). Летальність тварин при модельованій травмі склала 70%. Морфологічно в щурів діагностовано ЧМТ тяжкого ступеня тяжкості. У першій серії встановлювали морфологічні зміни в гематоенцефалічному бар'єрі в динаміці 4-х діб ЧМТ (n=25). У другій серії визначали вираженість вільнорадикальних процесів у тканинах головного мозку й периферійній крові в динаміці ЧМТ (n=40). У третій серії проводили оцінку ефективності фармакологічних препаратів, що становлять традиційне лікування (лазикс, преднізолон) і апробованих нами (іонол, ліпін) (n=120). Ефективність лікування ЧМТ оцінювали за морфологічними і біохімічними критеріями.  

Оцінку морфологічних особливостей тяжкої черепно-мозкової травми здійснено за даними 22 досліджень летальних випадків та у експериментальних тварин. Використовували наступні методики: оглядові – забарвлювання гематоксилін-еозином, гематоксилін-пікрофуксином, для вивчення змін нервових клітин – тіонін; кровоносні судини вивчали на препаратах, імпрегнованих за Гоморі, астроцити – за допомогою золото-сулемового методу Кахала. Для оцінки стану мієлінових волокон зрізи забарвлювали гематоксиліном Кульчицького. Ультрамікроскопія здійснювалася на електронному мікроскопі «Hitachi» (Японія) Н-300. Зрізи переглядали на електронному мікроскопі при прискорювальній напрузі 75 кВ.

КТ дослідження робили на апараті СТ-9000 фірми “Дженерал Електрик” (США) з матрицею 256256 і спіральному комп'ютерному томографі Somatom Emotion Duo (Siemens) з матрицею 512512. Для вимірювання щільності речовини мозку використовували систему відліку, у якій прийняті одиниці Hounsfield (од.Н.). Вдосконалено методику КТ у постраждалих з тяжкою ЧМТ. Томоденситометричні показники, що характеризують кожен компонент внутрішньочерепного вмісту в нормі, поділені на зони із чітко визначеними межами. За отриманими еталонними значеннями меж зон речовини мозку за щільністю вперше в нормі визначено об’єми знайдених зон і їх відсоткове відношення до об’єму всього мозку. У постраждалих з ЧМТ і наявністю внутрішньочерепних гематом обробку комп’ютерограм із розрахунками об’ємів шести зон і їх відсоткових відношень до об’єму всього мозку проводили окремо в правій і лівій півкулях мозку. Вдосконалено методику кількісного визначення ступеня вираженості набряку-набухання білої й сірої речовин головного мозку за допомогою КТ (Черний В.И., и соавт. 1997, Черний В.И., Городник Г.А. 2001).

        Інвазивний моніторинг ВЧТ здійснювали за допомогою універсального мережного моніторинго-діагностичного комплексу для керованої терапії в постраждалих з тяжкою й украй тяжкою ЧМТ. Нами також використано систему моніторингу ВЧТ Кодман (Codman ICP Express) Моніторинг ЦПТ проводили за допомогою моніторинго-діагностичного комплексу і системи стеження «ЮТАС», що дозволяє здійснювати вимірювання середнього артеріального тиску (САТ). Різниця між САТ і ВЧТ визначалася як ЦПТ  (Черний В.И., и соавт. 2008,2009).

Реєстрація біопотенціалів мозку здійснювалася за допомогою 8-канального електроенцефалографа фірми Medicor. Вивчалися показники абсолютної потужності (мкВ/√Гц), міжпівкульної когерентності (у.о.) (Черний В.И., 1997, Острова Т.В., зі співавт. 2004). Визначали частку нормально функціонуючих нейронів (ЧНФН) і частку функціонуючих нейронів (ЧФН)  (Черний В.И., зі співавт. 2000). Застосовували логарифмічні індекси (ЛІ) абсолютної спектральної потужності (АП) і міжпівкульної когерентності (КГ) (Черний В.И., и соавт. 2008).

        Проводилося дослідження церебральної гемодинаміки методом ультразвукової доплерографії інтракраніальних відділів магістральних артерій голови за допомогою апарата DWL EZ-Dop V2.1 (Germany) з датчиком, що генерує ультразвукові коливання високої потужності (до 100 Вт/см) частотою 2 мГц в імпульсному режимі (Белкин А.А., и соавт. 2004).   

          Калій, натрій у крові й сечі визначався іоноселективним методом (V±2%) на аналізаторі електролітів AVL 9180 (виробництво Roche Diagnostics), глюкоза – глюкозооксидазним методом (V±5%), сечовина й креатинін – кінетичними методами (V±5%), осмоляльність – кріоскопічним методом (V±0,7%) на осмометрі «The advanced 3D3» (виробництво США) з подальшим розрахунком дискримінанти осмоляльності. Натрійуретичний пептид визначали імуноферментним методом. Кислотно-лужний стан крові розраховувався на аналізаторі газів крові «Easy Blood Gas» (Medica Corporation, США), абсолютна похибка при вимірюванні рН±0,05, відносна похибка при вимірюванні – рО2 ±1,0% та рСО2±1,0%. При дослідженні про- і антиоксидантної систем вміст дієнових кон’югатів (ДК), малонового діальдегіду (МДА), -токоферолу (-ТФ) встановлювали спектрофотометрично на спектрофотометрі СФ-46 (Росія), величину перекисного гемолізу еритроцитів (ПГЕ) визначали калориметрично.

Статистичну обробку отриманих результатів проводили на IBM PC/AT із застосуванням ліцензійних пакетів Statistica 5.5 (Stat Soft Rus) і Stadia 6.1. Якщо дані підкорялися нормальному закону розподілу, то розраховували наступні статистичні показники: середню арифметичну, стандартну помилку й середньоквадратичне відхилення. Для оцінки відмінностей середніх величин при нормальному розподілі вибіркових сукупностей застосовували параметричні критерії відмінності – статистику Фішера, Стьюдента, критерій Стьюдента для парних даних, множинного порівняння Шеффе.  

         Результати досліджень та їх обговорення. На початковому етапі дослідження було вивчено морфологічні зміни головного мозку в померлих  постраждалих і стан ГЕБ в динаміці експериментальної ЧМТ. Було встановлено, що ЧМТ супроводжується різноманіттям морфологічних змін мозку у вигляді первинних і вторинних дистрофій і некрозів, розладу крово- і лікворообігу, а також організації тканинного дефекту. Патологічний процес у травмованому мозку торкається всіх нейроцитів, клітин кровоносних судин і міжклітинних просторів. Розлади крово- і лікворообігу свідчать про порушення бар'єрної і транспортної функції ГЕБ, спричиняють розвиток у тому або іншому ступені набряку-набухання головного мозку.

         Вивчення факторів проникності ГЕБ у динаміці експериментальної ЧМТ показало, що після травми різко активується вільнорадикальне окиснення, порушується баланс між процесами ПОЛ і системою АОЗ. Цей дисбаланс більше виражений в тканинах мозку, ніж у крові. Підвищена продукція вільних радикалів була причиною порушення мікроциркуляції, зриву церебральної ауторегуляції, прогресування набряку-набухання мозку з дезінтеграцією функції нейронів і ушкодження мембранних насосів.

           Встановлено, що морфологічні і біохімічні показники, які характеризують розвиток набряку-набухання мозку, є важливими критеріями тяжкості і необоротності ЧМТ, а сам патологічний процес набряку-набухання головного мозку в гострому періоді ЧМТ повинен бути основною терапевтичною мішенню.  

              Для успішного виконання наступних етапів дослідження і комплексного вивчення механізмів ушкодження головного мозку при розвитку посттравматичного набряку-набухання мозку при тяжкій ЧМТ нами було вдосконалено методи КТ, інвазивного моніторингу ВЧТ й ЕЕГ. Зокрема, при КТ й удосконаленні обробки комп’ютерограм чітко встановлено межі п'яти зон мозку (зони ліквору, зони набряку, зони білої речовини, зони сірої речовини і зони гіперемії), що характеризують усі компоненти внутрішньочерепного вмісту. Визначено об’єми знайдених зон і їхні відсоткові відношення до об’єму мозку, що дозволило діагностувати зміни функціонального стану головного мозку в пацієнтів з тяжкою і вкрай тяжкою ЧМТ.

         Проведення КТ мозку в контрольній групі дало можливість визначити нижні і верхні межі щільності зон речовини мозку і виділити дві нові, надзвичайно важливі для визначення набряку-набухання і функціонального стану головного мозку зони – зону набряку, що відбиває стан позаклітинного простору мозку, і зону гіперемії, що відображає стан кровонаповнення мозку.

         Визначення відсоткового відношення об’єму зон мозку до об’єму всього мозку в пацієнтів із ЧМТ дало абсолютно чіткі кількісні і якісні характеристики змін стану компонентів внутрішньочерепного вмісту. Так, установлена чітка кількісна оцінка стану шлуночкової системи мозку – її розширення або звуження. Описано кількісну і якісну оцінку гідратації білої і сірої речовин мозку, кровонаповнення мозку шляхом розгляду різних варіантів перерозподілу рідини між зонами речовини мозку, що дозволило визначити поширеність ННГМ, динамічність процесів, що відбуваються з різними компонентами внутрішньочерепного вмісту. Зменшення або збільшення об’єму зони і її відсоткового відношення до об’єму мозку не означає, що і морфологічно ця зона змінила свій об’єм. Збільшення або зменшення об’ємів і відсоткових відношень у зонах мозку пояснюються тільки тим, що в інтервалі щільності, що характеризує визначені зони, у зв'язку з розвитком набряку-набухання мозку або змінами мозкового кровотоку збільшувалася або зменшувалася щільність речовини, що і вплинуло на зміну об’єму зон і їх відсоткових відношень до об’єму мозку (рис. 1).

 

Рис. 1. Схема еталонних значень меж зон мозку за щільністю. Напрямки зміни щільності залежно від збільшення  кровонаповнення або гідратації мозку.

        ЗЛ – зона ліквору; ЗН – зона набряку; ЗБ – зона білої речовини; ЗС – зона сірої речовини; ЗГ – зона гіперемії; Г – гіперемія; од. Н – одиниці Hounsfield.

Загалом запропонований нами методичний підхід до оброблення комп’ютерограм у постраждалих з тяжкою і вкрай тяжкою ЧМТ дозволив дати якісну оцінку всім компонентам внутрішньочерепного вмісту (лікворній системі, тканині мозку, кровонаповненню мозку), що в подальшому сприяло діагностиці змін функціонального стану головного мозку у вигляді гіпергідратації білої речовини, сірої речовини або білої і сірої речовини мозку одночасно.

         Для вивчення частоти локалізації посттравматичного набряку-набухання в зонах мозку було обстежено 146 потерпілих з тяжкою ЧМТ. Нами показано, що при тяжкій ЧМТ у 92 % постраждалих розвивається виражений набряк і набухання головного мозку. У 8 % постраждалих такий набряк і набухання не виражені, але розвивається гіперемія мозку. Набряк і набухання тільки сірої речовини мозку діагностуються у 37 % випадків. Набряк і набухання тільки білої речовини мозку діагностуються у 13 %. Набряк і набухання сірої і білої речовини мозку виявляються в 40 %. Останні зміни можуть бути рівномірно вираженими (30 %) і нерівномірно (13 %) з переважним набряком сірої (7 %) або білої (4 %) речовини мозку. Частота випадків набряку-набухання білої і сірої, переважно сірої і переважно білої речовин головного мозку співвідносяться між собою (%) відповідно як 34:32:34. Набряк-набухання мозку при цьому виді травми завжди супроводжують тяжкі порушення крово- і лікворообігу.

На підставі отриманих даних діагностовано збільшення кровонаповнення мозку (гіперемія мозку). Діагностовано також три провідні напрямки перебігу набряку-набухання головного мозку (набряк-набухання білої речовини; набряк-набухання білої і сірої речовин; набряк-набухання сірої речовини) і сім додаткових (набряк-набухання білої речовини з редукцією мозкового кровотоку; набряк-набухання сірої речовини з підвищенням кровонаповнення мозку; набряк-набухання сірої речовини, підвищення його кровонаповнення з явищами вазопарезу і стазу і загальною редукцією кровотоку;  набряк-набухання білої і сірої речовин без редукції кровотоку і з підвищенням кровонаповнення мозку; набряк-набухання білої і сірої речовин з переважним набряком сірої речовини, редукцією мозкового кровотоку, розширенням або звуженням лікворної системи; набряк-набухання білої і сірої речовин з переважним набряком білої речовини і підвищенням кровонаповнення мозку). Розширення або звуження лікворної системи мозку. Патогенетична значущість визначення локалізації набряку-набухання мозку полягає в тому, що нами вперше при тяжкій ЧМТ проведено неінвазивну прижиттєву оцінку стану мозкового кровотоку і ліквородинаміки з визначенням переважної гідратації білої або сірої речовини, що дозволило визначити вибір лікарських засобів у комплексі інтенсивної терапії залежно від переваги одного з процесів.

При морфологічному дослідженні тканини мозку нами виявлено, що мікроциркуляторне русло характеризувалося нерівномірністю структурних змін – наявністю спазму дрібних артеріол, звуженням і запустінням капілярів, що поєднувалися з ділянками гіперемії і дистонії судин, тобто відзначалися явища гіперемії й ішемії. При КТ дослідженні у 8 % хворих нами діагностовано підвищення мозкового кровотоку. При цьому підвищення гідростатичного тиску в капілярах на фоні порушення цілісності ГЕБ спричиняло набряк білої речовини у 13 % постраждалих при збереженні гіперемії. Зростання ВЧТ сприяло розвитку набряку-набухання білої і сірої речовин з переважним набряком білої речовини і підвищенням кровонаповнення мозку в 4 % хворих. Надалі у 27 % випадків розвивалася сумісна форма процесу набряк-набухання білої і сірої речовин з редукцією мозкового кровотоку.

Редукція мозкового кровотоку, що діагностується при КТ у 32 % постраждалих, зумовлювала розвиток набряку-набухання сірої речовини. У 4 % постраждалих при КТ нами виявлений набряк-набухання сірої речовини з явищами вазопарезу і стазу та загальною редукцією кровотоку. Надалі зростання ВЧТ сприяло розвитку набряку-набухання білої і сірої речовин з переважним набряком сірої речовини і редукцією мозкового кровотоку в 7 % хворих. Потім зафіксовано сумісну форму перебігу процесу (рис. 2).

 

Рис. 2. Патогенетичні фактори, що визначають локалізацію набряку-набухання головного мозку при ЧМТ.

        На наступному етапі дослідження нами здійснено спробу кількісного аналізу набряку-набухання білої і сірої речовин з визначенням ступеня вираженості їх гідратації. У результаті проведених досліджень отримано наступні результати. У 37 % (n=25) пацієнтів при установці курсору в білій речовині виявлено, що досліджуваний об’єм щільності білої речовини зрушився в інтервал щільності від 22 до 33 од.Н., тобто половина об’єму щільності білої речовини залишилася в межах білої речовини, а половина перемістилася в межі зони набряку. Діагностовано набряк-набухання білої речовини 1-го ступеня. При цьому в усіх постраждалих на фоні проведення цілеспрямованої інтенсивної терапії результат ЧМТ був сприятливим. При установці курсору в білій речовині мозку встановлено, що в 63 % (n=43) пацієнтів весь досліджуваний об’єм щільності білої речовини перемістився в межі щільності зони набряку (15-27 од.Н.). Діагностовано набряк-набухання білої речовини 2-го ступеня. У 7 % (n=8) постраждалих і встановленні курсору в сірій речовині з’ясовано, що досліджуваний об’єм щільності сірої речовини зрушився в інтервал щільності від 33 до 42 од.Н., тобто половина об’єму щільності сірої речовини залишилася в межах сірої речовини, а половина об’єму перемістилася в межі білої речовини. Установлено діагноз набряку-набухання сірої речовини 1-го ступеня. У всіх постраждалих з тяжкою ЧМТ і набряком сірої речовини 1-го ступеня на фоні проведення цілеспрямованої інтенсивної терапії результат ЧМТ був сприятливим. При цьому поєднання набряку сірої речовини 1-го ступеня і набряку білої речовини 1-го ступеня не погіршило вихід. У 23 % (n=25) постраждалих весь досліджуваний об’єм щільності сірої речовини перемістився в межі щільності білої речовини (28-37 од.Н.). Діагностовано набряк-набухання сірої речовини 2-го ступеня. У 95 % постраждалих з тяжкою ЧМТ, набряком сірої речовини 2-го ступеня і набряком білої речовини 1-го ступеня на фоні проведення цілеспрямованої інтенсивної терапії вихід був сприятливим. При поєднанні набряку сірої речовини 2-го ступеня і набряку білої речовини 2-го ступеня успішний вихід був у 90 % випадків. У 45 % (n=48) постраждалих з украй тяжкою ЧМТ виявлено, що досліджуваний об’єм щільності сірої речовини перемістився в інтервал щільності від 21 до 32 од.Н., тобто половина об’єму щільності сірої речовини знаходилася в межах щільності білої речовини, а половина – у межах зони набряку. Діагностовано набряк-набухання сірої речовини 3-го ступеня. При поєднанні набряку сірої речовини 3-го ступеня і набряку білої речовини 2-го ступеня сприятливий прогноз був тільки в 60 % (n=54) випадків. У 25 % (n=27) постраждалих із украй тяжкою ЧМТ встановлено, що весь досліджуваний об’єм щільності сірої речовини перемістився в межі щільності зони набряку (15-27 од.Н.). Діагностовано набряк-набухання сірої речовини 4-го ступеня. В усіх випадках діагностики набряку сірої речовини 4-го ступеня вихід був несприятливим. Отже, розвиток набряку-набухання білої і сірої речовин 1 ступеня був прогностично сприятливим, прогресування набряку-набухання білої і сірої речовин до 2 ступеня спричиняло зростання ВЧТ, розвиток сумісної форми перебігу процесу, розвиток набряку-набухання сірої речовини до 3-4 ступенів і збільшення ймовірності несприятливого виходу (рис. 3). Нами показано, що на підставі оцінки ступеня вираженості набряку-набухання сірої речовини, зокрема хвостатого ядра, що є донатором дофаміну в мозку (2/3 загальної кількості), можна зробити припущення про ступінь порушення катехоламінового обміну. Дані про ступінь вираженості набряку-набухання білої і сірої речовин можуть служити критеріями для прогнозування виходу вкрай тяжкої ЧМТ. Отримані результати також підтверджують феномен не відновлення кровотоку (no-reflow) у різних ділянках мозку і дають підстави говорити про мозаїчне ураження мозку при ЧМТ.

  

Рис. 3. Визначення зв'язку ступеня вираженості набряку-набухання білої і сірої речовини мозку з виходом тяжкої ЧМТ.

         Основою морфологічної диференціальної діагностики набряку і набухання головного мозку є макроскопічна картина. При набряку головний мозок збільшений в об’ємі, обводнений, відзначається розширення шлуночків і субарахноїдальних просторів. При набряканні збільшення об’єму мозку супроводжується в'язкістю його речовини, шлуночки зімкнуті, субарахноїдальні простори не диференціюються. Нами встановлено, що у всіх випадках діагностики набряку-набухання білої речовини і переважного набряку-набухання білої речовини відзначалося розширення шлуночкової системи і субарахноїдальних просторів (збільшення ЗЛ), тобто переважав набряк головного мозку. В усіх випадках діагностики набряку-набухання сірої речовини і/або переважного набряку-набухання сірої речовини зафіксовано звуження шлуночкової системи і субарахноїдальних просторів (зменшення ЗЛ),  тобто переважало набухання головного мозку. У випадках діагностики набряку-набухання білої і сірої речовин відзначалося розширення лікворної системи. Спостерігалася сумісна форма перебігу процесу.

         З метою поліпшення  результатів діагностики постраждалих, у яких при КТ дослідженні було виявлено внутрішньочерепні гематоми (ВЧГ) та забитого місця, методика оброблення комп’ютерограм була трохи змінена і доповнена. Зокрема, крім визначених раніше 5 зон мозку, із установленими для них межами, було виділено шосту зону (зону гематоми). Нижня межа цієї зони склала 60,01 0,112 од.Н., верхня межа – 72,14 0,118 од.Н. Виділення шостої зони (зони гематоми з межами 61-72 од.Н.) зумовлено винятково клінічною необхідністю за наявності у постраждалих внутрішньомозкових гематом.     

Для уточнення патогенезу ЧМТ, що має перебіг з утворенням внутрішньочерепних гематом і забитого місця мозку, було обстежено 76 пацієнтів. З внутрішньомозковими гематомами обстежено 30 пацієнтів, з осередками забитого місця-розтрощення мозкової тканини – 25 постраждалих, із субдуральними й епідуральними гематомами – 21 хворий. Нами показано, що в постраждалих з тяжкою і вкрай тяжкою ЧМТ, що супроводжується гематомами і/або забитим місцем мозку, частота розподілу набряку-набухання сірої, білої або білої і сірої речовини головного мозку підкоряється закону розподілу випадкових величин і знаходиться між собою в рівних пропорціях. Набряк-набухання мозку завжди спричиняє розлади мозкової гемато- і ліквородинаміки, що підсилюються як компенсаторними, так і дислокаційними процесами. Зниження частки ліквору у всіх випадках супроводжується вираженою редукцією мозкового кровотоку. У протилежній ушкодженню половині мозку завжди розвивається компенсаторна гідроцефалія, що стосується однаковою мірою сірої, білої, сірої і білої речовин головного мозку. Невеликі за об’ємом осередки забитого місця мозку і гематоми в ушкодженій півкулі спричиняють підвищення кровонаповнення мозку і наступний набряк-набухання.  

На підставі отриманих даних нами встановлено, що при ВЧГ відбувається стискання субарахноїдальних просторів і переміщення цереброспінальної рідини в лікворні простори іншої півкулі і спинного мозку, завдяки чому досягається тимчасова компенсація підвищеного внутрішньочерепного тиску. Далі внутрішньочерепна гематома викликає стискання поверхневих вен, при цьому виникає уповільнення венозного відтоку з порожнини черепа, що спричиняє посилення проникності капілярів, яке зумовлює розвиток місцевого набряку мозку зі збільшенням об’єму півкулі на боці гематоми. Збільшення внутрішньочерепного тиску викликає витиснення цереброспінальної рідини із шлуночків мозку, змінюється ліквороциркуляція, порушується лікворовідтік. Ішемія й ацидоз сприяють збільшенню продукції цереброспінальної рідини, що в умовах зміщення серединних структур мозку зумовлює розвиток дислокаційної гідроцефалії і тим самим – збільшення внутрішньочерепної гіпертензії. Підвищення внутрішньочерепного тиску спричиняє погіршення не тільки венозного відтоку з порожнини черепа, але і значну ішемію (зниження церебрального перфузійного тиску (ЦПТ)). Остання зумовлює вторинне ушкодження нервової тканини і сприяє поширенню набряку і набухання мозку з наступним розвитком різних видів вклинень (звивини гіпокампа  в отвір намету мозочка, мигдалин мозочка в потилично-шийну дуральну лійку, поясної звивини – під великий серпоподібний відросток та ін).  Розвиток дислокації і вклинення стовбурних утворень спричиняє нові порушення гемо- і ліквороциркуляції і подальші необоротні зміни у мозкових структурах (рис. 4).

  

Рис. 4. Основні ланки патогенезу внутрішньочерепної гіпертензії при розвитку внутрішньочерепних гематом.

         Для вивчення механізмів порушень натрієвого й осмотичного гомеостазу в патогенезі набряку-набухання головного мозку в потерпілих із украй тяжкою ЧМТ проведене дослідження рівня натріємії в 130 постраждалих. Аналіз результатів засвідчив, що концентрація цього катіона у вибірці коливається в широких межах. У групі вкрай тяжких нейрохірургічних хворих із ЧМТ спостерігалися різні варіанти коливання рівня натрію в крові, однак переважним за частотою варіантом була нормонатріємія, зафіксована в 69,2 % хворих. Другим за частотою варіантом натрієвого дисбалансу була гіпернатріємія, розвиток якої відзначався у 23,1 % хворих. Частота реєстрації гіпернатріємії в постраждалих була в 3 рази вищою за частоту гіпонатріємії (7,7 %, p<0,01). При цьому у хворих з гіпернатріємією зафіксовано гранично високі цифри кріоскопічної осмоляльності (середнє значення у групі –  408,7±42,0 мосм/кг, в окремих випадках – до 500 мосм/кг) і дискримінанти осмоляльності (58,3±26,6 мосм/кг, що в 5,8 разів вище за норму). Було встановлено, що між групами хворих, які розрізняються за показниками натрію, не було статистично достовірних розходжень у рівнях калію, глюкози і ступеня гідратації організму (p<0,01). При аналізі взаємозв'язку рівня натріємії і летальності потерпілих виявлено, що найбільший рівень летальності (70 %) спостерігався в групі хворих з гіпернатріємією, значно перевищуючи летальність у групі з нормонатріємією (23,3 %) і гіпонатріємією (30 %). Нами також установлено, що в групі хворих із гранично високими рівнями гіпернатріємії й осмоляльності не відзначалася декомпенсація центральних і периферійних механізмів підтримки натрієвого й осмотичного гомеостазу (у зв'язку з тим, що рівні натрійуретичного пептиду в 15 разів і екскреторна фракція натрію в 3 рази були вищими за норму: 9,5±3,01 пг/л і 3,6±0,9 % відповідно (p>0,05)). Про те, що в постраждалих механізм гіпоталамо-гіпофізарної центральної регуляції водно-електролітного обміну не був ушкоджений, свідчила відсутність поліурії і нормальні або підвищені рівні натрійурії й осмоляльності сечі.

         Для пояснення механізму розвитку гіпернатріємії у вкрай тяжких нейрохірургічних пацієнтів із ЧМТ ми вивчили концентрацію хлоридів і бікарбонату. Рівень хлоридів при гіпернатріємії хоча і трохи підвищувався, однак за своєю вираженістю не відповідав ступеню підвищення натрію. Концентрація ж аніона бікарбонату не тільки не підвищувалася, але мала тенденцію до зниження, що було закономірним наслідком розвитку метаболічного ацидозу. Отримані дані свідчили, що зміни концентрації аніонів хлору і бікарбонату не забезпечували компенсацію електричного дисбалансу, зумовленого гіпернатріємією. У зв'язку з цим збереження електронейтральності в умовах гіпернатріємії могло бути тільки за умови високої концентрації залишкових аніонів. Факт високої концентрації залишкових аніонів підтверджений у наших дослідженнях різким підвищенням (до 58,3±26,6 мосм/кг, а в окремих випадках – до 159 мосм/кг) дискримінантою осмоляльності в групі хворих з гіпернатріємією. Можна припустити, що саме зростання концентрації залишкових аніонів було первинною ланкою електролітного дисбалансу, а гіпернатріємія – наслідком підтримки електронейтральності. Причинами нагромадження ендогенних осмотично активних метаболітів, імовірно, були гіпоксія, кетоз, ниркова недостатність. Зростання концентрації залишкових аніонів вимагало збереження електронейтральності плазми, що забезпечувалося відповідним зниженням концентрації аніона бікарбонату і було причиною виникнення метаболічного «anion gap»-ацидозу.  

         Отже, розвиток гіпернатріємії у вкрай тяжких нейрохірургічних хворих був компенсаторним механізмом збереження електронейтральності плазми крові і був зумовлений різким зростанням концентрації залишкових аніонів (аніонів неорганічних і органічних кислот, що утворюються при гіпоксії і некротичному розпаді клітин). Нами встановлено, що гіпернатріємія з високими показниками кріоскопічної осмоляльності розвивається на 5-7 добу посттравматичного періоду і свідчить про розвиток гіпертонічної дегідратації (поза- і внутрішньоклітинної), тобто про значний дефіцит рідини. У цих випадках набряк-набухання мозку в постраждалих відсутній, а порушення свідомості пов'язані тільки з явищами внутрішньоклітинної дегідратації. При розвитку гіпонатріємії в більшості випадків діагностували набряк-набухання білої речовини мозку. У групі постраждалих з нормальними показниками натрію відзначали гідратацію білої, сірої речовини мозку або їхнє поєднання.  

         Для прогнозування результату критичного стану в пацієнтів із украй тяжкою ЧМТ використовувалися різноманітні підходи: від візуальної оцінки комп’ютерограм до застосування спеціальних методів оброблення з болюсним уведенням контрастної речовини. При візуальній оцінці комп’ютерограм з пошаровою томоденситометрією речовини мозку несприятливий вихід прогнозували у випадках різкого посилення контрастності між білою і сірою речовинами і зниженням щільності речовини мозку до 16-19 од.Н. (точність такої оцінки не перевищувала 65 %).  Несприятливий результат прогнозували  також у тих випадках, коли межа між білою і сірою речовинами мозку не диференціювалася. Вивчення стану шлуночкової системи показувало значний ступінь її звуження з переважною локалізацією в базальних структурах мозку (точність становила 75 %). Однак така візуальна оцінка комп’ютерограм у прогнозуванні виходу ЧМТ була попередньою. Важливою причиною несприятливого виходу в постраждалих із украй тяжкою ЧМТ було наростання ННМ зі збільшенням зони набряку в 4-6 разів вище від еталонних показників і зниження зони ліквору нижче від еталонних показників (p<0,05).

         Для підвищення точності визначення несприятливого результату критичного стану, зумовленого вкрай тяжкою ЧМТ, запропоновано спосіб його прогнозування виходу шляхом оцінки стану мозкового кровотоку за рахунок проведення серії комп'ютерних томограм, вимірювання щільності речовини мозку до і після внутрішньовенного введення контрасту і розрахунку різниці зміни цієї щільності в часі. Негативні значення проведеного тесту – відсутність заповнення контрастом мозкових судин – служили одним із критеріїв у постановці діагнозу смерті мозку.

Для контролю за функціональним станом ЦНС і діагностики смерті мозку нами удосконалено методику, що ґрунтується на використанні ЕЕГ. Вона включала дані, які ми одержали при обстеженні 23 хворих із украй тяжкою черепно-мозковою травмою. Глибина порушення свідомості за шкалою ком Глазго в них становила 3-4 бали, що відповідало позамежній комі – смерті мозку. Усі хворі померли. Вивчення рівня фонової активності ЕЕГ до констатації смерті показало надзвичайно низькі величини, що свідчать про формування смерті мозку. Так, частка функціонуючих нейронів і частка нормально функціонуючих нейронів у всіх спостереженнях коливалася від 0 % до 3,9 %, що візуально відповідало ізолінії. При проведенні ЕЕГ-дослідження протягом 24 годин до несприятливого виходу в пацієнтів виявлено значні зміни значень логарифмічних індексів абсолютної спектральної потужності всіх досліджуваних діапазонів. Значне зростання показників логарифмічних індексів абсолютної спектральної потужності дельта- і бета-діапазонів відбивало пригнічення даних ЕЕГ-ритмів (р<0,05). Так звана електроенцефалографічна альфа-кома, що спостерігалася в 10-и пацієнтів за 24 години до несприятливого виходу, характеризувалася такими параметрами – сума log АП<0, LogАПαКГ АПαП<0. Таким чином було встановлено, що при тяжкій ЧМТ зниження параметрів «суми логарифмічних індексів АП» до від’ємних значень було ознакою формування «ЕЕГ-коми». У зв'язку з цим було виявлено, що за 24 години до летального кінця смерть мозку визначають: «сума log АП<0, LogАПαКГ АПαП<0».

         При оцінці показників мозкового кровотоку за допомогою транскраніальної доплерографії в постраждалих із украй тяжкою ЧМТ було виявлено такі зміни. Для пацієнтів з несприятливим виходом найбільш показовими були зниження систолічної швидкості кровотоку в басейнах внутрішньої сонної артерії (середньомозкової артерії – на 47,4 %, передньомозкової артерії – на 41,2 %; р<0,05) і у вертебробазилярному відділі (хребтової артерії – на 16,7 %, основної артерії – на 30,6 %; р<0,05). Максимальне уповільнення кровонаповнення було типовим для хребтових артерій. Виражене зростання рівня систоло-діастолічного співвідношення було зафіксовано білатерально в середньомозковій, передньомозковій і основній артеріях у 2,7 рази, 3,2 рази і 4 рази відповідно (р<0,05), що свідчило про значне зниження діастолічного компонента кровотоку в цих артеріях.    

        З метою підвищення якості надання медичної допомоги постраждалим з тяжкою ЧМТ вивчали ефективність ряду фармакологічних препаратів. На першому етапі виконано експериментальні дослідження. У них моделювали ЧМТ і вивчали лікувальну ефективність іонолу (30 мг/кг) і ліпіну (1мг/кг). Результати лікування цими препаратами порівнювали із стандартною терапією (застосовувався лазикс – 1,0 мг/кг і преднізолон – 3 мг/кг). Контроль за ефективністю лікування здійснювали за даними морфологічного дослідження тканин мозку на світловому й електронно-мікроскопічному рівнях і показниками вільнорадикального окиснення. Визначали також виживаність щурів у всіх серіях досліду.  Виживаність щурів при стандартній терапії склала 50 %, без лікування в контролі – 30 %.  Уведення іонолу при експериментальній ЧМТ зменшило вираженість деструктивних процесів у мозковій тканині зі збереженням позитивних змін у ГЕБ і зниженням продуктів ПОЛ протягом перших двох діб. Звичайне лікування ЧМТ із уведенням лазиксу і преднізолону давало менший ефект. Виживаність щурів у серії досліду з уведенням іонолу склала 70 %. Уведення ліпіну зменшувало ознаки деструкції ГЕБ у перші три доби і цілком нормалізувало усі ланки ГЕБ і показники вільнорадикального окиснення до кінця 4-ї доби експерименту. Виживаність тварин при лікуванні ЧМТ ліпіном склала 90 %.

          Для обґрунтування принципів оптимізації інтенсивної терапії (ІТ) тяжкої ЧМТ з урахуванням особливостей патогенезу набряку-набухання сірої і білої речовини головного мозку, динаміки патологічного процесу і складу фармакологічних препаратів проведено аналіз якості надання медичної допомоги на етапах медичної евакуації: на місці події і при транспортуванні (догоспітальний етап), у санпропускнику лікарні, в операційній, у відділенні реанімації й інтенсивної терапії (госпітальний етап).

         Встановлено, що на догоспітальному етапі тяжка ЧМТ із глибиною коматозного стану за шкалою ком Глазго менше 8 балів вимагає інтубації трахеї і переведення на штучну вентиляцію легень (ШВЛ) із подачею О2, забезпечення венозного доступу і при нестабільному АТ застосування плазмозамінників і симпатоміметиків. З медикаментозних препаратів на догоспітальному етапі доцільно використовувати лазикс і L-лізину есцинат. Комплекс лікувально-діагностичних заходів, проведений на госпітальному етапі постраждалим з тяжкою ЧМТ, вимагає виконання цієї допомоги в повному обсязі. При цьому основним є хірургічне втручання з приводу розв’язання наростаючої внутрішньочерепної гіпертензії за наявності внутрішньочерепних гематом (епі-, субдуральних, внутрішньомозкових) з інвазивним моніторингом внутрішньочерепного тиску (ВЧТ) і церебрального перфузійного тиску (ЦПТ).  

       Обґрунтування призначення засобів медикаментозної терапії здійснювалося з урахуванням уточнених у цьому дослідженні ланок патогенезу набряку-набухання мозку. Усім постраждалим на першому етапі інтенсивної терапії виконувалася аналгоседація (для створення охоронного гальмування мозку, зниження його енергетичних потреб і захисту від вторинної гіпоксії, нейровегетативної стабілізації). Для стабілізації функції ГЕБ застосовували ліпін. Для зменшення активності ПОЛ використовували антиоксиданти (токоферолу ацетат). Усім постраждалим проводилася профілактика підвищення ВЧТ: 1) створювалося підвищене положення головного кінця ліжка (15-30°); 2) контролювалися проведення ШВЛ (прагнули досягти повної синхронізації дихання пацієнта з респіратором), SO2, гази крові; 3) нормалізували температуру тіла; 4) оцінювали адекватність обсягу циркулюючої крові шляхом інтерпретації показників центральної гемодинаміки, вимірювання  центрального венозного тиску і середнього артеріального тиску (САТ); 5) у хворих з інвазивним моніторингом ВЧТ за формою кривої на дисплеї проводили постійний контроль показників ВЧТ і ЦПТ.

      Для оцінки ефективності комплексної терапії, побудованої на удосконаленій нами діагностичній базі і моніторингу основних життєво важливих показників діяльності мозку, виділено 4 групи постраждалих з тяжкою ЧМТ. Усього було задіяно 175 пацієнтів.

     У 1-й групі постраждалих (24 %), у яких при КТ дослідженні діагностовано підвищення мозкового кровотоку (гіперемія) і у випадках, коли гіперемія спричиняла переважний набряк-набухання білої речовини 1-2 ступеня, застосовували комплекс лікарських засобів, що включав препарати, які  підвищували тонус венозних судин і поліпшували венозний відтік з порожнини черепа (L-лізину есцинат), осмотичні діуретики, салуретики, а також ШВЛ у режимі помірної гіпервентиляції (рис. 5).

Рис. 5. Алгоритм інтенсивної терапії в постраждалих з тяжкою черепно-мозковою травмою.

У 2-й групі постраждалих (36 %), у яких при КТ дослідженні було діагностовано редукцію мозкового кровотоку, що викликала переважний набряк-набухання сірої речовини 1-2 ступеня, застосовували додатково до препаратів першого комплексу лікарські засоби для поліпшення мікроциркуляції (трентал), мозкового кровотоку (німотоп) і метаболізму мозку (актовегін, цитиколін). У цій групі пацієнтів режими гіпервентиляції не застосовували й осмотичні діуретики не використовували.

У 3-й групі постраждалих (34 %), у яких прогресування набряку-набухання білої, сірої речовини 1-2 ступеня зумовлювало підвищення ВЧТ, при КТ дослідженні діагностована сумісна форма перебігу процесу набряку-набухання білої і сірої речовини з редукцією мозкового кровотоку. Комплекс інтенсивної терапії включав препарати, що підвищували тонус венозних судин і поліпшували венозний відтік з порожнини черепа (L-лізину есцинат), препарати для поліпшення мікроциркуляції (трентал), мозкового кровотоку (німотоп) і метаболізму мозку (актовегін, цитиколін). У зв'язку з редукцією мозкового кровотоку при проведенні ШВЛ не використовувалися режими гіпервентиляції. Як альтернатива введенню манітолу нами запропоновано спосіб зниження внутрішньочерепного тиску за рахунок спільного застосування L-лізину есцинату і реосорбілакту (Черний В.И. и соавт., 2008).

У 4-й групі постраждалих (29 пацієнтів), у яких проводили інвазивний моніторинг ВЧТ і ЦПТ після видалення внутрішньочерепних гематом, для зниження ВЧТ і стабілізації ЦПТ застосовували більш агресивний алгоритм дій щодо зниження ВЧТ. Змінювали режими ШВЛ (у 13-ти постраждалих застосовувалася помірна гіпервентиляції з підтримкою показників РаСО2 32-35 мм. рт. ст.). У 8 пацієнтів зміна режимів ШВЛ не викликала зниження ВЧТ, і їм уводили манітол. У 6 пацієнтів введення осмотичних діуретиків не спричинило зниження ВЧТ, їм було застосовано дозоване дренування вентрикулярного ліквору.  

          Після нормалізації ВЧТ, САТ і ЦПТ у всіх групах постраждалих для подальшого контролю за зміною функціонального стану ЦНС і запобігання рецидиву внутрішньочерепних гематом проводили КТ. Летальність у кожній групі постраждалих склала 20 %, 25 %, 32 % і 30 % відповідно. Найбільша летальність була в 3-й групі з набряком-набуханням білої і сірої речовини і редукцією мозкового кровотоку.

          Нами проведено апробацію комплексів фармакологічних препаратів, що оптимізують лікування набряку-набухання білої і сірої речовини мозку з редукцією мозкового кровотоку в 92 постраждалих з тяжкою ЧМТ. Їх поділили на три групи. 

1-а група (30 хворих) одержувала терапію за протоколом: 1) зниження ВЧТ; 2) аналгоседація; 3) стабілізація показників гемодинаміки і дихання; 4) антибіотикотерапія (комплекс 1).

2-а група (30 хворих)  – додатково до комплексу 1: 5) зниження інтенсивності ПОЛ (токоферолу ацетат); 6) стабілізація ГЕБ (ліпін); 7) усунення церебрального вазоспазму (німотоп); 8) відновлення енергетичного дефіциту нервової тканини (актовегін) (комплекс 2).

3-я група (32 хворих) – додатково до комплексу 2: 9) поліпшення венозного відтоку з порожнини черепа (L-лізину есцинат); 10) відновлення нейромедіаторного обміну (цитиколін) (комплекс 3).

При використанні комплексу 1 зафіксовано 42 %-а летальність. При використанні комплексу 2 вдалося знизити летальність на 12 %, а  при використанні комплексу 3 – на 19 %. Отже, порівняно з групою постраждалих, в яких не застосовували комплекс розроблених нами лікувальних заходів, загальна летальність була зменшена на 19 % (p<0,01).

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі здійснено нове теоретичне обґрунтування і досягнуто розв’язання актуальної наукової проблеми – на підставі клінічних, морфологічних (світлова й електронна мікроскопія), інструментальних (комп’ютерна томографія, ЕЕГ, УЗ ТКДГ), патофізіологічних (експериментальне моделювання черепно-мозкової травми) і біохімічних методів дослідження вивчено патогенез набряку-набухання головного мозку в динаміці травматичної хвороби головного мозку, удосконалено його діагностику і розроблено прогноз результатів травми і смерті мозку. Отримані дані дозволяють обґрунтувати нові підходи до ефективної інтенсивної терапії постраждалих з тяжкою черепно-мозковою травмою.

1. Морфологічні зміни в головному мозку при тяжкій ЧМТ, що виявляються у вигляді порушень мозкового кровообігу  (спазмування або  розширення судин, підвищення проникності судинної стінки), зумовлюють розвиток посттравматичного набряку-набухання головного мозку з набряклим розпушенням нервової тканини, периваскулярним і перицелюлярним набряком, набуханням нейронів. Вираженість набряку-набухання залежить від порушень крово- і лікворообігу, а також від ступеня травматичного ушкодження мозкової тканини і гематоенцефалічного бар'єра, на проникність якого значно впливає різка активація вільнорадикального окиснення.

2. Розроблений нами на основі комп'ютерної томографії метод оцінки гідратації компонентів внутрішньочерепного вмісту дозволяє селективно оцінювати ступінь вираженості набряку-набухання білої і сірої речовин головного мозку, стан лікворовміщувальних просторів і кровонаповнення мозку при тяжкій ЧМТ. Удосконалені нами методики інвазивного моніторингу внутрішньочерепного тиску й ЕЕГ підвищують точність діагностики функціональних порушень мозку і сприяють оптимізації лікування постраждалих.

3. У постраждалих з тяжкою і вкрай тяжкою ЧМТ, у тому числі із супровідними гематомами і/або забитим місцем мозку, розвивається в рівних пропорціях між собою набряк-набухання сірої, білої, сірої і білої речовини головного мозку.

4. У періоді до 5 діб в розвитку набряку-набухання головного мозку провідну патогенетичну роль відіграють продукти ПОЛ, дефіцит факторів антиоксидантного захисту, гіпернатріємія, зміни осмотичного тиску, а також розлади функціонування натрій-калієвих насосів клітинних мембран. У цьому періоді патологічний процес характеризується гострим перебігом з максимумом проявів у термін до 2-х діб після травми.  

5. Показники гіпернатріємії, осмотичного тиску і ПОЛ можуть виступати прогностичними критеріями виходу ЧМТ. У постраждалих з тяжкою і вкрай тяжкою ЧМТ найчастішою формою натрієвого дисбалансу є гіпернатріємія, розвиток якої відзначається у 23,1 % хворих, що у 3 рази перевищує частоту розвитку гіпонатріємії. При цьому у хворих з гіпернатріємією відзначаються гранично високі цифри кріоскопічної осмоляльності, дискримінанти осмоляльності (у 5,8 разів вище за норму), а також украй високий рівень летальності (70 %). У групі хворих із гранично високими рівнями гіпернатріємії й осмоляльності не відзначається декомпенсації центральних і периферійних механізмів підтримки натрієвого й осмотичного гомеостазу. Розвиток гіпернатріємії у вкрай тяжких нейрохірургічних хворих є компенсаторним механізмом збереження електронейтральності плазми крові й зумовлений різким зростанням концентрації залишкових аніонів.

6. Відсутність заповнення контрастом мозкових судин при проведенні КТ із внутрішньовенним болюсним посиленням, що підтверджується відсутністю зміни щільності мозкової речовини в часі (відсутність піку збільшення щільності), визначає несприятливий вихід у пацієнтів з тяжкою ЧМТ.  Зниження параметрів «сума логарифмічних індексів АП» до від’ємних значень є ознакою формування «ЕЕГ-коми». За 24 години до летального кінця смерть мозку визначають: «сума log АП<0, LogАПαКГ АПαП<0». Прогностично несприятливими ознаками різкого порушення регуляції внутрішньочерепного кровотоку у хворих з тяжкою ЧМТ варто вважати також: зниження рівня систолічної швидкості кровотоку в судинах каротидного і вертебробазилярного басейнів, наростання циркуляторного опору, збільшення значень систолодіастолічного співвідношення за рахунок зниження показників діастолічної швидкості кровонаповнення, зниження швидкості венозного відтоку в прямому синусі.

7. Препарати іонол і ліпін мають виражену лікувальну ефективність при експериментальній ЧМТ за рахунок нормалізації вільнорадикального окиснення. Виживаність тварин при введенні іонолу на 20 %, а при введенні ліпіну на 40 % перевищує ефективність стандартної терапії (преднізолон + фуросемід). Ліпін нормалізує усі ланки ГЕБ до кінця 4-ї доби експерименту.

8. При динамічному спостереженні за постраждалими з тяжкою ЧМТ і набряком-набуханням мозку, що включає селективне призначення лікування у випадках, коли переважає набряк білої речовини, набряк-набухання сірої речовини або коли набряк-набухання торкається і білої, і сірої речовини головного мозку, а також при використанні в комплексному лікуванні таких препаратів, як іонол, ліпін, німодипін, L-лізину есцинат, цитиколін, летальність постраждалих зменшується  на 19 %.

список наукових праць за темою дисертації

  1.  Диагностика и лечение отека и набухания головного мозга / [ В. И. Черний,  А. М. Кардаш, Г. А. Городник, В. Ф. Дроботько]. – К. : Здоров'я, 1997. – 228 с. (Здобувач розробив методику комп’ютерної діагностики набряку-набухання мозку та патогенетично обґрунтовану систему надання спеціалізованої медичної допомоги постраждалим залежно від характеру перебігу захворювання, спосіб прогнозування перебігу травматичної хвороби, написав розділи монографії).
  2.  Черній В. І. Головний мозок при термінальному стані / Черній В. І., Шевченко А. І., Городник Г. А. – Д. : Наука і освіта, 2000. – 220 с. (Здобувачем здійснено розробку принципів і методів діагностики перебігу та прогнозу травматичної хвороби головного мозку методом комп’ютерної томографії. Здобувачем особисто проводились збір клінічного матеріалу, його обробка, написано розділи монографії).
  3.  Черний В. И. Острая церебральная недостаточность / В. И. Черний, Г. А. Городник. – К. : «Здоров’я», «Медокемі», “Нікомед”, 2001. – 425 с. (Здобувачем особисто проводились збір клінічного матеріалу, його обробка,   написання розділів монографії).
  4.  Ельский В. Н. Патофизиология, диагностика и интенсивная терапия тяжелой черепно-мозговой травмы : [руководство для врачей] / Ельский В. Н., Кардаш А. М., Городник Г. А. ;  под ред. В. И. Черния. – Донецк, 2004. – 200 с. (Здобувачем здійснено інтенсивну терапію у хворих, досліджено та узагальнено функціональні порушення гормональної регуляції,  порушення енергетичного та перекисно-окисного метаболізму при тяжкій ЧМТ, інтерпретацію набряку-набухання головного мозку як патогенетичної основи періодизації перебігу та прогнозу травматичної хвороби головного мозку, написання розділів монографії).
  5.  Анестезиология : В 5-ти т. / [под ред. чл.-корр. АМН Украины, д-ра мед. наук, проф. В. И. Черния, д-ра мед. наук, проф. Р. И. Новиковой]; авт. пер. с укр. – К. : Здоровье, 2004. Т.1 : Клиническая физиология и патофизиология для анестезиологов / [В. И. Черний, Р. И. Новикова, И. В. Кузнецова, К. Н. Олейников, С. Г. Тюменцева, Ю. И. Ахламова, Е. К. Шраменко, С. А. Штутин, Г. А. Городник]. – 2004. – 345 с. (Здобувачем особисто проводились збір клінічного матеріалу, його обробка, аналіз літератури, архівного матеріалу, написані розділи монографіі: Особливості клінічної фізіології та біохімії центральної нервової системі. Патофізіологія, діагностика та інтенсивна терапія набряку-набухання головного мозку).
  6.  Острая церебральная недостаточность / [ В. И. Черний, В. Н. Ельский, Г. А. Городник, А. Н. Колесников]. – Донецк : ООО «ИПП «Промінь», 2007. – 514 с. (Здобувачем особисто проводились збір клінічного матеріалу, його обробка,  написання розділів монографії).
  7.  Алгоритм диагностики и интенсивной терапии внутричерепной гипертензии при полиэтиологическом поражении центральной нервной системы методами искусственного интеллекта / [ В. И. Черний, А. И. Шевченко, Г. А. Городник, А. Н. Колесников, А. М. Кардаш, В. Ф. Дроботько, И. А. Андронова]. – Донецьк : ІПШІ «Наука і освіта», 2009. – 252 с. (Здобувач  здійснив аналіз літератури, архівного матеріалу, клініко-біохімічних змін, клінічні спостереження, інтенсивну терапію, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання розділів монографії). 
  8.  Городник Г. А. Определение степени выраженности гидратации белого и серого вещества в различных топических зонах мозга при тяжелой черепно-мозговой травме / Г. А. Городник // Український журнал екстремальної медицини імені Г.О. Можаєва. – 2009. Т. 10, № 4. С. 105110.  
  9.  Городник Г. А. Методика оценки функционального состояния мозга у пострадавших с тяжелой  черепно-мозговой травмой и наличием внутричерепных гематом / Г. А. Городник // Архів клінічної та експериментальної медицини. – 2009.  Т. 18, № 2.  С. 136–142.  
  10.  Городник Г. А. Изменения логарифмических индексов абсолютной спектральной мощности и межполушарной когерентности в ответ на введение препарата нимодипин у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой / Г. А. Городник // Український журнал телемедицини та медичної телематики. – 2009. – Т. 7, № 2. С. 203211.  
  11.  Городник Г. А. Изменения показателей количественной электроэнцефалограммы в ответ на введение препарата l-лизина эсцината у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой / Г. А. Городник // Вестник неотложной и восстановительной медицины. – 2010. – Т. 11, № 2. – С. 179–184.   
  12.  Городник Г. А. Прогнозирование исхода крайне тяжелой  черепно-мозговой травмы. Диагностика смерти мозга / Г. А. Городник // Травма. – 2010. Т. 11, № 1. С. 2030.  
  13.  Городник Г. А. Оценка нарушений функционального состояния головного мозга у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой методом электроэнцефалографии / Г. А. Городник // Нейронауки: теоретичні та клінічні аспекти. – 2010. Т. 6, № 1. С. 7176.  
  14.  Диагностика изменений функционального состояния головного мозга у пациентов с острой церебральной недостаточностью / В. И. Черний, Г. А. Городник, Е. М. Соловьева, Н. В. Момот, М. В. Черняев // Архив клинической и экспериментальной медицины. 1995. – Т. 4. – № 1. – С. 39–42. (Здобувач здійснив аналіз літератури, клініко-інструментальні дослідження, аналіз змін, інтенсивну терапію у більшості хворих, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).
  15.  Деякi особливостi нейрофiзiологiчноi дiагностики i основнi напрями диференцiйноi терапii набряку i набухання головного мозоку у хворих, котрi перебувають у критичному станi / Р. I. Новiкова, В. І. Черний, Г. А. Городник, О. П. Григоренко // Лiкарська справа. – 1996. – № 1-2. – С. 8791. (Здобувачем особисто поставлено мету дослідження,  проведено інтенсивну терапію у потерпілих з тяжкою ЧМТ, самостійно написано розділи “Матеріали та методи”, “Результати та їх обговорення”, “Висновки”).
  16.  Морфологические изменения в головном мозге больных, перенесших критические состояния и реанимацию / В. И. Черний, В. Г. Шлопов, Т. И. Шевченко, Г. А. Городник // Архив клинической и экспериментальной медицины. – 1996. – Т. 5, № 1. – С. 40–44. (Здобувач здійснив аналіз літератури, аналіз архівного матеріалу, клініко-інструментальні дослідження, клінічні спостереження,  статистичну обробку, узагальнення результатів).
  17.  Диагностика и лечение тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмы / В. И. Черний, Г. А. Городник, Е. В. Островой, Т. В. Островая // Травма. - 2003. – № 6. – С. 671–675. (Здобувач  здійснив аналіз літератури, архівного матеріалу, клініко-біохімічних змін, клінічні спостереження, інтенсивну терапію, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).
  18.  Лечение отека и набухания L-лизином эсцинатом у пациентов с опухолями головного мозга / А. М. Кардаш, В. И. Черний, Г. А. Городник, Е. Л. Островой // Український нейрохірургічний журнал. – 2003. – № 3. – С. 3741. (Здобувачем обґрунтовано тактику і технологію використання препарату,  проведена курація всіх хворих, яким проводилось введення препарату,  здобувачем здійснено узагальнення результатів дослідження).
  19.  Черний В. И. Прогнозирование исхода тяжёлой черепно-мозговой травмы на основании изменений функции функционирования гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы / В. И. Черний, Г. А. Городник, И. И. Ребковец  // Український журнал екстремальної медицини ім. Г.О. Можаєва – 2004. – Т. 5, №1 (д.) – С. 89–91. (Особисто здобувачем проведено огляд літературних джерел, узагальнення результатів дослідження, а також сформульовано висновки; здобувачем безпосередньо здійснювалося лікування, спостереження за хворими в динаміці тяжкої ЧМТ).
  20.  Черний В. И.  Современные представления о взаимодействии гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и эндогенной опиоидной систем в норме и при тяжелой черепно-мозговой травме / В. И. Черний, Г. А. Городник, И. И. Ребковец // Архив клинической и экспериментальной медицины. 2004.  Т. 13, № 2. С. 100–107. (Здобувачем проведено огляд літературних джерел, узагальнення результатів дослідження, а також сформульовано висновки; здобувачем безпосередньо здійснювалося лікування, спостереження за хворими в динаміці тяжкої ЧМТ).
  21.  Патофизиология, диагностика, нейрофизиологический мониторинг интенсивной терапии тяжелой черепно-мозговой травмы / В. И. Черний, Г. А. Городник, А. М. Кардаш, В. Ф. Дроботько, Е. Л. Островой, И. А. Андронова // Патологія. – 2005. – Т. 2, №3. – С. 29–31. (Здобувачем особисто з’ясовано мету наукової роботи, проведено інтенсивну терапію у постраждалих з тяжкою ЧМТ, виконано статистичну обробку отриманих результатів, самостійно написано розділи “Вступ”, ”Результати та їх обговорення”, “Висновки”).
  22.  Раннее неполное парентеральное питание в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы / В. И. Черний, Г. А. Городник, Т. В. Островая, И. А. Андронова, В. А. Билошапка // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. – 2006. –  2. – С. 59–64. (Здобувачем розроблено алгоритм раннього ентерального і парентерального харчування у хворих з тяжкою ЧМТ. Визначено компоненти парентерального харчування з урахуванням вираженості стресорної відповіді, перебігу захворювання, дисертантом безпосередньо здійснювалося лікування, спостереження за хворими в динаміці тяжкої ЧМТ, здійснено аналіз отриманих даних, висновки).
  23.  Современные подходы к интенсивной терапии у пациентов нейрохирургического профиля (место L-лизинаэсцината в терапии отека головного мозга) / В. И. Черний, А. М. Кардаш,  А. Н. Колесников, Г. А. Городник, В. Ф. Дроботько, Е. Л. Островой, Т. А. Мустафин // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. – 2006. – № 4. – С. 50–58. (Здобувачем особисто проведено інтенсивну терапію у постраждалих, виконано статистичну обробку отриманих результатів, самостійно написано розділи “Вступ”, “Матеріали та методи”, “Результати та їх обговорення”). 
  24.  Прогнозування результатів і особливості нейропротекторної терапії у пацієнтів, що перенесли критичний стан та реанімацію / В. І. Черній, Р. І. Чернявський, А. М. Колесніков, Г. І. Єрмілов, Г. А. Городнік // Нейронауки: теоретичні та клінічні аспекти. – 2007. – Т.3, № 1–2. – С. 47–58. (Здобувачем виконано інтенсивнц терапію у хворих, статистичну обробку отриманих результатів, написано розділи „Вступ”, ”Висновки”).
  25.  Особенности диагностики и интенсивной терапии отека-набухания головного мозга у пациентов с острой церебральной недостаточностью / В. И. Черний, Г. А. Городник, И. А. Андронова, А. Н. Колесников // Архив клинической и экспериментальной медицины. 2007. – Т. 16, № 2. – С. 156–164. (Здобувачем особисто визначено мету наукової роботи, проведено інтенсивну терапію у постраждалих з тяжкою ЧМТ, виконано статистичну обробку отриманих результатів, самостійно написано розділи “Вступ”, “Результати та їх обговорення”, “Висновки).
  26.  Перспективы нейротрофический церебропротекции в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы и мозгового инсульта / В. И. Черний, Т. В. Черний,  И. А. Андронова, Г. А. Городник, И. Ф. Беленичев // Міжнародний неврологічний журнал2008.   6 (22). – С. 76–85. (Здобувачем особисто проведено інтенсивну терапію у постраждалих, виконано статистичну обробку отриманих результатів, написано розділи “Вступ”, “Матеріали та методи”, “Результати та їх обговорення”).
  27.  Новые направления коррекции повышенного внутричерепного давления у пациентов с острой церебральной недостаточностью / В. И. Черний, А. Н. Колесников, Г. А. Городник, Т. А. Мустафин // Український хіміотерапевтичний журнал. – 2008. – № 12 (22). – С. 326329. (Здобувачу належить визначення мети роботи, статистичний та науковий аналіз отриманих результатів, узагальнення результатів дослідження).
  28.  Проблемные вопросы натриевого и осмотического гомеостаза у крайне тяжелых нейрохирургических больных / В. И. Черний, К. Н. Олейников, Т. И. Колесникова, Г. А. Городник // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. – 2008. – № 4. – С. 25–32. (Здобувачем проведено статистичний аналіз та обробку даних із застосуванням комп’ютерних програм, проаналізовано та узагальнено отримані результати, здійснювалося лікування постраждалих з тяжкою ЧМТ).
  29.  Применение пентоксифиллина в комплексе интенсивной терапии острой церебральной недостаточности различного генеза / В. И. Черний, Г. А. Городник, И. А. Андронова, Т. В. Островая // Український журнал екстремальної медицини ім. Г.О.Можаєва. – 2008. –  2. – С. 26–31. (Здобувачем особисто проведено інтенсивну терапію у постраждалих, виконано статистичну обробку отриманих результатів, самостійно написано розділи “Вступ”, “Матеріали та методи”, “Результати та їх обговорення”, “Висновки”).
  30.  Исследование эффективности препарата L-лизина эсцинат в комплексном лечении тяжелой черепно-мозговой травмы и ишемического инсульта / Т. В. Черний. И. А. Андронова, В. И. Черний, Г. А. Городник // Международный неврологический журнал. – 2010.   1 (31). – С. 55–63. (Особисто здобувачем проведено огляд літературних джерел, узагальнення результатів дослідження, а також сформульовано висновки. Здобувачем безпосередньо здійснювалося лікування, спостереження за хворими в динаміці тяжкої ЧМТ).
  31.  Пат. 36539 Україна, МПК (2006) А61К 35/00. Спосіб корекції підвищеного внутрішньочерепного тиску / Черний В. И., Колесников А. Н., Городник Г. А., Мустафин Т. А., Колесникова В. В., Колесникова А. Г. ; заявник та патентовласник Донецький  національний медичний університет ім. М.Горького. – № u 2008 07880;  заявл. от 27.10.2008; опубл. 27.10.2008, Бюл. № 20. (Здобувачем проведено розробку способу корекції підвищеного внутрішньочерепного тиску, безпосередньо здійснювалося лікування, спостереження за хворими в динаміці тяжкої ЧМТ).
  32.  А.С. 1754068, МКИ А 61 В 8/13.  Способ определения отека-набухания головного мозга / Р. И. Новикова, В. И. Черний, Г. А. Городник, Н. В. Момот, Е. М. Соловьева. № 4848453/14; заявл. 03.07.90; опубл.  15.08.92., Бюл. № 30. (Здобувачем проведено розробку способу діагностики набряку-набухання головного мозку методом комп’ютерної томографії, безпосередньо здійснювалося лікування, спостереження за хворими в динаміці).
  33.  Пат. 1809757 СССР,  МКИ А 61 В 8/13. Способ прогнозирования исхода постреанимационного периода / Новикова Р. И., Черний В. И., Городник Г. А., Момот Н. В., Соловьева Е. М; заявитель и патентообладатель Донецкий государственный медицинский институт им. М. Горького. № 4899763/14;  заявл. 08.01.91; опубл.15.04.93, Бюл. № 14. (Здобувачем проведено розробку способу прогнозування перебігу критичного стану методом комп’ютерної томографії, безпосередньо здійснювалося лікування, спостереження за хворими в динаміці).
  34.  Принципы и методы диагностики и интенсивной терапии отека и набухания головного мезга : [методические рекомендации] / [ В. И. Черний, Г. А. Городник, А. М. Кардаш, В. Ф. Дроботько, Е. Л. Островой]. – Донецк, 2003. – 55 с.  
  35.  Принципы и методы диагностики и интенсивной терапии тяжелой черепно-мозговой травмы : [методические рекомендации] / [ В. И. Черний, А. М. Кардаш, Г. А. Городник, Т. В. Островая, Е. Л. Чепига, Е. Л. Островой, А. Б. Качанов]. – Донецк, 2003. – 58 с.  
  36.  Ишемия головного мозга в медицине критических состояний. Нейропротекция. (патофизиология, терминология, характеристика препаратов) : [метод. рек.] / [ В. И. Черний, А. Н. Колесников, Г. А. Городник, Т. В. Островая, Р. И. Чернявский]. – Киев, 2007. – 72 с.  
  37.  Принципы и методы диагностики и интенсивной терапии внутричерепной гипертензии : [методические рекомендации] / [ В. И. Черний, Г. А. Городник, А. Н. Колесников, А. М. Кардаш, В. Ф. Дроботько,  И. А. Андронова]. – Донецк, 2008. – 66 с.  
  38.  Черний В. И. Диагностика отека-набухания головного мозга и прогнозирование исхода критического состояния методом компьютерной томографии / В. И. Черний, Г. А. Городник, Е. В. Качанова // VI Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов, 7–10 октября 1998 г. : тезисы докладов и сообщений. – М., 1998. – С. 254, № 845.
  39.  Черний В. И. Компьютерная томография в диагностике отека набухания головного мозга и прогнозировании исхода критического состояния  у пациентов с острой церебральной недостаточностью / В. И. Черний, Г. А. Городник // Теоретические и клинические проблемы современной реаниматологии: Международный симпозиум, посвящ. 90-летию со дня рождения акад. РАМН В.А. Неговского, 23–24 марта 1999 г. : материалы. – М., 1999. – публ. 163.
  40.  Комплексная оценка в прогнозировании исхода тяжелой черепно-мозговой травмы / В. И. Черний, Г. А. Городник, Е. Л. Чепига, Е. В. Лазарева, И. А. Андронова // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. – 2000. – № 1-д. – С. 149150.
  41.  Морфологические изменения в головном мозге у больных, перенесших критические состояния / В. И. Черний, В. Н. Ельский, Г. А. Городник, Р. И. Чернявский // Запорожский медицинский журнал. – 2002. № 3. С. 1415.
  42.  Черний В. И. Принципы диагностики и лечения тяжелой черепно-мозговой травмы / В. И. Черний, Г. А. Городник // ІІІ з΄їзд нейрохірургів України / [під ред. акад. Ю.П. Зозулі]. – К.: вид-во Інституту нейрохірургії ім. акад. А. П. Ромоданова АМН України, 2003. – С. 38. 
  43.  Черний В. И. Интенсивная терапия тяжелой черепно-мозговой травмы / В. И. Черний, Г. А. Городник, Т. В. Островая // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. 2004. № 2д. – С. 385–386.
  44.  Черний В. И. Диагностика смерти мозга у нейрохирургических больных / В. И. Черний, А. М. Кардаш, Г. А. Городник // Патологія. 2008. – Т. 5, № 3. – С. 51.
  45.  Мониторинг изменений функционального состояния головного мозга в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы / Г. А. Городник, В. И. Черний, А. М. Кардаш, В. Ф. Дроботько, И. А. Андронова // IV з’їзд нейрохірургів України, 2730 травня 2008 р. : матеріали з’їзду. – Дніпропетровськ, 2008. – С. 186.
  46.  Черний В. И. Патофизиологическое обоснование объема нейрофизиологического мониторинга и комплекса интенсивной терапии в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы / В. И. Черний, Г. А. Городник,  И. А. Андронова // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. – 2008. № 2 (додат.). – С. 332–334.
  47.  Диагностика отека-набухания головного мозга у пострадавших с тяжелой  черепно-мозговой травмой методом компьютерной томографии / Г. А. Городник, А. В. Козинский, И. В. Качур, Е. Г. Городник // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. 2010. № 2д. – С. 55–57.

   АНОТАЦІЯ

Городник Г.А. Патогенез набряку-набухання головного мозку та обґрунтування оптимальної фармакотерапії при тяжкій черепно-мозковій травмі (клініко-експериментальне дослідження) – Рукопис.

         Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.03.04 – патологічна фізіологія. – Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, Донецьк, 2010.

         Дисертацію присвячено з’ясуванню особливостей патогенезу набряку-набухання головного мозку в динаміці початкового етапу травматичної хвороби в осіб, що постраждали внаслідок черепно-мозкової травми (ЧМТ). На підставі клінічних, морфологічних, інструментальних та біохімічних методів дослідження в динаміці травматичної хвороби головного мозку удосконалено діагностику та розроблено прогноз виходу травми та смерті мозку. Виявлено морфологічні зміни в головному мозку за умов тяжкої ЧМТ в експерименті та клініці, що зумовлюють розвиток посттравматичного набряку-набухання головного мозку, вираженість якого залежить від ступеня ушкодження мозкової тканини, проникності гематоенцефалічного бар’єру (ГЕБ), активації перекисного окиснення ліпідів та порушень крово- та лікворообігу. Розроблений нами на підставі комп’ютерної томографії (КТ) метод оцінки гідратації компонентів внутрішньочерепного вмісту дозволяє селективно оцінювати ступінь вираженості набряку-набухання білої та сірої речовин головного мозку за умов тяжкої ЧМТ. У періоді до 5 діб в розвитку набряку-набухання головного мозку мають високе прогностичне значення продукти перекисного окиснення ліпідів, гіпернатріємія, зміни осмотичного тиску. Ці показники та дані КТ можуть виступати прогностичними критеріями виходу ЧМТ. Препарати іонол та ліпін мають виражену лікувальну ефективність за умов експериментальної ЧМТ. Ліпін нормалізує всі ланки ГЕБ до кінця 4-ї доби експерименту. Отримані дані дозволяють обґрунтувати нові підходи до ефективної інтенсивної терапії постраждалих з тяжкою ЧМТ.

 Ключові слова: черепно-мозкова травма, набряк-набухання головного мозку, патогенез, інтенсивна терапія.

АННОТАЦИЯ

     Городник Г.А. Патогенез отека-набухания головного мозга и обоснование оптимальной фармакотерапии при тяжелой черепно-мозговой травме (клинико-экспериментальное исследование). – Рукопись.

         Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.04 – патологическая физиология. – Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького М0З Украины, Донецк, 2010.

         Диссертация посвящена выяснению особенностей патогенеза отека-набухания головного мозга в динамике начального этапа травматической болезни у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой. На основании клинических, морфологических, инструментальных, патофизиологических и биохимических методов исследования в динамике травматической болезни головного мозга усовершенствована диагностика отека-набухания головного мозга и разработаны прогноз исхода травмы и смерти мозга. Выявленные морфологические изменения в головном мозге при тяжелой ЧМТ обусловливают развитие посттравматического отека-набухания головного мозга, выраженность которого зависит от степени повреждения мозговой ткани, проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и нарушений крово- и ликворообращения. Разработанный нами на основе компъютерной томографии метод оценки гидратации компонентов внутричерепного содержимого позволяет селективно оценивать степень выраженности отека-набухания белого и серого вещества головного мозга при тяжелой ЧМТ. При развитии внутричерепных гематом и ушибов мозга отек-набухание серого, белого, серого и белого вещества головного мозга развивается в равных пропорциях.

В периоде до 5 суток в развитии отека-набухания головного мозга имеют высокое патогенетическое значение продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ), гипернатриемия, изменения осмотического давления. Эти показатели могут выступать прогностическими критериями исхода ЧМТ. Развитие гипернатриемии у крайне тяжелых нейрохирургических больных является компенсаторным механизмом сохранения электронейтральности плазмы крови и обусловлено резким возрастанием концентрации остаточных анионов. На основании данных компьютерной томографии, электроэнцефалографии, транскраниальной доплерографии разработаны дополнительные критерии неблагоприятного исхода крайне тяжелой ЧМТ.

Показано, что препараты ионол и липин обладают выраженной лечебной эффективностью при экспериментальной ЧМТ. Выживаемость животных при введении ионола на 20%, а при введении липина на 40% превышает эффективность стандартной терапии. Липин нормализует все звенья ГЭБ к концу 4-х суток эксперимента. При динамическом наблюдении за пострадавшими с тяжелой ЧМТ и отеком-набуханием мозга, включающем селективное назначение лечения в случаях, когда преобладает отек белого вещества, отек-набухание серого вещества или когда отек-набухание затрагивает и белое, и серое вещество головного мозга, а также при использовании в комплексном лечении таких препаратов, как ионол, липин, нимодипин, L-лизин эсцинат, цитиколин, летальность пострадавших уменьшается  на 19%.

Ключевые слова: черепно-мозговая травма, отек-набухание мозга, патогенез, интенсивная терапия.

ABSTRACT

Gorodnik G.A. Pathogenesis of brain oedema and swelling and substantiation of optimal pharmacotherapy at the serious craniocerebral trauma (clinical and experimental research). – Manuscript.

          Thesis on obtaining of scientific degree of doctor of medical science on specialty 14.03.04 – pathological physiology. – Donetsk National Medical University of M. Gor’kiy Ministry of Public Health of Ukraine, Donetsk, 2010.

         The thesis is devoted to clarification of pathogenesis of brain oedema and swelling in the dynamics of initial period of traumatic disease among injured under the serious craniocerebral trauma. On the basis of clinical, morphological, instrumental, pathophysiological and biochemical research methods in the dynamics of brain traumatic disease the diagnostics of brain oedema and swelling is improved and prognosis of trauma  outcome and cerebral death is elaborated. Discovered morphological changes in the brain under the serious craniocerebral trauma in experimental and clinical ways determine the development of post-traumatic brain oedema and swelling the manifestation of which depends on the degree of brain tissue damage, hematoencephalitic barrier permeability, activation of lipid peroxidation, blood and liquid circulation damage. The method of estimation the hydration of components of inner cerebral content is elaborated by us by means of computer tomography, that allows us to estimate selectively the degree of manifestation of oedema and swelling of brain white and grey substance under the serious  craniocerebral trauma. Within the period of 5 days in the development of brain oedema and swelling there’s a high pathogenesis significance of lipid peroxidation products, hypernatremia, osmotic pressure changes. These indices and computer tomography data may be a kind of prognostic criteria of craniocerebral trauma outcome. Ionol and lipin preparations possess manifested medical effect under experimental craniocerebral trauma. Lipin normalizes all of hematoencephalitic barrier parts by the end of 4 experimental days. The obtained data allow us to prove some new approaches to the effective and intensive therapy among the injured under the serious craniocerebral trauma.

 Key words: craniocerebral trauma, brain oedema and swelling, pathogenesis, intensive therapy.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АОЗ – антиоксидантний захист;

АП – абсолютна потужність (мкВ/√Гц);

АТ – артеріальний тиск;

ВЧГ  – внутрішньочерепні гематоми;

ВЧТ – внутрішньочерепний тиск;

ГЕБ – гематоенцефалічний бар'єр;

ДК – дієнові кон’югати;

ЕЕГ – електроенцефалографія;

ЗБ – зона білої речовини;

ЗГ – зона гіперемії;

ЗГем – зона гематоми;

ЗЛ – зона ліквору;  

ЗН – зона набряку;

ЗС – зона сірої речовини;

ІТ – інтенсивна терапія;

КТ  – комп'ютерна томографія;

МДА – малоновий діальдегід;

ННМ – набряк і набухання мозку;

ННГМ – набряк і набухання головного мозку;

од.Н. – одиниці Hounsfield;

ОЦК – обсяг циркулюючої крові;

ПГЕ – перекисний гемоліз еритроцитів;

ПОЛ – перекисне окиснення ліпідів;

САТ – середній артеріальний тиск;

УЗ ТКДГ – ультразвукова транскраніальна доплерографія;

ЦВТ – центральний венозний тиск;

ЦНС – центральна нервова система;

ЦПТ – церебральний перфузійний тиск;

ЧМТ – черепно-мозкова травма;

ШВЛ – штучна вентиляція легень;

ШКГ – шкала ком Глазго.


1-й етап ІТ для всіх груп хворих

- аналгоседація

- стабілізація ГЕБ – ліпін

- зниження активності ПОЛ – токоферолу ацетат

-а група

Підвищення кровонаповнення мозку з набряком білої речовини.

Препарати, що підвищують тонус венозних судин та поліпшують венозний відтік з порожнин черепа (L-лізину есцинат), осмотичні діуретики, салуретики, ШВЛ у режимі помірної гіпервентиляції

2-а група

Редукція мозкового кровообігу з набряком сірої речовини.

Препарати для поліпшення мікроциркуляції (трентал), мозкового кровообігу (німотоп), метаболізму мозку (актовегін, цитиколін).

Не застосовувалися режими гіпервентиляції, не застосовувалися осмотичні діуретики.

3-я група

Набряк-набухання білої та сірої речовин з редукцією мозкового кровообігу.

Препарати 1-ї та 2-ї груп.

Не застосовувалися режими гіпервентиляції, як альтернатива введення манітолу нами запропоновано засіб зниження ВЧТ за рахунок спільного застосування L-лізину есцинату та реосорбілакту.

4-а група

Моніторинг ВЧТ та ЦПТ.

При підвищенні ВЧТ, зниженні ЦПТ та нормальному САТ:

1. Зміна режимів ШВЛ.

2. Введення манітолу.

3. Дренування вентрикулярного ліквору під контролем ВЧТ.

При зниженні ЦПТ та САТ:
1. Плазмозамінники.
2. Симпатоміметики.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

67632. Как помочь своему ребенку улучшить чтение 38 KB
  В норме чтение представляет собой сложный психофизиологический процесс в котором участвуют различные анализаторы: зрительный речедвигательный речеслуховой. Егоров выделяет следующие ступени формирования навыка чтения: 1 овладение звуко-буквенными обозначениями; 2 послоговое чтение...
67633. Фольклор как средство нравственного воспитания дошкольников 1.11 MB
  Содержание нравственного воспитания объективно задано требованиями нашего общественного строя это своего рода социальный заказ общества всем институтам воспитания: детскому саду школе производству вузу. В основе содержание воспитания остается в нашем...
67634. С чего начинается Родина? 27.5 KB
  Воспитатель показывает как это учит последовательно воспринимать форму предмета. Организационный момент Дети с воспитателем подходят к окну Воспитатель: Ребята скажите какое время года за окном Весна Педагог загадывает загадку: К нам Весна-Красна пришла Всем сегодня не до сна: Ручейки бегут журчат...
67636. Русский язык. 7 класс. Итоговые контрольные работы 27.39 MB
  Сборник содержит 38 вариантов контрольных работ в тестовой форме, одинаковых по структуре и сложности. Содержание всех вариантов соответствует действующей программе для общеобразовательных учебных заведения с русским языком обучения. Предназначено для учащихся 7 класса и учителей русского языка