65421

Роль йодного дефіциту та гіпотиреозу в розвитку метаболічного синдрому у хворих на цукровий діабет 2 типу

Автореферат

Медицина и ветеринария

Слід також наголосити що стан тиреоїдного метаболізму структурних змін ЩЗ у хворих МС вивчені недостатньо. Отже необхідність удосконалення способів діагностики та лікування хворих на МС з ЦД типу 2 зумовлена тим що до останнього часу при лікуванні хворих...

Украинкский

2014-07-29

484 KB

3 чел.

PAGE  36


ДЕРЖАВНА УСТАНОВА «ІНСТИТУТ ЕНДОКРИНОЛОГІЇ ТА ОБМІНУ РЕЧОВИН ім. В. П. КОМІСАРЕНКА НАМН УКРАЇНИ»

СКРИПНИК Надія Василівна

 

УДК 546.15+616.391+616.441-008.64+616.12-008.331.1+616-056.52+616.379-008.64

РОЛЬ ЙОДНОГО дефіциту ТА ГІПОТИРЕОЗУ В РОЗВИТКУ МЕТАБОЛІЧНОГО СИНДРОМУ У ХВОРИХ

НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2 ТИПУ 

14.01.14 – ендокринологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2010



Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Державному вищому навчальному закладі

«Івано-Франківський національний медичний університет»

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України 

Боднар Петро Миколайович, Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця, завідувач кафедри ендокринології.  

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Кравченко Віктор Іванович, Державна установа «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України», завідувач відділу епідеміології ендокринних захворювань;

доктор медичних наук, професор Свіщенко Євгенія Петрівна, Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» НАМН України, завідувач відділу гіпертонічної хвороби;

доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України Лисенко Григорій Іванович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика, завідувач кафедри сімейної медицини.

Захист відбудеться 25 “         січня       ” 2011 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.558.01 з ендокринології в Державній установі «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України» за адресою: 04114, м.Київ, вул.Вишгородська, 69.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України» за адресою: 04114, м.Київ, вул.Вишгородська, 69.

Автореферат розісланий 24  грудня          ”  2010 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор біологічних наук                                                  Л. М. Калинська



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Метаболічний синдром (МС) – це мультифакторний клінічний стан, обумовлений комплексом генетичних, гемодинамічних, нейрогуморальних особливостей та способом життя людини [Ferrannini E., 1998; Гінзбург М.М., 2002; Петрова Н.В., 2003; Дедов И. И., Мельниченко Г. А., 2004;  Thanopoulou et al., 2006; Ройтберг Г. Е., 2007; Боднар П. М., 2008; Мітченко О. І., 2008]. Медико-соціальна значущість МС полягає у значній поширеності й смертності від його наслідків. На нього страждає від 14 до 24 % населення в економічно розвинутих країнах [Lim H.S., 2004; Reaven G. 2004; Patel JV, 2004; Alberti K. G., 2005; Kahn R., 2005].  В осіб з МС смертність від ішемічної хвороби серця (ІХС) підвищується на 40%, від артеріальної гіпертонії (АГ) – у 2,5–3 рази, цукрового діабету (ЦД) типу 2 – в 4 рази [Целуйко В. И., 2002; Маньковський Б. М., 2006; Reaven G. M., 2006; Кравчун Н. А., 2006; Свіщенко Є. П., 2009]. Наявність єдиного патогенетичного механізму дозволило G. Reaven у 1988 р. виділити МС як асоціацію ожиріння абдомінального типу, порушення толерантності до глюкози  або ЦД типу 2, дисліпідемії, артеріальної гіпертензії. Перелік метаболічних порушень, що включаються у поняття МС, постійно змінювався упродовж останніх 15-20 років. Сучасна ідентифікація МС здійснюється відповідно до рекомендацій Міжнародної Діабетичної Федерації (IDF) [Alberti K. G., 2005].

Протягом останніх двох десятиріч світова спільнота приділяє особливу увагу питанням подолання наслідків йодного дефіциту в масштабах планети. Ліквідація спричинених дефіцитом йоду захворювань означає вирішення однієї з глобальних проблем здоров’я людей [World Health Organizacion, UNICEF, ICCIDD, 2008]. Гострою проблемою залишається профілактика йододефіцитних захворювань (ЙДЗ) таких, як: зоб, зниження функції щитоподібної залози (ЩЗ), порушення психічних функцій у дітей та дорослих, вроджені аномалії, кретинізм, затримка фізичного та статевого розвитку, викидні, безплідність [Олійник В.А., 2001; Тронько М. Д., Кравченко В. І., 2003, 2006, 2009]. Особливо це стосується Прикарпатського регіону, де бракує йоду в ґрунті, харчових продуктах та воді. Це свідчить про актуальність досліджень, присвячених діагностиці та лікуванню захворювань ЩЗ, пов’язаних особливо  з їх гіпофункцією. Відмічено, що частота гіпотиреозу і вузлового зоба у хворих на МС збільшується з віком [Лажімі К. Б. Х., 2004]. Доведена висока поширеність гіпотиреозу у жінок з клімактеричним синдромом [Изможерова Н. В. и др., 2007]. Метаболічні порушення, властиві для ЦД типу 2 в складі МС, призводячи до дискоординації діяльності багатьох органів і систем організму, безпосередньо впливають і на функціональний стан гіпофіза та ЩЗ [Терещенко И. В., 2002; Тронько М. Д., 2005]. Гіпотиреоз асоціюється з підвищенням серцево-судинної захворюваності і смертності [Walsh J. P., 2005; Лисенко Г. І., 2007; Asvold et al., 2008]. До найбільш вивчених ускладнень гіпотиреозу з боку серцево – судинної системи можна віднести наявність дисліпідемії [Carracio N. et al., 2002; Chubb S. A. P. et al., 2002; Auer J. et al., 2003]. Одним з найбільш частих і небезпечних проявів гіпофункції ЩЗ є ожиріння, між якими існує тісний патогенетичний взаємозв’язок. Артеріальна гіпертензія теж є одним з перших клінічних проявів МС і гіпотиреозу [Redon J., 2009]. Гіпотиреоїдний стан веде до збільшення судинного опору і вазоконстрикції у системних і ниркових судинах, виникнення АГ [Fernandez-Real J. M., 2006]. В останні роки виявлено регулюючий вплив гормонів ЩЗ на метаболізм гормонів жирової тканини (лептину, адипонектину, резистину) [Festa A. et al., 2000; Серебрякова О. В., 2005]. Вплив гіпотиреозу на реалізацію інсулінової функції досліджується в наш час у небагатьох експериментальних роботах [Bakker SJL et al., 2001; Dimitriadis G. et al., 2006 ; G.Vyssoulis et al., 2009]. У літературі наводяться дані про наявність в осіб з МС істотного дисбалансу в гормональному статусі: зниження рівнів тиреотропного (ТТГ), соматотропного (СТГ) гормонів, трийодтироніну (Т3), тетрайодтироніну (Т4) і підвищення рівнів адренокортикотропного гормону, кортизолу та альдостерону крові, а також станів гіперандрогенії у жінок і відносного гіпогонадизму в чоловіків [Nussey S. S. et al., 2001; Gumieniak O., 2004; Michalaki M. A. et al., 2006; Malyszko J. et al., 2006; 2007; Chiodini I. et al., 2007; Боднар П. М., 2008; Лучицький Є. В., 2009]. Слід також наголосити, що стан тиреоїдного метаболізму, структурних змін ЩЗ у хворих МС вивчені недостатньо.

Отже, необхідність удосконалення способів діагностики та лікування хворих на МС з ЦД типу 2 зумовлена тим, що до останнього часу при лікуванні хворих на цю патологію не приділялось належної уваги функціональному стану ЩЗ. У зв’язку з цим постає необхідність  поглибленого вивчення вказаної проблеми, а також дослідження терапевтичної ефективності нових лікарських засобів – коректорів порушень метаболічної ланки гомеостазу, ІР, імунної системи, функціонального стану ЩЗ в умовах йодного дефіциту.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота є фрагментом 3 комплексних науково-дослідних робіт: кафедри ендокринології з курсами фізичної реабілітації, спортивної медицини, фізвиховання і здоров’я ДВНЗ «ІФНМУ» „Метаболічний синдром. Вивчення патогенетичних особливостей, розробка диференційованих методів лікування” (номер держреєстрації 0107U000044); кафедри внутрішніх хвороб стоматологічного факультету ДВНЗ «ІФНМУ» „Оптимізація лікування артеріальної гіпертензії шляхом двох-трьох компонентного застосування антигіпертензивних засобів першої лінії та статинів у хворих на артеріальну гіпертензію різного генезу” (номер держреєстрації 0107U002614); кафедри неврології № 1 ДВНЗ «ІФНМУ» „Перебіг та диференційоване лікування периферійної нейропатії при ендокринних захворюваннях з урахуванням функціонального стану печінки” (номер держреєстрації 0108U010881). Дисертаційна робота виконана у рамках Державної цільової програми «Цукровий діабет» на 2009–2013 рр. та згідно з постановою Кабінету Міністрів України від 26 вересня 2002 року « Про затвердження Державної програми профілактики йодної недостатності у населення на 2002–2005 роки», наказом головного державного санітарного лікаря МОЗ України № 58 від 24 травня 2001 року «Про запровадження першочергових заходів подолання йодної недостатності у населення України» та № 67 від 25 жовтня цього ж року «Про додаткові заходи щодо подолання йодної недостатності у населення України».

Мета дослідження. На підставі вивчення особливостей патогенезу, клінічного перебігу МС, ролі йодного дефіциту та гіпотиреозу в розвитку МС розробити алгоритм диференційованого лікування МС у хворих на ЦД типу 2 за умов йодної недостатності в регіонах Українських Карпат.

Завдання дослідження.

  1.  Вивчити клінічні особливості перебігу МС за умов йодної недостатності в регіонах Українських Карпат.
  2.  Оцінити вплив інсулінорезистентності (ІР), гуморальних механізмів, тиреотропної активності на розвиток  МС у хворих з ЦД типу 2 в регіонах Українських Карпат.
  3.  Оцінити значення порушень ліпідного обміну, перекисного окислення ліпідів, функціонування систем антиоксидантного захисту (АОЗ), йодного дефіциту в розвитку МС у хворих ЦД типу 2.
  4.  Вивчити активність ферментів сироватки крові, що характеризують функцію печінки у хворих на МС з ЦД типу 2 у залежності від наявності неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), гіпотиреозу, ступеня ІР.
  5.  Дослідити рівень гормонів жирової тканини – адипоцитокінів адипонектину та резистину у хворих на МС з ЦД типу 2 в залежності від наявності йодного дефіциту, гіпотиреозу, НАСГ, ступеня ІР.
  6.  Встановити роль порушень системи  прозапальних цитокінів (ІL-6, TNF-α) та гострофазних протеїнів (СРБ) у формуванні синдрому ІР за умов йодного дефіциту. Вивчити зв’язок потужності запальної відповіді з функціональним станом ЩЗ.
  7.  Вивчити стан клітинного, гуморального імунітету та фагоцитарної активності за даними імунограми у хворих на МС в умовах йодної недостатності.
  8.  Вивчити ефективність застосування препаратів калію йодиду і L-тироксину, гепатопротектора тіотриазоліну, гіполіпідемічного препарату симвастатину, імунокорегуючого препарату „Імунофан” за умов базової терапії препаратами з групи бігуанідів метформіну та препаратів групи сульфонілсечовини глімепіриду, гліклазиду у хворих на МС з ЦД типу 2 в умовах йодної недостатності.
  9.  Розробити алгоритм діагностики та лікування гіпотиреоз-асоційованого МС у хворих на ЦД типу 2 за умов йодної недостатності.

Об’єкт дослідження − метаболічний синдром.

Предмет дослідження − генез, діагностика і лікування МС в умовах йодної недостатності у хворих на ЦД типу 2.

Методи дослідження. Виходячи з мети та основних завдань роботи, проведені загальноклінічні, біохімічні, імунологічні, імуноферментні методи дослідження, визначення концентрації йоду в сечі,  інструментальні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів.

1. Вперше проведено клініко-біохімічне дослідження особливостей перебігу МС, обґрунтовано ефективне диференційоване лікування МС у хворих на ЦД типу 2 за умов йодної недостатності в регіонах Українських Карпат. Сформульовано нову концепцію гіпотиреоз-асоційованого МС.

2. Обґрунтовано положення, що метаболічними передумовами розвитку гіпотиреоз-асоційованого МС у хворих на ЦД типу 2 за умов йодного дефіциту є зниження функціонального стану ЩЗ, гіперглікемія, зростання ступеня глікування гемоглобіну, ІР високого ступеня, гіперкортизолемія, наявність оксидативного стресу та пригнічення антиоксидантних систем, формування істотної дисліпідемії, порушення функції печінки, стійких імунологічних відхилень: формування набутого не-СНІД асоційованого метаболічного імунодефіциту з комбінованими порушеннями (пригнічення клітинної ланки, порушення фагоцитозу і пригнічення гуморального імунітету).

3. Переконливо доведено взаємозв’язок між ТТГ, йодурією, дисліпідемією та ІР (індексом HOMA-IR) у пацієнтів на МС з ЦД типу 2 в різних клімато-географічних регіонах Українських Карпат. Доведено, що врахування рівня ТТГ сприяє уточненню кардіо-васкулярного ризику при МС з ЦД типу 2 у поєднанні з гіпотиреозом. Найвищий ризик серцево-судинної смертності за системою оцінки SCORE спостерігається у хворих на МС з ЦД типу 2 у поєднанні з гіпотиреозом (18,75±5,72).

4. Виявлено, що одним із факторів розвитку ІР за умов йодного дефіциту є виражений дисбаланс гормонів жирової тканини – адипоцитокінів. Встановлено, що знижений рівень адипонектину та підвищений рівень резистину в сироватці крові слід розглядати як маркери МС. Пріоритетним є також встановлення взаємозалежності між вмістом у крові адипонектину з показником HOMA IR, з важкістю діабетичної дисліпідемії, ступенем вісцерального ожиріння (ОТ) та рівнем ТТГ, показником TNF-α та кортизолом.

5. Новим фактом є суттєво збільшена концентрація резистину в периферичній крові у хворих на МС з ознаками НАСГ. Однак, ця гіперрезистинемія не носить системного характеру і може свідчити про зниження чутливості до інсуліну печінкової тканини.

6. Встановлено зв’язок запальної відповіді з функціональним станом ЩЗ. Суттєво зростає рівень TNF-α , ІL-6, СРБ у хворих на МС з ЦД типу 2 у поєднанні з явним гіпотиреозом.

7. Вперше запропоновано диференційоване комплексне лікування хворих на МС з ЦД типу 2 в умовах йодної недостатності. Воно включає L-тироксин та калію йодид, гіполіпідемічний препарат симвастатин, гепатопротектор тіотриазолін, імунокорегуючу терапію препаратом „Імунофан” на фоні базового лікування метформіном, глімепіридом та гліклазидом.

Практичне значення одержаних результатів. 

1. На підставі одержаних результатів розроблений і запатентований спосіб діагностики гіпотиреоз-асоційованого МС (патент № 43857 U, МПК (2009) А 61В 5/00, 2009), впроваджений відповідний алгоритм діагностики МС за умов йодної недостатності. Алгоритм діагностики МС за критеріями IDF (2005 р.) в умовах йодного дефіциту рекомендується доповнити визначенням функції ЩЗ за рівнем ТТГ в сироватці крові, гормонів Т3, Т4, УЗД ЩЗ, полікардіографією, що дає можливість підвищити ефективність ранньої діагностики та лікування гіпотиреозу і попередити серцево-судинні ускладнення.

2. Встановлено не тільки наявність ІР, гіпотиреозу, а й їх ступінь важкості за показниками  HOMA IR та рівнем ТТГ в сироватці крові. Слід вважати ІР І ступеня при рівнях HOMA IR у межах 2,78-19,0, ІІ ступеня – 20,0-50,0, ІІІ ступеня – > 50,0.

3. З метою прогнозування розвитку гіпотиреоз-асоційованого МС визначені його фактори ризику, розроблені критерії прогнозування його перебігу.

4. Розроблений і запатентований спосіб імунокорекції у хворих на ЦД  типу 2 з МС в умовах йодної недостатності (патент № 41756 U, МПК (2008) А 61К 31/35, 2009).

5. Запропонована адекватна схема комплексного лікування хворих на МС з ЦД типу 2 в умовах йодного дефіциту на основі застосування препаратів калію йодиду і L-тироксину, гіполіпідемічного препарату симвастатину, гепатопротектора тіотриазоліну, імунокорегуючого препарату „Імунофан” на фоні базової цукрознижуючої терапії.

Одержані результати досліджень використовуються у практичній роботі лікувально-профілактичних закладів України (м. Києва, Івано-Франківська, Чернівців, Вінниці, Хмельницького, Кам’янець-Подільська, Львова), а також у лекційному курсі для студентів медичних факультетів, лікарів-інтернів, практичних лікарів та при проведенні практичних занять на кафедрах ендокринології Івано-Франківського національного медичного університету, Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, ВДНЗУ “Українська медична стоматологічна академія”, м. Полтава, Луганського державного медичного університету, Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова. Матеріали дисертації внесено до глави «Хвороби обміну речовин» підручника «Ендокринологія» за редакцією професора П. М. Боднара. Вінниця, Нова Книга, 2010. – 460 с., видано з грифом МОН та МОЗ України. За матеріалами досліджень розроблені, видані та затверджені МОЗ України методичні рекомендації: „Диференціальна діагностика і лікування ендокринних артеріальних гіпертензій” (2005); „Діагностика і лікування метаболічного синдрому” (2006); „Імунотерапія метаболічного синдрому” (2009). Розроблені 2 нововведення, які внесені до Галузевого реєстру нововведень у 2010 році.

Особистий внесок здобувача. Планування і проведення усіх досліджень виконане за період з 2005 по 2009 рр. на базі клініки кафедри ендокринології з курсами фізичної реабілітації, спортивної медицини, фізвиховання і здоров’я ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет». Автором одноосібно здійснено розробку основних теоретичних і практичних положень роботи, проведено патентно-ліцензійний пошук, аналіз наукової літератури з даної проблеми. Усі клінічні обстеження хворих на МС з ЦД типу 2 та практично здорових осіб, науковий аналіз результатів загальноклінічних, біохімічних та інструментальних досліджень, розробка та обґрунтування методів лікування виконані самостійно. Автором, зокрема, проведено статистичний аналіз результатів дослідження, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації. Самостійно здійснювалась підготовка матеріалів до друку, літературне оформлення друкованих робіт і дисертації, аналіз та узагальнення, впровадження у навчальний процес та клінічну практику. Визначення концентрації йоду в сечі методом «сліпого», закритого рандомізованого дослідження у разових порціях сечі проведені за безпосередньої участі автора у відділі епідеміології ендокринних захворювань Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка» НАМН України, керівник – д. мед. н., професор В.І. Кравченко. Запозичень ідей та розробок співавторів публікацій не було. Матеріали кандидатської дисертації у написанні докторської дисертації не використовувалися.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися на: підсумкових наукових конференціях співробітників Івано-Франківського національного медичного університету (2005-2009 рр.); регіональній науково-практичній конференції “Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 2005); з’їзді ВУЛТ, присвяченому 15-річчю Всеукраїнського лікарського товариства (Івано-Франківськ, 2005); науково-практичній конференції “Актуальні питання ендокринології” (Івано-Франківськ, 2005); науково-практичній конференції “Оздоровчі ресурси Карпат і прилеглих регіонів” (Чернівці, 2005); регіональній науково-практичній конференції “Корекція дисліпідемії у хворих на МС” (Івано-Франківськ, 2006); Конгресі світової федерації українських лікарських товариств (Полтава, 2006); ІХ Українському біохімічному з'їзді (Харків, 2006); регіональній науково-практичній конференції “Патогенетичне лікування метаболічного синдрому ” (Хмельницький, 2007); VІІ з’їзді ендокринологів України (Київ, 2007); ІХ з’їзді ВУЛТ, присвяченого 10-річчю відновлення часопису Всеукраїнського лікарського товариства (Вінниця, 2007); VIII Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2007); І Конгресі Асоціації ендокринологів України (Київ, 2010). Презентувались як стендові доповіді і опубліковані в: Seventeenth European Meeting on Hypertension (Milan, 2007); 2nd International Congress on „Prediabetes” and the Metabolic Syndrome (Barcelona, 2007); Heart Failure 2007 team ESC – European Society of Cardiology (Germany, Hamburg, 2007); American Society of Hypertension 23rd Annual Scientific Meeting and Exposition (USA, New Orlean, 2008); ХІІ конгресі СФУЛТУ (Івано-Франківськ, 2008); на II Національному Конгресі з імунології, алергології та імунореабілітації ”Сучасні досягнення клінічної імунології та алергології” (Миргород, 2008); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Анемічний синдром в клініці внутрішніх хвороб” (Івано-Франківськ, 2008); XIV Международном Конгресе по реабилитации в медицине и имунореабилитации (ОАЭ, Дубай, 2009); American Society of Hypertension 24rd Annual Scientific Meeting and Exposition (USA, San-Francisco, 2009); регіональній науково-практичній конференції „Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 2009); 91st annual meeting Endo 09 (USA, Washington, 2009); Центральном НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора (Россия, Москва, 2009); Средне-Уральском научном центре Российской Академии медицинских наук (Екатеринбург, Россия, 2009). Апробація дисертації була проведена на спільному засіданні 12 кафедр ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет» 1 грудня 2009 року; засіданні кафедри ендокринології  національного медичного університету ім. О.О. Богомольця 22 грудня 2009 року, засіданні апробаційної комісії з попереднього захисту кандидатських і докторських дисертацій ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка» НАМН України 20 квітня 2010 року.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 60 наукових праць, які повністю відображають зміст проведеного дослідження, у тому числі: 24 статті (з них одноосібних 20) у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 9 іноземних публікаціях, 30 тезах доповідей у матеріалах з’їздів, пленумів, конгресів, науково-практичних конференцій, отримано 2 деклараційні патенти України на корисні моделі − № 41756 від 10.06.2009 «Спосіб імунокорекції у хворих на цукровий діабет 2 типу з метаболічним синдромом» і № 43857 від 10.09.2009. «Спосіб діагностики гіпотиреоз-індукованого метаболічного синдрому». Оформлено 2 нововведення за змістом патентів, які подані до державного Галузевого реєстру нововведень 2010 року. За матеріалами досліджень розроблені, видані та затверджені МОЗ України методичні рекомендації: „Диференціальна діагностика і лікування ендокринних артеріальних гіпертензій” (2005); „Діагностика і лікування метаболічного синдрому” (2006); „Імунотерапія метаболічного синдрому” (2009). Матеріали дисертації внесено до глави «Хвороби обміну речовин» підручника «Ендокринологія» за редакцією професора П. М. Боднара, виданого за грифом МОН та МОЗ України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена державною мовою на 470 сторінках друкованого тексту, її основний текст займає 252 сторінки. Список використаних джерел, таблиці, рисунки, додатки займають 218 сторінок. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, шести розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку 481 використаних літературних джерел (107 – кирилицею та 374 – латинським шрифтом), додатків. Дисертація ілюстрована 77 таблицями, 49 рисунками.


ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

 Загальна характеристика обстежених хворих і методи дослідження. У відповідності до мети та завдань дослідження групу обстежених складали 330 хворих на МС з ЦД типу 2, які знаходились на стаціонарному лікуванні в ендокринологічному відділенні Івано-Франківської ОКЛ у 2004-2008 роках і 30 практично здорових осіб (ПЗО), які склали групу контролю.  Для виявлення ознак МС в обстежених осіб використовувались критерії Міжнародної Діабетичної Федерації (International Diabetes Federation/IDF, 2005 р.). Відповідно до структури роботи у контрольованому клінічному дослідженні хворих на МС з ЦД типу 2 використовували елементи типологічної вибірки (стратифікаційної рандомізації). З метою проведення дослідження ефективності та порівняння результатів запропонованих програм лікування відповідно до принципів доказової медицини була проведена рандомізація груп хворих за проживанням у регіоні з йодним дефіцитом – 130 хворих і групу хворих, які проживають у регіоні без ЙД – 200 хворих. Окремо виділена група пацієнтів на МС з ЦД типу 2 у поєднанні з гіпотиреозом – 57 хворих. Крім того, проведено розподіл хворих на МС з ЦД типу 2 в залежності від наявності неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ): група хворих з НАСГ – 211, група хворих без НАСГ – 119. З метою визначення значущості ступеня ІР у формуванні метаболічних ланок патогенезу ІР нами проведений також розподіл обстежених хворих на групи залежно від ступеня підвищення показника ІР - HOMA IR. До групи хворих, у яких встановлено І ступінь ІР (HOMA IR від 4,0 до 20,0), увійшли 49 хворих (29%), (група І ст. IR). До групи хворих, у яких було встановлено ІІ ступінь ІР (HOMA IR від 20,0 до 50,0), увійшли 79 хворих (47%), (група ІI ст. IR). До групи хворих, у яких було встановлено ІІІ ступінь ІР (HOMA IR більше ніж 50,0), увійшли 40 хворих (24%), ( група ІII ст. IR). Ступінь ІР встановлювали за величиною обводу талії (ОТ), індексами ІР: індексом HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance) та індексом Caro. Показник HOMA IR обчислювався за формулою: HOMA IR=глюкоза крові натще (ммоль/л)×інсулін крові натще (мкОД/л)/22,5 [Matthew D. R., 1985]; індекс Caro обчислювався за формулою: cпіввідношення: глюкоза (ммоль/л)/інсулін (мкОД/л) [Caro A. A., 2004]. Використовуючи показники ІМТ, ступінь загального ожиріння, оцінювали згідно з рекомендаціями ВООЗ (1997) та Міжнародної діабетичної федерації (2005). ІМТ вважали за норму – менше ніж 24 кг/м2; ОТ – менше ніж 80 см у жінок, менше ніж 94 см у чоловіків, показник HOMA IR, який в нормі не перевищує 2,77, індекс Caro, який в нормі перевищує 0,33. З метою оцінки важкості йодного дефіциту використовували рекомендації, визначені ВООЗ/ЮНІСЕФ/ICCIDD: частота зоба за даними пальпаторного обстеження і тиреомегалії за даними УЗД, медіана екскреції йоду з сечею, рівень ТТГ. [World Health Organization, United Nations Children's Fund, International Council for Control of Iodine Deficiency Disorders. – Geneva : WHO, WHO/Euro/NUT, 1994; World Health Organizacion, UNICEF, ICCIDD, 2008].

Серед хворих на МС з ЦД типу 2 домінувала вікова група від 45 до 60 років, до складу якої входило 191 (58%) пацієнтів, з них – 75 (39%) чоловіки та 116 (61%) жінки. У віці до 45 років – 37 (11%) хворих, у віці від 60 до 75 років – 98 (30%) хворих, з них – 29 (29%) чоловіки та 69 (71%) жінки. Хворі понад 75 років складали 1 % (4 пацієнти) всіх обстежених.

Розподіл хворих на МС з ЦД типу 2 за віком та статтю в різних клімато-географічних регіонах Українських Карпат суттєво не відрізнявся. Одержані результати підтверджують дані світових досліджень, які показують зростання частоти МС з віком і більшу поширеність МС серед жіночої популяції. Серед обстежених жінок, в яких виявлено МС, більша частина – 168 осіб (82%) перебували в менопаузі, що підтверджує факт збільшення частоти синдрому саме в цей період.

У більш як половини хворих – 212 пацієнтів (64%) – тривалість ЦД була в межах 1 – 10-ти років. 20% випадків припадало на тривалість ЦД до 1-го року. Більшою за 10 років –  у 53 пацієнтів, що, відповідно, склало 16% від загальної кількості обстежених хворих. Тривалість ЦД понад 20-ти років була у 3 пацієнтів (1%). Розподіл хворих за тривалістю захворювання в різних  зонах Українських Карпат суттєво не відрізнявся.

Серед хворих на ЦД типу 2 з МС домінувала середня важкість захворювання – 286 пацієнтів (86%). Важкий ступінь ЦД виявлено у 44 пацієнтів, що складало 14%. Важкість захворювання та ступінь компенсації ЦД типу 2, класифікацію судинних ускладнень визначали згідно з критеріями ВООЗ [1999], наказом МОЗ України № 356 від 22.05.2009 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Ендокринологія». Серед хворих з ЦД типу 2 до лікування домінувала декомпенсація захворювання – 285 пацієнтів (86%). Хворі в стадії субкомпенсації та компенсації складали, відповідно, 8 – 6 %. Усі хворі на ЦД типу 2 з МС у поєднанні з ЯГ та СГ до лікування були в стадії субкомпенсації (2 %, 7 % ) та декомпенсації (98 %, 93 %).

В залежності від застосованих у нашому дослідженні методик лікування всі обстежені хворі на МС з ЦД типу 2 були розподілені на 5 груп: А, В, С, D, Е (табл.1).

.

Таблиця 1

Розподіл хворих на групи в залежності від

призначеного лікування

Досліджувані препарати

Кількість обстежених хворих, n =330

Хворі на МС в ЙДР

Хворі на МС в Р без ЙД

Хворі на МС з

гіпотиреозом

Хворі на МС з

НАСГ

Базова терапія

(А група),

( n = 64)

А 1 підгрупа

n = 32

А 2 підгрупа

n = 32

А 3 підгрупа

n = 10

А 4 підгрупа

n = 42

базова терапія

+ вазостат

(В група),

( n = 71)

В 1 підгрупа

n = 28

В 2 підгрупа

n = 43

В 3 підгрупа

n = 11

В 4 підгрупа

n = 40

Базова терапія + Тіотриазолін

(С група),

( n = 64)

С 1 підгрупа

n = 18

С 2 підгрупа

n = 46

С 3 підгрупа

n = 11

С 4 підгрупа

n = 40

Базова терапія + Імунофан

(D група),

( n = 61)

D 1 підгрупа

n = 24

D 2 підгрупа

n = 37

D3  підгрупа

n = 10

D 4 підгрупа

n = 34

базова терапія

+ L-тироксин,

йодид

(Е група),

( n = 70)

E 1 підгрупа

n = 28

E 2 підгрупа

n = 42

E 3 підгрупа

n = 15

E 4 підгрупа

n = 15


Хворі кожної з п’яти обстежуваних груп були розділені на чотири підгрупи: 1 підгрупа – хворі на МС в йододефіцитному регіоні (ЙДР), 2 підгрупа – хворі на МС в регіоні (Р)  без ЙД, 3 підгрупа – хворі на МС з гіпотиреозом, 4 підгрупа – хворі на МС з наявністю НАСГ. Базову терапію отримували 64 пацієнти групи А. Всім хворим було призначено наступну базову терапію: дієтичне харчування (стіл № 9); цукрознижуючі препарати групи сульфонілсечовини: діапірид 4 мг (глімепірид) до 4 таблеток в добу або діаглізид (гліклазид) 0,08 до 4 таблеток в добу ВАТ " Фармак " та препарати групи бігуанідів: діаформін (метформін) до 2000 мг в добу ВАТ "Фармак", для хворих з гіпотиреозом +L-тироксин. У випадках необхідності призначали інсулінотерапію. Цукрознижуюча терапія проводилась у відповідності до консенсусу ADA і EASD ( 2009). Хворі отримували також гіпотензивні: інгібітори АПФ, блокатори кальцієвих каналів, антагоністи рецепторів ангіотензину-ІІ, діуретики, кардіомагніл. Хворі групи В (71 хворий) отримували на фоні базової терапії гіполіпідемічний препарат "Вазостат" (симвастатин) 20 мг/добу фармацевтичної компанії "Здоров’я". Пацієнтам груп С (64 хворих), окрім ліків базової терапії, призначали препарат „Тіотриазолін” ВАТ „Київмедпрепарат” та АТ „Галичфарм” 2,5% - 2 мл. дом’язево № 14, а потім в таблетках по 0,1г три рази на день упродовж 10 тижнів. До складу груп D внесли пацієнтів (61), які отримували препарати базової терапії з препаратом „Імунофан” ТОВ НВП «Біонокс»: 0,005% − 1,0 мл. дом’язово протягом 10 днів, далі 1,0 мл. до м’язово через день 5 разів, а в подальшому 1,0 мл. дом’язово – 1 раз на 21 день тривало, здійснюючи імунологічний контроль 1 раз на три місяці. Хворі груп Е (70 хворих) отримували на фоні базової терапії замісну терапію L-тироксином-Фармак в добовій дозі 50-150 мкг або йодид виробництва ВАТ «Фармак» по 200 мкг калію йодиду в добу (див. табл.1). Стан хворих оцінювали при поступленні у стаціонар, на 14-й день лікування та через 3 і 6 місяців. Методи дослідження, які були застосовані при виконанні роботи, передбачали вирішення поставлених завдань. Вони включали загальноклінічне, інструментальне і лабораторне обстеження хворих, а також статистичну обробку одержаних результатів.

Так, обов’язковий обсяг лабораторних досліджень включав: загальний клінічний аналіз крові та сечі, прискорену реакцію на сифіліс, проводилось дослідження глюкози крові натще та постпрандіальної глікемії, глікемічного профілю крові глюкозооксидазним методом за допомогою апарату "Екзан", біохімічних тестів (загальний білірубін, ліпідний спектр крові, активність ферментів: аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), лужної фосфатази (ЛФ), вміст в крові сечовини, креатиніну, які визначалися за допомогою уніфікованих методик, затверджених МОЗ України, електрокардіограму. Для визначення наявності структурних змін печінки застосовували ультразвукове дослідження на апараті «Elegra» Simens  Medicol Systems (№ SS N 4322), оцінку ступеня стеатозу печінки здійснювали за класифікацією С.С. Бацкова (1995). З метою діагностики ускладнень ЦД і супутніх захворювань проводилися консультації офтальмолога, невропатолога, ангіолога, імунолога, при потребі – інших спеціалістів.

Глікований гемоглобін (HbA1с) визначали хроматографічним методом за допомогою тест-системи (повністю автоматизованого аналізатора) для визначення вмісту гемоглобіну D-10ТМ компанії «Bio-Rad» (USA).

Ліпідний спектр крові вивчали за вмістом в крові загального холестеролу (ХС), триацилгліцеролів (ТГ), ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ), ліпопротеїнів дуже низької густини (ЛПДНГ) та високої густини (ЛПВГ). ХС у сироватці крові визначали за реакцією Лібермана-Бурхардта [2003]. Вміст ТГ у сироватці крові визначали набором реактивів за допомогою екстракційного метода Флетчера [2006]. ЛПВГ визначали за допомогою набору реагентів «ЛВП-ХОЛЕСТЕРИН-НОВО» [2006]. Рівень ЛПДНГ, ЛПНГ та коефіцієнт атерогенностіі (КА) вираховували за допомогою математичних формул за алгоритмом діагностики дисліпопротеїдемії. Рівень ЛПДНГ у крові обчислювали застосовуючи математичну формулу: ЛПДНГ= ТГ/2,2 ммоль/л. Рівень ЛПНГ у крові обчислювали застосовуючи математичну формулу: ЛПНГ=загальний холестерол – (ЛПВГ + ТГ/2,2) ммоль/л. Розраховували також КА за формулою: КА =(ХС – ЛПВГ) / ЛПВГ.

Стан перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) визначали за інтенсивністю спонтанної (Scxл) та індукованої іонами двовалентного заліза (Sfe2+) хемілюмінесценції (ХЛ) та амплітудою швидкого спалаху, індукованої іонами заліза ХЛ (hfe2+) за методом Ю. А. Владімірова [1974], В. В. Фахрутдінова [1984]. В роботі використовували квантометричний прилад з детектором ФЕУ-39А, електроннообчислювальний пристрій ПР-114М і потенціометр КСП-У.

Для визначення стану антиоксидантного захисту (АОЗ) досліджували активність ключових антиоксидантних ферментів крові – церулоплазміну (ЦП), насиченість трансферину залізом (НТЗ), активність каталази. Визначення активності церулоплазміну в плазмі крові проводили за методом Н. Равіна в модифікації Г. О. Бабенка [1968]. Насиченість трансферину залізом (НТЗ) визначали за методом Г. О. Бабенка [1968]. Активність каталази в сироватці крові визначали за методами Г.О.Бабенка, М. М. Гайнацького [1968].

Визначення рівня есенціальних мікроелементів: цинку (Zn), міді (Сu), заліза (Fe) в сироватці крові проводили на атомно-адсорбційному спектрофотометрі С-115 ПК.

Активність сорбітолдегідрогенази (СДГ) визначали за зміною екстинцій НАД-Н при 366 нм за одиницю часу спектрофотометричним методом. Визначення активності аспартатамінотрансферази (АсАТ), аланінамінотрансферази (АлАТ), лактатдегідрогенази (ЛДГ),  аргінази (АРГ), холінестерази (ХЕ) проводили діагностичними наборами чеської фірми «Lachema» на спектрофотометрі Сф-46. Активність лужної фосфатази (ЛФ) визначали наборами реактивів "Філіпс-Діагностика".

Концентрацію ендогенного інсуліну (EI), кортизолу, тиреотропного гормону (ТТГ) визначали набором реактивів DRG (USA), концентрацію загального тироксину (Т4), трийодтироніну (Т3) – набором реактивів DAI (USA) методом імуноферментного аналізу в імунологічній лабораторії Івано-Франківської обласної клінічної лікарні з використанням аналізаторaStat Fax − 303”. Антитіла до тиреоідної пероксидази (АТТПО) визначали набором реактивів ORGen Tec GmbH (Germany). С-реактивний білок (СРБ) ELISA визначали твердо-фазовим ферментно-зв’язаним імуносорбентним аналізом реактивами фірми «DAI» (USA). Визначення концентрацій інтерлейкіну 6 (ІL-6) ELISA та фактору некрозу пухлин-α (TNF-α) ELISA проводилось з використанням набору реактивів Diaclone (France). Концентрацію адипонектину, резистину визначали імуноферментним методом за допомогою стандартних наборів фірми Bio Vendor (Germany). Кількість CD3, CD4, CD16, CD22, CD8, імунорегуляторний індекс (ІРІ) – CD4\CD8 визначали за методом імунофлуоресценції (Статус) набором моноклональних і поліклональних антитіл ООО «Сорбент» (м. Подольськ, ОКПО 13180653); рівні імуноглобулінів: IgM, IgG, ІgA –  методом радіальної імунодифузії в гелі за Манчіні [2004] ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ; IgE сироватки крові – за методом, запропонованим Желтавою В. В, Чекотило В. М. [1979] із застосуванням анти-IgE сироватки  в реакції зв’язування комплементу; активність фагоцитозу (ФЧ, ФІ) за методом аналізу внутрішньоклітинного кілінгу з використанням Candida albikans.

УЗД щитоподібної залози оцінювали згідно з міжнародними нормативами при використанні УЗД у дорослих осіб. Зоб діагностували, якщо об'єм ЩЗ залози у жінок перевищує 18 мл, а у чоловіків - 25 мл [World Health Organization and International Council for Control of Iodine Deficiency Disorders. Recommended normative values for thyroid volume in children aged 6-15 years // Bull. WHO. – 1997]. Ультразвукове обстеження ЩЗ з визначенням об’єму проводилось з допомогою апарату «Elegra» Simens  Medicol Systems (№ SS N 4322) з датчиком 7,5 МГц. Об’єм кожної частки розраховували за формулою [Brunn J., 1986]: Об’єм = (Довжина Ширина Товщина) 0,479; де 0,479 – коефіцієнт поправки на еліпсоїдність.

Пальпаторне обстеження ЩЗ проводилось з оцінкою розмірів за класифікацією ВООЗ, 2001 року [World Health Organization, United Nations Children's Fund, International Council for Control of Iodine Deficiency Disorders. – Geneva : WHO, WHO/Euro/NUT, 1994].

Визначення концентрації йоду в сечі проводилося методом «сліпого», закритого рандомізованого дослідження у разових порціях сечі згідно з реакцією Sandell-Kolthoff за методом Dunn et al. [1993] у відділі епідеміології ендокринних захворювань ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України».

Статистичну обробку одержаних результатів проведено з використанням пакету статистичного аналізу даних «STATISTICA» на персональному комп’ютері Pentium-IV та застосуванні параметричних і непараметричних методів оцінки одержаних результатів. Достовірність різниці значень між незалежними кількісними величинами визначали при нормальному розподілі за критерієм Стьюдента, а в інших випадках – за допомогою U- критерія Манна-Уітні. Порівняння категоріальних характеристик проводилось з допомогою аналізу таблиць спряженості з використанням критерію Пірсона (χ2) в разі нормального розподілу сукупностей. Якщо ж груп пацієнтів було більше ніж дві, то для виявлення наявності зв’язку між категоріальними та неперерсними характеристиками застосовували дисперсійний аналіз, використовуючи критерій Шеффе (Scheffe Test). Кореляційний аналіз проводили шляхом визначення та аналізу вибіркового коефіцієнта кореляції Пірсона (r) в разі нормального розподілу сукупностей, в інших випадках – за допомогою непараметричного коефіцієнту кореляції Спірмена. За допомогою покрокового дискримінантного аналізу на основі значень набору характеристик побудовано правило класифікації спостережень в групи, які відрізняються значенням певної категоріальної характеристики [Гланц С., 1998].

Результати дослідження та їх обговорення. На основі проведених досліджень, згідно з критеріями МС, що рекомендуються International Diabetes Federation/IDF [2005], у 100 % обстежених пацієнтів спостерігалась АГ, абдомінальне ожиріння та ЦД типу 2. У більшої частини хворих була виявлена дисліпідемія (81 % – за показниками ТГ та 77.4 % – за показниками ЛПВГ). При цьому, в групі хворих на МС з ЦД типу 2 в поєднанні з гіпотиреозом рівень ТГ >1,7 ммоль/л і рівень ЛПВГ у чоловіків <1,04 ммоль/л виявлений у 100 % пацієнтів. Крім того, в обстежених пацієнтів виявлені інші компоненти МС, які не враховуються IDF: подагра, мікроальбумінурія або протеїнурія, ІХС, перенесені в анамнезі інфаркт та інсульт. Так, інфаркт міокарда в анамнезі був виявлений у 13,9 % (46 хворих), інсульт – у 7,5 % (25 хворих). Частота виникнення інфаркту міокарда у чоловіків групи хворих на МС з ЦД типу 2 в поєднанні з гіпотиреозом була в 2.8 рази частіше, ніж у загальній популяції обстежених. Частота інсультів у хворих на МС з ЦД типу 2 та субклінічним гіпотиреозом була в 2,5 рази частішою, ніж у всіх хворих на МС. На основі одержаних даних, ІХС зустрічалась в групі хворих з явним та субклінічним гіпотиреозом у чоловіків у 50 % та у жінок у 47,4 – 45,4 %, що було у 2,2 та 1,3 разів частіше, ніж у всіх обстежених хворих на МС. Гіперурікемія була виявлена у 1,5 % пацієнтів, частіше у хворих в поєднанні з ЯГ – 2,4 % та СГ – 13,3 %, мікроальбумінурія або протеїнурія – у 48-57% обстежених.  Проаналізувавши одержані дані, було встановлено, що кількість компонентів МС була більшою в групах пацієнтів на МС у поєднанні з явним та субклінічним гіпотиреозом. Так, 5-ти і більше компонентний МС спостерігався у 172 хворих, що складало 52 % від усіх обстежених. При цьому слід відзначити, що в групах пацієнтів на МС у поєднанні з явним та субклінічним гіпотиреозом 5-ти і більше компонентний МС зустрічався у 76 та 60 %, а у чоловіків з ЯГ – в 100 %. 4-х компонентний МС виявлено у 116 хворих (35 %), в тому числі в групі хворих в ЙДР – 32 %, в групі хворих в регіоні без ЙД – 38 % , в групі пацієнтів з ЯГ – 24 %, в групі хворих з СГ – 40 %. МС тільки з 3-ма компонентами в групах пацієнтів з ЯГ та СГ не було виявлено. 3-и компонентий МС зустрічався лише у 13 % всіх обстежених пацієнтів. Окремі компоненти МС можуть бути присутні або відсутні, однак кожний з них є незалежним фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань.

При оцінці основних клініко-біохімічних характеристик обстежених осіб у групах в залежності від наявності ЙД та гіпотиреозу, виявлено, що середній вік хворих, які увійшли до складу досліджуваних груп, – 54,88±9,01. При цьому вік хворих суттєво не відрізнявся у різних групах пацієнтів. Показники компенсації вуглеводного і ліпідного обмінів були вірогідно гірші в групі хворих на МС з ЦД типу 2 в поєднанні з явним гіпотиреозом: НвА1с – 10,68±0,52 % (9,32±0,13 % у всіх хворих ), загальний ХС – 7,53±0,14 ммоль/л (5,96±0,07 ммоль/л у всіх хворих), ТГ – 6,32±0,26 ммоль/л (3,79±0,14 ммоль/л у всіх хворих). Індекс HOMA IR також достовірно відрізнялись у групі хворих з ЯГ (табл.2).

При оцінці загального серцево-судинного ризику нами використана модель, заснована на системі SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), яка базується на даних ряду останніх європейських багатоцентрових досліджень і враховує всі варіанти фатальних атеросклеротичних кінцевих точок, тобто фатальних серцево-судинних подій за 10-річний період. Артеріальний тиск був достовірно вищим у хворих на МС з ЦД типу 2 в поєднанні з явним гіпотиреозом: систолічний артеріальний тиск – 180,8±4,18 мм рт ст. (169,65±3,23 мм рт ст. у всій групі хворих) та діастолічний артеріальний тиск – 108,7±1,18 мм рт ст. (104,05±1,71 мм рт ст. у всій групі хворих).

Проаналізувавши одержані дані, встановили, що високий загальний серцево-судинний ризик (≥ 5 %) був присутній у 47% усіх обстежених хворих, в тому числі: у 78% чоловіків та 31% жінок. При цьому, нами проведено розподіл всіх обстежених за ступенем ризику згідно із системою SCORE: група хворих з показником SCORE < 5 % – 152 пацієнта (52%); група хворих з показником SCORE  5-10 % – 70 пацієнтів (24%); група хворих з показником SCORE 10-15 % – 26 пацієнта (9%); група хворих з показником SCORE >15% – 45 пацієнтів (15%). Виходячи з наведеного вище, близько 50% пацієнтів виявлено з високим серцево-судинним ризиком.


Таблиця 2

Окремі біохімічні та гормональні показники у хворих на МС з ЦД типу 2

в регіонах Українських Карпат

Показники

Практично здорові особи,

n=30

І група

Хворі на МС в ЙДР,

n=130

II  група

Хворі на МС в Р без ЙД,

n=200

III група

Хворі на

МС з ЯГ,

n=42

IV група

Хворі на МС з СГ,

n=15

Глікемія натще,

ммоль/л

4,14±0,07

9,53±0,24 *

9,47±0,21 *

9,69±0,56 *

9,13±0,77*

Hb A I c, %

4,97±0,21

9,30±0,20 *

9,33±0,17*

10,68±0,52*/#

9,71±0,46*

ЕІ, мк МО/мл

12,85±0,40

106,07±

11,53  *

89,78±

7,68 *

227,74±

27,68 */#

137,56±

22,91 *

індекс HOMA IR

2,37±0,07

49,75±

6,97 *

38,48±

3,73 *

114,12±

17,06 */#

52,81±

9,01*

Загальний ХС, ммоль/л

4,03±0,14

6,20±

0,12 */#

5,79±

0,09 *

7,53±

0,14 */#

6,21±

0,21 *

ТГ, ммоль/л

1,22±0,06

4,21±0,23 *//#

3,46±0,17 *

6,32±0,26 */#

4,22±0,34 *

АлАТ, ммоль/год×л 

0,52±0,03

0,88±0,04 *

0,79±0,03 *

1,06±0,09*/#

1,02±0,11*

СДГ, од/мл

0,46±0,014

0,58±0,04 *

0,58±0,03 *

0,61±0,06 *

0,40±0,06#

ХЕ, мккат/л

102,54±2,54

78,72±2,63*

75,30±1,90 *

72,64±4,94*

70,20±1,56 */#

Кортизол, нг/л

120,19±13,54

224,92±

21,67*

218,39±

15,21*

340,52±

53,64*/#

212,45±

6,27*

ТТГ, мкМО/мл

1,93±0,24

5,79±

0,67*/#

3,32±0,47*

13,08±

1,21*/#

7,90±

0,60*/#

Адипонектин, мкгр/мл

2,35±0,36

0,60±

0,05*/#

0,91±0,13*

0,36±0,04*/#

0,50±

0,09*/#

Резистин, нг/мл

3,44±0,34

5,74±0,62*

5,27±0,68*

8,02±0,20*/#

5,38±0,53*

СРБ, мг/л

3,17±0,28

18,61±1,63*/#

13,58±1,11*

37,48±2,36*/#

23,54±4,73*

TNF-α, пг/мл

19,49±0,97

45,04±4,82*

46,71±4,58*

82,24±

13,28*/#

52,32±11,29*

ІL-6,пг/мл

1,02±0,18

3,61±0,89*

3,98±0,51*

9,50±2,30*/#

2,18±0,18*/#

Йодурія, мкг/л

269,06±21,04

80,26±4,94*/#

333,09±29,09

76,50±9,02*/#

138,14

±47,32*/#

Примітки: 1.* – різниця вірогідна по відношенню до показників практично здорових осіб

(р < 0,05); 2. # – різниця вірогідна по відношенню до показників групи в регіоні без йодного дефіциту (р < 0,05).

Проаналізувавши середні значення показника SCORE, слід відзначити, що середні значення цього показника були в 3,2 вищі у чоловіків, ніж у жінок і складали, відповідно, 13,83±1,16 у чоловіків та 4,28±0,34 у жінок. Найвищий виявлений загальний серцево-судинний ризик у  групі чоловіків, хворих на МС з ЦД типу 2 та явним гіпотиреозом – 18,75±5,72. Крім того, нами встановлено, що серцево-судинний ризик >15% у групі хворих на МС з ЦД типу 2 у поєднанні з явним гіпотиреозом виявлений у 75% чоловіків цієї групи.

За анкетою якості життя EURO QOL 5D встановлено, що МС з ЦД типу 2 у поєднанні з явним гіпотиреозом більш вагомо погіршує якість життя пацієнтів, ніж без гіпотиреозу.

Основним наслідком дефіциту йоду у навколишньому середовищі є розвиток зоба в осіб, які проживають у йододефіцитних регіонах [Касаткина Э. П., 1999; Кравченко В. І. 2006]. При цьому доведено, що дефіцит йоду має й інші несприятливі наслідки для здоров’я людини [Касаткина Э. П., 1999; Олійник В. А., 1997; Васечкина Л. И., 2005]. На основі проведених нами досліджень виявлено істотні відмінності у поширеності та структурі тиреоїдної патології у хворих на МС з ЦД типу 2 в різних клімато-географічних зонах Українських Карпат: ендемічний зоб у хворих на МС майже втричі частіше зустрічається серед хворих, які проживають в умовах ЙД високогірної та передгірної зони порівняно з тими, які проживають в умовах рівнини. Загалом серед обстежених хворих частота ендемічного зоба досягала 21,5%. Частота дифузного, вузлового зоба та гіпотиреозу збільшувалася від рівнинної зони до високогір’я: дифузний нетоксичний зоб було діагностовано у 14,8% обстежених пацієнтів, частота вузлового зоба становила 6,7%, явний гіпотиреоз було діагностовано у 12,7% хворих, частота субклінічного гіпотиреозу становила 4,5%. За результатами досліджень загалом по регіону медіана йодурії становила 161.73±15.94 мкг/л, що свідчить про нормальне споживання йоду та оптимальне забезпечення йодом населення. В аналізованих підгірному та високогірному районах даний показник знаходився у межах значень, що відповідають легкому ступеню тяжкості йодної недостатності. Медіана йодурії у хворих високогір’я становила 68.18±6.23 мкг/л, а у хворих передгірного ярусу – 92.73±7.03 мкг/л. При цьому у хворих на МС в рівнинному районі цей показник був високим – 333,09±29,09 мкг/л. Підтверджено наявність зворотного кореляційного взаємозв’язку між показниками HOMA IR і йодурією (r=0,238, р=0,0052), що вказує на зв’язок ІР з дефіцитом йоду в біосфері. Доведено також взаємозв’язок між ТТГ, йодурією та індексом HOMA-IR у пацієнтів на МС з ЦД типу 2 в різних клімато-географічних ярусах Українських Карпат, що є маркером кардіо-васкулярного ризику при ЦД у поєднанні з гіпотиреозом. Існують повідомлення G.Dimitriadis, P. Mitrou, V. Lambadiari [2006]; M.A Michalaki., A.G Vagenakis et al. [2006] про взаємозв’язок між ІР і рівнями ТТГ у пацієнтів на МС з ЦД типу 2. Одержані нами дані доводять, що особливістю хворих на МС з ЦД типу 2 у поєднанні з явним або субклінічним гіпотиреозом є виражена інсулінорезистентність.

Доведено також, що передумовами розвитку ІР у хворих на МС з ЦД типу 2 є вірогідна натщесерцева та постпрандіальна гіперглікемія, гіперінсулінемія, зростання ступеня HbAIc. Аналіз результатів дослідження показників вуглеводного обміну довів прямий кореляційний взаємозв’язок між HbA1с і рівнем ЕІ (r=0,597, р=0,0001), між HbA1с (r=0,565, р=0,0001) і показником HOMA IR, рівнем HbAIc і рівнем кортизолу в крові (r=0,245, р=0,032), рівнем TNF-α (r=0,425, р=0,0002), рівнем ІL-6 (r=0,525, р=0,00001). Ступінь компенсації ЦД асоціюється з підвищеним рівнем TNF-α, ІL-6, кортизолу та ЕІ, що доводить взаємозв’язок з ІР та потужністю запальної реакції.

Прямий кореляційний взаємозв’язок між показниками HOMA IR і ОТ у чоловіків (r=0,419, р=0,0008) та HOMA IR і ОТ у жінок (r=0,475, р=0,001), HOMA IR і ІМТ (r=0,205, р=0,0078), достатньою мірою свідчить про зв’язок ІР з вісцеральним ожирінням. Нами був встановлений також прямий кореляційний взаємозв’язок між показниками HOMA IR і постпрандіальною глікемією (r=0,313, р=0,0001), HOMA IR і HbAI c (r=0,565, р=0,001), що свідчить про зв’язок ІР з компенсацією ЦД (табл.3). Прямий кореляційний взаємозв’язок між показниками HOMA IR і рівнем ТТГ (r=0,5837, р=0,0001) доводить зв’язок ІР і чутливості периферійних тканин до інсуліну з функцією ЩЗ. Нами встановлено прямий кореляційний взаємозв’язк між рівнями ХС, ТГ, ЛПДНГ, КА і рівнем ТТГ: між рівнем ТТГ і ХС (r=0,4058, р=0,0002), ТТГ і ТГ (r=0,5316, р=0,0001), ТТГ і ЛПДНГ (r=0,5319, р=0,0003) (табл.4). Знайдено позитивний зв’язок між ТТГ і ТГ і негативний – з ЛПВГ, тому що тиреоїдні гормони стимулюють синтез ЛПВГ. Негативна кореляція могла би розглядатись як резистентність тиреоїдних гормонів. Проте добре відомо, що ІР може привести до тих самих змін. Аналіз даних літератури свідчить про недостатнє вивчення метаболічних порушень при МС у хворих зі змінами функціонального стану ЩЗ. Вплив порушеної функції ЩЗ на реалізацію інсулінового ефекту досліджується на даний час в не багатьох експериментальних роботах [Carracio N. et al., 2002; Fazio S. et al., Palmieri E. A. et al., 2004; Chubb S. A et al., 2005; Dimitriadis G. et al., 2006; Iqbal A., Jorde R., Figenschau Y., 2006; Nyrnes A. et al., 2006]. Нами вперше переконливо доведено взаємозв’язок між ТТГ, дисліпідемією та ІР (індексом HOMA-IR) у пацієнтів на МС з ЦД типу 2 в різних клімато-географічних регіонах Українських Карпат. Доказано, що врахування рівня ТТГ сприяє уточненню кардіо-васкулярного ризику при МС з ЦД типу 2 у поєднанні з гіпотиреозом.

Нами встановлено, що метаболічними передумовами розвитку ІР у хворих на МС з ЦД типу 2 є вірогідна гіперхолестеролемія, гіпертриацилгліцеролемія, зростання вмісту ЛПНГ, ЛПДНГ та зниження вмісту в крові ЛПВГ. Особливістю хворих на МС з ЦД типу 2 у поєднанні з явним або субклінічним гіпотиреозом було формування найбільш істотного ступеня дисліпідемії. Особливістю хворих з неалкогольним стеатогепатитом на фоні МС з ЦД типу 2 була істотна декомпенсація ліпідного дисбалансу.

Останніми роками була сформована концепція, згідно з якою в патогенезі ожиріння значну роль відіграє запальний процес. У даний час по-новому розглядається його роль у формуванні кардіальних ускладнень у зв’язку з накопиченням даних про те, що ожиріння – це хронічне субклінічне запалення [Festa A. et al., 2000]. На думку U. N. Das [2002], системне запалення низького ступеня є тим чинником, який вносить вклад у патобіологію не тільки ожиріння, але й інших компонентів МС – інсулінорезистентності, артеріальної гіпертензії, цукрового діабету  [Das U. N., 2002]. Поодинокі дослідження доводять взаємозв’язок дисліпідемії у хворих на МС з ЦД типу 2, ІР та потужністю запальної реакції [Ridker P. M. et al., 2003; Medved I. et al., 2003; Festa A. et al., 2003; Koh K. K, Han S. H., Quon M. J. 2005].

 Результати проведеного нами кореляційного аналізу свідчать про прямий взаємозв’язок між рівнем TNF-α і ХС (r=0,2585, р=0,0307), TNF-α і ТГ (r=0,3182, р=0,0229), TNF-α і ЛПДНГ (r=0,3184, р=0,02228). Виявлено також прямий кореляційний взаємозв’язок між рівнем ІL-6 і ТГ (r=0,3254, р=0,0240), ІL-6 і ЛПДНГ (r=0,3254, р=0,0240) а також CРБ і ХС (r=0,3506, р=0,0001), CРБ і ТГ (r=0,3629, р=0,0001), CРБ і ЛПДНГ (r=0,3627, р=0,00001), CРБ і КА у жінок (r=0,3391, р=0,0041). Отримані нами результати дозволяють зробити висновок про те, що дисліпідемія асоціюється з підвищеним рівнем TNF-α, ІL-6, CРБ та ЕІ, індексом HOMA IR за  умови йодного дефіциту.

Таблиця 3

Кореляційні взаємозв’язки  індекса HOMA IR з адипоцитокінами адипонектином і резистином, прозапальними цитокінами TNFα, IL-6, СРБ, гормонами кортизолом, інсуліном та ліпідним спектром крові  в Карпатському регіоні

Показники

порівняння з

HOMA IR

Всі хворі

на МС

чоловіки

жінки

Гіпотиреоз

явний

Йододефіцит

наявний

НАСГ

наявний

Інсулін (ЕІ)

0,9196

p=0,001

0,9363

p=0,001

0,9155

p=0,001

0,8800

p=,0001

0,9116

p=0,001

0,9222

p=0,001

Кортизол

0,4026

p=0,0001

0,3942

p=0,057

0,4102

p=0,002

0,1030

p=0,792

0,0765

p=0,716

0,4470

p=0,002

Адипонектин

-0,3593

p=0,003

-0,5284

p=0,024

-0,3345

p=0,022

-0,1980

p=0,517

-0,5575

p=0,004

-0,4698

p=0,004

Резистин

0,2073

p=0,157

-0,0259

p=0936

0,2516

p=0,139

0,2265

p=0,666

0,2848

p=0,252

0,3376

p=0,124

СРБ

0,5396

p=0,0001

0,5198

p=0,0001

0,5456

p=0,0001

0,5473

p=0,008

0,5092

p=0,0001

0,5741

p=0,0001

TNFα

0,6898

p=0,0001

0,1793

p=0,413

0,7655

p=0,0001

0,6830

p=0,021

0,5522

p=0,002

0,7319

p=0,0001

ІЛ-6

0,7443

p=0,0001

0,4481

p=0,071

0,7517

p=0,001

0,6859

p=0,041

0,8615

p=0,0001

0,7940

p=0,0001

HbAIc

0,5654

p =0,001

0,5956

p=0,0001

0,5662

p=0,0001

0,5850

p=0004

0,5443

p=0,0001

0,5530

p=0,0001

ХС

0,3898

p =0,0001

0,2188

p=0,102

0,4520

p=0,0001

0,0586

p=0,801

0,4063

p=0,002

0,4532

p=0,0001

ТГ

0,4252

p =0,0001

0,3260

p=0,046

0,4446

p=0,0001

-0,2037

p=0,363

0,4683

p=0,001

0,4300

p=0,0001

ХС ЛПВГ

-0,0358

p =0,743

-0,0933

p=0,637

-0,0122

p=0,928

0,2865

p=0,422

0,0794

p=0,666

-0,0355

p=0,803

ХС ЛПНГ

0,2311

p =0,054

0,0826

p=0,708

0,2864

p=0051

0,6801

p=0,030

-0,0013

p=0,995

0,2077

p=0,181

ЛПДНГ

0,4252

p =0,0001

0,3260

p=0,046

0,4446

p=0,0001

-0,2037

p=0,363

0,4683

p=0,001

0,4300

p=0,0001

Примітки: 1. цифри, позначені жирним шрифтом, вказують на статистично вірогідні кореляційні зв’язки; 2. р – рівень значущості перевірки статистичних гіпотез.


Таблиця4

Кореляційні взаємозв’язки між ТТГ та кортизолом, інсуліном, адипоцитокінами адипонектином, резистином, прозапальними цитокінами TNFα, IL-6 та СРБ, ліпідним спектром крові в Карпатському регіоні

Показники

порівняння з

ТТГ

Всі хворі

на МС

чоловіки

жінки

Гіпотиреоз

явний

Йододефіцит

наявний

НАСГ

наявний

СРБ

0,5490

p=0,0001

0,5248

p=0,0001

0,5298

p=0,0001

-0,0916

p=0,618

0,4281

p=0,0001

0,5809

p=0,0001

HbAIc

0,4332

p=0,0001

0,4623

p=0,0001

0,4300

p=0,000

0,3588

p=0,044

0,2150

p=0,085

0,4421

p=0,0001

Інсулін (ЕІ)

0,6775

p=0,0001

0,6600

p=0,0001

0,6728

p=0,0001

0,4219

p=0,057

0,4726

p=0,001

0,6530

p=0,0001

HOMA IR

0,5837

p=0,0001

0,7297

p=0,0001

0,5543

p=0,0001

0,2257

p=0,325

0,3567

p=0,017

0,424

p=0,0001

Кортизол

0,3944

p=0,0001

0,1340

p=,532

0,4328

p=0,001

0,3187

p=0,403

0,3783

p=0,062

0,5064

p=0,0001

Адипонектин

-0,2651

p=0,0418

-0,4018

p=0,250

-0,2506

p=0,135

0,0959

p=0,767

-0,4723

p=0,031

-0,5052

p=0,006

Резестин

0,1831

p=0,324

-0,4647

p=0,430

0,1405

p=0,493

-0,8151

p=0,093

0,1994

p=0,494

0,2354

p=0,380

TNFα

0,6921

p=0,0001

0,1860

p=0,607

0,7144

p=0,0001

0,7957

p=0,006

0,6041

p=0,005

0,6880

p=0,0001

ІЛ-6

0,5842

p=0,0004

0,3026

p=0,429

0,5709

p=0,0001

0,3417

p=0,407

0,4494

p=0,054

0,5902

p=0,002

ХС

0,4058

p=0,0002

0,3025

p=0,014

0,4424

p=0,0001

-0,1261

p=0,438

0,3464

p=0,002

0,4157

p=0,0001

ЛПДНГ

0,5319

p=0,0003

0,3324

p=0,018

0,5323

p=0,0001

0,0665

p=0,684

0,6001

p=0,0001

0,4972

p=0,0001

ЛПВГ

-0,3634

p=0,0001

-0,1222

p=0,459

-0,3965

p=0,0001

0,0299

p=0,903

-0,3817

p=0,007

-0,3064

p=0,004

ТГ

0,5316

p=0,0001

0,3324

p=0,018

0,5323

p=0,0001

0,0665

p=0,684

0,6001

p=0,0001

0,4972

p=0,0001

Примітки: 1. цифри, позначені жирним шрифтом, вказують на статистично вірогідні кореляційні зв’язки; 2. р рівень значущості перевірки статистичних гіпотез.

Аналіз результатів дослідження вказує на наявність оксидативного стресу (інтенсивність спонтанної хемілюмінесценції (Scxл), амплітуда швидкого спалаху, індукованої іонами заліза хемілюмінесценції (hfe2+) та глибшого пригнічення антиоксидантних систем (рівень індукованої іонами двохвалентного заліза хемілюмінесценції (Sfe2+), вміст каталази, насиченості трансферину залізом (НТЗ) у хворих на МС з ЦД типу 2 у поєднанні з ЯГ та у хворих з вираженою ІР (індекс HOMA IR >50). Спостерігалось інтенсивне зростання активності церулоплазміну (ЦП) у всіх групах хворих у порівнянні з групою контролю, що було розцінено як напруження активності антиоксидантного захисту.

У 211-ти (64%) з 330 обстежених хворих нами був встановлений неалкогольний стеатогепатит. Порівняння суб’єктивних та об’єктивних ознак, притаманних хворим на МС з ЦД типу 2 в ЙДР та в регіоні без ЙД показує, що при МС з ЦД типу 2 в ЙДР прояви неалкогольного стеатогепатиту зустрічаються значно частіше, ніж у хворих на  МС з ЦД типу 2 в регіоні без ЙД. Водночас слід відмітити, що частота розвитку основних клінічних проявів у хворих на МС з ЦД типу 2 з ЯГ у порівнянні з попередніми групами вірогідно зростала: дискомфорт у правому підребер’ї – у 68 % випадків, гепатомегалія – у 81 %, диспепсичний синдром – у 28 %, астенічний синдром – у 93 % випадків.

Показник активності АлАТ більший, ніж 0,68 ммоль/год×л  виявлено у 127 (64%) хворих з неалкогольним стеатогепатитом та у 43 (43%) хворих без НАСГ, в тому числі: АлАТ більший, ніж 1,0 ммоль/год×л виявлено у 66 (33%) хворих з НАСГ та у 4 (4%) хворих без НАСГ. Нами виявлено вірогідне підвищення активності АсАТ в групі хворих з наявністю ЯГ у 1,5 раза та у хворих на МС з СГ у 1,3 раза у відношенні до всіх хворих на МС (р<0,05). Аналогічні зміни були зареєстровані в обстежених хворих стосовно показника активності АлАТ, який перевищував  показники у хворих з ЯГ в 1,3 раза в порівнянні зі всіма хворими на МС (р<0,05) із наявністю вірогідної різниці у відношенні до групи без йододефіциту.

Дослідження активності СДГ в крові вказує на істотне її збільшення в усіх групах спостереження, який у хворих групи з НАСГ перевищував показник у групі ПЗО в 1,3 раза, при цьому був на 19 % більший, ніж у групі хворих без НАСГ (р <0,05). Оскільки СДГ виявляється в крові тільки при патології печінки, наростання її активності достатньою мірою чітко засвідчує про поглиблення явищ ушкодження гепатоцитів при МС з ЦД типу 2 [Гриб В. А., 2008].

Аналіз результатів дослідження ЛДГ вказує на вірогідне збільшення ферментативної активності у хворих на МС з ЦД типу 2 з неалкогольним стеатогепатитом та без нього: у хворих з неалкогольним стеатогепатитом на 37 %, у хворих без неалкогольного стеатогепатиту майже аналогічно – на 38% в порівнянні з групою ПЗО (р<0,05) без наявності вірогідної різниці між групами. ЛДГ належить до найважливіших клітинних ферментів, які беруть участь у процесі гліколізу і каталізує зворотну реакцію відновлення піровиноградної кислоти (пірувату) в молочну (лактат), є універсальним ферментом тканинного дихання [Подымова С. Д., 2006.].

Одержані дані вказують на наявність прямого кореляційного взаємозв’язку між HbAIc і АсАТ (r=0,307, р=0,0001), HbAIc і АлАТ (r=0,307, р=0,0001), HbAIc і ЛДГ (r=0,231, р=0,03), що доводить зв’язок компенсації вуглеводного обміну у хворих на МС з ЦД типу 2 з функціональним станом печінки. Особливістю хворих з неалкогольним стеатогепатитом на фоні МС з ЦД типу 2 було формування найбільш істотного ступеня ІР. У хворих на МС з ЦД типу 2 за наявності неалкогольного стеатогепатиту відзначалось вірогідне підвищення у сироватці крові рівнів АЛТ, СДГ, АРГ, ЛДГ, ЛФ та зниження вмісту ХЕ, що свідчить про зниження дезінтоксикаційної та синтетичної функції печінки, наявність цитолізу та порушення процесів глікогенізації, особливо при формуванні ІР високого ( ІІІ-го ) ступеня.

Дослідження рівня адипоцитокінів показало, що у хворих на МС усіх обстежених груп встановлено істотне вірогідне зменшення рівня адипонектину порівняно з ПЗО, особливо у хворих на МС з ЦД типу 2  в поєднанні з явним гіпотиреозом – у 6,5 рази. В літературі представлені суперечливі дані на тваринах відносно продукції резистину [Le Lay S., Boucher J., Rey A. et al., 2001; Fukui Y., 2002; Малижев В. О. та ін., 2005; Горшунська М. Ю. та ін., 2005]. Фундаментальна роль резистину у тварин і людей все ще залишається невизначеною як за фізіологічних умов, так і за наявності інсулінорезистентних станів, в тому числі асоційованих з  ЦД типу 2 [Wang H., 2002; Steppan C. M., 2002]. Проведені нами дослідження показали, що у хворих на МС з ЦД типу 2  в поєднанні з явним гіпотиреозом встановлено найвагоміше зростання рівня резистину (у 2,3 рази) (див. табл.2).

Досліджуючи ймовірні патогенетичні механізми взаємозв’язків між рівнем ліпідів крові і адипоцитокінами в обстежених хворих, виявлено наявність зворотного кореляційного взаємозв’язку між показниками ХС, ТГ, ЛПДНГ, КА і вмістом адипонектину: ХС та адипонектином (r= -0,2412, р=0,0433), ТГ та адипонектином (r=0,2758, р=0,0406), ЛПДНГ та адипонектином (r= -0,2755, р=0,0408), КА та адипонектином у жінок (r= -0,4227, р=0,0433). Доведено зворотній кореляційний взаємозв’язок між рівнем ТТГ і адипонектином у всіх хворих на МС (r=-0,2651, р=0,0418), в групі хворих на МС, які проживають в умовах йодного дефіциту (r=-0,4723, р=0,031), в групі хворих на МС з наявністю неалкогольного стеатогепатиту (r=-0,5052, р=0,006) (табл.4). Отже, констатовано зв’язок рівня адипоцитокінів з функцією ЩЗ. Нами також встановлено наявність зворотного кореляційного взаємозв’язку між показником TNF-α і вмістом адипонектину (r=-0,2803, р=0,044). Рівень резистину зростав в обстежених хворих в 1,7– 1,6 рази в порівнянні з показниками ПЗО. У той же час найвагоміше зростав рівень резистину (в 2,3 рази) у хворих на МС з ЦД типу 2 в поєднанні з явним гіпотиреозом. Результати наших досліджень свідчать, що у хворих на МС з ЦД типу 2 інсулінорезистентність асоціюється зі зниженим рівнем адипонектину та підвищеним рівнем резистину. Низький рівень адипонектину та підвищений рівень резистину в сироватці крові можуть розглядатись як маркери МС. Вміст адипонектину в сироватці крові негативно корелює з показником HOMA IR, з важкістю діабетичної дисліпідемії, ступенем вісцерального ожиріння (ОТ) та рівнем ТТГ, показником TNF-α та кортизолом.

Аналіз проведених нами досліджень показав, що у всіх хворих на МС з ЦД типу 2 встановлено істотне вірогідне підвищення рівня TNF-α, ІL-6, СРБ порівняно з контрольною групою. Так, рівень TNF-α у хворих зростав у 2,3 – в 2,7 рази (р<0,05). При цьому, рівень ІL-6 зростав у 3,5 –3,9 рази (р<0,05), рівень СРБ зростав у 4,3 рази – 7,4 рази (р<0,05). Найвагоміше зростав рівень TNF-α (в 4,2 рази), ІL-6 (в 6,9 рази), СРБ (в 11,8 рази) у хворих на МС з ЦД типу 2 у поєднанні з явним гіпотиреозом (див. табл.2). Результати наших досліджень свідчать, що у хворих на МС з ЦД типу 2 інсулінорезистентність асоціюється з підвищеним рівнем TNF-α, ІL-6, СРБ та ендогенного інсуліну. Нами встановлено взаємозв’язок між рівнями прозапальних цитокінів і рівнем ТТГ. Так, було виявлено прямий кореляційний взаємозв’язок між рівнем ТТГ і СРБ (r=0,5490, р=0,0001), ТТГ і TNF-α (r=0,6921 р=0,0001), ТТГ і ІL-6 (r=0,5842, р=0,0004) (див.табл.4). Отже, як випливає із попередніх даних, існує зв’язок потужності запальної реакції з функцією ЩЗ, що підтверджується літературними даними [Wang H. C. et al., 2003; J. Kvetny et al., 2004; Pittas A. G., Joseph N. A, Greenberg A. S., 2004; Virdis A. et al., 2005; Малижев В. О. та ін., 2005; Matsuzawa S., 2006].

В останні роки велика увага дослідників приділяється вивченню патогенетичних зв’язків між інсуліном і гормонами наднирникових залоз (кортизолом). Гіперкортицизм сприяє збільшенню маси вісцерального жиру та посиленню ІР. З іншого боку, кортизол стимулює катаболізм жирів, що проявляється загальною гіперхолестеролемією та включенням жирів у клітини інсулінзалежних органів і тканин, що також сприяє посиленню ІР [Lee Z., Chan J., Yeung V.et al., 1999; Basu R., Singh R., Basu A.et al., 2005; Bloomgarden Z. T., 2007]. Необхідно також відзначити праці учених, які довели, що у хворих на ЦД типу 2 центральне ожиріння асоціюється з гіперінсулінемією та гіперкортизолемією [Ryan K. A.  et al., 2004; Костіцька І. О., 2007; Anderson J. et al., 2007; Chiodini,  I. et al., 2007]. Однак, роль гіперкортизолемії у хворих на МС з ЦД типу 2 в умовах йодної недостатності залишається не вирішеною.

Згідно з одержаними нами даними, встановлено також прямий кореляційний взаємозв’язок між кортизолом і СРБ (r=0,3746, р=0,0019), кортизолом і TNF-α (r=0,3999, р=0,0258), кортизолом і ІL-6 (r=0,3802, р=0,0318). Нашими дослідженнями вперше доведено взаємозв’язок гіперкортизолемії з інсулінорезистентністю та потужністю запальної реакції у пацієнтів на МС з ЦД типу 2 в різних клімато-географічних регіонах Українських Карпат. Кореляційний взаємозв’язок між показниками HOMA IR і рівнем TNF-α, СРБ в групі пацієнтів з ЙД був сильніший, ніж у хворих, які проживають в умовах без ЙД. Наші спостереження узгоджуються також з даними інших досліджень, якими доведено, що у хворих на МС з ЦД типу 2 гіперкортизолемію, підвищення рівнів TNF-а та С-реактивного білка натще приписують незадовільному глікемічному контролю [Anderson J. et al., 2007]. Нами також встановлено наявність зворотного кореляційного взаємозв’язку між показником TNF-α і вмістом адипонектину (r=-0,2803, р=0,044).

Наші результати свідчать про зв’язок гіперкортизолемії з ІР, вісцеральним ожирінням, функцією ЩЗ та рівнем глікемічного контролю. Досліджуючи патогенетичні механізми гіперкортизолемії в обстежених хворих, ми провели відповідний кореляційний аналіз, який показав наявність прямого кореляційного взаємозв’язку між HOMA IR і кортизолом (r=0,4026, р=0,0001) (див. табл.3). У пацієнтів із більшим ступенем абдомінального ожиріння реєструється значніша гіперкортизолемія.

В обстежених нами хворих на МС з ЦД типу 2 встановлені стійкі відхилення в роботі імунної системи, які ми вперше класифікували як вторинний набутий не-СНІД асоційований метаболічний імунодефіцит з комбінованими порушеннями. Так, зокрема, нами виявлено зниження рівня загальної кількості Т лімфоцитів (CD3) на 15% у порівнянні із здоровими особами, натуральних кілерів (D16) на 14,6%, Т лімфоцитів хелперів (CD4) на 34%, Т цитотоксичних лімфоцитів (CD8) на 24% та зниження імунорегуляторного індексу IRI(CD4\CD8) до 1,4 (нижче норми). Аналізуючи імунологічні показники хворих на ЦД типу 2 на тлі МС, встановлено загальну тенденцію імунологічних відхилень – пригнічення клітинної ланки імунітету та деяка компенсаторна активація гуморального імунітету. Одночасно виявлено, що порушення, спричинені розладами функції ЩЗ, поглиблюють імунологічні відхилення у хворих на ЦД типу 2. Так, встановлено, що у хворих з гіпотиреозом достовірно нижчі показники клітинного імунітету та знижений рівень IgG, який відповідає ІІ варіанту імунологічних змін у хворих на ЦД типу 2. Зокрема, рівень загальної кількості Т лімфоцитів (CD3) в середньому нижчий на 22% у порівнянні із здоровими особами та на 8% нижчий, ніж у хворих на цукровий діабет без патологіїї ЩЗ. Кількість Т лімфоцитів хелперів (CD4) на 45%, нижча від здорових осіб і на 16% нижча, ніж у хворих на ЦД без гіпотиреозу, Т цитотоксичних лімфоцитів (CD8) на 27% менша, ніж у здорових та 9%, ніж у хворих на ЦД  типу 2. У цієї групи хворих зафіксовано, відповідно, найнижчі рівні імнорегуляторного індекса IRI(CD4\CD8) – 1,23. Порушення в гуморальній частині імунітету відрізнялися зниженням рівня IgG та підвищенням рівня IgM, IgA. Серед хворих, котрі окрім МС мали діагностований гіпотиреоз, у 82% хворих був ІІ варіант імунологічного профілю, а, відповідно, у цих хворих слід чекати ускладнення важчого перебігу захворювання. Таким чином, гіпотиреоз – це окремий чинник в складі МС, який поглиблює не тільки клінічний перебіг ЦД, серцево-судинної патології, інших патологічних процесів, що супроводжують дане захворювання, але й має виражений вплив не імунологічний захист, викликаючи глибоку супресію клітинної, гуморальної ланки та фагоцитозу.

Наведені результати дослідження свідчать про тісний зв’язок та взаємозумовленість порушень вуглеводного, ліпідного обміну, оксидативного стресу та антиоксидантного захисту, нейро-гуморальних, імунологічних механізмів гомеостазу, функціонального стану печінки та ЩЗ, гормонів жирової тканини адипоцитокінів у хворих на МС з ЦД типу 2 в умовах йодного дефіциту. Це дозволило нам, з урахуванням одержаних даних, сформулювати нову загальну патогенетичну концепцію розвитку та прогресування гіпотиреоз-асоційованого МС у хворих на ЦД типу 2, що мешкають в умовах йодної недостатності (рис.1).

Рис.1. Патогенетична концепція гіпотиреоз-асоційованого метаболічного синдрому.

В цілому проведені нами дослідження дозволили виділити гіпотиреоз-асоційований МС як групу клінічних та обмінних розладів: абдомінальне ожиріння, АГ, неалкогольний стеатогепатит, хронічна гіперглікемія, незадовільний глікемічний контроль, гіперінсулінемія, гіперкортизолемія, інсулінорезистентність, дисліпідемія, оксидативний стрес, дезінтеграція антиоксидантного захисту, дисбаланс адипоцитокінів – знижений рівень адипонектину та підвищений рівень резистину, активація системи прозапальних цитокінів (ІL-6, TNF-α) та гострофазних протеїнів на фоні зниженого функціонального стану ЩЗ, що спостерігаються в умовах ЙД. Нами запропонований алгоритм діагностики гіпотиреоз-асоційованого МС (рис. 2).

Рис. 2. Алгоритм діагностики гіпотиреоз-асоційованого метаболічного синдрому.

Діагноз гіпотиреоз-асоційованого МС у хворих на ЦД типу 2 в умовах йодної недостатності базується на загальновизнаних критеріях. Це стосується перш за все наявності абдомінального ожиріння (ОТ – менше ніж 80 см у жінок та менше ніж 94 см у чоловіків; ІМТ більше ніж 24 кг/м2), артеріальної гіпертензії (рівень АТ більше ніж 130/85 мм.рт.ст.), дисліпідемії (вміст у крові ХС більше ніж 4,8 ммоль/л, вміст у крові ЛПНГ більше ніж 3,0 ммоль/л, вміст у крові ЛПВГ – менше ніж 1,03 ммоль/л у чоловіків та 1,29 ммоль/л у жінок , вміст у крові ТГ – більше ніж 1,7 ммоль/л.), інсулінорезистентності, неалкогольного стеатогепатиту, наявності захворювань серця.

Специфічними критеріями гіпотиреоз-асоційованого МС у хворих на ЦД типу 2 є визначення в сироватці крові рівня ТТГ, Т3, Т4.

При діагностиці МС в умовах йодної недостатності у хворих на ЦД типу 2 нами рекомендується встановлювати не лише наявність ІР та гіпотиреозу, а їх ступінь важкості за показниками відповідно HOMA IR: HOMA IR=глюкоза крові натще (ммоль/л)×інсулін крові натще (мкОД/мл)/22,5 (в нормі ≤ 2,77) та рівнем ТТГ в крові. Слід вважати ІР І ступеня при рівнях HOMA IR у межах 2,78-19,0; ІІ ступеня – 20,0-50,0; ІІІ ступеня – > 50,0.

Виходячи із встановлених у ході дослідження нових ланок патогенезу МС, взаємопов’язаних між собою, важливим, на наш погляд, є застосування препаратів, спроможних одночасно коригувати ці патологічні розлади. Однак, незважаючи на численність фактичного наукового матеріалу, теорій та концепцій патогенезу МС, методів лікування та медикаментозних засобів, проблема лікування та профілактики МС з ЦД типу 2 в умовах йодної недостатності залишається остаточно не вирішеною, що спонукає до пошуку нових патогенетичних підходів та розробка алгоритму диференційованого патогенетичного лікування. У зв’язку з цим постає проблема поглибленого вивчення механізмів лікувального впливу та терапевтичної ефективності нових лікарських засобів – коректорів порушень метаболічної ланки гомеостазу, ІР, імунної системи, функціонального стану ЩЗ в умовах йодного дефіциту.

Згідно з одержаними нами даними, диференційоване лікування хворих на МС на тлі ЦД типу 2 в різних клімато-географічних ярусах Українських Карпат із використанням препарату L-тироксину та препарату калію йодиду у комбінації з базовою терапією дозволяє нормалізувати показники функціонального стану ЩЗ (під впливом лікування у хворих на МС з ЯГ рівень ТТГ зменшувався у 1,7 рази, з СГ – у 1,4 рази, Т збільшувався на 55 %, Т - на 32%). В умовах йодної недостатності для цієї категорії хворих рекомендується визначати медіану йодурії і рівень ТТГ та призначати при необхідності препарати калію йодиду в дозі 200 мкг/добу та L-тироксин в дозі 50-200 мкг/добу. При наявності зоба значних розмірів перевагу віддають призначенню комбінації препаратів йодиду калію та L-тироксину вже на початку терапії [Кравченко В. І., 2008]. 

Слід також констатувати метаболічні впливи терапії L-тироксином та йодидом калію у відношенні корекції вуглеводного обміну у хворих на  МС з ЦД типу 2 та гіпотиреозом, що підтверджується вірогідною різницею показників HbA1c після лікування на фоні базової терапії у хворих в 3Е групи від показників у контролі (р3<0,05). У цьому зв’язку необхідно наголосити, що компенсації ЦД за рівнем глікемії та HbA1c під впливом терапії L-тироксином на фоні базової терапії вдалося досягнути у 22% пацієнтів тоді, коли у хворих контрольної групи лише у 16% пацієнтів. Поряд з цим, індекс ІР – НОМА IR знизився у хворих досліджуваної групи Е після проведеного курсу лікування L-тироксином на фоні базової терапії через 3 місяці наступним чином: в 1Е групі – в 2,1 рази,  2Е групі – у 3,5рази, 3Е групі – у 3,2 рази, 4Е групі – у 2,9рази (р1-4<0,05) й був вірогідно нижчим у групах від показників у контролі (р1,3,4<0,05). Наведені дані вказують на істотний внесок терапії L-тироксином у подолання ІР у цілому. Аналізуючи показники ліпідного обміну в динаміці лікування обстежених хворих, слід вказати на позитивні метаболічні властивості L-тироксину у відношенні корекції ліпідного дисбалансу у хворих на МС з ЦД типу 2. Динамічні показники вмісту ліпідів крові в окремих групах були вірогідно вищими від показників після лікування у хворих контрольної групи. Цікавим фактом виявилась також динаміка рівнів гормонів жирової тканини  – адипонектину та резистину, прозапальних цитокінів – TNFα та IL-6 та СРБ, ЕІ та кортизолу у хворих на МС з ЦД типу 2 в динаміці лікування L-тироксином або калію йодидом на фоні базової терапії.

Згідно з рекомендаціями ESC, EASD 2007 року [Ryden L. et al., 2007], статини є препаратами першої лінії для зниження рівня ЛПНГ у пацієнтів на ЦД (клас рекомендацій І, рівень доказовості А). Результати наших досліджень свідчать, що у хворих на МС з ЦД типу 2 під впливом лікування симвастатином на фоні базового лікування зниження ІР та нормалізація глікемії призводили до підвищення рівня адипонектину та зниження рівня резистину. Аналізуючи динаміку рівнів прозапальних цитокінів, слід констатувати відсутність статистично достовірних впливів симвастатину на активацію системи прозапальних цитокінів, формування мікрозапалення у хворих на МС з ЦД типу 2 в усіх обстежених групах, хоча показники TNF-α, ІL-6, СРБ мали тенденцію до зниження, але ці зміни не були вірогідні. Слід також відзначити, що встановлено істотне вірогідне зниження рівня кортизолу під впливом лікування симвастатином через 3 і 6 місяців: у хворих 1А групи – на 27,4%, у хворих 3А групи – на 30,8%, 4А групи – 29,1% у порівнянні з показниками до лікування (р1,3,4<0,05). Отже, симвастатин корегує вуглеводний обмін, знижує ІР, нормалізує рівень гормонів жирової тканини – адипонектину та резистину, прозапальних цитокінів – СРБ, TNFα та IL-6, ЕІ та кортизолу у хворих на  МС з ЦД типу 2 в умовах йодної недостатності. При цьому зауважуємо, що відсутні і негативні впливи симвастатину на функціональний стан печінки. Упродовж всього періоду дослідження відзначена добра переносимість препарату.

Використання гепатопротектора тіотриазоліну дозволяє покращити загальний стан хворих на НАСГ з МС та ЦД типу 2, усунути клінічні та біохімічні ознаки стеатозу печінки, ІР, нормалізувати рівень глікемії та інсулінемії, покращити функціональний стан печінки, ліпідний баланс крові, загальмувати прогресування стеатозу. На тлі застосування тіотриазоліну на фоні базової терапії спостерігається зниження ІР та нормалізація глікемії натще та постпрандіальна глікемія, покращується компенсація ЦД, знижується гіперінсулінемія. Аналізуючи показники ліпідного обміну в динаміці лікування обстежених хворих, слід вказати на деякі метаболічні властивості тіотриазоліну у відношенні корекції ліпідного дисбалансу у хворих на МС з ЦД. Показники вмісту ліпідів крові в окремих групах були вірогідно вищими від показників після лікування у хворих контрольної групи. Лікування тіотриазоліном призвело до нормалізації вмісту єдиного класу протиатерогенних ліпопротеїнів – ЛПВГ. Зокрема, ми зареєстровали зростання вмісту ЛПВГ у жінок  через 3 і 6 місяців лікування у хворих 1С групи – на 22,2%, у 3С групи – на 41,3%, 4С – на  21,6% (р1,3,4<0,05); вмісту ЛПВГ у чоловіків – лише через 6 місяців лікування у хворих  тільки 3С групи – на 19,6% (р<0,05). Слід також відзначити, що вміст у крові ЛПВГ після лікування тіотриазоліном на фоні базової терапії у хворих основної групи не був вірогідно вищим у порівнянні з показниками у контролі. Водночас не констатовано вірогідного зниження вмісту в крові ЛПДНГ у хворих основної групи. Отже, курсове призначення тіотриазоліну призвело до стабілізації ліпідного спектру крові, на відміну від показників у групах контролю, де навіть через 6 місяців після лікування зміни ліпідемічного профілю вірогідно не відрізнялися від його вихідних параметрів. За допомогою тіотриазоліну на фоні базової терапії вдалось досягти цільових рівнів ліпідів тільки у 22,5% пацієнтів. Проведений аналіз підтверджує високу ефективність тіотриазоліну в корекції біохімічних показників функціонального стану печінки у хворих на МС з ЦД типу 2 в різних клімато-географічних зонах Українських Карпат. Слід також відзначити, що під впливом лікування тіотриазоліном встановлено істотне вірогідне зниження рівня кортизолу, потужні антиоксидантні властивості тіотриазоліну, високу ефективність в корекції біохімічних показників функціонального стану печінки, нормалізації ліпідного спектру крові. Крім того, на тлі застосування тіотриазоліну не відзначалось збільшення ваги чи ОТ, що є позитивним результатом у лікуванні хворих на ЦД з надлишковою масою тіла. Таким чином, у хворих на МС з ЦД типу 2 за наявності неалкогольної жирової хвороби печінки нами рекомендується включати в лікувальний комплекс гепатопротектор „Тіотриазолін”, розчин 2,5% – 2 мл дом’язово № 14, потім по 0,1г (1 табл.) три рази на день упродовж 3 місяців. Це дозволяє усунути клінічні та біохімічні ознаки НАСГ, ІР, нормалізувати рівень глікемії та інсулінемії, покращити функціональний стан печінки, ліпідний баланс крові, загальмувати прогресування стеатогепатиту. Упродовж всього періоду дослідження відзначена добра переносимість препарату „Тіотриазолін”.

Застосування імунокорегуючої терапії препаратом „Імунофан” хворим на МС з ЦД типу 2 нормалізувало показники клітинного, гуморального імунітету, покращило фагоцитоз, зменшило ознаки ІР. Слід також підкреслити, що препарат суттєво покращує значення імунологічних показників (зростає кількість CD3, CD4, CD8, лімфоцитів, IRI, фагоцитарну активність − зростають показники ФІ, ФЧ, нормалізується продукція IgМ, IgG. За умов застосування тільки базового лікування спостерігалося покращення імунологічного профілю у всіх хворих, рівні імуноглобулінів мали тенденцію до нормалізації, проте різниця до і після лікування не була достовірною. Отже, ми рекомендуємо включати у лікувальний комплекс імунокорегуючий препарат імунофан: 0,005% – 1,0 мл дом’язово упродовж 10 днів, далі 1,0 мл дом’язово через день № 5, а в подальшому 1,0 мл до м’язово – 1 раз на 21 день тривало, здійснюючи імунологічний контроль 1 раз на три місяці.

 Як відомо, головним фактором патогенезу судинних ускладнень і пусковим механізмом багатьох допоміжних механізмів розвитку судинних ускладнень є хронічна гіперглікемія. Лікування хворих на МС з ЦД типу 2 проводилось у відповідності до консенсусу ADA і EASD [2009]. Профілактика МС була спрямована на ліквідацію інсулінорезистентності, нормалізацію обміну речовин. Цього було досягнуто завдяки модифікації способу життя, раціональному харчуванню, а також використанню лікарських засобів. Тому першочерговим завданням у лікуванні ЦД типу 2 є досягнення цільових показників стану не тільки вуглеводного, але й ліпідного обміну, а також рівнів артеріального тиску. З метою компенсації вуглеводного обміну, зниження ступеня ІР в терапії хворих на МС з ЦД типу 2 ми використовували метформін, глімепірид та гліклазид. Аналіз дослідження рівня HbA1c свідчить, що під впливом базової терапії вміст його у крові через 3 міс. лікування вірогідно знизився лише в 1А, 3А та 4А групах, відповідно, на 14,1%, 19,5% та 12,5% (р<0,05), а в 2А групі показник лише мав тенденцію до зниження. Через 6 місяців після закінчення курсу лікування у всіх хворих вміст HbA1c продовжував знижуватись. Слід відзначити, що компенсації ЦД за рівнем глікемії та HbA1c під впливом базової терапії вдалося досягнути у 16% пацієнтів, 88% знаходились у стані субкомпенсації. Курс лікування базовою терапією у комбінації із метформіном та ПСС тривалістю 6 місяць не призвів до стабільної довготривалої нормалізації вмісту глюкози у крові (більше ніж 6 місяців) і вимагає або продовження курсу лікування зазначеними препаратами, або пошуку нових активних схем лікування із включенням нових інгредієнтів. Як доказ даного твердження, свідчить динаміка змін індексу ІР – НОМА IR, який у хворих досліджуваної А групи після проведеного курсу лікування знизився у 1А групі у 2, рази, 2А групі – у 1,6 рази; 3А групі – у 3,14 рази 4А групі – у 2,2 рази (р1-4<0,05); однак не нормалізувався і був вірогідно вищим від показників у групах ПЗО (р1-4<0,05). Аналізуючи показники ліпідного обміну в динаміці базового лікування хворих, слід констатувати відсутність потужних метаболічних впливів базової терапії у відношенні корекції ліпідного дисбалансу у хворих на  МС з ЦД типу 2 в усіх обстежених групах, хоча показники ХС, ЛПНГ, ЛПДНГ, ТГ мали тенденцію до зниження, а ЛПВГ – до збільшення через 6 місяців лікування. Препарати групи метформіну, гліклазиду та діапіриду не погіршували функціональний стан печінки. Аналізуючи показники клітинного, гуморального імунітету, цитокінового профілю  у хворих на МС з ЦД типу 2 в динаміці лікування метформіном, гліклазидом та глімепіридом слід констатувати відсутність потужних імунокорегуючих впливів базової терапії.

Отже, на підставі одержаних результатів сформульована нова загальна патогенетична концепція розвитку та прогресування гіпотиреоз-асоційованого МС у хворих на ЦД типу 2 на основі вивчення клінічного перебігу, патогенетичних особливостей розвитку та прогресування захворювання за показниками гуморальних, імунологічних механізмів гомеостазу, гормонів жирової тканини адипоцитокінів та прозапальних цитокінів, функціонального стану ЩЗ та печінки. На основі вивчення ефективності різних тактик лікування наведене теоретичне узагальнення та нове вирішення актуальної науково-практичної проблеми ендокринології з підвищення ефективності діагностики та диференційованого лікування хворих на ЦД типу 2 з МС в умовах йодної недостатності та запропоновано й обґрунтовано відповідний алгоритм діагностики та лікування.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі подано теоретичне узагальнення та нове вирішення актуальної науково-практичної проблеми ендокринології, яка полягає у висвітленні нової патогенетичної концепції розвитку гіпотиреоз-асоційованого метаболічного синдрому  у хворих на цукровий діабет типу 2 на основі вивчення клінічного перебігу та патогенезу з урахуванням показників гуморальних, імунологічних механізмів, гормонів жирової тканини, прозапальних цитокінів, функціонального стану щитоподібної залози та печінки. Наведено нове вирішення наукового завдання з підвищення ефективності діагностики та лікування, розроблено та впроваджено алгоритм діагностики та лікування хворих на цукровий діабет типу 2 з метаболічним синдромом в умовах йодної недостатності в регіонах Українських Карпат.  

1. МС за умов йодної недостатності окрім стандартних компонентів характеризується зниженням функції щитоподібної залози, порушенням гуморальних механізмів, дисбалансом адипоцитокінів, прозапальних цитокінів, гормонів ТТГ і кортизолу, стійкими імунологічними відхиленнями, дезінтеграцією антиоксидантного захисту, зростанням оксидативного стресу, формуванням неалкогольного стеатогепатиту, збільшенням ступеня ризику загальної серцево-судинної смертності.

2. Важливими факторами розвитку гіпотиреоз-асоційованого МС у хворих на ЦД типу 2 за умов йодного дефіциту є незадовільний глікемічний контроль, формування ІР високого ступеня, гіперінсулінемія та гіперкортизолемія на фоні гіпотиреозу, що підтверджується прямим кореляційним взаємозв’язком між інсулінорезистентністю (за показником HOMA IR) і рівнем ТТГ. Зворотній кореляційний взаємозв’язок виявлено між показниками HOMA IR і йодурією. Зменшення йодурії, яке асоціюється з гіпотиреозом, призводить до збільшення ІР.

3. Метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 в поєднанні з гіпотиреозом характеризується вираженою дисліпідемією, прогресуванням інсулінорезистентності, оксидативним стресом, дезінтеграцією активності ферментів АОЗ. Доведено наявність вірогідно вищого ступеня оксидативного стресу (інтенсивність Scxл, hfe2+) та глибшого пригнічення антиоксидантних систем (рівень Sfe2+, вміст каталази, НТЗ) у хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 у поєднанні з явним гіпотиреозом та у хворих з вираженою інсулінорезистентністю (індекс HOMA IR>50). Кореляційний взаємозв’язок дисліпідемії з ТТГ підтверджує наявність кардіо-васкулярного ризику при метаболічному синдромі з цукровим діабетом типу 2 у поєднанні з гіпотиреозом.

4. Особливістю хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 в поєднанні з гіпотиреозом є суттєвіше у порівнянні з хворими без порушення функції щитоподібної залози підвищення активності аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази та зниження активності холінестерази. В групі хворих з неалкогольним стеатогепатитом виявлено більш істотне підвищення рівня аланінамінотрансферази, сорбітолдегідрогенази, аргінази, лактатдегідрогенази, лужної фосфатази  та зниження холінестерази, що свідчить про порушення дезінтоксикаційної, синтетичної функції печінки, глікогенізації, особливо при інсулінорезистентності високого ступеня. Доведено прямий кореляційний взаємозв’язок між функціональним станом щитоподібної залози і активністю ферментів печінки. 

5. Одним із факторів розвитку інсулінорезистентності за умов йодного дефіциту та гіпотиреозу є виражений дисбаланс гормонів жирової тканини: зниження рівня адипонектину та підвищення резистину в сироватці крові можуть розглядатись як маркери МС в умовах йодної недостатності. Встановлена взаємозалежність між вмістом у крові адипонектину з показником HOMA IR. Зворотній кореляційний взаємозв’язок між показниками HOMA IR і адипонектином особливо був виражений у групі хворих на МС з ЦД типу 2 в поєднанні з гіпотиреозом у пацієнтів, що проживають в умовах йодного дефіциту та у хворих з наявністю неалкогольного стеатогепатиту. Вміст адипонектину в сироватці крові також негативно корелює з рівнем ТТГ, важкістю дисліпідемії, абдомінальним ожирінням, показником TNF-α та кортизолом.

6. Гіпотиреоз-асоційований метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 в умовах йодної недостатності характеризується формуванням запалення слабкого ступеня, активацією системи прозапальних цитокінів (збільшення TNF-α, ІL-6) та гострофазових білків (збільшення СРБ) і відіграє важливу роль у формуванні синдрому інсулінорезистентності. Прямий кореляційний взаємозв’язок виявлено між рівнем ТТГ і TNFα, ТТГ і ІL-6, ТТГ і СРБ. Зворотній кореляційний взаємозв’язок доведено між рівнем йодурії і СРБ в групі хворих з субклінічним гіпотиреозом та в групі хворих з індексом HOMA IR >50.

7. У хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 в умовах йодного дефіциту відзначено стійкі імунологічні зміни, які класифікуються нами як вторинний набутий

не-СНІД асоційований метаболічний імунодефіцит. Виявлено два варіанти імунологічних розладів: І варіант – пригнічення функції клітинного імунітету, фагоцитозу з компенсаторною активацією гуморальної ланки імунітету; ІІ варіант є прогностично несприятливий і характерний для гіпотиреоз-асоційованого метаболічного синдрому з цукровим діабетом типу 2, що характеризується зниженням загальної кількості CD3, CD4, CD8, імунорегуляторного індекса (CD4\CD8), зниженням рівня IgG та підвищенням рівнів IgM і IgA.

8. Диференційоване лікування хворих на гіпотиреоз-асоційований метаболічний синдром на тлі цукрового діабету типу 2 в умовах йодного дефіциту з використанням препарату L-тироксину та калію йодиду на фоні базової терапії дозволяє нормалізувати функцію щитоподібної залози. Під впливом лікування у хворих на метаболічний синдром з явним гіпотиреозом рівень ТТГ зменшувався в 1,7 рази, з субклінічним гіпотиреозом – у 1,4 рази, Т збільшувався на 55 %, Т − на 32%. Гепатопротектор тіотриазолін покращував функціональний стан печінки, сприяв нормалізації рівнів глікемії та інсулінемії, ліпідного балансу крові, зменшував інсулінорезистентність, гальмував розвиток стеатогепатиту. Застосування імунокорегуючої терапії препаратом „Імунофан” у хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 нормалізувало показники клітинного та гуморального імунітету, при цьому зростали рівні ФІ, ФЧ, адипонектину, зменшувались рівні резистину, TNFα, ІL-6, СРБ та ознаки інсулінорезистентності.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Алгоритм діагностики метаболічного синдрому за критеріями International Diabetes Federation/IDF [2005] в умовах йодної недостатності рекомендується доповнити визначенням функції щитоподібної залози за рівнем в сироватці крові ТТГ, гормонів Т3, Т4, УЗД щитоподібної залози, що дає можливість підвищити ефективність ранньої діагностики та лікування гіпотиреозу і попередити серцево-судинні ускладнення.

2. З метою прогнозування розвитку гіпотиреоз-асоційованого метаболічного синдрому рекомендується визначати його фактори ризику: зрілий та похилий вік пацієнта, надлишок маси тіла, ЦД типу 2, дисліпідемію, збільшення активності АлАТ, співвідношення активності АсАТ/АлАТ > 1, зниження рівня адипонектину та підвищення рівня резистину в сироватці крові, гіперактивацію прозапальних цитокінів (ІL-6, TNF-α) та гострофазних протеїнів (підвищений рівень СРБ), виснаження клітинної ланки імунітету (зниження рівнів CD3, CD8, CD16, CD4\CD8), пригнічення гуморального імунітету (недостатній рівень IgG), явний або субклінічний гіпотиреоз.

3. В умовах йодної недостатності за наявності метаболічного синдрому рекомендується визначати медіану йодурії і рівень ТТГ та призначати при необхідності препарати калію йодиду в дозі 200 мкг/добу і L-тироксин в  дозі 50-200 мкг/добу. Лікування ЦД типу 2 у відповідності до консенсусу ADA і EASD (2009 р.): модифікація способу життя, раціональне харчування, цукрознижуюча терапія з використанням метформіну, препаратів сульфонілсечовини.

4. У хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 в умовах йодної недостатності з метою нормалізації ліпідного спектру крові рекомендується використовувати гіполіпідемічний препарат симвастатин 20 мг/добу; за наявності неалкогольного стеатогепатиту – гепатопротектор тіотриазолін, розчин 2,5% – 2 мл до м’язово № 14, потім по 0,1г (1 табл.) три рази на день упродовж 3 місяців, що дозволяє нормалізувати рівень глікемії та інсулінемії, покращити функціональний стан печінки, ліпідний баланс крові, загальмувати прогресування стеатогепатиту; з метою корекції вторинного набутого не-СНІД асоційованого метаболічного імунодефіциту рекомендується включати у лікувальний комплекс імунокорегуючий препарат імунофан: 0,005% – 1,0 мл дом’язово у продовж 10 днів, далі 1,0 мл дом’язово через день № 5, а в подальшому 1,0 мл до м’язово – 1 раз на 21 день тривало, здійснюючи імунологічний контроль 1 раз на три місяці.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

  1.  Проблема йодного дефіциту на Прикарпатті / В. І. Боцюрко, Н. В. Скрипник,

І. В. Тимків, І. С. Тимків // Проблеми ендокринної патології. –  2006. – № 3. – С. 84–88. (*).

  1.  Скрипник Н. В. Роль резистину у формуванні діабетичного стеатогепатиту у хворих на цукровий діабет 2 типу з метаболічним синдромом / Н. В. Скрипник // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. – 2007. – №3 (20). – С. 61–64.
  2.   Scrypnik N. Association between plasma adiponectin and insulin levels in hypertensives with metabolic syndrome and type 2 diabetes / N. Scrypnik, M. Orynchak // Seventeenth European Meeting on Hypertension : abstract book. – Milan, June 15 – 19, 2007. – S. 79. (***).
  3.  Scrypnik N. V. Role of  lipocytokines, interleukin-6 and factor of necrosis alpha in serum of the subjects with metabolic syndrome / N. V. Scrypnik // 2nd International Congress onPrediabetesand the Metabolic Syndrome : abstract book. – Barcelona, Spain, April 25 – 28, 2007. P. 289. (***).
  4.  Scrypnik N. V. Plasma adiponectin and neurohormones levels under heart failure / N. V. Scrypnik, M. A. Orynchak // Heart Failure 2007 team  ESCEuropean Society of Cardiology : abstract Information. – Hamburg, Germany, 2007. – P. 305. (***).
  5.  Scrypnyk N. Association between plasma resistin and insulin levels in hypertensives with type II diabetes and metabolic syndrome under heart failure : abstract issue The American Society of Hypertension, Inc 23rd Annual Scientific Meeting and Exposition”, may 14 – 17, 2008, New Orlean.  / N. Scrypnyk, M. Orynchak // The Jornal of Clinikal Hypertension. 2008.Suppl. A, Vol. 10, .5. – Р. А149. (***).
  6.  Скрипник Н. В. Рівні адипонектину та резистину  у хворих на цукровий діабет 2 типу з метаболічним синдромом / Н. В. Скрипник // Ендокринологія. – 2008. – Т. 13, № 2. – С. 234–241.
  7.  Скрипник Н. В. Клініко–патогенетичне обґрунтування корекції ліпідного спектру крові у хворих на ЦД 2 типу і гіпотиреоз симвастатином. / Н. В. Скрипник // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. –  2008. – №1 (22). –  С. 57–63.
  8.  Скрипник Н. В. Ефективність тіотриазоліну при неалкогольному стеатогепатиті у хворих на цукровий діабет 2 типу з метаболічним синдромом / Н. В. Скрипник // Галицький   лікарський вісник. –  Івано-Франківськ, 2008. – Т.15, № 1. – С. 46–48.
  9.  Боднар П. М. Метаболічний синдром: патогенез, клініка, лікування (огляд літератури та власні дані) / П. М. Боднар, Н. В. Скрипник // Науковий вісник Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця. – К., 2008. –  № 4 (21). – С.185–191. (**).
  10.  Скрипник Н. В. Імунотерапія хворих на метаболічний синдром / Н. В Скрипник // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. – 2009. – №3 (28). –  С. 37–46.
  11.  Скрипник Н. В. Імунологічні основи метаболічного синдрому / Н. В Скрипник // Архів клінічної медицини. – Івано-Франківськ, 2009. – №1 (5). – С. 80–84.
  12.  Вплив комбінованої терапії глімепіриду  з метформіном на показники перекисного окислення ліпідів і стан активності ферментів антиоксидантного захисту у хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом 2 типу / Н. В.Скрипник, О. М. Дідушко, І. О. Костіцька, Г. М. Зеляк // Галицький   лікарський вісник. –  Івано-Франківськ, 2009 – Т. 16, число 2. – С. 55–59. (**).
  13.  Скрипник Н. В. Кардіометаболічний синдром: визначення, сучасні погляди на лікування / Н. В. Скрипник // Галицький   лікарський вісник. – Івано-Франківськ, 2008. – Т. 15, число 4. – С. 113–119.
  14.  Скрипник Н. В. Особливості лікування вторинного набутого не-СНІД асоційованого імунодефіциту у хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 / Н. В. Скрипник // Ліки України. – К., 2009. –  № 3 (129) – С. 77–80.
  15.  Скрипник Н. В. Поширеність та структура тиреоїдної патології у хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 в різних клімато-географічних ярусах Українських Карпат / Н. В. Скрипник // Науковий вісник Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця. – К., 2009. – № 2-3. –  С. 123–129.
  16.  Скрипник Н. В. Функціональний стан щитоподібної залози у хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 в різних клімато-географічних ярусах Українських Карпат / Н. В. Скрипник // Проблеми ендокринної патології. – Харків, 2009. –

№ 4 . – С. 38–45.

  1.  Скрипник Н. В. Стан функціональних показників печінки у хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 / Н. В. Скрипник // Львівський медичний часопис. – 2009. – Т. ХV, № 2 – С. 64–80.  
  2.  Скрипник Н. В. Спосіб діагностики гіпотиреоз-асоційованого метаболічного синдрому / Н. В. Скрипник //  Буковинський медичний вісник. – Чернівці, 2009. – Т. 13, № 3  – С. 83–88.
  3.  Скрипник Н. В. Ефективність лікування тиреоїдної патології L-тироксином і калію йодидом у хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 в різних клімато-географічних ярусах Українських Карпат / Н. В. Скрипник // Ліки України. – К., 2009. – № 6. – С. 64–67.
  4.  Скрипник Н. В. Роль гіпотиреозу у формуванні інсулінорезистентності

/ Н. В. Скрипник // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. – К., 2009. – № 4 (29). –

С. 47–53.

  1.  Скрипник Н.В. Роль прозапальних цитокінів в розвитку метаболічного синдрому

/ Н. В. Скрипник // Науковий вісник Національного медичного університету

ім. О. О. Богомольця. – К., 2009. – № 2-3. – С. 139–144.

  1.   Скрипник Н. В. Оцінка ролі мікроелементів в крові у хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом  типу 2 в різних клімато-географічних ярусах Українських Карпат / Н. В. Скрипник // Львівський медичний часопис. – Т. ХV, № 4. – 2009. – С. 32–37.
  2.   Діабетичний стеатогепатоз : діагностика і медикаментозна корекція / І. О Костіцька, В. І. Боцюрко, Н. В.Скрипник, О. М. Дідушко, І. Г Бабенко // Практична медицина. – Львів, 2009. – Т. ХV, № 5. – С. 36–45. (*).
  3.  Опыт применения регуляторного пептида имунофана у больных сахарным диабетом 2-го типа с синдромом диабетической стопы / А. В. Тутельян, И. О. Якубовськая,

Н. В. Скрипник, В. В. Лебедев // Терапевтический архив. – М., 2009. – № 12 (81). – С. 16–19. (***).

  1.  Скрипник Н. В. Значення нейро-гуморальних механізмів в регуляції розвитку метаболічного синдрому з цукровим діабетом 2 типу / Н. В. Скрипник //  Вісник наукових досліджень. – Тернопіль, 2009. – № 3. – С. 31–34.
  2.  Скрипник Н. В. Клінічні особливості перебігу метаболічного синдрому з  цукровим діабетом  2 типу в різних клімато-географічних ярусах Українських Карпат / Н. В. Скрипник // Архів клінічної медицини. – Івано-Франківськ, 2009. –  №2 (15) – С. 51–56.
  3.  Скрипник Н. В. Иммунокорекция у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиометаболическим синдромом : материалы XIV Международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, Дубай, ОАЭ, 2009 / Н. В Скрипник,

І. О. Якубовська // Аллергология и иммунология.Т. 10, № 1. – C. 105-106. (***).

  1.   The prognostic role of adipocytokines and proinflammаtory  cytokines in the development of metabolic syndrome in patients with diabetes mellitus type 2 : abstract issue The American Society of Hypertension Inc 24rd  Annual Scientific Meeting and Exposition”, may 69, 2009,  San-Francisco / P. M. Bodnar, N. V. Skrypnyk, M. A. Orynchak, I. V. Melnyk // The Jornal of Clinikal Hypertension. – 2009. – Suppl. A, Vol. 11, .4. –  P. A109. (**).
  2.  Approach to the Treatment of Steatogepatosis in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus / I. O. Kostitska, V. I. Botsyurko, N. V. Skrypnyk, I. G. Babenko, O. M. Didushko // 91st annual meeting Endo 09 : аbstrakts. – Washington, 2009.– P1-445. (*).
  3.  Скрипник Н. В. Корелятивні взаємозв’язки адипоцитокінів резистину та адипонектину з критеріями інсулінорезистентності та порушенням обміну речовин у Карпатському регіоні / Н. В. Скрипник // Буковинський медичний вісник. –  Чернівці, 2010. – Т. 14, № 1(53). – С. 81–86.
  4.  Скрипник Н. В. Кореляційні взаємозв’язки адипоцитокінів резистину та адипонектину з критеріями йодної недостатності та порушенням обміну речовин в Карпатському регіоні / Н. В. Скрипник // Лікарська справа = Врачебное дело. – К., 2010. – №. 1-2. – С. 70–77.
  5.  Скрипник Н. В. Метаболічний синдром / Н. В. Скрипник // Ендокринологія: підручник / за ред. П. М. Боднара. – Вид. 2-е перероб. та  доп. – Вінниця : Нова Книга, 2010. – Розд. 11.2. – С. 383-390.
  6.  Диференціальна діагностика і лікування ендокринних артеріальних гіпертензій : метод. рекомендації / уклад. В. І. Боцюрко, Н. В.Скрипник,    І. Г. Бабенко, Л. П. Кіхтяк, І. В. Козлова, Н. В. Чорна, І. О Костіцька ; МОЗ України, Івано-Франківський державний медичний університет. – Івано-Франківськ, 2005. – 43 с. (***).
  7.  Діагностика і лікування метаболічного синдрому : метод. рекомендації / уклад.

Н. В Скрипник, В. І. Боцюрко, І. Г. Бабенко,  І. О Костіцька ; МОЗ України, Івано-Франківський державний медичний університет.  – Київ, 2006. – 41 с. (***).

  1.  Імунотерапія метаболічного синдрому : метод. рекомендації / уклад. П.М. Боднар, Н.В Скрипник, І.О Якубовська ; МОЗ України, Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця, Івано-Франківський національний медичний університет. – Київ, 2009. – 24 с. (***).
  2.  Пат. 41756 Україна, МПК (2009) А61К 31/35. Спосіб імунокорекції у хворих на цукровий діабет 2 типу з метаболічним синдромом / Скрипник Н. В., Якубовська І. О. ; заявник і патентовласник Івано-Франківський національний медичний університет. – № u 2008 14162 ; заявл. 08.12.08 ; опубл. 10.06.09, Бюл. № 11. – 6 с. (***).
  3.  Пат. 43857 Україна, МПК (2009) А61В 5/00. Спосіб діагностики гіпотиреоз-індукованого метаболічного синдрому / Скрипник Н. В., Боднар П. М. ; заявник і патентовласник Івано-Франківський національний медичний університет. – № u 2008 14323 ; заявл. 12.12.08 ; опубл. 10.09.09, Бюл. № 17. – 6 с. (***).

      Примітки: здобувачу належить:

      (*) концепція праці, аналіз баз даних про хворих метаболічним синдромом;

      (**) розробка плану дослідження, концепція праці, проведення аналізу даних та їх обговорення;

      (***) розробка плану дослідження, концепція праці, ключова участь у зборі даних, статистичному аналізі даних

      та  їх обговоренні.

АНОТАЦІЯ

Скрипник Н. В. Роль йодного дефіциту та гіпотиреозу в розвитку метаболічного синдрому у хворих на цукровий діабет 2 типу. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.14. – ендокринологія. – Державна установа «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України», Київ, 2010 р.

Робота присвячена вивченню особливостей патогенезу, клінічного перебігу та ролі гуморальних, імунологічних механізмів, адипоцитокінів, функціонального стану щитоподібної залози та печінки в розвитку метаболічного синдрому у хворих на цукровий діабет типу 2 за умов йодної недостатності в регіонах Українських Карпат. Сформульована нова патогенетична концепція розвитку гіпотиреоз-асоційованого метаболічного синдрому, який характеризується групою клінічних та обмінних розладів: абдомінальним ожирінням, артеріальною гіпертензією, неалкогольним стеатогепатитом, незадовільним глікемічним контролем, гіперінсулінемією, гіперкортизолемією, інсулінорезистентністю, дисліпідемією, оксидативним стресом, дезінтеграція антиоксидантного захисту, дисбалансом адипоцитокінів – зниженим рівнем адипонектину та підвищеним рівнем резистину, стійкими імунологічними відхиленнями, активацією системи прозапальних цитокінів (ІL-6, TNF-α) та гострофазних протеїнів на фоні зниженого функціонального стану щитоподібної залози. Розроблено та впроваджено алгоритм діагностики та лікування метаболічного синдрому в умовах йодної недостатності.

Ключові слова: йодний дефіцит, гіпотиреоз, метаболічний синдром, цукровий діабет типу 2, інсулінорезистентність, йодні препарати, L-тироксин,  цукрознижуюча терапія.


АННОТАЦИЯ

Скрипник Н. В. Роль йодного дефицита и гипотиреоза в развитии метаболического синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.14. – эндокринология. – Государственное учреждение «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В. П. Комисаренко НАМН Украины», Киев, 2010 г.

Работа посвящена изучению особенностей патогенеза, клинического течения, роли гуморальных и иммунологических механизмов, адипоцитокинов, функционального состояния щитовидной железы (ЩЖ) и печени в развитии метаболического синдрома (МС) у больных сахарным диабетом (СД) типа 2 в условиях йодной недостаточности в регионах Украинских Карпат.

Сформулирована новая патогенетическая концепция развития гипотиреоз-ассоциированного МС, который характеризуется группой клинических и обменных расстройств: абдоминальным ожирением, артериальной гипертензией, неалкогольным стеатогепатитом, неудовлетворительным гликемическим контролем, гиперинсулинемией, гиперкортизолемией, инсулинорезистентностью (ИР), дислипидемией, оксидативным стрессом, дисинтеграцией антиоксидантной защиты, дисбалансом адипоцитокинов, сниженным уровнем адипонектина да повышенным уровнем резистина, стойкими иммунологическими отклонениями, активацией системы провоспалительных цитокинов L-6, TNF-α) и острофазных протеинов (СРБ) на фоне пониженного функционального состояния ЩЖ.

На основе обследования 330 больных СД типа 2 с МС в разных климато-географических регионах Украинских Карпат в соответствии с критериями рекомендованными International Diabetes Federation/IDF (2005), у 100 % обследованных пациентов наблюдалась артериальная гипертензия, абдоминальное ожирение и СД типа 2. У большей части больных была выявлена дислипидемия (81 % – по показателям триацилглицеролов да 77.4 % – по показателям липопротеинов высокой плотности). Оценив основные клинико-биохимические характеристики обследованных людей в зависимости от наличия йодного дефицита и гипотиреоза, выявлено, что показатели компенсации углеводного и липидного обменов были достоверно хуже в группе больных СД типа 2 с МС в сочетании с явным гипотиреозом: гликованный гемоглобин – 10,68±0,52 % (9,32±0,13 % у всех больных), холестерол – 7,53±0,14 ммоль/л (5,96±0,07 ммоль/л у всех больных), триацилглицероли – 6,32±0,26 ммоль/л (3,79±0,14 ммоль/л у всех больных), липопротеины высокой плотности – 0,75±0,04 ммоль/л у мужчин и 0,76±0,04 ммоль/л у женщин (0,99±0,02 ммоль/л у мужчин и 0,97±0,02 ммоль/л у женщин среди всех больных). Признаки инсулинорезистентности (ИР): ИМТ и окружность талии также достоверно отличались в группе больных с явным гипотиреозом. Артериальное давление было достоверно выше в данной группе: САД – 180,8±4,18 мм рт ст.(169,65±3,23 мм рт ст. у всех больных) да ДАД – 108,7±1,18 мм рт ст. (104,05±1,71 мм рт ст. у всех больных).

На основе проведенных исследований выявлено, что эндемический зоб у больных МС почти втрое чаще встречался среди обследованных, которые проживали в условиях высокогорной и предгорной зоны Украинских Карпат, по сравнению с теми, кто проживал в условиях равнинной местности. В целом, среди обследованных больных частота эндемического зоба достигала 21,5%. Частота диффузного, узлового зоба и гипотиреоза увеличивалась от равнинной зоны до высокогорья: диффузный нетоксический  зоб был диагностирован у 14,8% обследованных пациентов, частота узлового зоба была 6,7%, явний гипотиреоз – у 12,7% больных, частота субклинического гипотиреоза составляла 4,5%. По результатам исследований в целом по региону, медиана йодурии составляла 161.73±15.94 мкг/л, что свидетельствует о нормальном потреблении йода и оптимальном обеспечении йодом населения. В проанализированных предгорном и высокогорном районах данный показатель находился в границах значений, которые соответствуют легкой степени тяжести йодной недостаточности. Медиана йодурии у больных высокогорья составляла 68.18±6.23 мкг/л, а у больных предгорного региона – 92.73±7.03 мкг/л.

Доказана взаимосвязь между тиреотропным гормоном (ТТГ), йодурией, дислипидемией и индексом HOMA-IR. Доказано, что ТТГ является новым маркером кардио-васкулярного риска при МС с СД типа 2 в сочетании с гипотиреозом. Установлено наивысший риск сердечно-сосудистой смертности по системе оценки SCORE у больных СД типа 2 с МС в сочетании с явным гипотиреозом (18,75±5,72).

Показано, что одним из факторов риска розвития ИР в условиях йодного дефицита является выраженный дисбаланс гормонов жировой ткани – адипоцитокинов. Установлено, что пониженный уровень адипонектина и повышенный уровень резистина в сыроватке крови следует рассматривать как маркеры МС. Установлена корреляционная взаимосвязь между содержанием в крови адипонектина с показателем HOMA IR, диабетической дислипидемией, висцеральным ожирением (ОТ), уровнем ТТГ, кортизолом, TNF-α. Доказано, что концентрация резистина в периферической крови увеличена у больных МС с признаками неалкогольного стеатогепатита. Выявлен значительный рост уровня IL-6, TNF-α, СРБ у больных СД типа 2 с МС в сочетании с явным гипотиреозом. Установлена взаимосвязь провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α) с функциональным состоянием ЩЖ.

С целью прогнозирования розвития гипотиреоз-ассоциированного МС определены его факторы риска, разработаны критерии прогнозирования течения болезни.

Проведенные исследования позволили разработать и внедрить алгоритм диагностики и предложить адекватную схему комплексного лечения больных МС с СД типа 2 в условиях йодного дефицита на основе применения препаратов калия йодида и L-тироксина, гиполипидемического препарата симвастатина, гепатопротектора тиотриазолина, иммунокорегирующего препарата „Іммунофан” на фоне базовой сахароснижающей терапии.

Результаты исследований будут способствовать ранней диагностике МС и заболеваний ЩЖ, повышению качества их лечения и профилактики в условиях йодного дефицита.

Ключевые слова: метаболический синдром, сахарный диабет типа 2, йодный дефицит, гипотиреоз, инсулинорезистентность, йодистые препараты, L-тироксин, сахароснижающая терапия.


SUMMARY

Skrypnyk N. V. The role of iodine deficiency and hypothyreosis in the development of a metabolic syndrome in patients suffering from diabetes mellitus, type 2.

Thesis for the Degree of Doctor of Medical Science, specialty 14.01.14. – Endocrinology. State Institution “V. P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the Academy of Medical Sciences of Ukraine”, Kyiv, 2010.

The dissertation is devoted to the investigation of pathogenesis typical features, its clinical course, the role of humoral and immune mechanisms, adipocytokines, the functional state of the thyroid gland and liver in the process of the development of a metabolic syndrome in patients suffering from diabetes mellitus, type 2 under conditions of iodine deficiency in Ukrainian Carpathian regions. There has been formulated a new pathogenetic concept of the development of hypothyreosis associated metabolic syndrome characterized by a group of clinical and metabolic disorders: abdominal obesity, arterial hypertension, non-alcoholic steatohepatitis, unsatisfactory glycemic control, hyperinsulinemia, hypercortisolemia, insulin resistance, dyslipidemia, oxidative stress, desintegration of antioxidant defence, disbalance of adipocytokines – the decreased level of adiponectin and increased level of resistin, stable immunologic deviations, activation of the system of proinflammatory cytokines (IL-6, TNF-α) and acute phase proteins on the background of decreased functional state of the thyroid gland. An algorithm of diagnostics and treatment of the metabolic syndrome under conditions of iodine deficiency has been worked out and applied.  

Key words: metabolic syndrome, diabetes mellitus type 2, iodine deficiency, hypothyreosis, insulin resistance, iodine medications, L-thyroxine, hypoglycemic therapy.


ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СКОРОЧЕНЬ

АОЗ  

  •  

антиоксидантний захист

АлАТ

  •  

аланінамінотрансфераза

АсАТ

  •  

аспартатамінотрансфераза

АРГ

  •  

аргіназа

ЕІ

  •  

ендогенний інсулін

ІМТ

  •  

індекс маси тіла

ІР

  •  

інсулінорезистентність

ЙДР

  •  

йододефіцитний регіон

КА

  •  

коефіцієнт атерогенності

ЛДГ

  •  

лактатдегідрогеназа

ЛПВГ

  •  

ліпопротеїни високої густини

ЛПДНГ

  •  

ліпопротеїни дуже низької густини

ЛПНГ

  •  

ліпопротеїни низької густини

ЛФ

  •  

лужна фосфатаза

МС

  •  

метаболічний синдром

НАСГ

  •  

неалкогольний стеатогепатит

ОТ

  •  

обвід талії

ПЗО

  •  

практично здорові особи

АОЗ  

  •  

антиоксидантний захист

ПОЛ

  •  

перекисне окиснення ліпідів

Р

  •  

регіон

СГ    

  •  

субклінічний гіпотиреоз

СДГ

  •  

сорбітолдегідрогеназа

СРБ  

  •  

С-реактивний білок

ТГ

  •  

триацилгліцероли

ТТГ

  •  

тиреотропний гормон

Т

  •  

вільний тироксин

Т

  •  

вільний трийодтиронін

ХЕ

  •  

холінестераза

ХС

  •  

загальний холестерол

ЦД

  •  

цукровий діабет

ЩЗ

  •  

щитоподібна залоза

ЯГ

  •  

явний гіпотиреоз

HbA1c

  •  

глікований гемоглобін

HOMA IR

  •  

індекс інсулінорезистентності

IL-6

  •  

інтерлейкін-6

TNF-α

  •  

фактор некрозу пухлин-α