65716

Патогенез і терапія псоріазу з різним ступенем тяжкості ендогенної інтоксикації та артеріальної гіпертензії

Автореферат

Медицина и ветеринария

Виявлення захворювання серцевосудинної системи у хворих на псоріаз уже на початкових стадіях має велике практичне значення тому що розширює перспективи ефективної вторинної профілактики. Обраний напрямок досліджень пов'язаний з науковою діяльністю і входить...

Украинкский

2014-08-04

529.5 KB

1 чел.

PAGE  40

Міністерство охорони здоровя України

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

Біловол Алла Миколаївна

    УДК: 616.517+616.12-008.331.1]-037-07-092-08  

ПАТОГЕНЕЗ І ТЕРАПІЯ  ПСОРІАЗУ

З РІЗНИМ СТУПЕНЕМ ТЯЖКОСТІ ЕНДОГЕННОЇ

ІНТОКСИКАЦІЇ ТА АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2011


Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському національному медичному університеті

Міністерства охорони здоров’я України

Науковий консультант: член-кор. АПН України, доктор медичних наук, професор Коляденко Володимир Григорович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, професор кафедри дерматології та венерології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Дюдюн Анатолій Дмитрович

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,

завідувач кафедри шкірних та венеричних хвороб

доктор медичних наук, професор Кутасевич Яніна Францівна

ДУ ”Інститут дерматології та венерології” НАМН України,

завідувач відділом дерматології, інфекційних та паразитарних захворювань

доктор медичних наук, доцент Федоренко Олександр Євгенійович

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця,

доцент кафедри дерматології та венерології

 

Захист відбудеться “16” червня 2011 р. о годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.003.02 Національного медичного

університету (03087, м. Київ, вул. Шовковична, 39/1).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного

університету ім. О.О. Богомольця (03087, м. Київ, вул. Зоологічна, 1)

Автореферат розісланий "14" травня 2011 року.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор                                           С.Г. Свирид


ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Псоріаз (лускатий лишай)  один з найпоширеніших, хронічно рецидивуючих дерматозів, проблема якого привертає увагу дослідників у зв'язку з неясністю етіології та патогенезу, недосконалістю методів лікування. При псоріазі пошкоджується шкіра  орган, самою природою призначений для захисту внутрішнього середовища організму, що неминуче призводить до змін гомеостатичних процесів, і, навпаки, метаболічні порушення в ньому відбиваються на стані шкірного покриву. Пильний інтерес до цього захворювання викликаний не тільки високою питомою вагою серед інших шкірних хвороб (12-15%), але й збільшенням кількості випадків тяжких форм, що важко піддаються лікуванню і нерідко призводять до інвалідизації (псоріатичний поліартрит, псоріатична еритродермія, ексудативний і пустульозний псоріаз) [Burd R.M., 2006; Адаскевич В.П., 2007; Puig-Sanz L., 2007]. В останні десятиріччя в Україні спостерігається зростання рівня захворюваності на псоріаз. Крім того, чітко позначилась тенденція  „омолодження” контингенту хворих, які страждають на цей дерматоз, та більш тяжкого клінічного перебігу з резистентністю до медикаментозної терапії [Беляев Г.М. и соавт., 2005; Каленська О.В. та співавт., 2009].

Згідно  з сучасними поглядами  псоріаз - це хронічний папуло-сквамозний дерматоз мультифакторіальної природи з часткою генетичної (64-72%) та середовищної (28-36%) складових, що характеризується незлоякісною гіперпроліферацією епідермальних клітин, порушенням кератинізації, запальною реакцією в дермі, змінами в різних органах і системах [Кунгуров Н.В. и соавт., 2002; Владимиров В.В. и соавт., 2006; Кимбол А.Б. и соавт., 2007].  Незважаючи на чисельні дослідження, його етіологія до кінця нез’ясована, не вирішеним залишається коло питань щодо патогенезу. На теперішній час можливим є виділення певних провідних чинників і механізмів розвитку псоріазу, зокрема, інфекційно-імунологічних, нейроендокринних, спадково обумовлених [Коляденко В.Г., 2003; Ritchlin C., 2007;  Песляк М.Ю., 2010].

Результати багатьох епідеміологічних досліджень дозволяють розглядати псоріаз як фактор ризику досить широкого кола серцево-судинних захворювань (гіпертонічної хвороби, ішемічної хвороби серця, міокардиту, ураження клапанних утворень серця), що нерідко розвиваються в молодому віці та при тривалому перебігу призводять до хронічної серцевої недостатності [Горбунцов В.В., 1998]. Висловлюється також припущення про наявність взаємозв’язку між характером змін у серцево-судинній системі та тяжкістю клінічного перебігу псоріазу і зростанням кровообігу через розширені кровоносні судини шкіри [Шлопов В.Г. и соавт., 1990].  Проте, опублікованих  підсумків клініко-інструментальних  досліджень,  у яких подається оцінка стану серцево-судинної системи при цьому розповсюдженому еритемо-сквамозному дерматозі, недостатньо для того, щоб одержати повне уявлення про клінічне і прогностичне значення цієї нозологічної синтропії. Відсутнім є поєднання патогенезу артеріальної гіпертензії та псоріазу. Причиною розглядати останній як захворювання всього організму є неодноразово описана в літературі поразка судинного ендотелію, що лежить в основі вісцеральної патології при цьому дерматозі [Пунсон И.Я. и соавт., 2006].  Крім дисфункції ендотелію до патофізіології серцево-судинної системи при псоріазі можуть мати відношення порушення ліпідного обміну та мікроциркуляції, підвищення концентрації прозапальних цитокінів, гіпергомоцистеїнемія із прокоагулянтними зрушеннями системи гемостазу [Глухенький Б.Т., 2005; Корсунская И.М. и соавт., 2005; Кочергин Н.Г., 2007; Сиротин Б.З., 2008; Терешин К.Я. и соавт., 2010].

Виявлення захворювання серцево-судинної системи у хворих на псоріаз уже на початкових стадіях має велике практичне значення, тому що розширює перспективи ефективної вторинної профілактики. Важливим є диференційований підхід до проведення терапії хворим на різні клінічні форми та в залежності від ступені тяжкості захворювання в максимально ранні строки виявлення, застосування адекватних комплексних методів, спрямованих не лише на припинення чи мінімізацію запальних процесів, але й на покращення стану серцево-судинної системи. Це, у свою чергу, сприятиме зниженню кількості інвалідизуючих форм псоріазу, збереженню професійної працездатності та соціальної адаптації, покращенню якості життя пацієнтів [Ніколаєва З.А. і співавт., 2006; Ольховська Ю.О., 2008; Олійник І.О., 2008; Степаненко В.І., 2011].  Потребує удосконалення діагностика та проведення обґрунтованих лікувально-профілактичних заходів комплексного етапного та системного лікування, а також диспансерний нагляд за перебігом захворювання.

Незважаючи на фундаментальність досліджень, які присвячені псоріазу, багато аспектів щодо розвитку на його фоні артеріальної гіпертензії, залишаються недостатньо вивченими. До них, наприклад, відносяться питання взаємодії та ролі інте-гративних систем організму – нейромедіаторної, ендокринної, імунної. Їх вирішення дозволить підійти до поглибленого вивчення патогенезу хвороби з позиції полісистемної оцінки гомеостатичної функції організму на основі стану моніторингових показників  обміну речовин і систем їхньої регуляції з урахуванням провідних факторів ризику. Слід зазначити, що найбільш значущими серед них є несприятливий вплив  зовнішнього середовища, психоемоційні стреси, соматичні супутні захворювання внутрішніх органів, серцево-судинної та нервової систем, надлишкова маса тіла, алкоголь, паління, характер харчування. Ці фактори здатні впливати на адаптаційні механізми забезпечення гомеостазу і брати участь у формуванні патохімічних основ розвитку псоріазу [Айзатулов Р.Ф. и соавт., 2001; Жукова Н.В., 2008].  

Таким чином, відсутність полісистемного підходу в розкритті патогенезу псоріазу (особливо з наявністю соматичних хвороб), а саме різних ланок забезпечення гомеостазу та внутрішньоклітинного метаболізму в кореляції з клінічними проявами свідчить про необхідність вивчення та уточнення багатьох аспектів даної проблеми з урахуванням цілісності організму, багаторівневої системи регуляції, пріоритетності формування метаболічних порушень. Беручи до уваги значну поширеність псоріазу, його хронічне, найчастіше тяжке протікання, недосконалість наявних методів діагностики та лікування можна стверджувати, що проблема цього захворювання в даний час залишається однією з найактуальніших у дерматології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Обраний напрямок досліджень пов'язаний з науковою діяльністю і входить до тематичних планів Харківського національного медичного університету як фрагмент науково-дослідної роботи «Діагностичні та прогностичні аспекти кардіометаболічних порушень у хворих на системні дерматози» (№ держреєстрації 0110U001814), у якій здобувач є відповідальним виконавцем. 

Мета і задачі дослідження. Підвищити ефективність діагностики та лікування псоріазу з наявністю і відсутністю артеріальної гіпертензії з урахуванням стану інтегративних систем контролю гомеостазу, ступеня ендогенної інтоксикації, корекції моніторингових метаболічних показників.

Для реалізації поставленої мети вирішували такі задачі.

1. Проаналізувати  клінічні критерії оцінки ступеня тяжкості хвороби та провідні екзо- і ендогенні фактори ризику її формування.

2. Дослідити стан антиоксидантної системи, процесів перекисного окислення ліпідів, окисної модифікації білків і процесів, пов'язаних з метаболізмом оксиду азоту.

3. Оцінити стан гормональної та нейромедіаторної систем, ступінь ендогенної інтоксикації та ендотеліальної дисфункції, вміст показників іонного обміну залежно від ступеня тяжкості захворювання.

4. Виявити кореляційні  зв'язки  між клініко-функціональними та біохімічними показниками; порівняти виразність і спрямованість патологічних змін, що визначають перебіг, прогноз і лікування хвороби.

5. Оцінити інформативність метаболічних і клінічних показників та розробити патогенетично обґрунтовану концептуальну модель механізмів порушень гомеостазу псоріазу з наявністю та відсутністю артеріальної гіпертензії.

6. Науково обґрунтувати патогенетичні напрямки оцінки ступеня тяжкості псоріазу з урахуванням клінічної форми та ступеня тяжкості ендогенної інтоксикації.

7. Розробити новий, патогенетично обґрунтований комплексний метод діагностики ступеня тяжкості хворих на псоріаз за допомогою високоспецифічного, ін-формативного, лабораторно-діагностичного методу реєстрації інтенсивності над-слабкої індукованої люмінол-залежної біохемілюмінесценції сироватки крові.

8. Розробити новий, патогенетично обґрунтований комплексний метод лікування, який передбачає застосування лікарських препаратів Корвітин і Пентоксифілін, з метою корекції виявлених патогенетичних ланок формування хвороби, усунення псоріатичних елементів, скорочення строків госпіталізації (амбулаторного лікування), подовження ремісії.

Об'єкт дослідження -  псоріаз з наявністю і відсутністю артеріальної гіпер-тензії та різним ступенем тяжкості перебігу.  

Предмет дослідження - етіопатогенетичні особливості, клінічний перебіг, ді-агностика та результати лікування хворих на псоріаз, терапевтична ефективність, інтенсивність вільнорадикальних процесів, антиоксидантна система, гормональна система, активність нейротрансмітерних і месенджерних систем, показники іонного гомеостазу, ступінь ендогенної інтоксикації.

Методи дослідження - загальноклінічні (огляд хворого, збір анамнезу для постановки діагнозу, визначення форми, розповсюдженості, давності захворювання, контроль за ефективністю терапії, проведення лабораторних клінічних досліджень); клінічні, кардіологічні, спектрофотометричні (визначення активності ферментів і концентрацій сполук), спектрофлюориметричні (визначення швидкості окиснення сполук), хроматографічні (визначення вмісту метаболітів), хемілюмінесцентні (визначення інтенсивності хемілюмінесценції біологічних об’єктів), уніфіковані клінічні методи з використанням стандартних наборів реактивів, імуноферментні (визначення вмісту біологічно активних сполук), статистичні (оцінка достовірності отриманих даних).

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше на основі результатів вивчення стану оксидантно-антиоксидантного гомеостазу, ендокринної та нервової систем, іонного гомеостазу, судинних ендотеліальних факторів забезпечення умов мікроциркуляції крові, ендогенної інтоксикації проведено оцінку сумісної взаємодії систем забезпечення гомеостатичної функції організму та його адаптації за умов розвитку псоріатичного процесу з наявністю та відсутністю артеріальної гіпертензії.

Уперше хворі на псоріаз із супутньою артеріальною гіпертензією об’єднані в науково-обгрунтовані клініко-терапевтичні групи на основі порівняльного аналізу клінічних проявів перебігу дерматозу, біохімічних і серцево-судинних порушень.

Доведено, що в патогенезі псоріазу, значна роль належить метаболічним, судинним та аутоімунним порушенням. Ця патологія супроводжується інтенсифіка-цією вільнорадикальних процесів, що підтверджується підвищенням вмісту дієнових кон’югатів, малонового діальдегіду, карбонільних груп окисно-модифікованих білків, інтенсивності індукованої та спонтанної біохемілюмінесценції крові на фоні виснаження систем антирадикального та антиперекисного захисту. Визначено, що в патогенезі досліджуваної патології, особливо у випадку тяжких форм, певну роль відіграє активація процесів, пов'язаних з метаболізмом оксиду азоту. Вивчення стану цих процесів є прогностичним критерієм визначення ступеня тяжкості хвороби.

Доведено, що  однією з провідних ланок патогенезу псоріазу є порушення динаміки іонів Са2+, Мg2+, Nа+, К+, Zn2+, Сu2+, Fе2+, що свідчить про глибокі метаболічні порушення з боку білкового, вуглеводного, нуклеїнового, ліпідного та водно-сольового обмінів. З’ясовано суттєві зміни функціональної активності ендотелію, нейрогуморальної та медіаторної регуляції внутрішньоклітинного метаболізму, що призводять до зниження біоенергетичних та анаболічних процесів, тканинного дихання та окисного фосфорилування. Дані зміни є причиною формування тканинної гіпоксії, розвитку дистрофічних і деструктивних змін з боку шкіри, м'язової,  кісткової  та нервової тканин, а також інших органів. Уперше було обґрунтовано біохімічні корелятивні показники, які є адекватними та високочутливими при оцінці структурно-функціонального стану біомембран і гомеостатичної функції організму, а також  інформативними у визначенні перебігу, прогнозу та лікуванні псоріазу.

Доведено значущість методу реєстрації інтенсивності надслабкої індукованої люмінол-залежної біохемілюмінесценції сироватки крові для визначення індексу ендогенної інтоксикації хворих на псоріаз. Уперше доведено високу клінічну ефективність комплексного методу лікування із застосуванням препаратів Корвітин і Пентоксифілін, що дозволяє скоротити терміни одужання хворих, досягти більш стійкої ремісії та знизити частоту рецидивів.

Теоретичне та практичне значення одержаних результатів. Одержані результати є новими науковими відомостями щодо патогенезу псоріазу з наявністю та відсутністю артеріальної гіпертензії,  основою обґрунтування лікувальних, профілактичних і реабілітаційних заходів. Практичне значення роботи полягає в тому, що її результати дозволили розробити комплекс лікувально-оздоровчих заходів, спрямованих на оптимізацію патогенетичної терапії з урахуванням корекції моніторингових показників метаболічних процесів. Провідними метаболічними показниками, що визначають ступінь  тяжкості хвороби, є вміст в сироватці крові молекул середньої маси, гаптоглобіну, адаптивних гормонів, біогенних елементів,  продуктів перекисного окислення ліпідів, карбонільних груп окисно-модифікованих білків, ферментних і неферментних антиоксидантів, ендотеліальних факторів, а також інтенсивність спонтанної та індукованої біохемілюмінесценції і фосфоресценції.

 Обґрунтовано, що виявлення ступеня резервних та адаптаційних можливостей організму у хворих на псоріаз доцільно здійснювати за співвідношенням ГАМК/глутамат, вмістом біогенних амінів та їх попередників - норадреналіном, адреналіном, серотоніном, триптофаном, тирозином, діоксифенілаланіном, дофаміном та вмістом циклічних нуклеотидів у сироватці крові. При цьому встановлено, що псоріаз, особливо в тяжких випадках, характеризується активацією трофотропної та інгібуванням ерготропної функцій. В умовах даної патології напруження адаптації та мобілізація захисно-пристосувальних механізмів забезпечення гомеостазу супроводжуються також й активізацією процесів, спрямованих на відновлення структурно-метаболічних порушень в організмі.

Уперше розроблено новий, патогенетично обґрунтований комплексний метод діагностики ступеня тяжкості хворих на псоріаз за допомогою високоспецифічного, інформативного, лабораторно-діагностичного методу реєстрації інтенсивності надслабкої індукованої люмінол-залежної біохемілюмінесценції сироватки крові. Упер-ше науково обґрунтовано та апробовано застосування Корвітину і Пентоксифіліну  як антиоксидантів та анаболічних модуляторів метаболічних процесів, поліпшувачів мікроциркуляторного русла, протизапальних препаратів для лікування псоріазу.

На методичні прийоми, що використані в дисертаційній роботі, отримано патенти «Спосіб визначення ступеня тяжкості псоріатичної хвороби, поєднаної з гіпертонією» (№ 51434 U, G01N 33/00), «Спосіб оцінки ефективності антиоксидантних засобів у лікуванні псоріазу» (№ 47398 U, G01N 33/00), «Спосіб лікування псоріазу» (№ 51767 U, А61К 31/00), «Спосіб оцінки ефективності лікування хворих з поєднаним перебігом псоріатичної та гіпертонічної хвороб» (№ 47399 U, А61В 10/00), які занесено до реєстру галузевих нововведень МОЗ України. Видано методичні рекомендації «Морфохронограмний метод та клініко-функціональна оцінка ефективності лікування хворих на псоріаз» і «Діагностика тяжкості перебігу псоріатичної хвороби шляхом оцінки індексу ендогенної інтоксикації».

Запропоновані системні, патогенетично обґрунтовані підходи до діагностики та лікування хворих на псоріаз з наявністю і відсутністю артеріальної гіпертензії упроваджено в клініці Харківського міського шкірно-венерологічного диспансеру №5, Харківського обласного шкірно-венерологічного диспансеру, Богодухівської ЦРЛ, Краснокутської ЦРЛ, ДУ «Інститут дерматології та венерології» НАМНУ. Теоретичні положення дослідження та практичні рекомендації впроваджено в практику навчання студентів усіх факультетів Харківського національного медичного університету.

 Особистий внесок здобувача. Автором особисто вибрано тему, визначено мету, задачі та напрямки проведення досліджень, проведено патентний пошук, огляд та узагальнення сучасних літературних даних за темою дисертації. Дисертантом самостійно здійснено клініко-статистичний аналіз 230 хворих на псоріаз, у тому числі 48 хворих на псоріаз з артеріальною гіпертензією, проведено їх клінічне обстеження та лікування. Усі дослідження проведено при безпосередній участі здобувача. Автором написано всі  розділи  дисертації, сформульовано висновки, розроблено практичні рекомендації, проведено статистичну обробку отриманих результатів. Окремі спеціальні дослідження (кардіологічні, біохімічні) проведено за консультативною та технічною допомогою співробітників Інституту терапії ім. Л.Т. Малої, кафедри госпітальної терапії ХНМУ, кафедри біохімії ХНМУ, центральної науково-дослідної лабораторії ХНМУ.  Автор висловлює вдячність і повагу науковому консультанту, професору кафедри шкірних і венеричних хвороб КНМУ, чл.-кор. АПН України, д.мед.н., проф. В.Г. Коляденку; завідувачу кафедри біохімії ХНМУ, д.мед.н., д.б.н., проф. В.І. Жукову; завідувачу центральної науково-дослідної лабораторії ХНМУ, д.мед.н., проф. М.Г. Щербаню за консультативну та технічну допомогу при виконанні фрагментів досліджень за темою дисертаційної роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи було оприлюднено на регіональній науково-практичній конференції «Епідеміологія, екологія, гігієна» (м. Харків, 2006); науково-практичній конференції «Слобожанські читання» (м. Харків, 2009), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Демографія, здоров’я, медицина» (м. Харків, 2009), міжнародній медичній конференції «Від малюка до дорослого: інтегративні аспекти наукової і практичної медицини» (м. Харків, 2009).

Публікації. Основні положення дисертації повністю висвітлено в 40 наукових працях, серед яких 25 статей у фахових журналах, рекомендованих ВАК України (з них 20 – у моноавторстві), 9 статей у збірниках наукових праць, 4 патенти, 2 методичні рекомендації.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, 7 розділів результатів досліджень та їх обговорення, наукового аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Роботу викладено на 266 сторінках машинописного тексту, ілюстровано 42 таблицями і 48 рисунками. Список використаних джерел містить 371 роботу з яких іншомовних – 113.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

       Матеріали та методи досліджень. Для досягнення мети та виконання задач дослідження опрацьовано програму, якою передбачено кілька етапів та вивчення проблеми на кількох рівнях складності, а саме: 1) детальна клінічна характеристика 230 хворих з урахуванням ступеня тяжкості, терміну та сезонності хвороби, а також віку, статі, місця проживання, соціального положення та роду занять, наявності супутньої патології та скарг; 2) оцінка стану структурно-метаболічних процесів шляхом дослідження стану NO-залежних процесів, оксидантно-антиоксидантного та іонного гомеостазу, процесів нейрогуморальної регуляції, функціонального стану ендотелію судин, рівня ендогенної інтоксикації; 3) обґрунтування моніторингових показників стану інтегративних систем організму з метою визначення напрямків діагностики, лікування та відновно-реабілітаційних заходів; 4) розробка комплексного методу діагностики ступеня тяжкості за найбільш значущими моніторинговими показниками стану інтегративних систем; 5) вивчення ефективності клінічного застосування  препаратів Корвітину та Пентоксифіліну в комплексній терапії псоріазу та обґрунтування патогенетичної корекції.  

Загальна кількість обстежених складає 260 осіб, в тому числі 30 - клінічно здорових (контрольна група), 182 хворих на псоріаз і 48 хворих на псоріаз з арте-ріальною  гіпертензією  з легким, середнім і тяжким ступенем тяжкості перебігу. Тяжкість, поширеність захворювання оцінювали за індексом PASI [Baker H., 1994]. Розповсюдженість патологічних висипань, ступінь виразності ознаки виражали за допомогою відповідної порядкової шкали. Клінічні та кардіологічні дослідження виконані на базі МШВД № 5 та інституту терапії ім. Л.Т. Малої (м. Харків). Реєстрацію електрокардіограм проводили у 12 стандартних відведеннях з використанням  додаткових відведень на електрокардіографі 6 NEK-4 (Німеччина). Скорочувальну здатність міокарду досліджували за допомогою ультразвукової ехокардіографії у М- та В-режимах на апараті ТІ-628 (Україна). Клінічні дослідження крові та сечі проведено за уніфікованими методами. Біохімічні дослідження хворих та осіб контрольної групи виконано в умовах ЦНДЛ ХНМУ (завідувач - д.мед.н., проф. М.Г. Щербань), кафедри біохімії ХНМУ (завідувач - д.мед.н., д.б.н., проф. В.І. Жуков).

Стан вільнорадикального перекисного окислення ліпідів оцінювали за вмістом дієнових кон’югатів [Каухин А.Б., 1987] і малонового діальдегіду [Федорова Т.Н., 1983] у сироватці крові  спектрофотометричними методами, а також за інтенсивністю хемілюмінесценції та фосфоресценції сироватки крові, що реєстрували на медичному хемілюмінометрі ХЛМЦ1-01 відповідно до загальноприйнятих методик. Стан вільнорадикальних процесів оцінювали також за вмістом у крові метгемоглобіну колориметричним ціанідним методом [Кушаковский М.С., 1968], нітритів за допомогою кольорової реакції з реактивом Грисса спектрофотометричним методом при 560 нм [Кіселик І.О. та співавт., 2001], аргініну та цитруліну методом іонообмінної хроматографії на автоматичному аналізаторі амінокислот ААА-339 [Moncada S., Higgs E.A., 1990]. Вміст карбонільних груп окисно-модифікованих білків крові  визначали спектрофотометричним методом [Дубинина Е.Е. и соавт., 1995]. Стан антиоксидантної системи еритроцитів оцінювали за активністю глутатіонпероксидази [Моин В.М., 1986] і супероксиддисмутази  [Гуревич В.С., Конторидинова К.Н., 1990], сироватки крові – за активністю церулоплазміну [Мошков К.А. и соавт., 1986]. У гемолізатах крові визначали активність каталази [Дубинина Е.Е. и соавт., 1988] та вміст відновленого глутатіону і SH- груп [Кочетов Т.А., 1980].  

Вміст в плазмі крові нейроактивних амінокислот гліцину, глутамату й аспартату визначали методом рідинної хроматографії на аналізаторі ААА-339. Для проведення калібрувальних тестів, а також кількісної оцінки хроматограм використовували стандартні розчини амінокислот виробництва фірми «Lachema», що поставляються в наборі реактивів до аналізатора. Вміст ГАМК у плазмі крові визначали після її виділення хроматографічним методом [Carmona F., 1980]. Вміст біогенних моноамінів та їх попередників (дофаміну, норадреналіну, адреналіну, триптофану, тирозину, діоксифенілаланіну) у цільній крові визначали після їхнього виділення хроматографічним методом [Atack C., 1978],  кількісний вміст - за власною люмінесценцією на спектрофлюориметрі «Hitachi MPF-4A». Вміст серотоніну в крові визначали методом [Прошина Л.Я., 1981] з попередньою екстракцією. Вміст натрію, калію, магнію, міді, заліза, цинку, фосфору, кальцію оцінювали атомно-абсорбційним методом [Золотов Ю.А., 1984], зразки проб (сироватка, еритроцити, сеча, волосся) піддавалися попередньому озолінню та екстрагуванню [Лойко Е.А., 1997], розпиленню екстракту у струмі газового пальника. Вміст біогенних елементів реєстрували за ступенем поглинання світла визначеної довжини хвилі шляхом порівняння з еталонними зразками та калібрувальними даними. Визначення активності карбангідрази крові проводили згідно методичних рекомендацій [Камышников В.С., 2003]. Вміст циклічних 3ґ,5ґ-аденозинмонофосфату (цАМФ) і 3ґ,5ґ-гуанозинмонофосфату (цГМФ), кортизолу, адренокортикотропіну, соматотропіну, пролактину, тиротропіну, ендотеліну-1, простацикліну (6-кето-ПГF)  у сироватці крові визначали методом імуноферментного аналізу за допомогою відповідних стандартних наборів реактивів.  

Вміст молекул середньої маси в сироватці крові визначали спектрофотометричним методом [Габриэлян Н.И., 1981]; гаптоглобіну - уніфікованим методом з використанням тест-наборів, який базується на здатності гаптоглобіну сироватки утворювати комплекс з гемоглобіном, який осаджували риванолом.

Для перевірки гіпотез щодо рівності генеральних середніх двох незалежних, незв’язаних вибірок використовували t-критерій Стьюдента з попередньою перевір-кою нормальності розподілу варіант [Лакин Г.Ф., 1980].

Основні результати та їх обговорення

Клінічна характеристика хворих. Досягнення поставленої мети та задач дослідження проводили на двох групах хворих з підтвердженим діагнозом - псоріаз, які проходили обстеження і лікування у МШВД 5 м. Харкова з 2007 по 2010 рр. Першу групу (I) склали 74 хворих на псоріаз. З них 40 пацієнтів з легким перебігом хвороби, 24 – з середнім, 10 – з тяжким. Другу групу (II) склали 48 хворих на псоріаз із артеріальною гіпертензією. З них - 22  пацієнта з легким перебігом хвороби, 16 – з середнім, 10 – з тяжким. Апробування методики реєстрації інтенсивності люмінол-залежної індукованої хемілюмінесценції сироватки крові з метою діагностування ступеня ендогенної інтоксикації та визначення тяжкості перебігу псоріазу проводили на окремій - третій групі пацієнтів (III) – загальна кількість яких склала 108. Контрольну групу склали 30 практично здорових осіб. Вважали за доцільне виділити за індексом PASI такі ступені тяжкості псоріазу: І – легкий (50%-115осіб) ІІ –середньо-тяжкий (38%-88 осіб), ІІІ – тяжкий (12%-27 осіб). Виявлення тяжкості захворювання проводили також з урахуванням аналізу вітальних функцій, виразності осередкової неврологічної та соматичної симптоматики з боку серцево-судинної, периферійної і центральної нервової систем, судинного русла, м'язової системи й опорно-рухового апарата на підставі вивчення динамічного клінічного статусу хворих. Усім пацієнтам призначалися обстеження та консультації в суміжних спеціалістів. Етіологія захворювання встановлювалася на підставі скарг хворого, анамнестичних даних і клінічного обстеження. Вік хворих коливався від 40 до 65 років, у середньому - 52,7±1,3. Серед пацієнтів було 122 чоловіків (53%) і 108 жінок (47%). Найбільшу групу склали хворі у віці 40-50 років (54%), що припадає на найбільш працездатний період. Найменша кількість хворих II групи вказує, що артеріальна гіпертензія на фоні псоріазу припадає переважно на більш зрілий вік від 50 до 65 років. Тривалість хвороби до моменту звертання хворих у МШВД коливалася від 5 до 30 років. Пацієнти  з тривалістю захворювання до 5 років розподілялися таким чином: від 2 до 6 місяців – 4 особи, від 7 до 11 місяців – 17, від року до п'яти – 20.  Переважна більшість пацієнтів страждала на цю хворобу від 6 до 20 років. 129 (56%) пацієнтів указали, що початок захворювання відмічено до 25 років від народження, 101 особа (44%) - після 25 років. При клініко-анамнестичному обстеженні визначено, що у 152 хворих (66%) загострення патологічного процесу відбувалося взимку. У 41 пацієнта (18%) відмічалася літня форма захворювання; 37 пацієнтів (16%) – відмічали відсутність сезонного загострення хвороби. При з’ясуванні генеалогічного анамнезу було встановлено, що псоріаз у родичів I та II ступеня спорідненості виявлений у 127 пацієнтів.

З 182 хворих на псоріаз з відсутньою артеріальною гіпертензією 113 (62%) указували на початок захворювання, пов'язаний з психоемоційним стресом, 51 (28%) - на перенесені інфекційно-вірусні захворювання, 18 (10%) - на травми, операційні втручання. З 48 хворих на псоріаз з гіпертензією зв'язок початку захворювання з психоемоційним стресом був встановлений у 39 (81%), перенесеними інфекційно-вірусними захворюваннями – у 3 (6%), в інших – встановити причину початку хвороби було неможливим. У більшості - 202 (88 %) спостерігалися щорічні загострення захворювання. Сімейний характер дерматозу виявлено у 21 хворого (9 %). Псо-ріатичну еритродермію виявлено у 34 пацієнтів, пустульозний псоріаз – у 46, долонно-підошовний – у 39, ексудативну форму – у 55. В анамнезі з  приводу  псоріазу  більшість хворих раніше одержувала різні курси лікування. Неодноразово лікувалися в амбулаторних умовах 191 хворий (83%), в стаціонарних умовах – 175 (76%), отримували санаторно-курортне лікування – 46 (20%). Ефективність попереднього лікування була короткочасною у 179 хворих (78%), не відзначали позитивного ефекту від лікування – 21 (9%). Часті загострення дерматозу, що потребували госпіталізації, були наявні в 87 хворих (38%). Частота рецидивів у 12 хворих (5%) складала 2-3 рази у 5 років; у 39 (17%) – 1 раз на рік; у 69 (30%) – 2-3 рази на рік.  У 110 хворих (48%)  спостерігалося безперервно рецидивуючий перебіг з рефрактерністю до терапії. Особливу увагу приділяли збору анамнезу щодо наявності супутньої патології. На перший план виступала артеріальна гіпертензія, атеросклероз судин, ішемічна хвороба серця. При ретельному вивченні анамнезу, а також проведенні додаткових досліджень (біохімічних та інструментальних) було встановлено, що у хворих на псоріаз з відсутньою гіпертензією частота наявності панкреатиту, калькульозного холециститу, дискінезії жовчовивідних шляхів відмічалося в 1,3 рази вище, ніж у хворих на псоріаз з гіпертензією (29 % і  22% відповідно). Захворювання ендокринної системи незначно переважали у хворих на псоріаз з артеріальною гіпертензією  (12 % і 17% відповідно). Захворювання шлунково-кишкового тракту (гастрит, коліти, синдром мальабсорбції) частіше реєструвалися у хворих на псоріаз у відсутності артеріальної гіпертензії. Згідно результатів ультразвукового сканування органів черевної порожнини у 45 (20%) хворих було діагностовано патологію гепатобіліарної системи. Зокрема, у 25 (11%) пацієнтів виявлено наявність хронічного холецисто-панкреатиту, у 14 (6%) – жирового гепатозу, у 5 (4%) – жовчокам’яної хвороби.

Індекс PASI у випадку псоріазу без супутньої гіпертензії в середньому склав 33,8±3,9, а у випадку з артеріальною гіпертензією - 37,5±4,0. У більшості діагностовано розповсюджений псоріаз (224 особи – 97,5 %), у 6 (2,5%) – обмежений. При клінічному огляді хворих на момент обстеження було встановлено, що обмежений шкірний процес у вигляді поодиноких бляшок з різною локалізацією на шкірі тулуба, кінцівок з індексом PASI не більше 10 був у 6 хворих. Розповсюджений шкірний процес у вигляді значних зливних осередків з дисемінацією по всьому шкірному покрову з індексом PASI від 10 до 50, зі схильністю до еритродермії спостерігався практично однаково в усіх досліджуваних групах хворих.

Шкірні висипання характеризувалися наявністю папул та бляшок, які зливаються між собою та утворюють різнобічні за контуром фігурні осередки на шкірі тулуба і (або) кінцівок. Колір елементів варіював від яскраво- або темно-червоного до синє-багряного (частіше на нижніх кінцівках). При поскоблюванні  папул виявлялися три характерних феномени: стеаринової плями, термінальної плівки, кров'яної роси. У всіх хворих у прогресуючій стадії відзначався позитивний симптом Кебнера. Псоріаз великих складок характеризувався наявністю гладких, блискучих, ледь вологих, різко обмежених папульозних і бляшкових елементів. Ураження нігтьових пластинок виявлено у 25 (14%) хворих на псоріаз з відсутньою гіпертензією, у 8 (17%) хворих на псоріаз з наявною гіпертензією, які мали симптом масляної плями, симптом "наперстка", оніхогрифозу і оніхолізису. Відмінними особливостями клінічних проявів були наявність виразної інфільтрації,  утворення щільних лусочко-корочок і присутність ексудативного компонента в ділянці висипань, а також переважання локалізації в зоні великих складок шкіри і геніталій.

З 230 хворих на псоріаз у 48 (20,8%) - спостерігалася артеріальна гіпертензія. У залежності від рівнів артеріального тиску  пацієнти розподілялися таким чином: м’яку артеріальну гіпертензію (I ступінь) було діагностовано у 18 пацієнтів (37,5%) при цьому середні цифри систолічного артеріального тиску складали 158,4 мм рт.ст., діастолічного артеріального тиску - 97,3 мм рт.ст.; помірна артеріальна гіпертензія (II ступінь)  спостерігалася у 30 пацієнтів (62,5%) з наступними цифрами – систолічний артеріальний тиск 178,5 мм рт.ст, діастолічний - 108,2 мм рт.ст. У залежності від ступеня ураження органів-мішеней пацієнтів було розподілено за стадіями артеріальної гіпертензії. При цьому тільки 9 пацієнтів (19%) мали першу стадію захворювання. В інших відмічалися ті або інші ознаки ураження органів-мішеней різного ступеня виразності – у 39 (81%) пацієнтів встановлено другу стадію захворювання. Обтяжену спадковість з боку обох батьків вдалося виявити у 7 пацієнтів (14,5%), з боку одного з батьків - у 12 пацієнтів (25%), з боку родичів другого ступеня спорідненості у 4 (8%). Таким чином, у 19 пацієнтів (40%) було виявлено обтяжену спадковість з боку родичів 1 ступеня спорідненості. Ожиріння різного ступеня виразності відмічалося у 67% чоловіків та у 60% жінок. Цукровий діабет 2 типу спостерігався у 4 пацієнтів. Регулярні стресові ситуації відмічали 23 (48%) пацієнти. При цьому стресові ситуації в родині, що погіршували перебіг гіпертензії, відмічали 17 (35%) жінок і тільки 5 (10%) чоловіків, а стресові ситуації на роботі – 15 (31%) чоловіків та 11 (30%) жінок. Низька фізична активність відмічалася у 7 (15%) пацієнтів за їх власною оцінкою та 26 (54%) пацієнтів за оцінкою лікаря. Уживання повареної солі, як надлишкове, було розцінено 7 (15%) пацієнтами. Протягом як мінімум одного тижня до залучення до даного дослідження пацієнти не приймали інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту і/або блокаторів рецепторів ангіотензину АТ-2 та інші антигіпертензивні препарати.

Аналіз особливостей клінічних проявів і протікання псоріазу у хворих з гіпертензією показав, що порівняно з хворими, які не мають її ознак, відмічається значно більша частота стресових ситуацій (81% випадків проти 62%) та рідше реєструються інфекційні захворювання (6% проти 28%), прийом медикаментів, алергічні реакції, отруєння алкоголем як пускових факторів початку псоріазу. Також установлено, що у хворих на псоріаз із супутньою артеріальною гіпертензією рецидиви відмічалися частіше. Також у цих хворих більше ніж у 1,5 рази частіше відмічався позасезонний і в 2 рази рідше - сезонний тип перебігу дерматозу.  Звертає на себе увагу той факт, що у хворих на псоріаз із супутньою гіпертензією в 2 рази частіше відмічалася швидка дисемінація уражень шкіри при загостреннях (28% випадків проти 16%) та були більш рідкими випадки повільного й поступового їх розповсюдження. Результати електрокардіографічних досліджень свідчили також про наявність ознак синдрому ранньої реполяризації шлуночків у  32 хворих (67%), в тому числі у 14 (29%) чоловіків та у 18 (37,5%) жінок. У цілому, серед усіх досліджуваних пацієнтів у 78% відзначено психо-соціальну дезадаптацію, з них у 31% – зниження особистої самооцінки, у 10,5% – епізоди депресії (пацієнти уникали появи у громадських місцях).

Таким чином, дані анамнезу клінічної картини 230 хворих на псоріаз, у тому числі з гіпертензією, неоднорідні, у різних комбінаціях обтяжують один одного, що спричиняється необхідністю їх систематизації і чіткої диференціації ступеня тяжкості з метою подальшої розробки адекватного підходу до терапії.

Стан процесів вільнорадикального окислення у хворих на псоріаз. Спостерігали достовірне підвищення інтенсивності спонтанної біохемілюмінесценції (БХЛ) сироватки крові всіх груп пацієнтів, порівняно з контролем. При цьому чітко простежувалася динаміка підвищення цього показника в залежності від тяжкості перебігу хвороби. Так, у хворих I групи спостерігалося збільшення при легкому ступені на 52%, середньому – на 85% та тяжкому – на 123%. При псоріазі з гіпертензією зміни складали відповідно – 74%, 160% та 248% і залишалися достовірно підвищеними при середньому та тяжкому ступені порівняно з I групою. Така ж динаміка характерна й для індукованої Fe2+ БХЛ сироватки крові хворих з середнім та тяжким перебігом.

У хворих I групи мало місце достовірне зростання первинних продуктів пере-кисного окислення ліпідів (ПОЛ) – дієнів і вторинного – малонового діальдегіду відповідно на 68% і 52% при легкому перебігу, на 92% і 66% - при середньому, на 143% і 82% - при тяжкому, порівняно з контролем. У хворих II групи вміст показників мав тенденцію до ще більшого зростання, а саме на 98% і 70%, 144% і 117%, 223% і 177% відповідно.

Результати досліджень показали наявність у сироватці крові контролю певної кількості карбонільних груп окисно-модифікованих білків (ОМБ), що свідчить про перебіг цих процесів за фізіологічних умов. Рівень карбонільних груп суттєво переважав показники контролю у хворих I групи на 73%, 98% та 199% відповідно для легкого, середнього та тяжкого ступеня. Для хворих II групи цей показник зазнавав ще більшого підвищення, а саме в 2,4 рази при легкому, в 3,5 рази при середньому, в 5,6 разів при тяжкому ступені (табл. 1).

                                                                                                                     Таблиця 1

Вміст карбонільних груп окисно-модифікованих білків сироватки крові  

хворих на  псоріаз у залежності від ступеня тяжкості (М±m)

Групи хворих

Контроль

Ступінь тяжкості хвороби

легкий

середній

тяжкий

I група

1,720,15

2,980,23*

3,400,29*

5,140,49*

II група

х4,170,27*

х6,010,58*

х9,650,88*

Примітка: вміст виражений у мкмоль/мг білка; * - достовірність порівняно з контролем (р<0,05); х  - достовірність порівняно з I групою (р<0,05)

Отримані результати свідчать про активацію вільнорадикальних процесів, що призводить до структурно-метаболічних порушень як з боку мембранозв’язаних, так і розчинних білків, які під оксидативним впливом модифікують і змінюють свої структурні властивості. Це знайшло підкріплення при оцінці результатів фосфоресценції білків крові. У пацієнтів I групи мало місце підвищення її інтенсивності при переході від легкого перебігу до тяжкого, що складало відповідно 37%, 59% та 74%. Даний показник мав тенденцію до ще більшого зростання у хворих II групи, порівняно як з контролем, так й з I групою.

У I групі  хворих  спостерігалося підвищення активності антирадикального ферменту супероксиддисмутази (СОД) еритроцитів відповідно на 32% та 44% при легкому та середньому ступені тяжкості; зниження на 15% при тяжкому, порівняно з контролем. Для псоріазу з гіпертензією характерним було зниження відповідно на 13%, 16% та 42%. Щодо рівнів активності церулоплазміну (ЦП), то  легкий ступінь перебігу псоріазу в обох досліджуваних випадках супроводжувався підвищенням відповідно на 32% та 22%. При  середньому ступені ці показники були протилежними: у I групі спостерігалося підвищення активності ЦП на 34%, у II групі, навпаки, зниження на 21%. При тяжкому стані в обох випадках було достовірне зниження активності ЦП відповідно на 22% та 59%. Підвищення в деяких випадках активності СОД та ЦП можна розглядати як адаптивну реакцію на посилення вільнорадикальних процесів. Що стосується активності каталази та вмісту відновленого глутатіону, SH-груп білків крові, то в усіх випадках спостерігалося їх зниження. Така ж динаміка була характерна й для активності глутатіонпероксидази (ГПО).

Динаміку активності досліджуваних показників антиоксидантної системи у відсотковому відношенні до контролю відображено на рисунку 1.   

Рис. 1. Показники активності антиоксидантної системи у хворих на псоріаз у відсутності (А) та наявності (Б) артеріальної гіпертензії в залежності  від ступеня тяжкості (М±m)

Примітка: вміст у контрольній групі прийнятий за 100%, * - р<0,05 відносно контролю

Окремий ряд досліджень свідчив про інтенсифікацію продукції оксиду азоту (NO), який  має  пряме  відношення  до процесів генерації активних форм кисню. Збільшення кількості NO і супероксид-аніону супроводжується посиленням утворення медіатора окислювального клітинного пошкодження – пероксинітриту, здатного пошкоджувати білки, ліпіди клітинних мембран, порушувати біоенергетичні процеси [Moncada S. et al., 1991; Жлоба А.А., 2000]. Оцінку стану процесів, пов’язаних з метаболізмом NO, проводили за допомогою непрямих методів (табл. 2). У всіх випадках спостерігалося достовірне зниження вмісту аргініну на фоні суттєвого підвищення цитруліну плазмі крові порівняно з контролем. При псоріазі з гіпертензією, дана тенденція була більш виразною.

                                                                                                                    Таблиця 2

Показники активності NO-залежної системи крові  хворих на  псоріаз

у залежності від ступеня тяжкості (М±m)

Показник

Контроль

Ступінь тяжкості хвороби

легкий

середній

тяжкий

I група

Аргініна

8,60,6

6,90,6*

5,50,5*

4,20,3*

Цитруліна

5,00,3

6,90,7*

7,60,9*

8,31,2*

Метгемоглобіна

10,20,9

15,21,4*

18,31,5*

19,81,7*

Нітритиb

9,0+0,5

15,21,5*

17,91,6*

6,10,8*

II група

Аргініна

8,60,6

х5,20,4*

х4,60,3*

3,80,3*

Цитруліна

5,00,3

х9,00,8*

х10,31,0*

х11,21,0*

Метгемоглобіна

10,20,9

14,71,3*

17,31,6*

19,31,8*

Нітритиb

9,0+0,5

х4,60,4*

х3,20,3*

х2,10,2*

Примітка: а - мкмоль/л, b – ммоль/л; * - достовірність порівняно з контролем (р<0,05); х - достовірність порівняно з I групою (р<0,05)

У I групі хворих спостерігалося підвищення метгемоглобіну крові в середньому на 74%, порівняно з контролем, причому найбільш виразним воно було при тяжкому ступені (на 94%). У II групі цей показник здобував підвищення у середньому на 68% і мав тенденцію до незначного недостовірного зниження порівняно з I групою.

За фізіологічних умов NO здатний швидко переходити в  нітрити, інтенсивність утворення NO можна простежити за їх кількістю. У I групі вміст нітритів підвищувався на 69% і 99% відповідно при легкому та середньому ступені, при тяжкому -  зазнавав зниження на 32%. У II групі спостерігалося зниження нітритів на 49%, 64% та 77% відповідно при легкому, середньому та тяжкому ступені. Ці показники були також достовірно зниженими порівняно з I групою відповідно на  29%, 34% та 35%.

Таким чином, зсув оксидантно-антиоксидантної рівноваги в бік оксидантів дає підставу говорити про розвиток оксидативного стресу, що підтверджується інтенсифікацією ПОЛ, ОМБ, NO-залежних процесів на фоні зниження антиоксидантних ресурсів та зростанням клінічних симптомів хвороби; особливо це виражено для се-реднього і тяжкого перебігу, та у випадку сполучення з гіпертензією. Дані зміни є причиною розвитку гіпоксичного стану, який супроводжує синдром ендогенної інтоксикації. У посиленні процесів ПОЛ та ОМБ важливу роль відіграє активація лейкоцитів шкіри, здатних продукувати надлишок супероксидного аніону, що є головним попередником вільнорадикальних сполук. Значне накопичення продуктів ПОЛ при псоріазі з гіпертензією, призводить до зниження рівня вазодилатуючого чинника  NO, наслідком чого є підвищення артеріального тиску.

Стан процесів нейрогуморальної регуляції. У забезпеченні гомеостатичної функції організму важлива роль належить нейромедіаторним амінокислотам глутамату та аспартату, які є збуджувальними трансмітерами у ЦНС. Глутаматергічні й глутаматрецептивні нейрони широко розповсюджені практично в усіх його структурах, що свідчить про безсумнівну важливість цього типу медіаторної передачі [Дамбинова С.А., 1989]. Спостерігалося достовірне підвищення вмісту глутамату та аспартату у плазмі крові хворих  I групи з середнім і тяжким перебігом порівняно з контролем. Для глутамату воно складало відповідно 42% і 76%, для аспартату – 22% і 57%. Для пацієнтів з легким ступенем ці показники практично не відрізнялися від контролю. Для псоріазу з гіпертензією вміст глутамату і аспартату був суттєво підвищеним: на 53% і 31% для легкого перебігу, на 90% і 109%  для середнього, на 130 і 191% для тяжкого. У цих хворих вміст збуджувальних амінокислот при середньому та тяжкому станах був достовірно підвищеним порівняно з I групою.  

Доведено, що у звичайних умовах існує стабільна рівновага між активністю глутаматергічної та ГАМК-ергічної нейротрансмітерних систем [Раевский К.С., 1986]. Але за умов підвищеного вивільнення глутамату та аспартату збільшується захисне інгібування ЦНС, що забезпечують ГАМК і гліцин. У I групі пацієнтів у випадку легкого перебігу вміст ГАМК і гліцину практично не відрізнявся від контролю. При середньому - спостерігалося їх достовірне підвищення, порівняно з контролем, відповідно на 23% і 35%, а при тяжкому – зниження на 21% і 23%. У II групі динаміка цих показників дещо змінювалася: при легкому ступені вміст ГАМК і гліцину у  плазмі крові підвищувався (в середньому на 28%); при середньому та тяжкому - знижувався (ГАМК відповідно на 23% та 16%, гліцину – на 34% та 27%). Змі-на вмісту амінокислот у плазмі крові свідчить про їхню безсумнівну участь у процесах порушення церебральної гемодинаміки та механізмах формування порушень вегетативної регуляції периферійних судин. Активація глутаматних рецепторів призводить також до продукції вільних радикалів за рахунок кальцій-залежної активації каскаду арахідонової кислоти, синтезу NO [Копаниця М.В., 1997].

У крові хворих I групи з легким перебігом спостерігалося зниження норадреналіну (на 17%) на фоні підвищення ДОФА та адреналіну (відповідно на 44% та 57%), порівняно з контролем. При цьому вміст ДОФА та тирозину практично не змінювався. У пацієнтів з середнім перебігом простежувалося зниження тирозину, ДОФА, норадреналіну на фоні підвищення інших показників. Для тяжкого стану динаміка була такою ж, але більш виразною: зниження тирозину, ДОФА та норадреналіну відповідно на 21%, 16% та 24%, підвищення дофаміну та адреналіну – на 82% та 71%.  Для псоріазу з гіпертензією така динаміка зберігалася, але була ще більш виразною, причому при середньому та тяжкому перебігу показники залишалися достовірно зміненими, порівняно з I групою, крім вмісту тирозину. Виявлено також підвищення рівня триптофану та серотоніну.   

Аналіз вмісту біогенних амінів дозволяє оцінити стан симпато-адреналової системи, зміни якої відображають як порушення певних  співвідношень у процесах обміну катехоламінів, так і виникнення  пристосувальних реакцій у процесі розгортання псоріатичного процесу. Виникають стресові, неспецифічні реакції, тісно пов’язані зі зміною рівня біогенних амінів. При цьому відбувається формування компенсаторних процесів, які зумовлюють становлення відповідного балансування механізмів, що забезпечують функціональну активність головного мозку. Очевидно, ці зміни пов’язані з компенсаторними реакціями, за допомогою яких організм намагається відновити гомеостаз та зберегти оптимальний рівень адренергічної реакції. Псоріаз можна розглядати як стан, при якому виявляється недостатність адаптаційних механізмів. Наслідком цього може бути серйозне порушення загального адаптаційного синдрому, характер якого визначається й ендокринною системою, зокрема, функціональним станом кори наднирників. Виявлено підвищення адренокортико-тропіну та кортизолу в сироватці крові (табл. 3).

                                                                                                                    Таблиця 3

Вміст адренокортикотропіну та кортизолу в сироватці крові хворих

на псоріаз у залежності від ступеня тяжкості (М±m)

Показник

Контроль

Ступінь тяжкості хвороби

легкий

середній

тяжкий

I група

Адренокортикотропінa

15,61,9

35,6±7,1*

58,3±8,6*

88,4±11,7*

Кортизол b

130,421,1

250,6±16,3*

286,2±13,8*

325,7±18,4*

II група

Адренокортикотропінa

15,61,9

х48,6±5,3*

х76,1±6,8*

90,5±8,9*

Кортизолb

130,421,1

247,612,8*

285,317,6*

х330,232,8*

Примітка: a – пг/мл; b – нмоль/л; * - достовірність порівняно з контролем (р<0,05); х - достовірність порівняно з I групою (р<0,05)

Спостерігалось також підвищення рівня соматотропіну та пролактину в сиро-ватці крові і зниження тиротропіну, порівняно з контролем. Більш виражено це було при середньому та тяжкому ступені перебігу хвороби.           

У I групі пацієнтів виявлено зниження активності аденілатциклази (АЦ) і вмісту цАМФ на фоні підвищення гуанілатциклази (ГЦ) і цГМФ. Причому динаміка змін цих показників була найбільш виразною при середньому та тяжкому ступені. Для псоріазу з гіпертензією, у випадку легкого та тяжкого перебігу, активність АЦ і ГЦ та вміст цАМФ і цГМФ практично не відрізнялися від показників I групи, але залишалися достовірно зміненими порівняно з контролем. У випадку середнього ступеня достовірних змін, порівняно з I групою, зазнавали активність АЦ (зниження на 31%) і ГЦ (підвищення на 10%), вміст цГМФ (підвищення на 33%) (табл. 4).

                                                                                                                     Таблиця 4

Вміст циклічних нуклеотидів, активність аденілат- і гуанілатциклази 

в сироватці крові хворих на псоріаз у залежності від ступеня тяжкості (М±m)

Показник

Контроль

Ступінь тяжкості хвороби

легкий

середній

тяжкий

I група

Аденілатциклазаa

5,210,33

4,200,41*

3,82±0,34*

2,06±0,19*

цАМФb

65,845,92

52,404,73*

43,13±4,09*

36,22±3,41*

Гуанілатциклазаa

1,670,12

2,420,22*

3,170,28*

3,920,34*

цГМФb

12,51,05

19,301,33*

28,272,53*

31,052,92*

II група

Аденілатциклазаa

5,210,33

3,840,35*

х2,65±0,20*

1,96±0,15*

цАМФb

65,845,92

54,285,13*

40,19±3,85*

30,48±2,79*

Гуанілатциклазаa

1,670,12

х2,970,24*

х3,500,29*

4,280,40*

цГМФb

12,51,05

20,821,96*

х37,733,25*

37,823,22*

Примітка: a – пмоль цАМФ (цГМФ)/хв·мг білка; b – пмоль/мл; * - достовірність порівняно з контролем (р<0,05); х - достовірність порівняно з I групою (р<0,05)

Одним з механізмів запуску псоріатичного процесу, як відомо, є зміни кисневого режиму шкіри та особливостей мікроциркуляції [Катунина О.Р., 2005]. Підвищена потреба шкіри в кисні при псоріазі обумовлена високим рівнем мітотичної активності базальних клітин епідермісу. Гіпоксія супроводжується дисенергізацією мітохондрій і виходом іонів СаІ+, які активують фосфоліпазу А2. Це, у свою чергу, призводить до викиду гістаміну та гістаміноподібних речовин, подальшому порушенню судинної проникності та підготовці субстрату для синтезу біологічно активних речовин, наприклад простагландинів. Останні стимулюють синтез циклічних нуклеотидів, які є центральними фізіологічно активними речовинами, що модулюють запальний процес, направлений на зменшення тканинного пошкодження та стимуляцію процесів репарації. Власне циклічним нуклеотидам відводиться одна з провідних ролей посередників у дії поза- та внутрішньоклітинних регуляторів росту. Причому цАМФ є внутрішньоклітинним інгібітором мітотичного поділу, а цГМФ – стимулятором проліферації. Зміни їх вмісту відображають, з одного боку, порушення мітотичного режиму клітин епідермісу, а з другого - включення адаптаційних механізмів захисту, направлених на попередження прогресування псоріатичного процесу. Отже, можна припустити, що його запуск – це реалізація закладеного високого проліферативного потенціалу в умовах гіпоксичного характеру судинних змін і низького окисно-відновлювального потенціалу тканин. Крім того, відомо, що активаторами ГЦ можуть виступати вільні радикали, перекиси ліпідів, NO [Северина И.С., 1998], підвищене утворення яких спостерігається при даній патології. Активована ГЦ призводить до утворення цГМФ, через який реалізуються численні фізіологічні й патологічні ефекти NO. Тому підвищення активності ГЦ, вмісту цГМФ також опосереднено свідчить про стимуляцію NO-залежних процесів при псоріазі.

Таким чином, посилення тяжкості захворювання закономірно відмічається на фоні розбалансування нервового та ендокринного гомеостазу внаслідок порушення процесів проліферації, пошкодження клітинних мембран і зміни їх проникнення, накопичення в крові токсичних сполук, тобто псоріаз супроводжується прогресуванням ендогенної інтоксикації. Відомо, що її рівень є одним з надійних критеріїв оцінки ступеня тяжкості, що дозволяє визначити патогенетичну обґрунтовану тактику лікування та оптимізувати процес терапії. Останнім часом простежується тенденція до універсалізації синдрому ендогенної інтоксикації [Оболенский С.В. и соавт., 1991]. У його діагностиці важливе місце відводиться визначенню вмісту білків гострої фази та молекул середньої маси (МСМ).

У всіх хворих спостерігалося підвищення, порівняно з контролем, вмісту гаптоглобіну та МСМ, особливо при тяжкому ступені (рис. 2).

У випадку псоріазу з гіпертензією рівень гаптоглобіну та МСМ практично не відрізнявся від значень I групи. Поява та накопичення МСМ, а також гаптоглобіну в сироватці крові є прогностично несприятливим показником. Продукти деградації біополімерів та їхніх комплексів можуть виявляти виразну мембранотоксичну дію, тому ці показники свідчать про зростання ступеня  тяжкості хвороби. У сироватці крові хворих I групи виявилося суттєве підвищення вмісту 6-кето-ПГFта ендотеліну-1, порівняно з контролем. Для легкого перебігу воно складало відповідно 48% та 64%, середнього – 86% та 125%, тяжкого – 123% та 143%. Для хворих II групи ці показники зазнавали ще більшого підвищення: вміст  6-кето-ПГF збільшувався в залежності від ступеня тяжкості відповідно на 90%, 152% і 213%, а ендотеліну-1 – на 100%, 240% і 294%.

Отримані результати дозволяють передбачати при досліджуваній патології розвиток ендотеліальної дисфункції. Найбільше підвищення вмісту  ендотеліальних факторів виявлено у хворих у стадії прогресування шкірних змін. Крім того, є певний взаємозв’язок між збільшенням ступеня пошкодження судинної стінки на фоні підвищення активності шкірного процесу. Пошкодження стінки судин розвивається як при активному запальному псоріатичному процесі, так й у випадку його поєднання з гіпертензією. Своєчасне адекватне лікування гіпертензії та зниження активності захворювання може призвести до зменшення ступеня дисфункції ендотелію, а отже, може служити профілактичним заходом, направленим на зменшення кардіоваску-лярної летальності у хворих на псоріаз, поєднаний із соматичними хворобами. Розвиток дисфункції ендотелію викликає також дисбаланс між системами локальної регуляції гомеостазу та судинного тонусу [Лапшина Л.А. и соавт., 2001]. Ендотеліальні клітини чутливі до дії різних пошкоджуючих факторів, наприклад, таких як вільні радикали. Але основними передумовами до пошкодження ендотелію та порушення синтезу ендотеліальних факторів релаксації є артеріальна гіпертензія. Таким чином, функціональний стан ендотелію відіграє важливу роль у патогенезі псоріазу. Показники, що характеризують його стан, перебувають у тісному кореляційному зв'язку з показниками активності оксидантно-антиоксидантної системи та стану процесів нейрогуморальної регуляції.

Рис. 2. Вміст гаптоглобіну та молекул середньої маси в сироватці крові хворих на псоріаз у відсутності (А) та наявності (Б) артеріальної гіпертензії в залежності від ступеня тяжкості (М±m)

Примітка: вміст у контрольній групі прийнятий за 100%, * - р<0,05 відносно контролю

Стан показників іонного обміну. Результати свідчили про достовірне підвищення вмісту  цинку в  сироватці крові та сечі у хворих I групи, порівняно з контролем, що відповідно для легкого, середнього і тяжкого ступеня складало: 25%, 41% і 72% та 7%, 14% і 22%. В еритроцитах і волоссі вміст цинку, навпаки, зазнавав зниження, особливо при середньому та тяжкому перебігу. Для еритроцитів воно складало при переході від легкого до тяжкого ступеня відповідно 14%, 18% і 22%; для волосся – 11%, 22% і 30%. Для псоріазу з гіпертензією динаміка цих показників залишалася такою ж, але більш виразною. При порівнянні з I групою достовірну різницю між цими показниками виявлено лише для вмісту у сироватці крові. Цинк в еритроцитах майже цілком входить до складу цинкзалежного ферменту карбангідрази. У всіх хворих під час інтенсивного епідермопоезу спостерігалося значне зниження в крові активності вугільної ангідрази, особливо при тяжкому стані (табл. 5).

                                                                                                                     Таблиця 5

Активність карбангідрази крові у хворих на псоріаз

у залежності від ступеня тяжкості (М±m)

Групи хворих

Контроль

Ступінь тяжкості хвороби

легкий

середній

тяжкий

I група

0,640,03

0,53±0,04*

0,49±0,04*

0,40±0,03*

II група

0,50±0,03*

0,46±0,04*

0,37±0,03*

Примітка: активність виражена у відн.од/1млн ер.; *- достовірність порівняно з контролем (р<0,05)

Виявлено підвищення кальцію у хворих I групи у сироватці крові на 22%, 29% та 36%, еритроцитах – на 12%, 28% та 44%, сечі – на 25%, 69% та 112% відповідно при легкому, середньому та тяжкому ступені хвороби. Аналогічна динаміка спостерігалася у II групі пацієнтів. В обох випадках у волоссі вміст кальцію зазнавав зниження: у I групі на 13%, 17% та 22%, у II групі – 6%, 10% та 21%. Слід зазначити достовірне підвищення вмісту кальцію при псоріазі з гіпертензією в еритроцитах та волоссі при середньому ступені (відповідно на 22% та 8%), в еритроцитах при тяжкому (на 18%), порівняно з I групою. Виявлені зміни відображають стан структурно-метаболічних процесів, пов’язаних з мобілізацією, перерозподілом та виведенням кальцію з організму. Зростання його внутрішньоклітинної концентрації, зокрема в еритроцитах, є стимулюючим фактором ПОЛ, що призводить до втрати внутрішньоклітинного калію [Смоляр В.И., 1989].

Динаміка магнію мала протилежну направленість та характеризувалася знижен-ням вмісту в сироватці крові та сечі на фоні підвищення в еритроцитах та волоссі. У I групі хворих при переході від легкого ступеня до тяжкого зниження вмісту магнію у сироватці крові відповідно складало 19%, 25% та 43%, порівняно з контролем; у сечі ці показники становили – 5%, 15% та 28%. Підвищення вмісту цього елементу в еритроцитах складало відповідно 16%, 27% і 44%, а у волоссі - 11%, 17% і 29%. При псоріазі з гіпертензією ця динаміка зберігалася й практично не відрізнялася від I групи хворих. Такі зміни свідчать про посилення потреби в даному елементі та зниження його виведення з організму, враховуючи його кофакторні функції. Підвищення іонів магнію в еритроцитах та волоссі може бути пов’язано з активацією ферментативних реакцій анаеробного шляху окислення глюкози, посиленням утворення енергії у вигляді АТФ, що відображає стан структурно-метаболічних процесів, направлених на підвищення адаптаційних можливостей, які частіше виникають за умов формування тканинної гіпоксії. У той же час внутрішньоклітинне накопичення іонів магнію викликає конформаційні зміни ферменту Nа+-, К+-залежної АТФ-ази, що призводить до інгібування його активності. Можна передбачати, що під час  гіперпроліферації епідермальних клітин на фоні підвищення АТФ відбуваються зміни в роботі натрій-калієвого мембранного насосу. Такі зміни здатні призводити до порушення транспорту через клітинні мембрани інформаційних, енергетичних і матеріальних потоків, що є наслідком мембранної патології, яка призводить до формування структурно-метаболічної дисфункції різних органів та тканин.

Спостерігалося підвищення натрію в сироватці крові та еритроцитах I групи хворих при середньому і тяжкому перебігу. При цьому для легкого ступеня вміст мав тенденцію до підвищення, але воно було недостовірним. Слід зазначити суттєве зниження екскреції натрію з сечею відповідно на 72%, 80% і 86%. Вміст натрію у волоссі підвищувався в усіх групах. Для псоріазу з гіпертензією простежувалася така ж динаміка, у деяких випадках більш виразна. Для еритроцитів вміст натрію при легкому та середньому перебігу практично не відрізнявся від контролю. У сечі для середнього ступеня вміст натрію був підвищеним, порівняно з I групою, майже на 31%, а для тяжкого – на 44%. Підвищення вмісту натрію у сироватці крові, еритроцитах та волоссі на фоні зниження у сечі вказує на  його затримку в організмі та порушення водно-сольового обміну.

У всіх хворих спостерігалося підвищення калію у сироватці крові, сечі, волоссі на фоні зниження в еритроцитах. Екскреція натрію з сечею у хворих на псоріаз значно знижується, тоді як концентрація калію підвищується на 13%, 21% та 34% і на 20%, 33% та 52% відповідно при легкому, середньому та тяжкому ступені порівняно з контролем. Підвищення концентрації калію у сироватці та сечі вказує на руйнування клітин епідермісу, порушення стабільності еритроцитарних мембран. Разом з тим спостерігалося суттєве накопичення калію у волоссі. Функціональна спряженість іонів калію та натрію в еритроцитах супроводжувалася збільшенням концентрації натрію та зниженням – калію. Така динаміка призводить до деполяризації еритроцитарних мембран, затримці іонів натрію та  втраті калію, що є наслідком порушення їх фізико-хімічних і функціональних властивостей. Більш виразні порушення натрій-калієвого обміну встановлено у хворих на псоріаз з гіпертензією.

У хворих I групи спостерігалося підвищення вмісту міді в сироватці крові, еритроцитах і волоссі. При легкому перебігу хвороби воно складало в середньому 14%; при середньому – 28%, при тяжкому – 48%, порівняно з контролем. При псоріазі з гіпертензією визначено таку ж тенденцію, але порівняно з I групою у деяких випадках виявлені достовірні зміни, а саме: підвищення в еритроцитах та волоссі. При тяжкому стані збільшення вмісту міді в еритроцитах у хворих II групи складало 36%, порівняно з I групою. Слід відзначити приблизно однакову динаміку змін екскреції міді із сечею в обох досліджуваних групах пацієнтів.

Дослідження вмісту заліза виявило підвищення в сироватці крові та сечі на фоні зниження в еритроцитах і волоссі. Відзначали  підвищення вмісту заліза в сироватці крові при легкому та середньому перебігу псоріазу з гіпертензією, порівняно з групою хворих, відповідно на 25% та 18%. Аналіз динаміки заліза дозволяє судити про порушення стабільності еритроцитарних мембран, що пов’язано з виходом з клітин іонів Fе2+ до крові та часткову його втрату з сечею. Динаміка вмісту фосфору була схожою із залізом і характеризувалася його підвищенням у сироватці крові та сечі й зниженням в еритроцитах і волоссі. Результати свідчать про розвиток фосфатурії, що виникає за умов формування тканинної гіпоксії.

Таким чином, у хворих на псоріаз виявляються глибокі порушення іонного обміну, що свідчить про патогенетичну роль досліджуваних біогенних елементів у механізмах формування дерматозу, гіпертензії та розвитку мембранної патології.

Обґрунтування моніторингових показників оцінки стану інтегративних систем контролю гомеостазу з метою визначення напрямків діагностики та лікування. Псоріаз супроводжується суттєвою зміною відносної сталості внутрішнього середовища організму та дестабілізацією  біохімічних і фізіологічних процесів. У відповідь на це формується гомеостатична реакція, в основі якої лежать активація та мобілізація функціональних систем, специфічно відповідальних за адаптацію, і неспецифічний стрес-синдром, позначений  Г. Сельє як загально-адаптаційний [Барабой В.А. и соавт., 1997]. У  їх  реалізації беруть участь інтегративні системи контролю гомеостазу. Пошук моніторингових  показників оцінки їх стану має важливе значення в обґрунтуванні патогенезу псоріазу та шляхів його лікування. Системний аналіз отриманих нами результатів дозволив виділити 4 групи факторів, які мають патогенетичну значущість: 1) порушення балансу між процесами генерації активних форм кисню та антиоксидантною системою, що індукує ПОЛ та ОМБ і призводить до глибоких порушень окисно-відновлювальних процесів, метаболізму основних енергетичних і пластичних хімічних сполук (білків, вуглеводів, жирів); 2) перевага процесів збудження над процесами гальмування, активація симпато-адреналової системи (посилення синтезу катехол- та індоламінів, активності гуанілатциклазної на фоні  зниження аденілатциклазної месенджерних систем), превалювання катаболічних  процесів над анаболічними; 3) десинхронізація функціонування гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдного та наднирникового нейроендокринних комплексів; 4) порушення іонного обміну.

У хворих виявлено достовірні порушення показників стану інтегративних сис-тем, що в поєднанні з артеріальною гіпертензією та порушеннями мікроциркуляції в судинах шкіри, указує на взаємозв’язок чисельних ланок патологічного процесу, а також віддзеркалює компенсаторні реакції при цьому дерматозі. Установлено, що ступінь виразності відповідних змін і порушень корелює з тяжкістю і терміном перебігу хвороби та є додатковим діагностично-прогностичним критерієм активності псоріатичного процесу, а також ефективності терапевтичних заходів. Гіпертензія на фоні псоріазу значно поглиблює зміну показників з боку оксидантно-антиоксидант-ної системи, ЦНС, іонного обміну, але суттєвого впливу на динаміку показників гормонального статусу не виявляє.

Основною причиною порушення гомеостазу при псоріазі є структурно-метаболічна дезорганізація мембран і, як наслідок, зміна енергетичного та інформаційного балансу клітин. Найбільш чутливим і динамічним для псоріазу є оксидантно-антиоксидантний гомеостаз. Він дозволяє виявити первинні зміни, які протікають в організмі на електронному, атомному та молекулярному рівнях, задовго до розвитку порушень в інших системно-антисистемних взаємодіях. Важливою особливістю його порушення є формування вільнорадикальної мембранної патології. У посиленні процесів ПОЛ при псоріазі важливу роль, на нашу думку, може відігравати активація лейкоцитів, здатних продукувати надлишок О2-, який є головним попередником вільнорадикальних сполук. При цьому, схильність до його генерації лейкоцитами периферійної крові зумовлює посилення процесів ПОЛ у сироватці та еритроцитах, які контактують з активованими клітинами. Джерелом останніх може бути рециркулюючий  пул лейкоцитів, активований у шкірі внаслідок антигенного, стресового та іншого навантаження. Фіксуючись та зв’язуючись на плазматичній мембрані клітин-мішеній імунореактивні комплекси провокують перебудову мемб-ранних фосфоліпідів, генерацію О2- та посилення процесів ПОЛ. Це дає можливість враховувати продукти ПОЛ маркерами запалення. Адекватними й високочутливими показниками при оцінці структурно-функціонального стану біомембран і гомеостатичної функції організму хворих на псоріаз є інтенсивність хемілюмінесценції та фосфоресценції, малоновий діальдегід, дієнові кон’югати, відновлений глутатіон, сульфгідрильні групи, карбонільні групи ОМБ, вміст Са, Мg, Nа, К, Zn, Сu, Fе та Р. Псоріаз супроводжується прогресуванням ендогенної інтоксикації, що підтверджується суттєвим підвищенням МСМ і гаптоглобіну. Посилення тяжкості захворювання закономірно відмічається на фоні розбалансування систем нейроендокринної регуляції внаслідок порушення процесів проліферації, пошкодження клітинних мемб-ран, накопичення в крові токсичних сполук. Виявлений характер змін стану процесів нейрогуморальної регуляції дозволяє говорити про розвиток дисрегуляторних ефектів. У зв’язку з цим, до адекватних і високочутливих показників оцінки структурно-функціонального стану біомембран і гомеостатичної функції організму також можна віднести вміст нейроактивних амінокислот, катехоламінів та їх попередників, «адаптивних» гормонів, циклічних нуклеотидів і ферментів їхнього синтезу, МСМ та ендотеліальних факторів.  

Таким чином, науково-методичне обґрунтування моніторингу гомеостазу організму за умов псоріазу базується на ключових ланках патогенезу хвороби, а прак-тичне - на критеріально-значущих біохімічних корелятах, що характеризують ранні порушення стану інтегративних систем забезпечення гомеостазу, обмінних процесів, а також ураження шкіри та судин. Виявлені зміни є патогенетично обґрунтованою концептуальною моделлю механізмів розвитку псоріазу (рис. 3).


Рис. 3. Модель  порушень системи гомеостазу при псоріазі

Вищезазначені наукові положення покладено в основу розробки комплексного методу діагностики ступеня тяжкості хворих і лікувально-оздоровчих заходів, спрямованих на оптимізацію патогенетичної терапії.

Розробка комплексного методу діагностики ступеня тяжкості хворих на псоріатичну хворобу. Одним з достовірних критеріїв оцінки ступеня тяжкості псоріатичного процесу є дослідження стану ендогенної інтоксикації. Остання – це складний багатокомпонентний процес, зумовлений патологічною біологічною активністю деяких ендогенних продуктів або дисфункцією систем детоксикації та біотрансформації [Свистунов А.А. 2006].

При шкірній патології, коли в результаті деструкції тканин може порушуватися бар’єрна, захисна, регуляторна функції шкіри, відбувається накопичення у крові патологічних метаболітів, що, у свою чергу, призводить до дисфункції важливіших систем організму. Це впливає на тяжкість перебігу захворювання, ефективність терапії й потребує відповідної корекції. Детальний аналіз отриманих нами результатів дозволяє запропонувати як показник оцінки ендогенної інтоксикації, що визначає ступінь тяжкості захворювання, - інтенсивність БХЛ сироватки крові.

З метою діагностування ступеня ендогенної інтоксикації та визначення тяжкості перебігу псоріазу було розроблено методику, яка базується на реєстрації інтенсивності люмінол-залежної індукованої БХЛ сироватки крові пацієнтів. Її клінічне випробування здійснювали на 108 хворих на псоріаз у відсутності гіпертензії. У кожній групі визначали інтенсивність люмінол-залежної БХЛ сироватки крові, індекс ендогенної інтоксикації та індекс тяжкості псоріазу. У всіх пацієнтів для кожної з чотирьох частин тіла – голова, руки, тулуб, ноги (для яких площа загальної поверхні тіла складає 0,1; 0,2; 0,3; 0,4 відповідно) визначали параметри розповсюдженості уражених ділянок шкіри. Крім того, незалежно для кожної з частин тіла за чотирибальною шкалою визначали показники: свербіння, почервоніння, лущення, потовщення шкіри (0 балів –  ознаки відсутні; 1 бал – ознаки слабкі, 2 бали – ознаки помірно виразні; 3 бали – ознаки виразні, 4 бали – ознаки сильно виразні). Стан хворих оцінювали й за індексом тяжкості PSS (Psoriasis Severity Score), який розраховували за формулою: 1/6Ч(почервоніння+лущення+інфільтрація)Ч(площа ураження всього тіла). Почервоніння, лущення, інфільтрацію оцінювали за двобальною шкалою: 0 балів – ознаки відсутні, 1 бал – ознаки помірно виразні, 2 бали – ознаки інтенсивно виразні.

Проведене обстеження хворих на псоріаз на підставі оцінки ураження площі поверхні тіла та індексів PSS і  PASI дозволив виділити три групи пацієнтів, а саме з легким (53), середнім (48) та тяжким (7) перебігом захворювання. Для легкого ступеня перебігу хвороби індекс площі ураження ділянок шкіри в 53 пацієнтів складав у середньому 1,4±0,2%, а індекс ступеня тяжкості – 1,8±0,6. При цьому інтенсивність люмінол-залежної індукованої БХЛ сироватки крові знаходилася в інтервалі від 906 до 1207 імп/с, середня величина М±m складала 1056±155 імп/с. Для середнього ступеня індекс площі ураження ділянок шкіри в 48 пацієнтів складав у середньому 6,9±1,2%, а індекс ступеня тяжкості захворювання – 3,4±1,1; при цьому інтенсивність люмінол-залежної індукованої БХЛ сироватки крові знаходилася в інтервалі значень від 1195 до 1508 імп/с, середня величина М±m складала 1355±149 імп/с.  Для тяжкого ступеня  - індекс площі ураження ділянок шкіри в 7 пацієнтів - 10,9±0,7%; індекс ступеня тяжкості – 4,3±1,2, інтенсивність БХЛ - від 1503 до 1798 імп/с, середня величина М±m - 1658±148 імп/с. Для контрольної групи відповідно: 0,0±0,0%, 0,0±0,0, інтенсивність БХЛ від 600 до 900 імп/с.

Як приклад наводимо розрахунок індексу ендогенної інтоксикації залежно від інтенсивності БХЛ сироватки крові для легкої форми псоріазу з урахуванням індексів PASI та PSS: R1=(Т+ТВ1)/Т=(750+900)/750=2,2; R2=(Т+ТВ2)/Т=(750+1200)/750= =2,6, де Т – середнє статистичне значення фізіологічних рівнів інтенсивності БХЛ сироватки крові (діапазон від 600 до 900 імп/с); ТВ1 – нижня межа рівня інтенсивності БХЛ сироватки крові при легкій формі псоріазу (900 імп/с); ТВ2 – верхня межа рівня інтенсивності БХЛ сироватки крові при легкій формі псоріазу (1200 імп/с); R1 – нижній рівень індексу інтоксикації при легкій формі псоріазу; R2 – верхній рівень індексу інтоксикації при легкій формі псоріазу. Величини індексу ендогенної інтоксикації  при легкій формі тяжкості перебігу псоріазу (R-1) знаходяться в діапазоні від 2,2 до 2,6. Аналогічно отримано при середній формі тяжкості (R-2) - від 2,6 до 3,0; при тяжкій (R-3) - від 3,0 до 3,4 (табл. 6).

                                                                                                                    Таблиця 6

Ступінь та індекс ендогенної інтоксикації в залежності від тяжкості перебігу псоріазу

Об’єкт дослідження

Контроль

Ступінь ендогенної інтоксикації

легкий

середній

тяжкий

Інтенсивність люмінол-залеж-ної БХЛ сироватки крові

Від 600 до 900 імп/с

Від 900 до 1200 імп/с

Від 1200 до 1500 імп/с

Від 1500 до 1800 імп/с та більше

Індекс інтоксикації (R)

R

<2,2

R-1

>2,2≤2,6

R-2

>2,6≤3,0

R-3

>3,0-3,4 та більше

Тяжкість захворювання

Умовно-здорові люди

Легкий ступінь

Середній ступінь

Тяжкий ступінь

Оцінка ефективності патогенетичної терапії хворих на псоріаз. При обґрунтуванні  патогенетичної терапії псоріазу з наявною та відсутньою артеріальною гіпертензією враховували поліморфізм і структурно-метаболічні зміни в багатьох органах і тканинах, а також особливу увагу  приділяли корекції тих систем, порушення яких були найбільш виразними. Крім того, надання медичної допомоги хворим здійснювалося з урахуванням тригерних факторів, патогенетичної та синдромальної спрямованості. З метою підвищення ефективності лікування хворих на псоріаз призначали, поряд із традиційною терапією, препарат Корвітин® (виробництва Борщаговського ХФЗ, Україна) – комплекс кверцетину з полівінілпірролідоном, терапевтична ефективність якого базується на імуномоделюючій дії, капіляростабілізуючих властивостях і зменшенні проникності судин мікроциркуляторного русла, пов’яза-них з антиоксидантною та протизапальною дією. Корвітин хворі отримували в дозі 0,5 мг двічі на добу протягом 10 діб на фоні традиційної терапії. Активація процесів ПОЛ, ОМБ, NO-залежних процесів на фоні інгібування  антиоксидантної системи при псоріазі супроводжується розвитком тканинної гіпоксії. Значну роль у забезпеченні антигіпоксичних ефектів периферійних органів і тканин відіграють препарати, що забезпечують їхню стійкість до кисневого голодування та підвищують антиоксидантні можливості організму. З цією метою хворим призначався Пентоксифілін, що позитивно впливає на біохімічні властивості клітинних елементів крові шляхом підвищення фільтрувальності еритроцитів, нейтрофілів і моноцитів; зменшення агрегації еритроцитів і тромбоцитів, рівня фібриногену плазми крові та зниження активності нейтрофілів, що суттєво зумовлює зменшення утворення вільних радикалів, адгезії та агрегації, вивільнення еластази, зниження рівнів запальних цитокінів у крові. Використовували Пентоксифілін виробництва ЗАТ "Фармацевтична фірма "Дарниця" в дозі 0,2 г три рази на добу після прийому їжі протягом двох тижнів та 0,1 г три рази на добу протягом одного тижня.

I групу дослідження склали 24 хворих на псоріаз без артеріальної гіпертензії у прогресуючій стадії та з псоріатичною еритродермією. Дану групу розділили таким чином, що 12 особам призначали традиційне лікування, іншим - комбіноване: традиційне + препарати Корвітин і Пентоксифілін. II групу дослідження склали 16 хворих на псоріаз з артеріальною гіпертензією у прогресуючій стадії та з псоріатичною еритродермією, яких розділили аналогічно.  Слід підкреслити, що пацієнти перенесли лікування добре, будь-яких побічних ефектів дії препаратів не виявлено. Тривалість перебування у стаціонарі хворих обох груп не відрізнялася. Оцінку терапевтичного підходу проводили на основі вивчення стану обґрунтованих моніторингових показників інтегративних систем організму.

При застосуванні традиційної схеми в обох групах на 10-ту добу відбувалося недостовірне зниження інтенсивності індукованої БХЛ та індексу ендогенної інтоксикації, порівняно з показниками до лікування. На 20-ту добу для хворих I групи  спостерігалося ще більше зниження інтенсивності БХЛ, але воно ще залишалося недостовірним; індекс інтоксикації при цьому набував значення, яке лежить у межах легкого ступеня тяжкості хвороби.  Для пацієнтів II групи на 20-ту добу лікування спостерігалося достовірне зниження інтенсивності БХЛ (на 30%), індексу ендогенної інтоксикації (на 19%). Останній за своїм значенням відноситься до легкого перебігу псоріазу. Слід зазначити, що інтенсивність у контрольній групі хворих склала 750±64 імп/с. Інша картина спостерігалася при застосуванні комбінованої схеми. Зниження інтенсивності БХЛ сироватки крові порівняно з показниками до лікування одержали на 10-ту добу спостереження: для I групи воно склало 16%, для II – 22%. Індекс ендогенної інтоксикації при цьому зазнавав достовірного зниження. Для обох груп він змінювався таким чином, що переходив у межі, характерні для легкого ступеня тяжкості. На 20-ту добу спостерігалося суттєве зниження інтенсивності БХЛ (на 30% у I групі та на 44% у II). Слід відзначити, що ці показники значно наближувалися до показників контролю, а індекс ендогенної інтоксикації знаходився в межах умовно-здорових людей. Позитивний ефект Пентоксифіліну та Корвітину при  цьому пояснюється насамперед їх вираженими вазоділататорними та антиоксидантними властивостями.

Для I групи пацієнтів традиційна схема лікування призводила до поступового недостовірного зниження активності СОД еритроцитів, порівняно з показниками до лікування, відповідно на 10-ту та 20-ту добу. Також спостерігалося на 10-ту добу незначне підвищення активності глутатіонпероксидази еритроцитів і вмісту SH-груп, яке на 20-ту добу було достовірним й складало 24% і 22% відповідно, порівняно з показниками до лікування. Додаткове введення Корвітину та Пентоксифіліну також призводило до недостовірного  зниження активності СОД на 10-ту добу та достовірного - на 20-ту добу (на 27%). При цьому активність глутатіонпероксидази та вміст SH-груп зазнавали поступового підвищення й на 20-ту добу воно складало відповідно 41% та 30%, порівняно з показниками до лікування, але ці зміни були більш виразними, ніж при використанні традиційної схеми й суттєво наближувалися до значень контролю. Для II групи як традиційна схема лікування, так й комбінована призводила до поступового збільшення активності ферментів і вмісту SН-груп. Але в останньому випадку ці показники практично дорівнювали значенням контролю.

Введення в комплексну терапію псоріазу Корвітину та Пентоксифіліну значно корегує показники оксидативного стресу, зменшує ендогенну інтоксикацію, покращує тканинний кровоток. Їх використання призводить до більш швидкої стабілізації шкірного процесу. У хворих уже на 5-7-у добу відмічалося значне зменшення еритеми та лущення; в 1,6 рази  швидше спостерігалося вирішування інфільтрації, відсутність нових висипань та перехід з прогресуючої стадії у стаціонарну.  

Після застосування традиційної схеми лікування хворих групи вміст тирозину практично не змінювався, дофаміну та адреналіну зазнавав зниження на 20-ту добу (відповідно на 31% та 28%), а норадреналіну – підвищення (на 22%), порівняно з показниками до лікування. Використання комбінованої схеми супроводжувалося такою ж динамікою, але більш виразною, на 20-ту добу практично всі показники до-рівнювали значенням контролю. Аналогічна тенденція зберігалася й у хворих на псоріаз з гіпертензією. При використанні традиційної схеми лікування в обох групах практично не виявлено достовірних змін показників, але спостерігалася слабка динаміка підвищення вмісту в сироватці крові цАМФ та зниження – цГМФ, порівняно з даними до лікування. Але у випадку комбінованої схеми ця динаміка була чітко виразною: на 20-ту добу вміст цАМФ підвищувався на 44% у пацієнтів I групи та на 59% - II групи. При цьому вміст цГМФ достовірно знижувався: на 54% та 65% відповідно. Такі результати пояснюються, перш за все, властивостями Пентоксифіліну впливати на вторинні месенджери ключових внутрішньоклітинних сигнальних систем за умов оксидативного стресу. За рахунок збільшення вмісту внутрішньоклітинного цАМФ, як відомо, відбувається розслаблення судинної стінки, збільшується здатність еритроцитів до деформації, зменшується їх агрегаційна активність і покращується плинність крові. Впливаючи на взаємодію між клітинами крові та ендотелієм, Пентоксифілін сприяє нормалізації реологічних властивостей крові та збільшує здатність віддавати кисень у зоні  ішемії, викликаючи при  цьому збільшення кількості функціонуючих капілярів [Duman D. et al., 2007].

Слід відзначити, що поліпшення самопочуття хворі в обох групах за умов використання комбінованої схеми лікування почали відмічати на другому тижні. При цьому індекс PASI зменшувався на 35-40%, до кінця третього тижня  – на 70-75%. При використанні Пентоксифіліну та Корвітину на 15-20-ту добу спостереження досягалася корекція артеріального тиску. Такі результати свідчать про ефективність комбінованої схеми лікування хворих як у випадку наявності артеріальної гіпертензії, так і у випадку її відсутності (ефективність вище за традиційну схему в середньому в 2,6 рази).

Узагальнення результатів даного дослідження  дозволяє стверджувати, що псоріаз з наявністю та відсутністю артеріальної гіпертензії є динамічним процесом з різнобічними патофізіологічними та біохімічними механізмами розвитку місцевих і системних ускладнень. Адекватна оцінка стану захисних сил організму та розуміння взаємодії між різними компонентами  імунної, нервової та ендокринної систем дозволяє одержати можливість швидкої ідентифікації виникаючих порушень і визначити стратегію цілеспрямованої діагностики та терапії.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, що полягає у встановленні механізмів розвитку порушень гомеостазу у хворих на псоріаз з наявністю та відсутністю артеріальної гіпертензії і розробці напрямків корекції цих порушень, а також у підвищенні ефективності лікування хворих шляхом розробки комплексного методу лікування із застосуванням препаратів антиоксидантної, протизапальної, антигіпоксичної, капіляростабілізуючої, антиагрегатної дії. Це має суттєве значення для дерматології, бо полісистемна оцінка стану моніторингових показників обміну речовин і систем його регуляції є базовою теоретичною та практичною основою розкриття патогенезу дерматозів з метою обґрунтування розробки і впровадження комплексу лікувальних, профілактичних, реабілітаційних заходів.

        1. У зв'язку з високою розповсюдженістю псоріазу, розвитком тяжких інвалідизуючих форм, відсутністю системності у трактуванні порушень стану інтегративних систем організму в патогенезі захворювання, недостатньою ефективністю традиційної терапії надзвичайно актуальними для сучасної дерматології є поглиблене дослідження патогенетичних механізмів, оптимізація діагностики та розробка диференційованих методів лікування з урахуванням провідних патогенетичних ланок.

2. При клініко-лабораторному спостереженні 230 осіб, що страждали на псоріаз, у  39% випадків  (48 хворих) верифіковано ессенціальну артеріальну гіпертензію. Клінічний перебіг псоріазу залежно від форми та ступеня тяжкості має певні особливості. Псоріаз зустрічається частіше (54%) в осіб працездатного віку від 40 до 50 років. У 39% ураження серцево-судинної системи асоціюються з розповсюдженим шкірним псоріатичним процесом, причому у більшості випадків відмічаються тяжкі форми як-от: псоріатична еритродермія, долонно-підошовний, пустульозний псоріаз, ексудативна форма. У всіх хворих відзначається прогресуюча стадія з індексом PASI у випадку псоріазу з відсутньою артеріальною гіпертензією в середньому 33,8±3,9, а у випадку з артеріальною гіпертензією - 37,5±4,0 бала.  Легкий ступінь тяжкості псоріазу відмічається в 50% (115 осіб), середній – у 38% (88 осіб), тяжкий – у  12% (27 осіб).

3. В основі патогенезу псоріазу лежать шкірні, метаболічні, судинні та аутоімунні порушення, що супроводжуються суттєвою зміною оксидантно-антиокси-дантного гомеостазу, структурно-функціональних і фізико-хімічних властивостей мембран, іонного обміну, функціональної активності ендотелію, ендокринної, медіаторної та імунної регуляції метаболічних процесів, виникненням ендогенної інтоксикації. Однією з  патогенетичних ланок захворювання є оксидативний стрес, який призводить до порушення стану систем нейрогуморальної регуляції та внутрішньоклітинних процесів. Порушення стабільності та проникності мембран є патогенетичною ланкою досліджуваної патології, наслідком якого є розвиток тканинної гіпоксії, дистрофічних і деструктивних процесів. Виявлені зміни вказують на системність хвороби та розширюють уявлення про патогенез псоріазу.

4. Псоріаз характеризується інтенсифікацією NO-залежних процесів, перекисного окислення ліпідів, окисної модифікації білків на фоні зниження антиоксидантних ресурсів. Показники стану оксидантно-антиоксидантного гомеостазу є досить  інформативними, їх біохімічний моніторинг дозволяє простежити за ефективністю лікування та зробити висновки у випадку необхідності його корекції. Для досліджуваної патології характерним є розвиток дисфункції ендотелію та порушення синтезу ендотеліальних факторів - простацикліну, ендотеліну-1, оксиду азоту.

5. Показано достовірне підвищення вмісту глутамату та аспартату у плазмі крові у хворих на псоріаз з середнім та тяжким ступенем перебігу хвороби порівняно з контролем.  Для хворих з наявністю артеріальної гіпертензії вміст даних елементів  був підвищений на 53% і 31% для легкого перебігу хвороби, на 90% і 109% для середнього, на 130% і 191% для тяжкого, що свідчить про перевагу процесів збуд-ження над процесами гальмування та активацію симпатоадреналової системи. Підтвердженням цього є посилення синтезу катехол- та індоламінів, підвищення гуанілатциклазної месенджерної системи на фоні зниження аденілатциклазної.

        6. При псоріазі відбувається порушення іонного обміну, що підтверджується кількісним перерозподілом  кальцію, фосфору, магнію, міді, цинку, натрію, калію, заліза в сироватці крові, еритроцитах, сечі та волоссі хворих. Це свідчить про патогенетичну роль біогенних елементів у механізмах формування дерматозу, гіпертензії та розвитку мембранної патології, що лежить в основі політропних, органних, системних і функціональних змін.

7. Виявлено десинхронізацію функціонування гуанілатциклази, гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдного та надниркового нейроендокринних комплексів;виявлено зниження активності аденілатциклази (АЦ) і вмісту цАМФ на фоні підвищення гуанілатциклази (ГЦ) і цГМФ - це відмічено при середньому та тяжкому ступені у хворих  на псоріаз. Для пацієнтів псоріазу з гіпертензією у випадку легкого та тяжкого перебігу хвороби активність АЦ і ГЦ та вміст цАМФ і цГМФ практично не відрізнялась від показників у хворих на псоріаз, але залишалися достовірно зміненими порівняно з контролем. У випадку середнього ступеня достовірних змін у хворих на псоріаз з артеріальною гіпертензією зазнавали активність АЦ (зниження на 31%) і ГЦ (підвищення на 33%). Вміст адренокортикотропіну, кортизолу в сироватці крові у пацієнтів з псоріазом при легкому, середньому, тяжкому ступені хвороби був перевищений в 5,5 разів, перевищення кортизолу – в 2,5 рази. У хворих на псоріаз з артеріальною гіпертензією було приблизно таке ж співвідношення, що може бути порушенням загального адаптаційного синдрому.

          8. Псоріаз  супроводжується прогресуванням ендогенної інтоксикації, про що свідчить суттєве підвищення вмісту молекул середньої маси та гаптоглобіну в сироватці крові; посилення тяжкості захворювання закономірно відмічається на фоні розбалансування систем нейроендокринної регуляції внаслідок порушення процесів проліферації, пошкодження клітинних мембран, накопичення в крові токсичних сполук.

9. Провідним у патогенезі формування вторинних маніфестних ознак псоріазу є глибокі порушення обмінних процесів, які характеризуються дезінтеграцією системно-антисистемних взаємодій і виявляються асиметрією оксидантно-антиокси-дантного гомеостазу, зміною стану гальмівних і збуджуючих нейромедіаторних систем, процесів окислення та відновлення, інгібуванням ерготропної та активацією трофотропної функції. Це підтверджує значне навантаження захисно-компенсатор-них механізмів організму, спрямованих на забезпечення відновлення втрачених функцій, та дозволяє віднести псоріаз до «хвороби адаптації».

10. Вміст у сироватці крові продуктів окисної модифікації білків і ліпідів, метаболітів обміну оксиду азоту, нейроактивних амінокислот, біогенних моноамінів та їх попередників, циклічних нуклеотидів і ферментів їхнього синтезу, адаптивних гормонів, біогенних елементів та ендотеліальних факторів є досить інформативними показниками у визначенні перебігу, прогнозу та лікування псоріазу.

11. Уперше шляхом застосування високоінформативного методу біохемі-люмінесценції розроблено комплексну методику визначення ступеня тяжкості псоріатичного процесу за індексом інтоксикації.

12. Розроблено оригінальний патогенетично обґрунтований метод лікування хворих на псоріаз із включенням до комплексної, індивідуалізованої терапії лі-карських препаратів Корвітин і Пентоксифілін, спрямованих  на корекцію виявлених метаболічних змін, нормалізацію порушень серцевого ритму та артеріального тиску, а також нормалізацію мікроциркуляторних процесів у судинах шкіри та мітотичної активності клітин епідермісу. Використання Корвітину та Пентоксифіліну в комплексній терапії дозволяє корегувати системні порушення в організмі хворих, а також сприяє прискоренню регресу псоріатичних висипань і подовженню ремісії дерматозу.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. В основі патогенезу псоріазу із наявною та відсутньою артеріальною гіпертензією лежать порушення стану інтегративних систем контролю гомеостатичної функції організму (нервової, ендокринної, імунної), що необхідно враховувати при впровадженні та проведенні діагностичних заходів і цілеспрямованої  тактики лікування цього захворювання.

2. Показники рівня нейроактивних амінокислот, біогенних моноамінів, циклічних нуклеотидів і ферментів їхнього синтезу, адаптивних гормонів, ендотеліальних факторів, білків гострої фази, продуктів перекисного окислення ліпідів та окисної модифікації білків, метаболітів оксиду азоту, біогенних елементів указують не тільки на тяжкість клінічних проявів псоріазу, але й безпосередньо відображують виразність змін з боку нервової, ендокринної та імунної систем, тому можуть бути рекомендовані для більш широкого використання у дерматологічній практиці при оцінці ефективності лікування хворих на псоріаз.

3. У хворих на псоріаз з наявністю та відсутністю артеріальної гіпертензії рекомендується використовувати на фоні традиційної схеми лікування препарати Корвітин і Пентоксифілін, що позитивно впливають на основні ланцюги  патогенезу хвороби, а також підвищують клінічну ефективність розробленого методу.

4. У клінічній  практиці для діагностики ступеня виразності  ендогенної інтоксикації хворих на псоріаз рекомендується використовувати методичні рекомендації МОЗ України «Діагностика тяжкості перебігу псоріатичної хвороби шляхом оцінки індексу ендогенної інтоксикації».

5. У клінічній практиці для оцінки ефективності лікування псоріатичної хвороби рекомендується використовувати методичні рекомендації МОЗ України «Морфохронограмний метод та клініко-функціональна оцінка ефективності лікування хворих на псоріаз».

Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1.

Черкашина Л.В., Шкляр С.П., Біловол А.М. Вільнорадикальне окислення при системних дерматозах. – Харків: ХДМУ, 2007. – 183 с. (Автор взяла участь у написанні розділів 2, 3, 5).

2.

Біловол А.М.,  Шкляр  С.П., Черкашина Л.В.  Контактно-захисні системи при системних дерматозах: стан та патогенетична корекція при екземі. – Х.: ХДМУ, 2007. - 187 с. (Автор взяла участь у написанні розділів 1, 2, 5, 6).

3.

Біловол А.М. Вивчення структурно-функціонального стану плазматичних мембран люмінесцентним методом при псоріазі // Практична медицина. – 2009. – Т. 15, № 6. – С. 95-102.

4.

Біловол А.М. Інтегративні механізми поєднаного перебігу системних дерматозів та соматичної патології: окислювальний гомеостаз (контент-аналіз проблеми) // Biomedical and Biosocial Anthropology. - 2009. - № 13. – С. 251-256.

5.

Біловол А.М. Клінічна синтропія системних дерматозів і соматичної патології: стан центральної гемодинаміки у хворих з поєднаним перебігом псоріатичної та гіпертонічної хвороб // Експерим. і клінічна медицина. – 2009. - № 4. – С.80-84.

6.

Біловол А.М. Морфофункціональні співвідношення між псоріазом та хронічним бронхітом у осіб молодого віку з поєднаним перебігом цих захворювань // Дерматологія та венерологія. – 2009. - № 4 (46). – С. 36-40.

7.

Біловол А.М. Окислювальний гомеостаз у хворих з ізольованими та поєднаними клінічними варіантами системних дерматозів // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. – 2009. - № 1-2. – С.54-60.

8.

Біловол А.М. Фактори ризику загострень та окислювальний гомеостаз у хворих на псоріатичну хворобу, поєднану із соматичною патологією // Вісник морфології. – 2009. - № 15(2). – С. 380-388.

9.

Біловол А.М. Активність аденілат- і гуанілатциклазної месенджерної системи у хворих на ізольовану та поєднану з гіпертензією псоріатичну хворобу // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2010. - № 2. – С. 38-41.

10.

Біловол А.М. Активність антиоксидантної системи у хворих на псоріатичну хворобу // Світ медицини та біології. – 2010. - № 1. – С. 76-79.

11.

Біловол А.М. Вміст білків гострої фази та середньо молекулярних пептидів у хворих на ізольовану та поєднану з гіпертонією псоріатичну хворобу // Журнал дерматовенерології та косметології ім. М.О. Торсуєва. – 2010. - № 1-2. – С. 59-61.

12.

Біловол А.М. Вміст нейроактивних амінокислот у плазмі крові хворих на псоріатичну хворобу // Вісник проблем біології і медицини. – 2010. – Вип. 1. – С. 94-97.

13.

Біловол А.М. Значение микробиоценоза и липидного обмена в патогенезе псориатической патологии // Вісник морфології. – 2010. - № 2. – С. 422-425.

14.

Біловол А.М. Изучение состояния соединительной ткани у больных псориазом и при сопутствующей гипертонической болезни // Вісник морфології. – 2010. - № 1. – С. 175-179.

15.

Біловол А.М. Нарушение регуляторных механизмов апоптоза в патогенезе псориаза // Журнал дерматологія та венерологія. – 2010. - № 1(47). – С. 31-35.

16.

Біловол А.М. Состояние некоторых оценочных показателей гормонального статуса у больных псориатической патологией // Буковинський медичний вісник. – 2010. - № 2(54). – С. 20-23.

17.

Біловол А.М. Стан процесів перекисного окислення ліпідів та окисної модифікації білків у хворих на псоріатичну хворобу // Ліки України. – 2010. - № 1. – С. 27-29.

18.

Біловол А.М. Хронические системные дерматозы на фоне метаболического синдрома // Вісник Вінницького національного медичного університету. – 2010. - № 14 (2). – С. 364-370.

19.

Біловол А.М. Влияние терапии ингибитором на гемодинамические показатели у больных псориазом и артериальной гипертензией // Biomedical and Biosocial Anthropology. - 2010. - № 14. – С. 106-111.

20.

Біловол А.М. Стан моноамінергічних нейромедіаторних систем у хворих на ізольовану та поєднану з гіпертонією псоріатичну хворобу // Укр. науково-медичний молодіжний журнал. – 2010. - № 4. – С. 36-38.

21.

Біловол А.М. Стан метаболічних та регуляторних процесів у хворих на псоріаз після лікування Пентоксифіліном та Корвітином // Вісник проблем біології і медицини. - 2010. - Вип. 3. – С. 28-31.

22.

Біловол А.М. Вміст цинку та активність карбангідрази у хворих на псоріатичну хворобу // Ліки України. – 2010. - № 3(12). – С. 36-37 .

23.

Біловол А.М. Метаболічна індивідуальність хворих з поєднаним перебігом соматичних захворювань та дерматозів // Медицина XXI століття. – 2009. – С. 15.

24.

Беловол А.Н., Кондрашова В.Б. Популяционные особенности коморбидности метаболического синдрома и псориаза // Сучасні проблеми дерматовенерології, косметології та управління охороною здоровя. – Харків. – 2010. – С. 134-137. (Автор проводила інструментальне обстеження, обробку та аналіз отриманих результатів).  

25.

Беловол А.Н., Береговая А.А. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе хронических и системных дерматозов // Сучасні проблеми дерматовенерології, косметології та управління охороною здоровя. – Харків. – 2010. – С. 127-131. (Автор проводила клінічне обстеження хворих, аналіз карт та результатів дослідження).

26.

Біловол А.М. Клінічна синтропія системних дерматозів та соматичної патології // Матер. н.-практ. конф.: Філософія і медицина. – Харків. – 2009. – С. 15.

27.

Біловол А.М. Стан деяких показників окислювального гомеостазу у хворих на псоріатичну хворобу // Матер. н.-практ. конф.: Проблемні питання дерматовенерології у розробках молодих вчених. – Київ. – 2009. – С. 14-15.

28.

Біловол А.М., Рижкова Н.О. Порушення запрограмованої клітинної загибелі у патогенезі псоріазу // Подільська н.-практ. конф.: Внутрішня медицина в протоколах та стандартах. – Вінниця. – 2010. – С. 6-7. (Автору належить ідея дослідження, відбір груп хворих, інструментальне обстеження та аналіз результатів).

29.

Беловол А.Н., Кондрашова В.Б. Активность изучения кардиометаболического риска у больных псориазом в условиях украинской популяции //Матер. н.-практ. конф.: Резистентні до терапії хронічні дерматози, пов’язані з віком. – Одеса. – 2010. – С.18. (Автор розробила методологію дослідження, обстеження та аналіз результатів) 

30.

Патент на корисну модель № 51767 U, А61К 31/00, Україна. Спосіб лікування псоріазу / Н.О. Рижкова, А.М. Біловол. – 2010. – Бюл. № 14.

31.

Патент на корисну модель № 47399 U, А61В 10/00, Україна. Спосіб оцінки ефективності лікування хворих з поєднаним перебігом псоріатичної та гіпертонічної хвороб / А.М. Біловол. – 2010. – Бюл. № 2.

32.

Патент на корисну модель № 51434 U, G01N 33/00, Україна. Спосіб визначення ступеня тяжкості псоріатичної хвороби, поєднаної з гіпертонією / А.М. Біловол, Н.О. Рижкова, С.Г. Ткаченко. – 2010. – Бюл. № 13. (Автор розробила методологію дослідження та аналіз результатів)

33.

Патент на корисну модель № 47398 U, G01N 33/00, Україна. Спосіб оцінки ефективності антиоксидантних засобів в лікуванні псоріазу / А.М. Біловол. – 2010. – Бюл. № 2.

34.

Черкашина Л.В., Шкляр С.П., Броше О.А., Біловол А.М. Морфохронограмний метод та клініко-функціональна оцінка ефективності лікування хворих на псоріаз (методичні рекомендації). – Київ. – 2007. – 18 с. (Автор проводила клінічне обстеження хворих, аналіз карт та результатів дослідження).

35.

Каліман В.П., Солошенко Е.М., М'ясоєдов В.В., Жукова Н.В., Жуков В.І., Біловол А.М. Діагностика тяжкості перебігу псоріатичної хвороби шляхом оцінки індексу ендогенної інтоксикації (методичні рекомендації). - Київ. - 2010. – 12 с. (Автор проводила інструментальне обстеження, обробку та аналіз отриманих результатів).  

АНОТАЦІЯ

Біловол А.М. Патогенез і терапія псоріазу з різним ступенем тяжкості ендогенної інтоксикації та артеріальної гіпертензії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби. – Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, Київ, 2011.

У дисертаційній роботі узагальнено механізми розвитку псоріазу та псоріазу, поєднаного з артеріальною гіпертензією на основі полісистемної оцінки гомеостатичної функції організму та стану моніторингових показників обміну речовин і систем їхньої регуляції з урахуванням провідних факторів ризику. Аналіз та узагальнення результатів стану оксидантно-антиоксидантного та іонного гомеостазу, імунної, нейромедіаторної та ендокринної систем, судинних ендотеліальних факторів забезпечення умов мікроциркуляції крові свідчать про порушення їхньої кооперативної взаємодії в забезпеченні гомеостатичної функції організму хворих на псоріаз.  В основі  структурно-метаболічних порушень лежать зниження процесів біоенергетики, інгібування відновлювальних синтезів, продукції макроергічних субстратів, превалювання катаболічних процесів над анаболічними, активація активних форм кисню, порушення ендотеліальної функції. Дані зміни є причиною формування тканинної гіпоксії та розвитку дистрофічних і деструктивних змін з боку шкіри, м'язової та нервової тканин, а також інших органів.  Доведено, що патогенетичні особливості розвитку псоріатичного процесу як при псоріазі, так і при поєднаному з артеріальною гіпертензією практично не відрізняються між собою. Обґрунтовано, що досліджувана патологія є динамічним процесом з різнобічними патофізіологічними механізмами розвитку місцевих і системних ускладнень. Адекватна оцінка стану захисних сил організму та розуміння взаємодії між різними компонентами нервової, ендокринної та імунної систем дозволяє швидко ідентифікувати виникаючі порушення, розробити новий комплексний метод діагностики ступеня тяжкості хворих на псоріаз за індексом ендогенної інтоксикації і визначити стратегію цілеспрямованої терапії з позитивним використанням препаратів Корвітину та Пентоксифіліну.

 Ключові слова: псоріаз, артеріальна гіпертензія, інтегративні системи, діагностика, патогенетична терапія.

АННОТАЦИЯ

Беловол А.Н. Патогенез и терапия псориаза с разной степенью тяжести эндогенной интоксикации и артериальной гипертензии. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.20 – кожные и венерические болезни. – Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца,  Киев, 2011.

В диссертационной работе раскрыты механизмы развития изолированного и сочетанного с артериальной гипертензией псориаза с позиции полисистемной оценки гомеостатической функции организма на основе состояния мониторинговых показателей  обмена веществ и систем их регуляции с учетом ведущих факторов риска. Для псориаза характерно существенное изменение оксидантно-антиоксидантного гомеостаза, а именно интенсификация процессов перекисного окисления липидов, окислительной модификации белков, NO-зависимых процессов на фоне снижения антиоксидантных ресурсов и роста клинических симптомов болезни. Особенно это выражено для средней и тяжелой степени, а также в случае сочетания с артериальной гипертензией. Данные изменения являются причиной развития гипоксии, сопровождающей синдром эндогенной интоксикации.

Исследуемая патология сопровождается нарушением кооперативного взаимодействия нервной и эндокринной систем, что свидетельствует о многообразии патогенетических механизмов развития местных и системных осложнений, требует комплексного полисистемного подхода при обосновании патогенетической терапии. При псориазе, особенно в случае его сочетания с гипертензией, наблюдается повышение в крови глутамата и аспартата на фоне снижения - ГАМК и глицина, что свидетельствует о преобладании процессов возбуждения над торможением, активацию симпато-адреналовой системы. Подтверждением этого является также усиление синтеза катехол- и индоламинов, активности гуанилатциклазной на фоне снижения аденилатциклазной месенджерных систем, что может быть проявлением оксидативного стресса и превалированием катаболических процессов над анаболическими.

В патогенезе псориаза существенным звеном является нарушение регуляторных систем организма, в частности, процессов нейрогуморальной регуляции сосудистого тонуса, что подтверждается изменением содержания в крови вазоактивных веществ и сосудистой дистонией.  При изолированном и сочетанном с гипертензией псориазе происходит десинхронизация функционирования гипоталамо-гипофизарно-тиреоидного и надпочечникового нейроэндокринных комплексов, что подтверждается повышением в сыворотке крови адренокортикотропина, кортизола,  соматотропина и пролактина на фоне снижения тиротропина. Артериальная гипертензия не оказывает существенного влияния на динамику показателей гормонального статуса. Для исследуемой патологии характерным является развитие дисфункции эндотелия и нарушение синтеза эндотелиальных факторов - простациклина, эндотелина-1, оксида азота. Псориаз сопровождается прогрессированием эндогенной интоксикации, что выражается существенным повышением содержания молекул средней массы и гаптоглобина в сыворотке крови. Усиление тяжести заболевания закономерно отмечается на фоне разбалансирования систем нейроэндокринной регуляции вследствие нарушения процессов пролиферации, повреждения клеточных мембран и изменения их проникновения, накопления в крови токсичных соединений.

Изучение ионного обмена у больных изолированным и сочетанным с гипертонией псориазом выявило его глубокие нарушения, которые характеризовались количественным перераспределением кальция, фосфора, магния, меди, цинка, натрия, калия, железа в сыворотке крови, эритроцитах, моче и волосах. Это свидетельствует о патогенетической роли исследуемых биогенных элементов в механизмах формирования дерматоза, гипертензии и развития мембранной патологии, лежащей в основе политропных, органных, системных и функциональных изменений.

Высокоспецифичный информативный лабораторно-диагностический метод регистрации интенсивности сверхслабой индуцированной люминол-зависимой хеми-люминесценции сыворотки крови позволяет определить индекс эндогенной интоксикации больных псориазом и как следствие дифференцировать легкую, среднюю и тяжелую степень протекания болезни, что необходимо для обоснования  патогенетической терапии и оценки эффективности ее использования. Обосновано, что применение Корвитина и Пентоксифилина в комбинированной схеме терапии имеет значительный положительный потенциал и приводит к снижению индекса эндогенной интоксикации, показателей активности оксидативного стресса и воспалительного процесса, а также к регрессу псориатического процесса.  

Исследуемая патология является динамическим процессом с разносторонними патофизиологическими механизмами развития местных и системных осложнений. Адекватная оценка состояния защитных сил организма и понимание взаимодействия между разными компонентами иммунной, нервной и эндокринной систем позволяет быстро идентифицировать возникающие нарушения и определить стратегию целенаправленной диагностики и терапии.

Ключевые слова: псориаз, артериальная гипертензия, интегративные системы, диагностика, патогенетическая терапия.

SUMMARY

Belovol A.N. Pathogenesis and therapy of psoriasis with different degree of severity of endogenic intoxication and arterial hypertension. – Manuscript.

Dissertation for scientific degree of doctor of science (medicine) in specialty 14.01.20 – skin and venereal diseases. – O.O. Bogomolets Kyiv National Medical University, Kyiv, 2011.

The work generalizes the mechanisms of development of isolated and associated with arterial hypertension psoriasis based on polysystemic assessment of the organism homeostatic function and the state of parameters of metabolism and  their regulation system monitoring with consideration of main risk factors. The analysis and generalization of the results of the state of oxidant-antioxidant and ionic homeostasis, immune, neuromediator and endocrine systems, vascular endothelial factors of promoting blood microcirculation suggests about disorders in their cooperative interaction in provision of homeostatic function of the organism of the patients with psoriasis. The structural-metabolic disorders are based on reduction of the processes of bioenergetics, inhibition of restorative synthesis, microergic substrate production, prevalence of catabolic processes over anabolic ones, activation of active forms of oxygen, endothelial function disturbance. These changes result in development of tissue hypoxia and dystrophic and destructive changes in the skin, muscular and nervous tissue as well as other organs. It was proven that the pathogenetic peculiarities of psoriasis development both at isolated psoriasis and that associated with arterial hypertension were not different. It was substantiated that the investigated pathology was a dynamic process with various pathophysiological mechanisms of local and systemic complications development`. The adequate assessment of the state of the organism protective forces and understanding the interaction between various components of the nervous, endocrine and immune system allows to identify quickly the developing disorders, work out a new complex method of diagnosis of the degree of the disease severity using the index of endogenic intoxication and determine the strategy of purposeful therapy with positive administration of Corvitin and Pentoxifylline.

Key words: psoriasis, arterial hypertension, integrative systems, diagnosis, pathogenetic therapy.

Формат 60х84/16. Ум. друк. арк. 1,8. Тираж 100 прим.

Зам. № 256-11. Підписано до друку 11. 05. 11 р. Папір офсетний.

Надруковано з макету замовника у СПД ФО Бровін О.В.

61022, м. Харків, майдан Свободи, 7 (057) 758-01-08, (8066)822-71-30

Свідоцтво про внесення суб’екта до Державного реєстру

видавців та виготовників видавничої продукції

серія ДК № 3587 від 23.09.09.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

42985. Конструкция цепного траншейного экскаватора с баровым рабочим оборудованием для VII категории грунта 1.44 MB
  В настоящее время выпуском баровых грунторезных машин занимаются такие предприятия как Амкодор, МРМЗ (Михневкий ремонтно-механический завод), КМЗ (Копейский машиностроительный завод), ДЭЗ (Дмитровский экскаваторный завод) и др. В большинстве случаев в качестве базового тягача для этих машин используют пневмоколесные тракторы МТЗ-80(82) “Беларус” или гусеничные Т-170, Т-130, ДТ-75, которые часто спереди оборудуются бульдозерным отвалом.
42987. Контроль технологических процессов при изготовлении интегральных схем 2.57 MB
  Интегральные микросхемы в настоящее время являются одними из самых массовых изделий современной микроэлектроники. Тестовые интегральные микросхемы. Удобство контроля достигается либо последовательным либо параллельным включением в электрическую цепь элементов микросхемы. Тестовые микросхемы состоят из набора нескольких сотен однотипных элементов – диодов транзисторов резисторов переходов со слоя на слой пересечений проводников и др.
42988. Разработка многоканального реоофтальмографа 1.85 MB
  Представленный в данном дипломе реоофтальмограф предназначен для диагностики состояния сосудов глаза. Реоофтальмография метод позволяющий количественно оценивать изменения объемной скорости крови в тканях глаза. Такие электроды отличаются малыми габаритными размерами и соответственно малым весом хорошо контактируют с глазным яблоком не оказывают на него давления не вызывают раздражения глаза ни во время исследования ни...
42989. Расчёт и исследование системы стабилизации скорости вращения электродвигателя постоянного тока 736.5 KB
  Принципы управления регулирования на основе которых строятся автоматические системы имеют универсальный характер. Аналогичные принципы например принцип обратной связи заложены в регуляционные системы живых организмов системы управления производством обществом и т.1 Составление по принципиальной схеме структурных схем в динамике и статике Запишем передаточные функции отдельных элементов системы: тиристорный возбудитель: генератор: датчик скорости состоящий из тахогенератора и потенциометра ...
42990. Этапы разработки автоматизированного технологического комплекса для сборки подпятника с шарошкой долота 501.5 KB
  Стандартизация и менеджмент качества продукции. СТАНДАРТИЗАЦИЯ И МЕНЕДЖМЕНТ КАЧЕСТВА ПРОДУКЦИИ Выбор системы менеджмента качества и ее описание. Первой задачей построения той или иной структуры системы менеджмента качества является разработка согласование и публикация соответствующих рабочих процедур координирующих различные виды деятельности влияющие на качество в том числе: проектирование материальнотехническое обеспечение производство продукции и ее сбыт. Для того чтобы система МК выполняла свои функции в отношении...
42991. Проектирование двухступенчатого цилиндрического редуктора для эскалатора 845.5 KB
  Расчет прямозубой передачи Расчет косозубой передачи Расчет валов. Ориентировочный расчет валов Проверочный расчет валов Расчет шпоночных соединений Выбор и расчет подшипников Расчет...
42992. Повышение надежности автогрейдера путем разгрузки шарнира поворота хребтовой балки относительно подмоторной рамы гидроцилиндрами поворота хребтовой балки относительно подмоторной рамы 1.02 MB
  Описание автогрейдера При отделке земляного полотна дороги требуется произвести вырезание кюветов и профилирование поверхности и боковых откосов насыпи и выемок для придания этим элементам дорожного полотна необходимых поперечных и продольных уклонов.
42993. Информационная система Склад 1.54 MB
  Диаграммы вариантов использования предназначены для упрощения взаимодействия с будущими пользователями системы с клиентами и особенно пригодятся для определения необходимых характеристик системы.