65743

РАННЯ ДIАГНОСТИКА ТА ПРОГНОЗУВАННЯ БРОНХОЛЕГЕНЕВОЇ ДИСПЛАЗІЇ У НЕДОНОШЕНИХ НОВОНАРОДЖЕНИХ

Автореферат

Медицина и ветеринария

Упровадження сучасних технологій виходжування недоношених новонароджених високотехнологічних методик ШВЛ використання сурфактанту призвело до збільшення виживаності недоношених новонароджених що у свою чергу вплинуло на збільшення частоти БЛД. На сьогоднішній день існує безліч суперечок і питань у профілактиці та лікуванні БЛД.

Украинкский

2014-08-04

356.5 KB

0 чел.

PAGE  18

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

АГАШКОВ ВIКТОР СТЕПАНОВИЧ

                                                                                              УДК 616.235-036.8-07-053.31

РАННЯ ДIАГНОСТИКА ТА ПРОГНОЗУВАННЯ БРОНХОЛЕГЕНЕВОЇ ДИСПЛАЗІЇ У НЕДОНОШЕНИХ НОВОНАРОДЖЕНИХ

14.01.10 – педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук


Харків – 2011

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

КЛИМЕНКО ТЕТЯНА МИХАЙЛІВНА

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ  
України,
завідувач кафедри неонатології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

ОДИНЕЦЬ ЮРІЙ ВАСИЛЬОВИЧ,

Харківський національний медичний університет МОЗ
України,
завідувач кафедри педіатрії № 2

доктор медичних наук, професор
ТРАВЕРСЕ ГАЛИНА МИХАЙЛІВНА,

ВДНЗУ Українська медична стоматологічна академія

завідувач кафедри педіатрії №1 з пропедевтичною педіатрією

та дитячими інфекційними хворобами

Захист дисертації відбудеться «05» квітня 2011 року о 12.00 на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.609.02 при Харківській
медичній академії післядипломної освіти МОЗ України (61176,
м. Харків, вул. Корчагінців, 58).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківської медичної
академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м. Харків,
вул. Корчагінців, 58).

Автореферат розісланий «03» березня 2011 р.

Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
кандидат медичних наук, доцент                                  В. М. Савво


ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Упровадження сучасних технологій виходжування недоношених новонароджених, високотехнологічних методик ШВЛ, використання сурфактанту призвело до збільшення виживаності недоношених новонароджених, що, у свою чергу, вплинуло на збільшення частоти БЛД. Значущість бронхолегеневої дисплазії виходить за межі неонатології і розглядається як хронічна обструктивна хвороба дітей раннього віку, набуваючи при цьому форми медико-соціальної проблеми (О.П. Волосовець, С.П. Кривопустов, 2007; P. Speer et al., 2007; A.H. Jobe, E. Bancalari, 2006).

На сьогоднішній день існує безліч суперечок і питань у профілактиці та лікуванні БЛД. Об’єктом для дискусії є складність патогенетичних процесів при формуванні БЛД і, як наслідок, складність ранньої діагностики і прогнозування розвитку цієї патології (Г.М. Траверсе і співавт., 2009; Н. Ichiba, M. Saito, T. Yamano, 2009).

Основним патогенетичним механізмом у формуванні БЛД є запалення, проте співвідношення між пошкодженням легенів, запальними реакціями в легеневих судинах і альвеолярною гіпоплазією вивчене недостатньо в практичній неонатології. Проблема поліморфізму етіологічних чинників і гетерогенності патогенетичних механізмів вимагає глибшої деталізації і вивчення взаємозв’язку впливу різних етіопатогенетичних механізмів у розвитку БЛД (Т.К. Знаменська і співавт., 2006; Т.М. Клименко і співавт., 2006, R. Turunen et al., 2006).

Інколи діагноз БЛД встановлюється з явним запізненням або не встановлюється взагалі, що призводить до неправильної оцінки частоти БЛД і неефективності терапії (Ю.В. Одинець, Н.П. Алексеєва, 2008). Частота БЛД в Україні у новонароджених з масою тіла при народженні менше 1500 г складає 6-15% (Д.О. Добрянський, 2007). У Росії частота БЛД складає в середньому 20 % від числа всіх дітей, яким проводилась ШВЛ, з коливаннями від 5 % до 68 % в залежності від маси тіла при народженні і гестаційного віку (Н.А. Геппе., Н.Н. Розинова, Г.М. Дементьєва, 2009). Згідно з японськими даними частота БЛД залежить від маси тіла при народженні і складає: 5,7% у дітей з масою тіла 1250-1499 г., 18,6% при масі 1000-1249 г., вже 36,2% при масі 900 – 999 г., і плавно зростає до 77,8% при масі <500 г. (Н. Ichiba, M. Saito, 2009). Частота БЛД в США, Німеччині, Англії в залежності від терміну гестації складає: в групі новонароджених із ГВ=22-24 тижня – 68-90%; ГВ=25-27 тижнів – 13-74%; ГВ=28-30 тижнів – 8-24%; ГВ>30 тижнів – не більше 3% (H.W.Taeusch, R.A. Ballard, C.A. Gleason, 2005). Враховуючи, що останнім часом спосте-рігається тенденція до збільшення кількості дітей з дуже та надзвичайно малою масою тіла при народженні, слід очікувати і зростання частоти БЛД (Є.Є. Шунько і співав., 2009; А.В. Богданова, Е.В. Бойцова, 2009).

Стратегія вибору терапії при БЛД та її ефективності багато в чому визначається часовими рамками (невчасністю) верифікації діагнозу БЛД, що, можливо, і визначає короткочасну, сумнівну або незадовільну ефективність методів терапії. Тому, питання прогнозування та ранньої діагностики БЛД є актуальним для практичного неонатолога і педіатра(М.Л. Аряєв і співав., 2009; Ю.С. Коржинський, 2009, C.S. Buhimschi et al., 2009).

Особливості перебігу запальної реакції в організмі новонародженого багато в чому визначаються балансом у системі про- і протизапальних цитокінів, системі протеолітичних ферментів і їх інгібіторів, системі антиоксидантного захисту, системі факторів росту. Зважаючи на безліч фактів клінічних невідповідностей – при мінімальних ушкоджувальних чинниках розвиваються важкі форми захворювання і, навпаки, можна передбачити, що вищезгаданий баланс генетично детермінований визначеним певним гомеостатичним градієнтом потенціалу компенсаторних можливостей тієї або іншої системи. Вихід за межі цього градієнта викликає некеровані процеси запалення і замикає ряд порочних кіл: запалення

→ ШВЛ → запалення; оксидантний стрес → ШВЛ → оксидантний стрес та інші. Умови, механізми та терміни фіброзування легеневої тканини, а також його результати потребують детального вивчення. Наявні дані про динаміку деструктивних змін при різних формах патології у дітей пере-конують у тому, що дослідження патофізіології респіраторної системи дітей, що піддалися штучній вентиляції легенів у неонатальному періоді, дозволять виявити клінічно значимі маркери фіброзу, розробити методи ранньої діагностики БЛД і обґрунтувати нові способи профілактики БЛД і лікування цих хворих (Ю.Г. Антипкін, 2010; І.Е. Смірнов, 2009; S. Kazzi et al., 2004; А. Schulz, 2004; К. Chetty, 2008).

Трансформуючий фактор росту(transforming growth factor, TGF-ß1)підсилює синтез білків міжклітинного матриксу, колагену, активує нейтрофіли, сприяє новоутворенню сполучної тканини і судин. TGF-ß1, як фіброгенний цитокін, стимулючий зміну структури стінки бронху, його ремоделювання, може бути цінним біохімічним маркером у прогнозі формування та перебігу БЛД (C. Lecart et al., 2007; P. Kwinta et al., 2009; W.T. Harris et al., 2009).

Глибоке вивчення питань патогенезу БЛД дозволить оптимізувати ранню діагностику БЛД і ефективність терапії, а значить – знизити інвалідизацію і підвищити якість життя дітей з даною патологією. Тому виявлення ризику, тобто прогнозування формування БЛД в ранньому неонатальному періоді, буде вагомою заставою ефективності терапії, пріоритет якої має бути спрямований на мінімізацію пошкодження легенів через експозицію екзогенних, ендогенних і генетичних чинників (Май-данник В.Г., 2010, Т.М. Клименко і співавт., 2010; P. Speer et al., 2009).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами. Дисертація виконана в межах фрагмента науково-дослідної роботи кафедри неонатології Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України «Роль системи сполучної тканини в патогенезі специфічних та неспецифічних захворювань» (№ держ. реєстрації: 0108U002122).

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікувально-профілактичної допомоги новонародженим з протезуванням функції зовнішнього дихання шляхом удосконалення прогнозування формування і діагностики бронхолегеневої дисплазії на підставі вивчення особливостей впливу ушкоджувальної дії трансформуючого фактору росту ß1 (transforming growth factor = TGF- ß1) у ранньому неонатальному періоді.

Задачі дослідження:

1. Виявити частоту БЛД та патогенетичні чинники, що детермінують формування БЛД у недоношених новонароджених з перинатальною патологією, яким проводилася ШВЛ в умовах перинатального центру.

2. Дослідити особливості вмісту TGF-ß1 у сироватці крові і визначити його роль у формуванні БЛД в недоношених новонароджених з перинатальною патологією, що вимагає протезування функції дихання в ранньому неонатальному періоді.

3. Встановити роль клініко-інструментальних, рентгенологічних і біохімічних предикторів прогнозування формування БЛД у недоношених новонароджених з важкими дихальними порушеннями в ранньому неонатальному періоді.

4. Провести оцінку діагностичної інформативності предикторів ступеня тяжкості БЛД у недоношених новонароджених з респіраторними порушеннями, обумовленими первинним та вторинним дефіцитом сурфактанту, в динаміці неонатального періоду.

5. Оцінити клінічну ефективність прогностичного алгоритму формування БЛД і діагностики ступеню тяжкості БЛД у недоношених новонароджених в ранньому неонатальному періоді.

Об’єкт дослідження – бронхолегенева дисплазія різного ступеня тяжкості.

Предмет дослідження – поширеність та чинники ризику формування БЛД, рівні вмісту TGF-ß1 у сироватці крові у недоношених новонароджених з перинатальною патологією, яким проводилась ШВЛ в ранньому неонатальному періоді.

Методи дослідження: клінічні, інструментальні, лабораторні, імунологічні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів.

Вперше в неонатології визначена і патогенетично обгрунтована детермінуюча роль протизапального цитокіна – TGF-ß1 як головного вторинного чинника, в стійкості, організації і компенсації структурно-функціональних змін легенів при важких дихальних порушеннях і формуванні БЛД в ранньому неонатальному періоді у недоношених новонароджених різного терміну гестації.

Вивчені і представлені особливості вмісту TGF-ß1 в сироватці крові у недоношених новонароджених із перинатальною патологією і в умов-но здорових новонароджених в неонатальному періоді.

Вперше в неонатології визначені нові дефініції (збудовано патогенетичний патерн БЛД) в патогенезі формування БЛД в ранньому неонатальному періоді у недоношених новонароджених з важкою дихальною недостатністю в умовах упровадження нових перинатальних технологій виходжування.

Науково обґрунтована діагностична інформативність предикторів ступеня тяжкості БЛД у недоношених новонароджених з респіраторними порушеннями, обумовленими первинним і вторинним дефіцитом сурфактанту, в динаміці неонатального періоду.

Доведена клінічна ефективність впровадження прогностичних алгоритмів формування БЛД і діагностиці ступеня тяжкості БЛД у недоношених новонароджених в умовах перинатального центру. Заявка на винахід (корисну модель) «Спосіб діагностики можливості виникнення бронхолегеневої дисплазії у недоношених новонароджених в ранньому неонатальному періоді» № u 2011 00633 від 20.01.2011 р.

Практичне значення одержаних результатів. Науково-обгрунтований спосіб ранньої діагностики БЛД у недоношених новонароджених з респіраторними порушеннями за допомогою розроблених прогностичних алгоритмів з доведеною клінічною ефективністю може бути використаний для об’єктивізації діагностичного процесу та прогнозування варіантів перебігу захворювання.

Запропоновані алгоритми дозволяють диференційовано і своєчасно змінювати стратегію терапії в ранньому неонатальному періоді, пріоритет якої має бути спрямований на мінімізацію пошкодження легенів через експозицію екзогенних, ендогенних і генетичних факторів патогенезу БЛД.

У новонароджених з важким кардіореспіраторним дистресом, яким проводилась ШВЛ у ранньому неонатальному періоді, запропоновані додаткові критерії раннього фіброзу легеневої тканини – показники рівнів вмісту TGF-ß1 у сироватці крові в динаміці раннього неонатального пе-ріоду.

Научно-обгрунтована і доведена доцільність використання екзогенного сурфактанту не лише з профілактичною, але і з лікувальною замісною метою у новонароджених з масою тіла при народженні ≥ 1501 г., оскільки це є сприятливим прогностичним чинником.

У результаті проведених досліджень у роботу відділення інтенсивної терапії новонароджених ХМКПБ із НС, що виконує функцію перинатального центру, упроваджений прогностичний алгоритм формування БЛД (надійність 95-100%) і диференційований підхід діагностики ступеня тяжкості БЛД у недоношених новонароджених (надійність 76-90%). Результати дисертаційної роботи впроваджені в навчальний процес кафедри неонатології ХМАПО, кафедри педіатрії ХМАПО і поліклінічної педіатрії ХМАПО.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням. Автором обрана та обґрунтована тема, проаналізована вітчизняна та закордонна література, позначена мета, завдання, об’єкт та методи досліджень. Автор здійснив клінічний набір хворих та брав безпосередню участь у веденні усіх новонароджених, яких було включено до дослідження, провів клініко-інструментальні дослідження, статистичний аналіз отриманих результатів та їх інтерпретацію. Дисертантом написані усі розділи дисертації, сформульовані основні положення і висновки, практичні рекомендації, підготовлені статті та виступи на конференціях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації докладалися і обговорювалися на науково-практичній конференції з міжнародною участю «Фізіологія і патологія новонароджених» (Київ, 2007); 16 міській науково-практичній конференції лікарів-педіатрів «Сучасні методи діагностики та лікування – в практику охорони здоров’я дітей» (Харків, 2007); 4 конгресі педіатрів України «Сучасні проблемі клінічної педіатрії» (Київ, 2007); 1 з’їзді неонатологів України (Одеса, 2007); українській науково-практичній конференції на честь 115-річниці підстави кафедри педіатрії ХДМУ «Сучасна педіатрія. Проблеми і перспективи» (Харків, 2007); науково-практичній конференції «Проблемні питання діагностики та лікування дітей з соматичною патологією» (Харків, 2008); 5-му конгресі неонатологів України з міжнародною участю «Актуальні питання неонатології» (Київ, 2010); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Новітні технології в педіатричній науці, практиці та освіті» (Одеса, 2010), 12 Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання педіатрії», присвяченій пам’яті члена-кореспондента НАН, АМН України, РАМН, професора В.М. Сідельникова (Донецьк, 2010).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 наукових праць (з них 5 – у фахових виданнях, визнаних ВАК України).

Структура та об’єм дисертації. Обсяг дисертації становить 144 сторінки. Дисертація містить вступ, огляд літератури, об’єкт та методи дослідження, 4 розділи власних досліджень, аналіз та узагальнення результатів, висновки, практичні рекомендації та список використаної літератури, який включає 108 праць (18 – вітчизняних та країн СНД та 90 – зарубіжних авторів), що складає 11 сторінок. Робота ілюстрована 49 таблицями та 15 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт та методи досліджень. Відповідно до поставленої мети і завдань наукової роботи проаналізовано результати спостережень 110 недоношених новонароджених, які народилися в період з 05.10.2006 по 25.12.2009 в пологових будинках м. Харкова і Харківської області і що знаходилися на стаціонарному лікуванні в ВІТН ХМКПБ із НС. Для вирішення поставлених завдань були сформовані альтернативні групи: а) основна група (n=60), що включала недоношених новонароджених з дихальними розладами, які знаходилися із цього приводу на ШВЛ і в яких надалі сформувалася БЛД; б) контрольна група (n=40), що включала недоношених новонароджених з дихальними розладами, яким проводилася ШВЛ, але при цьому БЛД не сформувалася; в) група практично здорових новонароджених (n=10) з гладким неускладненим перебігом раннього неонатального періоду. Критерій включення новонароджених в основну та контрольну групи базувався на необхідності проведення ШВЛ в ранньому неонатальному періоді з пріоритетом на групу новонароджених з масою тіла при народженні <1500 г та терміну гестації < 32 тижнів. Дана вибірка носила ретроспективний характер та ґрунтувалася на подальшому формуванні БЛД чи її відсутності.

Група практично здорових новонароджених була сформована для дослідження і визначення норм рівнів TGF-ß1 у новонароджених в сироватці венозної крові в ранньому неонатальному періоді. У сформованих групах ретроспективно вивчені та оцінені клініко-анамнестичні, лабораторні, інструментальні та терапевтичні предиктори формування БЛД в неонатальному періоді. Об’єм обстежень для комплексного підходу в діагностиці БЛД був визначений виходячи з сучасної робочої класифікації БЛД і її ступеня тяжкості (Н.А. Геппе, 2009). Спостереження за дітьми в умовах стаціонару проводили до моменту виписки.

Визначення протизапального цитокіна – трансформуючого фактора росту ß1 (transforming growth factor = TGF-ß1) у сироватці крові в динаміці раннього неонатальному періоді (на1-у та 6–7-у добу життя новонародженої дитини) проводилося імуноферментним методом з використанням стандартних наборів «TGF-ß1 ELISA (EIA-1864)» фірми «DRG» (Німеччина) і здійснювалося відповідно до інструкції фірми виробника.

При вивченні чинників патогенезу БЛД, враховуючи, що більшість ознак носили якісний характер, як критерій достовірності значень показників між групами, окрім параметричного критерію t-Стьюдента, застосовувався непараметричний критерій φ-Фішера. Для ствердження достовірності різниці враховувалася загальноприйнята в медичних наукових дослідженнях величина вірогідності безпомилкового прогнозу (р). Достовірність різниці між порівнюваними середніми величинами вважалась суттєвою у випадку р<0,05.Для встановлення зв’язку між рівнями TGF-ß1 у сироватці крові та іншими предикторами формування БЛД використовувався кореляційний аналіз. Для оцінки взаємозв’язку всіх параметрів груп, що вивчаються, здійснювався системний аналіз за допомогою метода кореляційних структур. Для візуального зображення відмінностей кореляційних структур застосовувався метод максимального кореляційного шляху (А.Н. Зосимов, В.П. Голік, 2009).

Для розробки прогностичних алгоритмів ознаки, що вивчалися, були розподілені на градації, після чого за допомогою неоднорідної послідовної процедури Вальда-Генкіна були визначені прогностичні коефіцієнти (ПК) і прогностична інформативність (I) градації показників. До алгоритмів включалися лише ознаки, починаючи з помірної і вище інформативністю (I≥ 0,50).

Результати власних досліджень та їх обговорювання.

Вивчена в рамках дослідження частота БЛД по ВІТН ХМКПБ із НС в середньому відповідала світовим показникам і склала: у групі новонароджених, яким проводилась ШВЛ, із ТГ=22-24 тижня – 100%; ТГ=25-27 тижнів – 59,6%; ТГ=28-30 тижнів – 18,4%; ТГ>30 тижнів – 1,8%. При вивченні впливу ТГ і маси тіла при народженні визначено, що патогенетична спрямованість маси тіла має нелінійний характер, співпадаючий з такою гестаційного віку, а саме: негативний уплив проявляє дуже низька маса тіла при народженні (< 999 г) і ТГ < 27 тижнів. Отримані результати свідчать, що незрілість легенів недоношеного новонародженого, маркером якої виступають гестаційний вік і маса тіла новонародженого, є важливим, але недостатньо патогенетичним чинником БЛД. Пусковою причиною в розвитку БЛД виступають ШВЛ та інфекції, які потенціюють запальний процес у легенях новонародженого.

Встановлено, що тривалість ШВЛ (≥ 29 днів) була специфічна для групи хворих на БЛД, оскільки визначалася лише (76,67%) серед них (р<0,001). Загальновідомим є факт токсичної дії високих концентрацій кисню у вдихуваній суміші, що призводить до пошкодження епітеліального і ендотеліального бар’єрів та супроводжується зниженням розтяжності альвеол, вже порушеної внаслідок дефіциту сурфактанту. Це викликає посилювання порушення співвідношення між вентиляцією і легеневим кровообігом, що вимагає використання вищих параметрів ШВЛ. Для порівняння параметрів ШВЛ в альтернативних групах були проаналізовані значення концентрації кисню у вдихуваній суміші і середній тиск, як основні чинники, що ушкоджують легеневу тканину. Аналіз КОС зазначив, що достовірних відмінностей за показниками КОС між групами не виявлено (р>0,05 за всіма досліджуваними показниками КОС), що відображає адекватну ефективність ШВЛ, яка проводилася в обох групах.

Вивчення ролі запалення легенів у розвитку БЛД показало, що майже у всіх дітей з БЛД (93,33%) була діагностована внутрішньоутробна пневмонія. Синдром дисплазії сполучної тканини визначався виключно у хворих БЛД (8,33%) і не визначався в контрольній групі (р<0,05). Це дозволяє зробити висновок, що спадково обумовлені особливості синтезу та деградації колагену у поєднанні із запальним процесом у бронхоальвеолярній системі сприяє прискореній та надлишковій ініціації фібропластичних процесів у легенях і легеневих судинах. При вивченні впливу супутньої патології на патогенетичні механізми формування БЛД встановили, що постнатальна гіпотрофія спостерігалася лише серед хворих з БЛД (11,67%; р<0,05). Відмічена тенденція до частішого виявлення у хворих на БЛД постнатальної анемії, ВШК, ПВІ, ЛГ, гемодинамічно значущої ВАП, ретинопатії недоношених та імунодефіцитних станів.

У зв’язку з тим, що одним з важливих патоморфологічних субстратів БЛД є гіперактивація фібропластичних процесів у бронхолегеневої системі, нами вивчений вміст у сироватці крові трансформуючого фактору росту (TGF-ß1) у хворих і здорових новонароджених у динаміці раннього неонатального періоду. TGF-ß1 бере участь в регуляції процесів проліферації і стимулює продукцію колагену та мітогенез фібробластів.

Аналіз отриманих результатів по вивченню показників рівнів трансформуючого фактора росту у сироватці крові в динаміці раннього неонатальному періоді (на1-у та 6–7-у добу життя новонародженої дитини) (табл. 1, 2).

                                                   Таблиця 1

Вміст трансформуючого фактора росту в сироватці крові у дітей основної, контрольної і практично здорових груп новонароджених в 1-у добу життя(М±m)

Показник

Основна (n=60)

Контрольна (n=40)

Здорові (n=10)

TGF-ß1, трансформуючий фактор росту β1 (нгр/мл)

23,58±0,45 р<0,001

13,98±0,32 р<0,05, р1<0,001

12,71±0,42

Довірчий інтервал (95%)

22,68-24,48

13,34-14,62

11,85-13,57

Примітка: р – по відношенню до здорових; р1 – між групами хворих.

Із даних табл. 1 витікає, що у хворих обох груп відмічено достовірне підвищення рівня TGF-β1 в порівнянні із здоровими новонародженими. Проте, якщо у хворих контрольної групи це перевищення склало 10% (р<0,05), то у дітей основної групи – 85,5% (р<0,001).

                                                      Таблиця 2

Вміст трансформуючого фактору росту в сироватці крові у дітей основної, контрольної і практично здорових груп новонароджених на 6–7-у добу життя(М±m)

Показник

Основна (n=60)

Контрольна (n=40)

Здорові (n=10)

TGF-ß1, трансформуючий фактор росту β1 (нгр/мл)

29,37±0,88 р<0,001

12,37±0,392 р<0,001,р1<0,001

9,49±0,51

Довірчий інтервал (95%)

27,61-31,13

11,59-13,15

8,47-10,5

Примітка: р – по відношенню до здорових; р1 – між групами хворих.

Дані табл. 2 свідчать, що закономірності, виявлені у 1-у добу життя новонароджених, залишаються незмінними і на 6–7-у добу їх життя. Так, у хворих контрольної групи відмічено підвищення рівня TGF-β1 на 30,5% (р<0,001), а у дітей основної групи – на 209,4% (р<0,001). Між групами хворих також виявлені значимі відмінності. При цьому у дітей основної групи вміст цього цитокіна був вищий, ніж у хворих контрольної групи, на 137% (р<0,001). При порівнянні динаміки значень TGF-β1 у 1-у і 6–7-у добу життя новонародженого в даних групах встановлено, що у здорових та дітей контрольної групи мало місце достовірне зниження в сироватці крові рівня TGF-β1. У здорових динаміка зниження більш виражена (на 25,4%; р<0,001), ніж у новонароджених контрольної групи (11,4%; р<0,01). У дітей основної групи, навпаки, відмічено достовірне збільшення (на 24,6%; р<0,001) рівня в сироватці крові цього протизапального і фіброгенного цитокіна. Виявлені відмінності пояснюються тим, що у хворих контрольної групи терапія в ранньому неонатальному періоді приводить до реконвалесценції і, значить, до ослаблення запального процесу в бронхіальній системі та зниження рівня TGF-β1. У хворих БЛД, навпаки, на 6–7-у добу визначається наростання морфологічних порушень, що поєднується з адекватним збільшенням рівня чинника, що протистоїть клітинній альтерації – фактор активації фібропластичних процесів (TGF-β1).

При аналізі частки хворих, у яких відмічено той або інший вектор динаміки рівнів TGF-β1 в сироватці крові, було виявлено, що у дітей основної групи в переважному числі мало місце збільшення рівня TGF-β1 на 6–7-у добу, тоді як у дітей контрольної групи частка таких хворих склала лише 1/3 (30%). Навпаки, зниження вмісту TGF-β1 на 6–7-у добу в 6,7 разу частіше спостерігалася серед хворих контрольної групи (67,5% проти 10% у хворих на БЛД; р<0,001). Що стосується хворих без динаміки показника TGF-β1 у сироватці крові, то їх частота в групах була дуже низькою (1,67% у дітей основної групи і 2,5% у хворих контрольної групи) та істотної різниці не мала (р>0,05). Таким чином, не лише абсолютні значення TGF- β1, але і спрямованість динаміки рівнів TGF-β1 в сироватці крові на 6–7-у добу життя можуть служити надійним критерієм прогнозу розвитку БЛД.

Враховуючи, що між TGF-β1 та іншими патогенетичними чинниками БЛД виникають взаємодії, були проведені інтеркорреляції між ними та здійснений системний аналіз методом кореляційних структур (А.М. Зосимов, В.П. Голік; 2009) (рис. 1).

Рис. 1. Кореляційні структури чинників патогенезу БЛД

––прямий зв’язок; ------ зворотний зв’язок; ВД – вершина динаміки рівня TGF-β1 на 6–7-у добу; М – маса тіла при народжені; ТГ – термін гестації; СД – спрямованість динаміки рівнів TGF-β1 у сироватці крові на 6–7-у добу; ШВЛ – тривалість штучної вентиляції легенів

Аналіз кореляційних структур хворих основної і контрольної груп за характером зв’язків відзначає принципові відмінності один від одного. При цьому показник кореляційної відмінності (ПКВ), який враховує міру «портретних» відмінностей кореляційних структур, наближався до максимального значення (ПКВ=92,31%). Це означає, що у хворих основної групи виникає принципово інша (на 92,31%), ніж у хворих контрольної групи, патогенетична домінанта, яка і формує БЛД. При цьому у хворих основної групи TGF-β1 виявив зворотні зв’язки з масою тіла і терміном гестації. Це означає, що при зниженні ТГ і маси тіла новонародженого підвищується рівень TGF-β1 у сироватці крові. Крім того, показники TGF-β1 виявили прямі кореляції зі статтю новонародженого і спрямованістю динаміки рівнів TGF-β1 у сироватці крові на 6–7-у добу. Звідси витікає, що у хлопчиків визначаються вищі значення TGF-β1 у сироватці крові, ніж у дівчаток, та чим вище рівень TGF-β1 у 1-у добу життя, тим вище вірогідність збільшення вихідного значення TGF-β1 на 6-7 діб життя. Вище-перелічений характер зв’язків носить декомпенсаторную значущість, що і визначає формування БЛД. У новонароджених контрольної групи показники TGF-β1 виявили в 2 рази меншу інтеграцію з іншими чинниками (два зв’язки). При цьому рівень TGF-β1 у сироватці крові прямо корелював з масою тіла і зворотно – із статтю. Такий характер зв’язків має компенсаторну значущість. Це пояснюється тим, що у хворих контрольної групи підвищення рівня TGF-β1 носить нормокомпенсаторний характер і тому чим більш зрілий гестаційний вік новонародженого, а значить і більша його маса тіла, тим більше якісна визначається відповідь організму на запальний процес у вигляді підвищення рівня TGF-β1 у сироватці крові. Привертає увагу і відмінність зв’язків у групах такого показника, як тривалість ШВЛ у дітей основної групи. Цей чинник виявив прямий зв’язок із статтю новонародженого і зворотній із ТГ. Це означає, що в хлопчиків вірогідність формування БЛД вище при триваліших термінах ШВЛ. Крім того, термін гестації визначає тривалість ШВЛ, а саме: чим менше термін гестації, тим більше тривалі терміни ШВЛ отримує хворий.

У дітей контрольної групи тривалість ШВЛ виявила прямі кореляції із спрямованістю та величиною динаміки рівнів TGF-β1 у сироватці крові на 6–7-у добу життя і зворотний зв’язок із статтю новонародженого. З указаного характеру зв’язків витікає, що чим суттєве підвищення рівня TGF-β1 на 6–7-у добу життя новонародженого, тим більш тривало застосовується ШВЛ.

Виявлена принципова відмінність патогенетичних матриць у хворих основної і контрольної груп є науковим обґрунтуванням для розробки високо надійних критеріїв прогнозування розвитку БЛД. Враховуючи, що сила зв’язків між патогенетичними чинниками у хворих основної групи різна, це дає можливість за допомогою методу максимальної кореляційної дороги (А.М. Зосимов; В.П. Голік, 2009) побудувати патогенетичний патерн БЛД (рис. 2).

Із рис. 2 витікає, що збільшення вмісту TGF-β1 поєднується із збільшенням тривалості ШВЛ, а збільшення тривалості ШВЛ поєднується з низьким терміном гестації і через бічну (другорядну) гілку патерну з низькою масою тіла. Незрілість легеневої тканини (ТГ) сприяє більш вираженому зростанню TGF-β1 на 6–7-у добу життя новонародженого. У свою чергу, через бічні гілки патерну стать новонародженої дитини прямо пов’язана з тривалістю ШВЛ, а збільшення TGF-β1 – із спрямованістю його динаміки, тобто із збільшенням TGF-β1 у сироватці крові на 6–7-у добу життя хворого.

Таким чином, в патогенезі БЛД задіяні багато чинників, які у часовому порядку можна розділити на: первинні, пускові і вторинні. Як первинні чинники патогенезу виступають: спадкові особливості синтезу і деградації колагену, стать новонародженого, незрілість легеневої тканини. Пусковою причиною розвитку БЛД є інфекція у вигляді внутрішньоутробної пневмонії та ШВЛ, які потенціюють запальний процес у легенях. Як головний вторинний чинник патогенезу виступає гіперпродукція цитокіна TGF-β1, що викликає формування гіперпластичних і фіброзуючих процесів у бронхіальній системі та інтимі легеневих судин. При цьому важливим прогностичним чинником є наростання рівня TGF-β1 в сироватці крові на 6–7-у добу життя новонародженого.

Рис. 2. Кореляційний патогенетичний патерн формування БЛД

–– прямий зв’язок; ---- зворотний зв’язок; ↑ – збільшення; ↓ – зниження

Модуляторами патогенезу БЛД, тобто другорядними чинниками, які проявляють свою дію лише за наявності головних чинників і потенціюють їх дію, виявилися: зимовий сезон народження дитини, постнатальна анемія, постнатальна гіпотрофія, а також чинники, які потенційно можуть упливати на тривалість ШВЛ: ступінь ЛГ, постгіпоксична кардіоміопатія, гемодинамічно значуща ВАП і гипоксично-геморагічне ураження ЦНС з ВШК 3-4 ст. і постгеморагічною гідроцефалією, які частіше спостерігалися в основній групі. При вивченні патогенетичних чинників у групах з масою тіла при народженні до 1500 г і понад 1500 г були виявлені відмінності, це дає підставу до висновку про те, що розробка прогностичних алгоритмів розвитку БЛД повинна здійснюватися не у всій популяції хворих основної групи, а в окремих групах, а саме: з масою тіла при народженні до 1500 г і понад 1500 г.

Для розробки прогностичних алгоритмів ознаки, що вивчалися, були розподілені на градації, після чого за допомогою неоднорідної послідовної процедури Вальда-Генкіна були визначені прогностичні коефіцієнти (ПК) і прогностична інформативність (I) градації показників. До алгоритмів включалися лише ознаки, починаючи з помірної і вище інформативністю (I≥ 0,50). Прогнозування за допомогою алгоритмів здійснюється шляхом алгеброїчного підсумовування ПК до моменту досягнення прогностичного порогу, який для 95% рівня надійності складає ≥ 13,0 і 99,9% ≥ 30,0. Наводимо приклад алгоритму прогнозу розвитку БЛД у новонароджених із масою тіла при народжені ≤ 1500 г в таблиці 3.

Аналогічно розроблені алгоритм прогнозу розвитку БЛД у новонароджених з масою тіла при народженні ≥ 1501 г та алгоритми диференціації ступеня тяжкості БЛД. Порівняння прогностичної значущості рівня TGF-ß1 залежно від маси тіла при народженні у новонароджених з важкими респіраторними порушеннями, обумовленими первинним і вторинним дефіцитом сурфактанту, встановило значимішу роль TGF-ß1 для новонароджених з масою тіла ≥ 1501 г (Ī=11,5), ніж для новонароджених з масою тіла ≤ 1500 г (Ī=9,86). Доведено, що в групі новонароджених з масою тіла при народженні ≥ 1500 г використання інтратрахеально екзогенного сурфактанту є сприятливим прогностичним чинником (I=1,50) і виправдовує використання сурфактанту не лише з профілактичною, але і з лікувальною замісною метою у новонароджених з масою тіла при народженні ≥ 1501 г.

На рис. 3 запропонована послідовність роботи з прогностичними алгоритмами.

                                                               Таблиця 3

Алгоритм прогнозу розвитку БЛД у новонароджених з

масою тіла при народженні ≤ 1500 г

Показник

Градація показника

ПК

I

Рівень TGF-ß1 у сироватці крові, нгр/мл (1-а доба життя новонародженої дитини)

≤ 17,5

-16,5

14,03

17,6-19,4

0

≥ 19,5

+16,5

Рівень TGF-ß1 у сироватці крові, нгр/мл (6–7-а доба життя новонародженої дитини)

≤ 12

-14,9

12,10

12,1-22,1

-5,6

≥ 22,2

+16,5

Тривалість ШВЛ, доба

≤ 15

-15,0

11,41

16-28

0

≥ 29

+15,4

Ступінь збільшення вмісту TGF-ß1 у сироватці крові, нгр/мл (на 6–7-у добу життя новонародженої дитини)

≤ 2,0

-14,8

10,15

2,1-4,0

-4,8

4,1-4,9

-1,5

≥ 5,0

+16,0

Маса тіла при народжені, г

<999

+15,0

7,02

1000-1200

-5,6

1201-1500

-7,8

Гестаційний вік, тиж.

≤ 27

+13,0

5,52

28

-2,0

≥ 29

-10,2

Спрямованість динаміки рівнів TGF-ß1 у сироватці крові на 6–7-у добу життя новонародженої дитини

збільшення

+4,5

3,14

зниження

-7,1

без динаміки

0

Внутрішньоутробна пневмонія

є

+1,5

2,53

немає

-13,0

Постнатальна анемія

є

+11,1

2,41

немає

-2,0

Синдром дисплазії сполучної тканини

є

+10,8

1,13

немає

-1,0

Гемодинамічно значуща ВАП

є

+4,6

0,90

немає

-1,8

Легенева гіпертензія

є

+10,0

0, 82

немає

-1,0

Постнатальна гіпотрофія

є

+8,8

0,49

немає

-0,8

Гіпоксичне-геморагічне ураження ЦНС із ВШК 3-4 ст. та постгеморагічною гідроцефалією

є

+8,1

0,45

немає

-0,5

Примітка. Знак плюс «+» свідчить на користь розвитку БЛД, а знак мінус «-» відкидає вірогідність розвитку БЛД.

Рис. 3. Послідовність роботи з прогностичними алгоритмами

Таким чином, використання запропонованих алгоритмів прогнозу розвитку БЛД і ступеня тяжкості патології дозволить своєчасно змінювати стратегію терапії, яка повинна бути спрямована на мінімізацію пошкоджувальної дії екзогенних, ендогенних та генетичних чинників.

ВИСНОВКИ

У дисертації визначено теоретичне обґрунтування нового вирішення одного із завдань неонатології – удосконалення диференційованого підходу до раннього прогнозування формування БЛД і діагностиці ступеня тяжкості у недоношених новонароджених з важкими дихальними порушеннями, яким проводилася штучної вентиляції легенів.

  1.  Захворюваність БЛД в умовах перинатального центру склала: у групі недоношених новонароджених із ГВ=22-24 тижня – 100%; ГВ= 25-27 тижнів – 59,6%; ГВ=28-30 тижнів – 18,4%; ГВ>30 тижнів – 1,8%. Чинниками, що детермінують формування БЛД у недоношених новонароджених з перинатальною патологією, яким проводилася ШВЛ в умовах упровадження сучасних перинатальних технологій, є: як первинна причина БЛД – незрілість легеневої тканини (ГВ менше 28 тижнів); спадкові особливості синтезу і деградації колагену (недиференційований синдром сполучнотканинної дисплазії); чоловіча стать. Пусковою причиною розвитку БЛД є – внутрішньоутробна пневмонія (93%) і ШВЛ, які потенціюють запальний процес у легенях.
  2.  Модуляторами патогенезу БЛД (тобто другорядними чинниками, які проявляють свою дію лише за наявності головних чинників і потенціюють їх) є: зимовий сезон народження дитини, постнатальна анемія, постнатальна гіпотрофія, легенева гіпертензія, постгіпоксична кардіоміопатія, гемодинамічно значуща ВАП, гіпоксично-геморагічне ураження ЦНС з ВШК 3-4 ст. і постгеморагічною гідроцефалією.
  3.  У недоношених новонароджених з важкими респіраторними розладами, у яких в подальшому формувалася БЛД, рівень TGF-ß1 у сироватки крові в 1-у добу життя склав 23,58±0,45 нгр/мл, що було на 85,5% вище в порівнянні з рівнем TGF-ß1 у новонароджених, у яких БЛД не сформувалася (р<0,001). На 6–7-у добу життя визначалась гіперпродукція протизапального фіброгенного цитокіну TGF-ß1 до 29,37±0,88 нгр/мл (р<0,001) у тих хворих, в яких формуються гіперпластичні і фіброзуючі процеси в бронхіальній системі.
  4.  Розроблений патогенетичний патерн БЛД свідчить на користь визначальної ролі головного вторинного чинника патогенза – гіперпродукції TGF-ß1 серед клініко-інструментальних, рентгенологічних і біохімічних предикторів прогнозування формування БЛД у недоношених новонароджених з важкими дихальними порушеннями. Зростання рівнів вмісту TGF-ß1 у сироватці крові наприкінці раннього неонатального періоду є достовірним критерієм прогнозу формування фіброзуючих процесів у легенях. При цьому в патогенезі тяжкості БЛД останні не мають настільки значимої ролі, на перше місце виходять показники тривалості ШВЛ і незрілості бронхолегеневої системи.
  5.  Порівняння прогностичної значущості рівня TGF-ß1 залежно від маси тіла при народженні у новонароджених з важкими респіраторними порушеннями, обумовленими первинним і вторинним дефіцитом сурфактанту, встановило значимішу роль TGF-ß1 для новонароджених з масою тіла ≥ 1501 г (Ī=11,5), ніж для новонароджених з масою тіла ≤ 1500 г (Ī=9,86). Доведено, що в групі новонароджених з масою тіла при народженні ≥ 1500 г використання інтратрахеально екзогенного сурфактанту є сприятливим прогностичним чинником (I=1,50) і виправдовує використання сурфактанту не лише з профілактичною, але і з лікувальною замісною метою у новонароджених з масою тіла при народженні ≥ 1501 г.
  6.  Результатом аналізу прогностичних коефіцієнтів і прогностичної інформативності патогенетично обґрунтованих чинників формування БЛД стала розробка алгоритмів диференційованого підходу до прогнозу захворювання залежно від маси тіла новонародженого. Аналіз клінічної ефективності впровадження прогностичних алгоритмів формування БЛД у новонароджених з важкими респіраторними порушенням, яким проводилася ШВЛ в ранньому неонатальному періоді, показали високу надійність 95-100%.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

  1.  У новонароджених з важким кардіореспіраторним дистресом, які знаходяться на ШВЛ в ранньому неонатальному періоді, запропоновано в комплекс обстеження включити визначення і облік рівнів вмісту TGF-ß1 у сироватці крові в динаміці раннього неонатального періоду.
  2.  До групи новонароджених високого ризику формування БЛД необхідно відносити дітей з масою тіла при народженні ≤ 999 г і терміном гестації ≤ 28 тижнів, яким проводиться ШВЛ та при обстеженні визначені показники рівнів в сироватці крові TGF-ß1 у 1-у добу ≥ 19,5 нгр/мл; на 6–7-у добу ≥ 22,2 нгр/мл; ступень приросту TGF-ß1 у сироватці крові на 6–7-у добу ≥ 5,0 нгр/мл і спрямованість динаміки рівня TGF-ß1 на 6–7-у добу у вигляді його збільшення.
  3.  Для оптимізації ранньої діагностики БЛД у новонароджених з високим ризиком формування фіброзу легеневої тканини рекомендовано використовувати прогностичні алгоритми, послідовність роботи з якими представлена на рис. 2.
  4.  Прогнозування за допомогою алгоритмів прогнозу розвитку БЛД у новонароджених з масою тіла при народженні ≤ 1500 г і ≥ 1501 здійснюється шляхом алгебраїчного підсумовування ПК до моменту досягнення прогностичного порогу, який для 95% рівня надійності складає ≥ 13,0 і 99,9% ≥ 30,0. Якщо біля суми ПК знаходиться знак плюс – прогнозують розвиток БЛД, а якщо знак мінус – відкидають можливість розвитку БЛД.
  5.  Прогнозування за допомогою алгоритмів прогнозу легкої і середньотяжкої або тяжкої БЛД здійснюється шляхом алгебраїчного підсумовування ПК до моменту досягнення прогностичного порогу, який для 95% рівня надійності складає ≥ 13,0 і 99,9% ≥ 30,0. Якщо біля суми ПК знаходиться знак плюс – прогнозують розвиток середньотяжкої або тяжкої БЛД, а якщо знак мінус – розвиток легкої БЛД.
  6.  Прогнозування за допомогою алгоритмів прогнозу середньотяжкої і тяжкої БЛД здійснюється шляхом алгебраїчного підсумовування ПК до моменту досягнення прогностичного порогу, який для 95% рівня надійності складає ≥ 13,0 і 99,9% ≥ 30,0. Якщо біля суми ПК знаходиться знак плюс – прогнозують розвиток тяжкої БЛД, а якщо знак мінус – розвиток середньотяжкої БЛД.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Клименко Т.М. Новое в дефиниции патогенеза бронхолегочной дисплазии у новорожденных / Т.М. Клименко, В.С. Агашков // «Здоровье ребёнка». – 2011. – № 1(28). – С. 119-124. (Здобувачем nроведено вiдбiр, клiнiчне обстеження хворих, аналiз матерiалу, niдготовлено матерiал до друку).

2. Агашков В.С. Бронхолегочная дисплазия у новорождённых. / В.С. Агашков // «Проблеми сучасної медичної науки та освіти». – 2010 г.– № 4. – С. 83-86. (Здобувачем nроведено аналiз сучасних iнформацiйно-лiтературних джерел).

3. Клименко Т.М. К вопросу ранней диагностики бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных / Т.М. Клименко, В.С. Агаш-ков // «Медицина сьогоднi i завтра». – 2010. – № 2-3(47-48). – С. 154-157.

(Здобувачем nроведено вiдбiр, клiнiчне обстеження хворих, аналiз матерiалу, niдготовлено матерiал до друку).

4.   Клініко-біохімічні детермінанти сполучнотканинних дисплазій у новонароджених. / Т.М. Клименко, В.С. Агашков, Р.И. Каримов, В.В. Пузикова // «Здоровье ребёнка». – 2009. – № 2(17). – С. 106-110.

(Здобувачем nроведено вiдбiр, клiнiчне обстеження хворих, аналiз матерiалу, niдготовлено матерiал до друку).

5. Клименко Т.М. Перивентрикулярные лейкомаляции у недоношенных новорожденных: клинико-морфологические корреляты / Т.М. Клименко, А.Н. Закревський, В.С. Агашков. //«Педіатрія, акушерство і гінекологія». – 2010. – № 6. – С. 20-24. (Здобувачем nроведено вiд-бiр, клiнiчне обстеження хворих, аналiз матерiалу, niдготовлено матерiал до друку).

АНОТАЦІЯ

Агашков В.С. Рання діагностика та прогнозування бронхолегеневої дисплазії у недоношених новонароджених. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.10 – педіатрія. Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, Харків, 2011.

Дисертація присвячена удосконаленню диференційованого підходу до раннього прогнозування формування БЛД і діагностиці ступеня тяжкості у недоношених новонароджених з важкими дихальними порушеннями, яким проводилася штучна вентиляція легенів в неонатальному періоді.

Визначена поширеність бронхолегеневої дисплазії, чинники патогенезу БЛД розділені у часовому порядку на первинні, пускові і другорядні. Як первинні чинники патогенезу виступають: спадкові особливості синтезу і деградації колагену, стать новонародженого, незрілість легеневої тканини. Пусковою причиною розвитку БЛД є інфекція у вигляді внутрішньоутробної пневмонії та ШВЛ, які потенціюють запальний процес у легенях. Як головний вторинний чинник патогенезу виступає гіперпродукція цитокіна TGF-β1, що викликає формування гіперпластичних і фіброзуючих процесів в бронхіальній системі та інтимі легеневих судин. При цьому важливим прогностичним чинником є наростання рівня TGF-β1 в сироватці крові на 6–7-у добу життя новонародженого.

Для оптимізації ранньої діагностики БЛД у новонароджених з високим ризиком формування фіброзу легеневої тканини рекомендовано використовувати послідовно прогностичні алгоритми з доведеною клінічною ефективністю, які розроблені і впроваджені в рамках проведеного дослідження.

Ключові слова: недоношений новонароджений, бронхолегенева дисплазія, цитокін TGF–ß1, прогностичні алгоритми.

АННОТАЦИЯ

Агашков В. С. Ранняя диагностика и прогнозирование бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 – педиатрия. Харьковская медицинская академия последипломного образования МОЗ Украины, Харьков, 2011.

Диссертация посвящена усовершенствованию подхода к раннему прогнозированию формирования БЛД и диагностике степени тяжести патологии у недоношенных новорожденных с тяжелыми дыхательными нарушениями, требующих проведения искусственной вентиляции легких.

В работе представлены результаты комплексного обследования 110 новорожденных, среди которых 60 детей (основная группа: мальчики – 31, девочки – 29, масса тела при рождении (М±m, г)=1225,3±81, ГВ (М±m, нед.)=28,4±0,5) имели БЛД, 40 новорожденных составили группу сравнения (мальчики – 23, девочки – 17, масса тела при рождении (М±m, г)=1245,6±26, ГВ (М±m, нед.)=29,2±0,2), которым проводилась ИВЛ в раннем неонатальном периоде, при этом БЛД не сформировалась и 10 новорожденных (мальчики – 5, девочки – 5, масса тела при рождении (М±m, г)=2323±228,1, ГВ (М±m, нед.)=36±0,9) составили группу практически здоровых детей (группа формировалась для определения норм значений TGF-β1 в сыворотке крови).

Проведенные исследования показали, что частота БЛД в условиях перинатального центра составила: в группе недоношенных новорожденных со СГ=22-24 недели – 100%; СГ=25-27 недель – 59,6%; СГ=28-30 недель – 18,4%; СГ>30 недель – 1,8%, эти данные соответствовали мировым показателям. Факторами, детерминирующие формирование БЛД у недоношенных новорожденных с перинатальной патологией, которым проводилась ИВЛ в условиях внедрения современных перинатальных технологий, являются: в качестве первичной причины БЛД – незрелость легочной ткани (СГ менее 28 недель); наследственные особенности синтеза и деградации коллагена (недифференцированный синдром соединительнотканной дисплазии); мужской пол. Пусковой причиной развития БЛД являются – внутриутробная пневмония (93%) и ИВЛ, потенцирующие воспалительный процесс в легких. При этом, модуляторами патогенеза БЛД (т.е. второстепенными факторами, которые проявляют свое действие только при наличии главных факторов и потенцируют их)являются: зимний сезон рождения ребенка, постнатальная анемия, постнатальная гипотрофия, легочная гипертензия, постгипоксическая кардиомиопатия, гемодинамически значимый ОАП, гипоксчески-геморрагическое поражение ЦНС с ВЖК 3-4 ст. и постгеморрагической гидроцефалией.

Результаты исследования особенностей уровней TGF-β1 в сыворотке крови у новорожденных показали определяющую роль главного вторичного фактора патогенеза БЛД – гиперпродукцию TGF-ß1. Такая высокая патогенетическая роль гиперактивности TGF-ß1 объясняется его ролью в метаболических реакциях, в том числе течении воспалительного процесса, в организме новорожденного. Противовоспалительный цитокин (TGF-ß1) усиливает синтез белков межклеточного матрикса, коллагена. TGF-ß1, являясь фиброгенным противовоспалительным цитокином, стимулирует изменение структуры стенки бронха, его ремоделирование. Поэтому TGF-ß1 играет огромную роль в развитии легочного фиброза и потенцировании апоптоза бронхиальных эпителиальных клеток, что лежит в основе патоморфологических изменений при БЛД. С другой стороны, TGF-ß1 является мощным ингибитором провоспалительных цитокинов. В связи с тем, что способность моноцитов к продукции про-воспалительных цитокинов не зависит от гестационного возраста, а продукция противовоспалительных цитокинов лимфоцитами, в свою очередь, наоборот, зависит от гестационного возраста, это приводит к тому, что при развитии дыхательных расстройств у недоношенных новорожденных ведущая роль в противодействии провоспалительным эффектам цитокинов принадлежит гиперактивности TGF-ß1. Такая гиперактивация этого цитокина с одной стороны носит компенсаторный характер, а с другой стороны – в качестве побочного эффекта возникает избыточное формирование клеточного фиброза.

У недоношенных новорожденных с тяжелыми респираторными расстройствами, сформировавших БЛД, уровень TGF-ß1 в сыворотки крови в 1-е сутки жизни составил 23,58±0,45 нгр/мл, что было на 85,5% выше по сравнению с уровнем TGF-ß1 у новорожденных не сформировавших БЛД (р<0,001). К 6–7-м суткам жизни отмечалась гиперпродукция противовоспалительного фиброгенного цитокина TGF-ß1 у больных, формирующих гиперпластические и фиброзирующие процессы в бронхиальной системе до 29,37±0,88 нгр/мл (р<0,001). Рост уровней содержания TGF-ß1 в сыворотке крови к концу раннего неонатального периода является достоверным критерием прогноза формирования фиброзирующих процессов в легких. При этом, в патогенезе тяжести БЛД уровни содержания TGF-ß1 в сыворотке крови не имеют столь значимой роли, на первое место выходят показатели длительности ИВЛ и незрелости бронхолегочной системы.

Сопоставление прогностической значимости уровня TGF-ß1, в зависимости от массы тела при рождении, у новорожденных с тяжелыми респираторными нарушениями, обусловленными первичным и вторичным дефицитом сурфактанта, установило более значимую роль TGF-ß1 для новорожденных с массой тела ≥ 1501 г (Ī=11,5), чем для новорожденных с массой тела ≤ 1500 г (Ī=9,86). Доказано, что в группе новорожденных с массой тела при рождении ≥ 1500 г использование эндотрахеально экзогенного сурфактанта является благоприятным прогностическим фактором (I=1,50) и оправдывает использование сурфактанта не только с профилактической, но и с лечебной заместительной целью у новорожденных с массой тела при рождении ≥ 1501 г.

Результатом анализа прогностических коэффициентов и прогностической информативности, патогенетически обоснованных признаков формирования БЛД, явилась разработка (с помощью неоднородной последовательной процедуры Вальда-Генкина) алгоритмов дифференцированного подхода к прогнозу заболевания в зависимости от массы тела новорожденного при рождении, а именно, до 1500 г и белее 1501 г. До-казана клиническая эффективность предложенных алгоритмов прогнозирования формирования БЛД в раннем неонатальном периоде и прогнозирования степени тяжести БЛД в неонатальном периоде. Предложена последовательность работы с прогностическими алгоритмами. Высокая надёжность предлагаемых алгоритмов прогнозов развития БЛД и её степени тяжести позволяет использовать их в клинической практике.

Глубокое изучение вопросов патогенеза БЛД позволит оптимизировать раннюю диагностику БЛД и эффективность терапии, а значит снизить инвалидизацию и повысить качество жизни детей с данной патологией. Поэтому выявление риска, т.е. прогнозирование формирования БЛД в раннем неонатольном периоде будет весомым залогом эффективности проводимой терапии, приоритет которой должен быть направлен на минимизацию повреждения легких через экспозицию экзогенных, эндогенных и генетических факторов.

Ключевые слова: недоношенный новорожденный, бронхолегочная дисплазия, цитокин TGF-ß1, прогностические алгоритмы.

SUMMARY

Agashkov V.S. Early diagnostic and prognostication of bronchopulmonary dysplasia in premature newborns. – Manuscript.

Dissertation submitted for obtaining of a scientific degree of candidate of medical science, specialty 14.01.10 – pediatrics. Kharkov medical academy of postgraduate education, Ministry of Health of Ukraine, Kharkov, 2011.

Dissertation addresses an issue of improvement of differential approach to early prognostication of BPD and diagnostic of severity degree in premature newborns with severe respiratory disorders who underwent artificial pulmonary ventilation in neonatal period.

Determined prevalence of bronchopulmonary dysplasia, factors of BPD pathogenesis are classified subject to time as primary, triggering and secondary. Primary factors of pathogenesis are the following: congenital features of collagen synthesis and degradation, newborn gender, immaturity of lung tissue. Triggering cause of BPD development is an infection in the form of intrauterine pneumonia and APV which potentiate the inflammatory process in the lungs. The main secondary factor of pathogenesis is cytokine TGF-β1 hyperproduction leading to formation of hyperplastic and fibrosing processes in pulmonary system and in pulmonary vessels intima. Increased serum TGF-β1 level on day 6-7 of neonatal period is also an important prognostic factor.

In order to optimize early BPD diagnostic in newborns with high risk of lung tissue fibrosis, it is recommended to use sequential prognostic algorithms approved to be clinically effective which have been developed and implemented within the framework of conducted study.

Keywords: premature newborn, bronchopulmonary dysplasia, cytokine TGF-ß1, prognostic algorithms.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

БЛД – бронхолегенева дисплазія;
ВАП – відкрита артеріальна протока;
ВІТН – відділення інтенсивною терапії новонароджених;
ВШК – внутрішньо шлунковий крововилив;
ГВ – гестаційний вік;
КОС – кислотний основний стан;
ЛГ – легенева гіпертензія;
ПВІ – перивентрікулярна ішемія;
ПК – прогностичні коефіцієнти;
ТГ – термін гестації;
ХДМУ – Харківський державний медичний університет;
ХМАПО – Харківська медична академія післядипломної освіти;
ХМКПБ із НС – Харківський міський пологовий будинок із неона-
тологічним стаціонаром;
ЦНС – центральна нервова система;
ШВЛ – штучна вентиляція легенів;
І – прогностична інформативність;
TGF-ß1 – transforming growth factor ß1, трансформуючий фактор
росту ß1;
BPD – bronchopulmonary dysplasia.

\

Формат 60×90/16. Папір офсетний.

Гарнітура Times New Roman PS MT.

Друк офсетний. Ум. друк. арк. 0,8.

Наклад 120 прим. Зам. 11-29.

Видруковано з готових діапозитивів у ФОП Любова Т.В.

Ін. код 2897213688. 61120, м. Харків,

пр. Тракторобудівників, 67, к. 82..


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

10154. Научное знание: структура и методы теоретического знания. Абстрагирование и идеализация - начало теоретического познания 42 KB
  Научное знание: структура и методы теоретического знания. Абстрагирование и идеализация – начало теоретического познания. Абстракции возникают на аналитической стадии исследования когда начинают рассматривать отдельные стороны свойства и элементы единого процесс...
10155. Научная картина мира как форма систематизации научного знания, ее виды и функции. 82.5 KB
  Научная картина мира как форма систематизации научного знания ее виды и функции. Как особый структурный феномен не входящий полностью в теоретическое знание в настоящее время выделяется еще научная картина мира. НКМ – целостная система представлений об общих ...
10156. Научные революции и типы научной рациональности 62.5 KB
  Научные революции и типы научной рациональности. Типология традиций и новаций в науке. Глобальные научные революции. Изменение научной рациональности. В предыдущей лекции речь шла о соотношении традиций и новаций в развитии науки. Выделим теперь типы...
10157. Глобальные научные революции в истории культуры. Классическая, неклассическая и постнеклассическая наука: временные рамки и специфика 49 KB
  Глобальные научные революции в истории культуры. Классическая неклассическая и постнеклассическая наука: временные рамки и специфика. В истории европейской науки традиционно принято выделять две глобальные научные революции, более дискуссионными являются вопро
10158. Этика науки и проблема социальной ответственности ученого и проектировщика. Формы реализации ответственности ученых за использование достижений науки 44 KB
  Этика науки и проблема социальной ответственности ученого и проектировщика. Формы реализации ответственности ученых за использование достижений науки. Проблема этической размерности научной деятельности и технического творчества обозначилась в ХХ в.: достаточ...
10159. Различие внутренней и внешней этики науки. Этические нормы в профессиональной работе ученого, проектировщика 43 KB
  Различие внутренней и внешней этики науки. Этические нормы в профессиональной работе ученого проектировщика С т.з. адресата этика науки и техники подразделяется на внешнюю по отношению к обществу в целом и внутреннюю но отношению к коллегам в рамках совместного тр
10160. Предмет философии техники. Специфика философского изучения техники 71.5 KB
  Предмет философии техники. Специфика философского изучения техники ФТ это конкретная философская дисциплина так же как ФН ФР этика эстетика логика. Т.е. достаточно самостоятельная область исследования. Философия техники во-первых исследует феномен техники в цел...
10161. Предпосылки и этапы формирования философии техники 33.5 KB
  Предпосылки и этапы формирования философии техники. История техники это объективная предпосылка человеческой деятельности. Есть несколько концепций исторического развития техники. В классическом марксистском видении ее история выражена цепочкой последовательн...
10162. Определение техники как философская проблема. Основные способы определения техники 47 KB
  Определение техники как философская проблема. Основные способы определения техники. Отсутствие должной степени разработки философских аспектов техники во многом вызвано тем обстоятельством что техника как объект исследования со стороны философии представляет с...