6636

Наследственные болезни обмена веществ с поражением нервной системы

Контрольная

Медицина и ветеринария

Наследственные болезни обмена веществ с поражением нервной системы. В настоящее время известно около 2.000 наследственных болезней и генетически детерминированных синдромов. Большую группу наследственных заболеваний составляют болезни обмена веществ...

Русский

2013-01-06

47.91 KB

38 чел.

Наследственные болезни обмена веществ с поражением нервной системы.

В настоящее время известно около 2.000 наследственных болезней и генетически детерминированных синдромов. Большую группу наследственных заболеваний составляют болезни обмена веществ. Все наследственные болезни обмена веществ развиваются вследствие мутации генов, контролирующих синтез ферментов или белков, транспортирующих метаболиты в клетку через клеточную мембрану. Также метаболические врожденные нарушения могут сочетаться с избыточным накоплением вещества-предшественника, его токсических метаболитов или с дефицитом синтезируемых веществ, необходимых для нормального метаболизма.

Патогенез болезни на молекулярном уровне может иметь несколько вариантов: синтез аномального белка, выработка уменьшенного количества или отсутствие выработки нормального первичного продукта (наиболее частый вариант).

Точкой приложения первичного действия мутантного гена являются отдельные структуры клетки, разные при различных болезнях (лизосомы, пероксисомы, мембраны и митохондрии). Возраст начала заболеваний варьирует от неонатального периода до форм, дебютирующих на 2 - 3-ем десятилетии жизни. Основными клиническими признаками врожденных нарушений метаболизма являются: задержка умственного и физического развития, дисморфизм, мегаэнцефалия или атрофия мозга, гепато- и/или спленомегалия, гипераммониемия, ацидоз, рецидивирующие приступы рвоты, непереносимость отдельных продуктов питания, судороги неясного генеза. В семейном анамнезе могут иметься указания на смерть детей в раннем возрасте, умственную отсталость неясной этиологии, прогрессирующее течение болезни, в ряде случаев после периода нормального развития различной продолжительности.

Диагностика заболеваний в большинстве случаев осуществляется путем измерения активности соответствующего фермента или уровня метаболитов. При многих заболеваниях данной группы возможно выявление носителей гена и проведение пренатальной диагностики (амниоцентез или пункция ворсин хориона).

Все заболевания в зависимости от нарушения вида обмена веществ можно разделить на следующие группы:

  1. нарушения обмена липидов (липидозы, лейкодистрофии)
  2. нарушения обмена аминокислот (фенилкетонурия, гомоцистеинурия, алкаптонурия - болезнь «кленового сиропа», альбинизм, лейциноз, гистидинемия и др.)
  3.  нарушения обмена углеводов (галактоземия, гликогенозы, мукополисахаридозы и др.)
  4. болезни пуринов и пиримидинов (оротовая ацидурия)
  5. болезни биосинтеза кортикостероидов (адреногенитальный синдром, гипоальдостеронизм и др.)
  6. болезни порфиринового и билирубинового обмена (порфирии)
  7. болезни металлов (болезнь Вильсона-Вестфаля-Коновалова)
  8. болезнь Марфана

По типу наследования выделяют следующие варианты:

  1. Моногенные болезни с аутосомно-доминантным типом наследования (болезнь Марфана)
  2. Моногенные болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования, которые включают:
  3. нарушения обмена аминокислот
  4.  нарушения обмена углеводов

Наиболее распространенной группой являются болезни накопления или тезаурисмозы. Эта группа заболеваний обусловлена недостатком лизосомальных ферментов и проявляется прогрессирующим отложением веществ определенного типа в клетках различных тканей, особенно в лизосомах.

Болезни с нарушением обмена липидов.

К этим заболеваниям относятся липидозы и лейкодистрофии.

Липидозы - группа заболеваний, обусловленных отложением аномально больших количеств нерасщепленных продуктов жирового обмена в различных органах и тканях, что приводит к значительному нарушению их функции. В основе липидозов лежит полная или частичная недостаточность лизосомальных ферментов, участвующих в обмене липидов и обусловленная наследственным дефектом соответствующего гена. Большинство этих заболеваний наследуется по аутосомно-рецессивному типу, исключение составляет болезнь Фабри, которая наследуется по Х-сцепленному, рецессивному типу.

Клинически общими симптомами являются прогрессирующее слабоумие, двигательные расстройства, поражение опорно-двигательного аппарата, кожи, сетчатки глаз и внутренних органов (почки, печень, селезенка). К липидозам относятся ганглиозидозы, нейрональные цероид-липофусцинозы, сфингомиелинозы, глюкоцереброзидозы, болезнь Фабри.

Ганглиозидозы

Эта группа заболеваний развивается вследствие накопления ганглиозидов или кислых гликосфинголипидов в результате недостаточности специфических лизосомальных гидролаз. Отложение ганглиозидов в цитоплазме нейронов приводит к их набуханию и гибели. Белое вещество страдает обычно лишь на поздних стадиях. Наблюдаются демиелинизация и глиоз. Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Общими клиническими признаками ганглиозидозов являются задержка, а затем регресс психического развития, генерализованные судороги в ответ на любой раздражитель, атония, снижение двигательной активности, поражение глаз, где накопление ганглиозидов происходит главным образом в ганглиозных клетках сетчатки. Офтальмоскопически при этом в макулярной области выявляется белый или серый фокус округлой формы, несколько возвышающийся над сетчаткой, с вишнево-красным пятном в середине - сквозь тонкий слой клеток сетчатки просвечивает красная сосудистая оболочка глаза (симптом «вишневой косточки»). При некоторых формах ганглиозидозов может выявляться гепатоспленомегалия. На КТ и/или МРТ головного мозга иногда выявляют церебральную атрофию и расширение желудочков.

Диагноз основывается на данных изучения активности ферментов в лейкоцитах крови и фибробластах кожи. Возможна пренатальная диагностика заболевания путем исследования активности ферментов в клетках амниотической жидкости.

Специфического лечения не существует.

Нейрональные цероид-липофусцинозы

Эта группа заболеваний обусловлена накоплением аутофлюоресцирующих липидосодержащих пигментов, главным образом цероида и липофусцина. Пигменты образуют внутриклеточные включения, имеющие вид криволинейных слоистых тел (иногда напоминающих отпечатки пальцев) в нейронах, скелетных мышцах, внутренних органах, лейкоцитах. Ферментативный дефект не выявлен. Ген, ответственный за развитие заболевания, локализован на 1 хромосоме в сегменте 1р32. Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Выделяют раннюю инфантильную форму (6-12 месяцев жизни) и взрослую форму (болезнь Куфса), начинающуюся после 30 лет. Характерным для клинической картины является сочетание задержки психического развития с эпилептическими припадками (миоклонус-эпилепсия) и с прогрессирующей утратой зрения (пигментной дегенерацией сетчатки и атрофией зрительного нерва). Также, отмечается развитие деменции и поражение экстрапирамидной системы и мозжечка.

Диагноз подтверждается при гистологическом исследовании биоптатов кожи, конъюнктивы, мышц, периферических нервов или лимфоцитов, в которых обнаруживаются характерные внутриклеточные отложения. Важную роль играет ЭЭГ, выявляющая комплексы пик - медленная волна при фотостимуляции с частотой 2-3 Гц и высокоамплитудные полифазные разряды. На МРТ головного мозга отмечается атрофия больших полушарий и мозжечка спустя 6 и более лет от начала заболевания.

Специфического лечения не существует.

Сфингомиелинозы (болезнь Нимана-Пика)

В основе болезни лежит нарушение обмена сфингомиелина вследствие снижения активности фермента сфингомиелиназы. В норме сфингомиелин является составным элементом мембран субклеточных органелл, эндоплазматического ретикулума, митохондрий, а также основным липидом миелиновой оболочки и стромы эритроцитов. При болезни Нимана - Пика сфингомиелин в избыточном количестве накапливается в этих клетках или их компонентах. Сфингомиелин обнаруживают в печени, селезенке, лимфатических узлах, альвеолах и миокарде. Ген, приводящий к развитию болезни, локализован на 1 хромосоме в сегменте 11р15.3.

Клинически болезнь Нимана-Пика проявляется гепатоспленомегалией, прогрессирующим поражением нервной системы и снижением интеллекта. В стернальном пунктате обнаруживаются специфические пенистые клетки Нимана-Пика. Биохимическое исследование позволяет выявить снижение активности сфингомиелиназы в лейкоцитах крови. Возможна пренатальная диагностика путем исследования клеток амниотической жидкости.

Специфическое лечение не разработано, определенные перспективы связаны с трансплантацией костного мозга. Разрабатывается метод коррекции метаболического дефекта выделенным из плаценты ферментом.

Глюкоцереброзидозы (болезнь Гоше)

Глюкоцереброзидозы развиваются вследствие недостаточности фермента глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению глюкоцереброзидов и поражению печени, селезенки, лимфатических узлов и головного мозга. Во внутренних органах в большом количестве определяются специфические клетки Гоше. В головном мозге (в коре и стволе, особенно в продолговатом мозге) выявляются участки гибели нейронов, нейронофагия, глиоз. Ген локализован на длинном плече 1ой хромосомы в сегменте 1q21.2.

Тяжесть и тип заболевания зависят от степени недостаточности фермента. Важное диагностическое значение имеет обнаружение клеток Гоше в периферической крови, костном мозге, пунктате лимфатических узлов, печени. Подтверждается диагноз исследованием активности глюкоцереброзидазы в лимфоцитах периферической крови. Возможна пренатальная диагностика путем исследования клеток амниотической жидкости.

Имеются попытки лечения препаратом глюкоцереброзидазы, полученным из плаценты, а также трансплантацией костного мозга.

Болезнь Фабри (наследственный дистонический липидоз).

Болезнь Фабри обусловлена недостаточностью лизосомной гидролазы - α-галактозидазы А, наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, в связи с чем клиническая симптоматика проявляется у лиц мужского пола. Ген локализован на Х хромосоме в сегменте Xq21.6.

Характерным для морфологических изменений является отложение сфингогликолипидов и гликопротеида в эндотелии и гладкой мускулатуре сосудов, в сердце, почках, глазах (эпителиальные клетки роговицы), в ганглиях вегетативной нервной системы.

Клиника характеризуется приступами мучительной обжигающей боли в ладонях и стопах (кризы Фабри) длительностью до нескольких дней, а также наличием ангиокератом (телеангиэктазии), которые локализуются симметрично на бедрах, спине, ягодицах, наружных половых органах, в области коленных суставов и пупка. Наблюдаются помутнение роговицы. С возрастом появляются симптомы поражения миокарда и хронической почечной недостаточности.

Диагноз основывается на клинических проявлениях, выявлении повышенной активности α-галактозидазы А в плазме, лейкоцитах, слезной жидкости, культивируемых фибробластах, биоптатах тканей, а также повышении уровня сфингогликолипидов в моче, плазме, культивируемых фибробластах.

Для снятия и предупреждения приступов болей назначают дифенилгидантоин и карбамазепин, кортикостероиды. В ряде случаев показана трансплантация почки. Предпринимаются попытки введения очищенного фермента, однако период полураспада фермента в организме короткий.

Лейкодистрофии

Группа заболеваний, для которых характерна диффузная дегенерация белого вещества головного и спинного мозга. В их основе лежит генетически детерминированное нарушение метаболизма миелина с его последующим распадом. Отмечается диффузное симметричное поражение белого вещества головного и спинного мозга. Осевые цилиндры в процесс вовлекаются редко.

Лейкодистрофии наследуются по аутосомно-рецессивному типу, у мальчиков некоторые формы встречаются чаще. Характерными клиническими проявлениями являются нарастающие пирамидные, мозжечковые, экстрапирамидные расстройства, бульбарные и псевдо-бульбарные симптомы, снижение зрения и слуха, эпилептиформные припадки, прогрессирующее слабоумие. К наиболее ранним симптомам относятся двигательные нарушения в виде центральных параличей и парезов, а также гиперкинезов, расстройства координации, дизартрия. Позднее могут присоединиться судорожные приступы и атрофия зрительных нервов.

Лейкодистрофии различаются по возрасту начала заболевания, скорости прогрессирования и выраженности неврологических синдромов.

Диагноз подтверждается прогрессирующим течением заболевания, уровнем липидов в крови и ликворе, а также уровнем активности соответствующих ферментов. На МРТ головного мозга выявляется тотальная демиелинизация.

Лечение симптоматическое. Применяют противосудорожные, дегидратационные средства, витамины и др.

Глобоидно-клеточная лейкодистрофия (болезнь Крабе) связана с нарушением расщепления галактозилцерамида, что ведет к его накоплению в лизосомах клеток белого вещества и приводит к гибели клеток. Взрослая форма начинается в 10 – 35 лет, манифестируя пирамидной симптоматикой, прогрессирующей умственной отсталостью, корковой слепотой, периферической полинейропатией.

Метахроматическая лейкодистрофия обусловлена недостаточностью феpмента арилсульфатазы А и отложением цеpебpозидсульфатов в лизосомах клеток белого вещества и периферических нервов. Возраст начала взрослой формы – 20 лет и более. Заболевание начинается со снижения профессиональных навыков и прогрессирующего изменения личности, нейропсихологических нарушений. Появляются признаки поражения пирамидной и экстрапирамидной систем, на поздних стадиях болезни присоединяется атрофия зрительных нервов.

Нарушения обмена углеводов

Гликогенозы

Гликогенозы – наследственные ферментопатии, характеризующиеся нарушением обмена полисахаридов, а вследствие этого избыточным накоплением гликогена в лизосомах клеток нервной системы, мышцах, печени и почках. Гликогенозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Ведущим клиническим проявлением являются гипо- или гипергликемические кризы, приводящие к развитию кетонемии и токсической энцефалопатии. Течение болезни зависит от места преимущественного депонирования гликогена: печень, почки, мышечная ткань. Соответственно выделяют цирроз печени, почечную форму и мышечный синдром. Основным проявлением мышечных гликогенозов является мышечная слабость, возникающая даже при незначительной физической нагрузке и болезненные спазмы мышц (крампи). Иногда, особенно при охлаждении, болезненные спазмы приобретают характер генерализованного мышечного напряжения и сопровождаются тоническими судорогами. Развивается  патологическое уплотнение мышц. Начало болезни может отмечаться в 10-20 лет.

Диагноз основывается на результатах биопсии и последующего гистохимического исследования мышц, печени  и почек, которые выявляют отложения гликогена и снижение активности ферментов гликогенового метаболизма.

Специфической терапии не существует. Лечение направлено на коррекцию обменных нарушений, в том числе ацидоза. В некоторых случаях эффективно применение анаболических гормонов и глюкокортикоидов.

Галактоземия

Галактоземия относится к нарушениям обмена простых сахаров. Заболевание возникает при вскармливании молоком в условиях наследственной непереносимости лактозы, расщепляющейся в кишечнике до галактозы. Основой заболевания является дефицит фермента галактозо-1-фосфат-уридин-трансферазы, вследствие которого в организме происходит накопление галактозы и ее метаболитов, оказывающих токсическое действие на центральную нервную систему, печень, почки, кишечник, органы зрения. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген локализован на коротком плече 9ой хромосомы в сегменте 9р13.1.

В клинической картине отмечаются неукротимая рвота, диспепсия, желтуха, гепатоспленомегалия, аминоацидурия, а также обезвоживание. Из неврологических нарушений отмечаются судороги, выраженная мышечная гипотония. Тяжесть заболевания может значительно варьировать. Иногда единственным проявлением галактоземии бывают лишь катаракта или непереносимость молока, в этих случаях прогноз благоприятный.

Лабораторная диагностика заключается в обнаружении галактозо-1-фосфата в моче больного. Подтверждает диагноз обнаружение низкой активности галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы в эритроцитах и повышенного содержания в них галактозо-1-фосфата. Возможна пренатальная диагностика.

Лечение заключается в замене грудного и коровьего молока, молочных продуктов смесями с соевым или миндальным молоком, безлактозными молочными смесями. Каши рекомендуется готовить на овощных или мясных отварах, прикорм следует вводить раньше, чем обычно. Прогноз при раннем выявлении благоприятный. При отсутствии адекватной терапии больные умирают.

Мукополисахаридозы

Мукополисахаридозы - наследственные заболевания, в основе которых лежат нарушения обмена кислых мукополисахаридов (гликозаминогликанов), являющихся важнейшими компонентами основного структурного белка волос (-кератина) и структурного белка соединительной ткани (коллагена).

В основе заболевания лежит недостаточность лизосомальной гидролазы, принимающей участие в катаболизме мукополисахаридов, в связи с чем происходит их накопление в лизосомах клеток. Поражаются кости, хрящи, связки, клапаны сердца, в части случаев - роговица и мозговые оболочки. Отмечается накопление мукополисахаридов в нейронах. Мукополисахаридозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Клинические симптомы появляются в первые годы жизни и имеют прогрессирующее течение. Характерными являются типичные гротескные черты лица: втянутый корень носа, толстые губы, большой язык, крупная голова, а также короткая шея, низкий рост (карликовость), контрактуры крупных и мелких суставов, кифосколиоз, паховые и пупочные грыжи. Часто у больных выявляются гепатоспленомегалия, врожденные пороки сердца. Для некоторых видов мукополисахаридозов характерно помутнение роговицы. Этот симптомокомплекс получил название гаргоилического фенотипа (дисморфизма) из-за фенотипического сходства пробандов с фигурами «уродцев» на соборе Парижской Богоматери и описанными в одноименном романе Виктора Гюго.

Поражение нервной системы проявляется снижением интеллекта, двигательными нарушениями, гидроцефалией. Наиболее тяжелые неврологические проявления и поражения других органов отмечаются при синдроме, описанном немецким педиатром Гертрудой Гурлер: деменция, снижение зрения и слуха. При ряде форм может отмечаться сдавление спинного мозга, могут возникать туннельные невропатии, обусловленные накоплением мукополисахаридов в связках. Причиной смерти больных чаще всего является поражение сердца или респираторные нарушения.

Диагноз основывается на характерных клинических проявлениях, данных рентгенологического исследования, определении экскреции с мочой гликозаминогликанов (гликозаминогликанурия 100-200 мг в сутки) и активности лизосомальных ферментов в лейкоцитах крови и культуре фибробластов кожи, амниотической жидкости (пренатальная диагностика).

Существует только симптоматическое лечение. При развитии гидроцефалии, сдавлении спинного мозга, атлантоаксиальной нестабильности и туннельных невропатиях показано хирургическое вмешательство.

Муколипидозы

Муколипидозы – это группа заболеваний, связанных с нарушением обмена липидов и мукополисахаридов. Заболевания обладают большим фенотипическим сходством с мукополисахаридозами. Характерным биохимическим признаком являются нормальные показатели почечной экскреции гликозаминогликанов.

В нервной ткани, в клетках висцеральных органов и в мезенхимальных клетках обнаруживается повышенное содержание сфинголипидов или гликолипидов. Выявляются дегенеративные изменения в нейронах и метахроматическая дегенерация миелина проводящих систем головного и спинного мозга, а также периферических нервов.

Муколипидозы, независимо от того, какой ферментный дефект лежит в их основе, клинически проявляются однотипной неврологической симптоматикой (спастические парезы конечностей, эпилептиформные припадки, амавроз, задержка психического развития), которая с небольшими вариациями комбинируется с рядом висцеральных нарушений (в первую очередь со спленомегалией и аномалиями развития костей черепа и позвоночника). Может обнаруживаться гаргоилический фенотип.

Специфического лечения не существует.

Болезни, обусловленные нарушением обмена аминокислот.

Фенилкетонурия (фенилаланинемия)

Фенилкетонурия - наследственное заболевание аминокислотного обмена, в основе которого лежит нарушение превращения фенилаланина в тирозин, связанное с дефицитом фенилаланингидроксилазы. Фенилаланин является незаменимой аминокислотой и предшественником гормонов щитовидной железы (в частности, тироксина), адреналина и меланина. При заболевании происходит накопление в крови фенилаланина и его метаболитов - фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот. В сыворотке крови концентрация фенилаланина достигает 0,15-0,2 г/л (при норме 0,01-0,02 г/л). Отмечаются вторичные нарушения обмена тирозина и триптофана: пониженное образование нейромедиаторов головного мозга (серотонина, дофамина и др.). Развиваются аминоацидурия и ацидоз тканей, связанные с внутриклеточным накоплением фенилаланина и его производных, отмечается токсическое действие на ЦНС, нарушаются функции печени, обмен белков, метаболизм гормонов.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген располагается на длинном плече 12ой хромосомы в сегменте 12q24.1.

Клиническая картина в первые 2-6 месяцев жизни может включать вялость, адинамию, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенную возбудимость. По мере прогрессирования болезни могут наблюдаться эпилептиформные приступы. Характерны изменения мышечного тонуса, нарушения координации и плавности движений. Могут наблюдаться гиперкинезы, тремор рук, атаксия, иногда парезы по центральному типу.

Характерно нарушение пигментации, обусловленное недостаточным образованием меланина, что проявляется светлой окраской волос, кожи, голубым цветом радужной оболочки. У 30% больных наблюдается экзема, возможно, связанная с выделением аномальных метаболитов кожными железами. Характерный признак фенилкетонурии - запах плесени или «мышиный» запах пота и мочи больного.

Диагноз основывается на обнаружении в сыворотке крови новорожденного повышенной концентрации фенилаланина и выявлении в моче фенилпировиноградной кислоты и других кетоновых кислот, появляющихся к концу 1-й недели жизни. Чрезвычайно важно установить диагноз в доклинической стадии или, по крайней мере, не позднее 2-го месяца жизни, когда могут проявиться первые признаки болезни. Для этого всех новорожденных обследуют по специальным программам для выявления повышенной концентрации фенилаланина в крови уже в первые недели жизни.

Лечение включает максимально раннее назначение специальной диеты с ограничением фенилаланина. Из диеты исключают молоко и другие продукты животного происхождения и назначают белковые гидролизаты (цимогран, лефанолак, берлофен, гипофенат), фруктовые и овощные соки, пюре. Необходимо помнить, что лечение фенилкетонурии, назначенное ребенку старше 8 месяцев, устраняет ряд клинических проявлений болезни, однако интеллект полностью не нормализуется. Диета обычно отменяется к 6-10-летнему возрасту. В дальнейшем большинство больных фенилкетонурией могут вести нормальную жизнь.

Гомоцистинурия

При этом наследственном заболевании нарушен обмен серосодержащих аминокислот. Тип наследования аутосомно-рецессивный. В основе болезни лежит недостаточность фермента цистатионин-синтетазы, ген которого располагается в длинном плече 21-й хромосомы. В результате нарушается образование цистатионина из серина и гомоцистеина, который превращается в гомоцистин и метионин. Основные структурные изменения происходят в сосудах всех калибров. В головном мозге обычно находят множественные ишемические очаги, тромбозы синусов твердой мозговой оболочки. Склонность к тромбозам обусловлена способностью гомоцистина активировать факторы свертывания крови и тромбоциты, а также нарушать структуру коллагена.

Основным клиническим проявлением болезни являются повторные тромбозы и тромбоэмболии, которые развиваются к 5-8-му месяцу жизни ребенка, кроме этого отмечается задержка развития, эпилептические припадки. У 90 % больных наблюдается подвывих хрусталика. Постепенно развиваются остеопороз, вальгусная деформация голеней, сколиоз, непропорциональное удлинение конечностей и пальцев (арахнодактилия), «куриная» грудь, плоскостопие или полая стопа, разболтанность суставов, напоминающие синдром Марфана. Волосы светлые, редкие, ломкие. Характерны множественные эритематозные пятна, особенно на щеках.

У 50% больных развиваются тромбоэмболии крупных артерий – легочной, коронарных, почечных, нередко с летальным исходом. Отмечаются и множественные церебральные тромбоэмболии. Возможно, что мультиинфарктное состояние является одной из причин задержки психического развития, наблюдающегося у 50% больных.

Диагноз подтверждается обнаружением в моче значительных количеств гомоцистина, а также увеличения содержания метионина в крови. Окончательный диагноз устанавливается при выявлении специфического ферментативного дефекта в фибробластах. Гомоцистинурии в отличие от синдрома Марфана свойственны раннее развитие остеопороза, появление арахнодактилии спустя несколько лет после рождения (при синдроме Марфана нередко ее можно заметить уже при рождении).

Лечение включает диету со сниженным содержанием метионина. Рекомендуют дополнительный прием фолиевой кислоты. Примерно в 20% случаев введение больших доз витамина В6, являющегося кофактором фермента, приводит к восстановлению его активности и нормализации экскреции гомоцистина.

Болезнь «кленового сиропа»

Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с дефицитом декарбоксилазы -кетокислот, в результате которого в крови и цереброспинальной жидкости накапливаются кетопроизводные трех аминокислот (лейцина, валина, изолейцина) и их метаболиты. Выделяемые в повышенных количествах с мочой, они придают ей характерный сладковатый запах, напоминающий запах кленового сиропа или карамели.

Клинически заболевание проявляется остро в первые недели жизни угнетением сознания, опистотонусом, нарушением дыхания. У выживших больных в дальнейшем обнаруживаются выраженная задержка психомоторного развития, спастический тетрапарез, иногда офтальмоплегия. На КТ головного мозга выявляется диффузное снижение плотности белого вещества больших полушарий мозга и мозжечка. У 50% больных развивается тяжелая гипогликемия.

Диагноз, помимо характерного запаха, подтверждается определением активности декарбоксилазы α-кетокислот в лейкоцитах и фибробластах кожи, возможно ее определение и в амниотических клетках.

Рекомендуется диета с заменой белков на смесь очищенных аминокислот, не содержащих лейцина, валина и изолейцина.

Болезнь Марфана

Болезнь Марфана - наследственное заболевание соединительной ткани, преимущественно связанное с нарушением метаболизма коллагена. Первичный дефект обмена не установлен. Для заболевания характерна комбинация признаков поражения костно-суставной, сердечно-сосудистой систем и органа зрения. Больные - высокого роста, астенического телосложения, череп долихоцефалической формы, голубые склеры, «птичий» профиль лица; выражены прогнатизм, диастема, высокое «готическое» небо, большие уши, длинные тонкие конечности, длинные паукообразные пальцы (арахнодактилия), воронкообразная или килевидная деформация грудной клетки, сколиоз, лордоз, кифоз или кифосколиоз, слабость связочного аппарата, разболтанность суставов, иногда пахово-мошоночные грыжи, плоскостопие. Снижение зрения обнаруживается уже в детском возрасте и обусловлено подвывихом хрусталика, близорукостью. Отмечаются аномальное строение среднего слоя стенки аорты, преимущественно в ее проксимальном отделе, осложняющееся развитием дилатации аорты или расслаивающей аневризмы, пороки сердца.

Основные неврологические проявления возникают как осложнение сердечно-сосудистых расстройств. Они включают эмболические инфаркты мозга, значительно реже - субарахноидальные кровоизлияния вследствие разрыва аневризм церебральных сосудов.

Диагноз основывается на наличии характерной комбинации симптомов. Большое значение имеет семейный анамнез. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Клинические признаки даже в пределах одной семьи весьма вариабельны. Отсутствие указаний на наличие синдрома Марфана у родителей больного может быть обусловлено слабой выраженностью клинических признаков заболевания либо возникновением новой мутации. Определенная роль в диагностике принадлежит биохимическим исследованиям: для синдрома характерна гипероксипролинурия, связанная с нарушением обмена коллагена при нормальном содержании в моче основных аминокислот.

Лечение симптоматическое.

Митохондриальные болезни.

Вследствие мутации митохондриальных или ядерных генов нарушается функционирование дыхательных цепей митохондрий, страдает процесс окислительного фосфорилирования.

Классификация митохондриальных болезней (De Vivo D. 1993):

  1. Врожденные
  2. Дефекты ядерной ДНК: дефекты транспортных субстратов, дефекты субстратов утилизации, дефекты ферментов цикла Кребса, нарушения окислительного фосфорилирования, нарушения в дыхательной цепи, дефекты импортации белков
  3. Дефекты митохондриальной ДНК: спорадические р-мутации, точечные мутации структурных генов (mit-мутации), точечные мутации синтетических генов (syn-мутации)
  4. Межгеномные дефекты
  5. Приобретенные
  6. токсины
  7. лекарственные препараты
  8. старение

Клиническая картина определяется степенью нарушения окислительного фосфорилирования. Основные симптомы митохондриальных болезней связаны с поражением нервной системы, что обусловлено высокой потребностью нервной ткани в энергии. Характерно раннее начало, прогрессирующее течение и вовлечение многих систем. Со стороны ЦНС отмечаются задержка психомоторного развития, деменция, атаксия, миоклонус-эпилепсия, поражения двигательной сферы. Поражаются также сердце (кардиомиопатия, нарушение проводимости) и орган зрения (наружная офтальмоплегия, птоз, атрофия зрительных нервов, катаракта, пигментная дегенерация сетчатки).

Кроме этого, могут выявляться дополнительные клинические признаки, отражающие вовлечение:

  1. мышечной системы - миопатический синдром со слабостью и атрофиями мышц, снижением тонуса, болями, непереносимостью физической нагрузки
  2. печени – увеличение размеров и недостаточность функции
  3. почек – фосфатурия, глюкозурия, аминоацидурия
  4. эндокринной системы – задержка роста, костного возраста, гипогликемия
  5. слуха – нейросенсорная глухота
  6. желудочно-кишечного тракта – рвота, диарея

Диагностика основывается на обнаружении в мышечном биоптате «рваных красных мышечных волокон» (миофибриллы) и недостаточности ферментов дыхательной цепи митохондрий. В крови определяется метаболический ацидоз, увеличение отношения пируват/лактат более 20, гиперкетонемия. В моче определяется гиперэкскреция метаболитов цикла Кребса.

Основные принципы лечения при митохондриальных болезнях включают:

  1. дополнительное введение кофакторов, участвующих в энзимных реакциях энергетического обмена (тиамин, рибофлавин, никотинамид, липоевая кислота, карнитин)
  2. назначение препаратов, способных осуществить функцию переноса электронов в дыхательной цепи (Q10, витамины К1 и К3, аскорбиновая кислота, янтарная кислота, цитохром С)
  3. повышение активности некоторых ферментов энергетического обмена (дихлорацетат, 2-хлорпропионат)
  4. предупреждение кислородно-радикального повреждения митохондриальных мембран (аскорбиновая кислота, витамин Е)
  5. симптоматическое лечение
  6. жирная диета (без карбонгидратов).

Нарушения биогенеза пероксисом.

Пероксисомы - это органеллы, содержащие ферменты, использующие кислород для окисления различных субстратов с образованием перекиси  водорода. Пероксисомы не имеют своей ДНК. Пероксисомам приписываются анаболическая и катаболическая функции, нарушение которых ведет к нарушению синтеза плазминогенов. Последние являются глицеролипидами, локализующимися на клеточных мембранах, особенно в нервной ткани, и участвующими в активации тромбоцитов, удалении свободных радикалов, желчных кислот и т.д. Наиболее часто в неврологической практике из данной группы заболеваний встречается Х-сцепленная адренолейкодистрофия, остальные периксисомные болезни наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Для пероксисомных болезней характерна генетическая гетерогенность.

Общими клиническими симптомами пероксисомных болезней являются энцефалопатия, ретинопатия или катаракта и нейросенсорное снижение слуха.

Диагностика пероксисомных болезней основана на анализе комплекса следующих показателей: черепно-лицевые аномалии, неврологические симптомы (мышечная гипотония, судороги, задержка психомоторного развития с ранних месяцев), патология органов зрения (нарушение пигментации сетчатки, бледность дисков зрительных нервов), изменения печени (увеличение размеров, фиброз, нарушение функции), аномалии скелета (укорочение конечностей за счет проксимальных отделов). Сочетание 2-х из указанных признаков служит показанием для биохимического исследования.

При биохимическом исследовании определяют уровень жирных кислот с очень длинной углеродной цепью в плазме и в эритроцитах, почечную экскрецию средне-цепочечных дикарбоновых кислот, активность каталазы и ее цитозольной фракции в фибробластах, активность фитановой кислоты в сыворотке крови и моче, уровень плазминогенов в эритроцитах, фибробластах или лейкоцитах, содержание тригидрохолестановой и дигидрохолестановой кислот в крови, концентрацию пипеколовой кислоты в плазме крови и в моче.

Общие лабораторные данные: накопление метаболитов желчных кислот, жирных кислот с длинной цепью, выраженное нарушение синтеза плазминогенов. Могут отмечаться повышение уровня трансаминаз, связанного билирубина и некоторых факторов свертывания крови, гиперхолестеринемия

Лечение пероксисомных болезней вызывает серьезные трудности и в основном симптоматическое.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

37578. Построение систем защиты информации для программных пакетов, используемых в монопольном доступе 1.13 MB
  В качестве объекта для исследования и применения разработанных методов защиты служат системы дистанционного обучения и контроля знаний. Рассмотрены различные методы применяемые для создания разнообразных систем защиты рассмотрена возможность их применения для систем дистанционного обучения. Проанализированы ключевые места требующие защиты и предложены варианты ее осуществления отмечены их преимущества и недостатки.
37579. Коммуникативные функции музыки в рекламе 456 KB
  Музыка  это сильное средство воздействия на человеческие чувства и эмоции. Соединившись с таким мощным средством пропаганды, каким является реклама, музыка может многократно его усилить. В настоящее время рекламисты не владеют всеми выразительными средствами музыки. Максимально используя возможности музыки реклама может приобрести огромную силу воздействия.
37580. АНАЛИЗ ФОРМИРОВАНИЯ И РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ФИНАНСОВЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ГОСУДАРСТВЕННЫХ УНИТАРНЫХ ПРЕДПРИЯТИЙ В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ (НА ПРИМЕРЕ СТРОИТЕЛЬНЫХ ОРГАНИЗАЦИЙ МИНИСТЕРСТВА ОБОРОНЫ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ) 918.06 KB
  Цель диссертационной работы — анализ действующей системы формирования и распределения финансовых результатов государственных унитарных предприятий МО РФ и разработка практических методик и рекомендаций по оптимизации конечных финансовых результатов деятельности военно-строительных организаций.
37581. ИНВЕСТИЦИОННАЯ СТРАТЕГИЯ КОРПОРАЦИИ 671.64 KB
  Целью диссертационной работы явилось теоретическое обоснование, формирование и практическая апробация аппарата и критериев создания инвестиционной стратегии корпорации в современных условиях. В рамках поставленной цели в работе поставлены следующие задачи:
37582. КОНЦЕПТ «МЕНЕДЖМЕНТ» В АМЕРИКАНСКОЙ И РУССКОЙ ЛИНГВОКУЛЬТУРАХ 1.16 MB
  Импорт концепта mngement в русскую лингвокультуру. Экстралингвистические факторы процесса импорта концепта mngement. Вербальная специфика реализации концепта mngement в англоязычной управленческой коммуникации. Структура концепта mngement импортированного в русскую лингвокультуру [3.
37583. АЛЛЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ ПОДВЕРЖЕННОСТИ ТУБЕРКУЛЕЗУ У РУССКОГО НАСЕЛЕНИЯ ЗАПАДНОЙ СИБИРИ 1.02 MB
  Задачи исследования: Изучить распространенность и межлокусное взаимодействие полиморфных вариантов гена NRMP1 46914G C D543N C274T 146585G аллельных вариантов генов VDR B b F f IL12В 1188C IL1B 39531 2 IL1RN VNTR у русских г. Показано что структура неравновесия по сцеплению между полиморфизмами гена NRMP1 идентична у русских и тувинцев. Впервые выявлены ассоциации полиморфизма 3953А1 А2 гена IL1B c ограниченным деструктивным ТБ легких VNTR полиморфизма гена IL1RN и полиморфизма 274С Т гена NRMP1 с...
37584. ФОРМИРОВАНИЕ ГРАЖДАНСКОГО ОБЩЕСТВА В УСЛОВИЯХ РОССИЙСКОГО РЕГИОНА 3.01 MB
  Концептуальнотеоретические основы формирования гражданского общества в России. Региональные аспекты формирования гражданского общества. Адаптивная готовность государственных и муниципальных служащих к работе в условиях формирования гражданского общества.
37585. УПРАВЛЕНИЕ ИНВЕСТИЦИЯМИ В СУБЪЕКТЕ ФЕДЕРАЦИИ (НА ПРИМЕРЕ МОСКВЫ) 818.5 KB
  Общетеоретическую и методологическую основу исследования составили положения содержащиеся в трудах отечественны и зарубежных ученых экономистов в области экономической теории организационного менеджмента теории сложных систем и теории управления проектами. Москвы Центральный административный округ территории формирующие городские центры зона МКАД; в городское жилищное строительство малоэтажная и коттеджная застройка территорий города и ближайших загородных зон; г крупные городские объекты формирующие облик города и призванные быть...
37586. УПРАВЛЕНИЕ ФЕДЕРАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТЬЮ В УСЛОВИЯХ ПЕРЕХОДНОЙ ЭКОНОМИКИ 795.5 KB
  Проблемы управления федеральной собственностью [1. Федеральная собственность как объект управления [1. Анализ проблем управления федеральной собственностью в условиях переходной экономики [1. Анализ зарубежного опыта управления государственной собственностью [1.