6644

Гепатолентикулярная дегенерация. Гепатоцеребральная дистрофия, болезнь Вильсона-Вестфаля-Коновалова

Научная статья

Медицина и ветеринария

Гепатолентикулярная дегенерация Гепатолентикулярная дегенерация (гепатоцеребральная дистрофия, болезнь Вильсона-Вестфаля-Коновалова) - наследственное заболевание, характеризующееся поражением паренхиматозных органов, в первую очередь – гол...

Русский

2013-01-06

32.79 KB

8 чел.

Гепатолентикулярная дегенерация

Гепатолентикулярная дегенерация (гепатоцеребральная дистрофия, болезнь Вильсона-Вестфаля-Коновалова) – наследственное заболевание, характеризующееся поражением паренхиматозных органов, в первую очередь – головного мозга и печени.

Заболевание описано в конце XIX века (Вестфаль, Штрюмпель), когда были установлены основные клинические проявления и морфологические изменения мозга и печени. В середине ХХ века Н.В. Коноваловым были уточнены особенности клинической картины и характер течения заболевания.

Заболеваемость составляет в среднем 3 случая на 100.000 населения, в Российской Федерации - 0,32-1,45 случая на 100.000 населения. Наиболее высокая заболеваемость наблюдается в замкнутых популяциях, в частности, в Японии, на о. Сицилии, где она достигает 7-20 случаев на 100.000 населения.

Этиология и патогенез. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген, приводящий к развитию заболевания, локализован на длинном плече 13-й хромосомы (13q14.3) и характеризуется полной пенетрантностью. На сегодняшний день известно несколько десятков вариантов мутации данного гена, выявленных в различных популяциях, способных приводить к развитию заболевания. Именно с индивидуальными особенностями генетического дефекта может быть связан клинический полиморфизм заболевания. Мутантный ген отвечает за синтез медь-транспортирующей АТФ-азы Р-типа, которая, наряду с другими ферментными системами, обеспечивает доставку и связывание меди с апо изоформой церулоплазмина и одновременно удаление меди из клеток паренхиматозных органов. Установлен факт снижения концентрации в крови при данном заболевании еще одного белка, связывающего медь и обеспечивающего ее выведение из организма через почки – церулоплазмина. Дефицит церулоплазмина может быть вторичным по отношению к нарушению функции гепатоцитов или обусловлен первичным генетическим дефектом (ген, кодирующий его синтез, локализован на 3-ей хромосоме).

Затруднение элиминации меди из тканей приводит к ее избыточному накоплению в печени и в головном мозге. Накопление меди в тканях оказывает выраженное токсическое действие, связанное с нарушением функционирования медь-содержащих ферментов (супероксид-дисмутаза, лизин-оксидаза, дофамин-бета-гидроксилаза и другие). Большое значение имеют активация перекисного окисления липидов, окислительное поражение белков с последующим разрушением клеточных мембран и органелл и, в конечном итоге, гибелью клеток. Поражение клеток печени приводит к развитию гепатоза и, в последующем, узлового цирроза печени. Избыток меди из разрушенных клеток печени поступает в кровь, где образует нестойкие соединения с белками сыворотки крови. Вследствие дефицита церулоплазмина и ограниченной возможности выведения ионов меди из организма, значительное количество ее поступает непосредственно в ткань паренхиматозных органов, в первую очередь – в головной мозг, также отмечается накопление меди в радужной оболочке глаза.

Учитывая особенности накопления меди в тканях (печень, головной мозг), очевидно, что тяжесть состояния больного, а также темп прогрессирования заболевания и его исход в значительной степени определяются активностью не столько церулоплазмина, но других ферментных и медь-транспортирующих систем.

Патоморфология. Макроскопическое исследование мозга больного, страдавшего гепатолентикулярной дегенерацией, позволяет выявить признаки расширения желудочковой системы мозга, углубление борозд – признаки сочетанной гидроцефалии. Указанные изменения не носят специфического характера. При тяжелом течении заболевания могут быть обнаружены мелкие полости, заполненные ликвором, в веществе базальных ганглиев (хвостатого ядра, скорлупы, бледного шара). Такие полости возникают вследствие гибели нейронов. Значительное количество полостей может рассматриваться как спонгиозный статус.

При микроскопическом исследовании выявляются погибшие нейроны, микрополости, образовавшиеся на месте погибших клеток. При специальных методах окраски выявляется повышенное содержание меди, в частности, в стриатуме, превышающее нормальные показатели в 10-15 раз. Примечательно, что далеко не во всех случаях имеется соответствие уровня накопления меди в ткани мозга и выраженности атрофии мозгового вещества. Помимо подкорковых ядер, морфологические изменения выявляются в мозжечке, в коре больших полушарий (преимущественно в лобных долях).

Клиническая картина. У большинства пациентов клиническая картина складывается из неврологических и психических расстройств и нарушений функции печени. Неврологическая симптоматика, в основном, представлена синдромами поражения экстрапирамидной системы и мозжечка. В нашей стране принято выделение нескольких клинических форм гепатолентикулярной дегенерации (ригидно - аритмогиперкинетическая, дрожательно-ригидная, дрожательная, экстрапирамидно - корковая и абдоминальная - Н.В. Коновалов). Важно, что указанные формы заболевания способны трансформироваться с течением заболевания, включать новые симптомы поражения различных отделов центральной нервной системы.

Одним из важнейших диагностических признаков гепатолентикулярной дегенерации является кольцо Кайзера-Флейшера - отложение зеленовато-бурого пигмента по наружному краю радужной оболочки (цвет кольца обусловлен наличием в нем солей меди), которое выявляется при помощи щелевой лампы. У пациентов со светлой радужной оболочкой кольцо Кайзера-Флейшера видно невооруженным глазом.

Ригидно-аритмогиперкинетическая форма отличается ранним дебютом и тяжелым течением. Начало заболевания приходится на 5 - 15 лет. Зачастую именно нарушения функции печени доминируют в начале заболевания, однако, в скором времени присоединяется неврологическая симптоматика. Отличительной особенность данной формы является сочетание гиперкинезов (атетоз, хореоатетоз, дистония с вовлечением мускулатуры конечностей, туловища, мимических мышц) в сочетании с выраженным тремором конечностей. По мере прогрессирования заболевания нарастает экстрапирамидная мышечная ригидность, приводящая к обездвиженности больных, затрудняющая прием пищи, возможность самообслуживания. У части больных развиваются аффективные расстройства, немотивированная смена настроения, иногда - эпилептические припадки. Наступление летального исхода наблюдается через 2-4 года после дебюта заболевания при отсутствии терапии.

Дрожательно-ригидная форма является наиболее распространенной. Первые симптомы заболевания возникают в возрасте 15-25 лет. Характеризуется интенционным тремором в руках и выраженным повышением мышечного тонуса по спастическому типу в ногах. По мере прогрессирования заболевания присоединяются гиперкинезы по типу хореи и хореоатетоза, вовлекающие различные мышечные группы - мышцы туловища, конечностей, звуковоспроизводящие мышцы. Возможны скандированная речь, дизартрия вследствие поражения мозжечка, относительно реже возникают признаки пирамидной недостаточности (центральные парезы, повышение сухожильных и периостальных рефлексов, патологические рефлексы). В тяжелых случаях присоединяются когнитивные нарушения, достигающие степени тяжелой деменции. Продолжительность жизни при дрожательно-ригидной форме у больных, не получающих терапию, составляется 5-7 лет. Эффективное лечение способно значительно продлить сроки жизни.

Дрожательная форма отличается относительно благоприятным течением. Первые признаки заболевания возникают в возрасте 30-35 лет. В клинической картине преобладают мозжечковые расстройства - интенционный тремор, динамическая атаксия, скандированная речь, мозжечковая дизартрия. Течение заболевания характеризуется медленным прогрессированием, длительными периодами ремиссий. На поздних стадиях могут присоединяться экстрапирамидная ригидность, псевдобульбарный синдром (насильственный смех и плач, рефлексы орального автоматизма). Длительность заболевания может составлять 15-20 лет и более.

Экстрапирамидно-корковая форма является наиболее редкой. Начало заболевания приходится на 2-4-ое десятилетия жизни. Клиническая картина отличается сочетанием признаков поражения экстрапирамидной системы (гиперкинез, мышечная ригидность), мозжечка (интенционный тремор, атаксия) и рано возникающих корковых нарушений - фокальных и генерализованных эпилептических приступов, выраженных нарушений интеллекта, достигающих степени деменции. Длительность заболевания составляет 5-10 лет при условии отсутствия лечения.

Абдоминальная форма манифестирует в возрасте 7-15 лет, и определенный период времени проявляется только нарушениями функции печени. Течение тяжелое, летальный исход вследствие выраженной печеночной недостаточности может наступить через 5-7 лет при отсутствии лечения.

Вне зависимости от клинической формы, заболевание характеризуется прогрессирующим течением с нарастающей печеночной недостаточностью и усугублением неврологических симптомов. Основная причина наступления летального исхода – тяжелая печеночная недостаточность, которая нередко осложняется полиорганной недостаточностью. Важная причина летальности - инфекционные осложнения, в частности, аспирационная пневмония у больных с нарушениями глотания, затруднениями самообслуживания вследствие гиперкинезов, парезов, когнитивных нарушений.

Диагностика и дифференциальная диагностика. Критериями постановки диагноза являются: сочетанное поражение головного мозга и печени; аутосомно-рецессивный тип наследования; начало заболевания в детском или молодом возрасте; преобладание в клинической картине экстрапирамидных и мозжечковых нарушений; нарушения обмена меди: кольцо Кайзера-Флейшера, снижение концентрации церулоплазмина в сыворотке, повышение содержания меди в биоптате печени, увеличение экскреции меди с мочой, снижение концентрации связанной меди в сыворотке крови; результаты ДНК-диагностики.

Из биохимических исследований наибольшую ценность представляет определение содержания в сыворотке крови церулоплазмина. Уже на ранних стадиях заболевания концентрация его снижена до 20 мг/дл (в норме – 70-90 мг/дл). Определенную диагностическую ценность имеют повышение содержания несвязанной меди в крови, а также увеличение экскреции меди с мочой. В отдельных случаях (проведение дифференциальной диагностики абдоминальной формы заболевания и циррозов печени) проводится биопсия печени. У больных с гепатоцеребральной дегенерацией выявляется значительное повышение содержания меди в ткани печени (превышает нормальные показатели в 4-7 раз).

Проведение нейровизуализационного исследования (МРТ) обнаруживает атрофические изменения больших полушарий, подкорковых ядер, мозжечка, расширение ликворопроводящих путей (желудочки мозга, субарахноидальные пространства). Указанные изменения не носят специфического характера. Основная задача проведения МРТ – исключение других заболеваний, имеющих сходную клиническую картину (например, рассеянный склероз).

Исключительную ценность представляет прямая ДНК-диагностика. Применение данной методики обеспечивает возможность выявления заболевания в доклинической стадии, в том числе, в качестве средства пренатальной диагностики. Преимущество ДНК - диагностики заключается в возможности максимально раннего начала лечения, до формирования необратимых изменений в печени и головном мозге.

Дифференциальная диагностика в случае аритмогиперкинетической или дрожательно-ригидной форм проводится с торсионной дистонией, ювенильными формами паркинсонизма, болезнью Галлевордена-Шпатца. Дрожательная форма требует исключения рассеянного склероза (наибольшая эффективность – при проведении МРТ головного мозга). Абдоминальную форму следует отличать от других заболеваний печени (последствия гепатитов и токсических гепатозов, циррозы и пр.).

Лечение. Основные направления лечения - ограничение поступления меди при помощи сочетанного соблюдения диеты и приема лекарственных препаратов и нормализация ее выведения из организма. Лечение проводится на протяжении всей жизни пациента. Наиболее широко применяется препарат из группы тиоловых производных – D-пеницилламин. Препарат обладает удовлетворительной переносимостью, относительно низкой токсичностью даже при длительном применении. Назначается внутрь в таблетках по 0,15 г 3 раза в сутки за 30 минут до еды или через 1,5-2 часа после приема пищи. В первые дни лечения препарат можно назначать через день, в последующем доза увеличивается на 150 мг в сутки через каждые 3-7 дней и доводится до терапевтической, которая составляет 0,9 - 1,5 г в сутки. Доза препарата считается эффективной, если суточная экскреция меди с мочой достигает уровня не менее 2 мг в сутки. Следует иметь в виду, что в начале лечения, при увеличении экскреции меди из организма, возможны существенные метаболические изменения, которые клинически могут проявляться нарастанием неврологических симптомов, в частности, усилением тремора. Желательно проводить лечение под контролем экскреции меди с мочой, что может позволить снизить дозу препарата. Учитывая, что D-пеницилламин обладает антагонизмом по отношению к витаминам группы В, одновременно целесообразно назначение 25-50 мг пиридоксина в сутки.

Длительное систематическое лечение может быть сопряжено с возникновением нежелательных побочных эффектов. Наиболее частыми являются острые кожно-токсические реакции (высыпания, лихорадка, лимфоаденопатия, тромбоцитопения), которые не требуют полной отмены препарата и нередко купируются при уменьшении суточной дозировки или при замедлении темпа наращивания его дозы. Более редкими являются тяжелые осложнения применения препарата, такие как нефротический, миастенический, волчаночный синдромы. В случае их возникновения требуется отмена D-пеницилламина и назначение кортикостероидов (преднизолон по 20 - 30 мг/сут в течение 10 суток с постепенной последующей отменой). После купирования осложнений приходится снова прибегать к назначению D-пеницилламина, при этом лечение начинается с минимальных доз препарата, темпы увеличения дозы также должны быть замедленными. Имеются данные о том, что постепенный подбор дозировки D-пеницилламина, тактика медленного наращивания дозировки способны свести к минимуму вероятность возникновения нежелательных побочных эффектов.

Наряду с назначением лекарственных средств, выводящих медь из организма, применяются препараты, затрудняющие ее всасывание в кишечнике. Основной задачей такого метода лечения является снижение потребности в приеме D-пеницилламина. Наибольшее распространение среди препаратов, применяемых с этой целью, получили производные цинка (сульфат, ацетат и другие соли). Указанные препараты характеризуются хорошей переносимостью, крайне редким возникновением побочных эффектов, возможностью длительного применения. Основные эффекты препаратов реализуются в желудочно-кишечном тракте - цинк, связываясь с белком металлотионеном, усиливает экскрецию меди с желчью через кишечник с калом (а не с мочой, как это наблюдается при применении D-пеницилламина). Считается также, что препараты цинка способны индуцировать синтез металлотионена, в связи с чем наступление их эффекта носит отсроченный характер. Кроме того, препараты цинка способны задерживать ионы меди в энтероцитах (в связанной с белком форме), препятствуя их дальнейшему поступлению в организм. Вследствие этого, после гибели энтероцитов, медь с калом выводится из кишечника. Препараты цинка назначаются по 200 мг (сульфат цинка) 3 раза в сутки за 30 – 60 мин до еды.

Для снижения всасывания меди в кишечнике применяется также тетрамолибденат аммония. Препарат обладает комбинированным механизмом действия. Во-первых, в просвете кишечника он образует комплекс с альбумином и медью, поступившей в кишечник с пищей, препятствуя, тем самым, ее всасыванию. Во-вторых, в том случае, если препарат принимается натощак, он поступает в кровь и уже там образует комплекс с медью. Тем самым медь связывается в нетоксичный неактивный комплекс и в последующем выводится из организма. Применяется тетрамолибденат аммония в достаточно сложном режиме – три раза в сутки во время еды (по 20 мг) и три раза – в промежутках между приемами пищи (по 20-60 мг).

Тетрамолибденат аммония не применяется в качестве монотерапии, обычно рекомендуемый курс лечения составляет 8 недель с последующим приемом препаратов цинка или хелаторов меди (D-пеницилламин). В случае длительного приема следует периодически исследовать формулу периферической крови.

У больных с гепатоцеребральной дегенерацией обязательным является ограничение поступление в организм меди с пищей. С этой целью больным следует придерживаться строгой диеты с исключением пищевых продуктов с высоким содержанием меди. Следует исключить шоколад с высоким содержанием какао, кофе, бобовые, грибы, продукты из печени животных, некоторые морепродукты, в частности, ракообразных.

В ряде стран для лечения больных с гепатолентикулярной дегенерацией используется пересадка печени. В случае успешно проведенной операции возможно значительное улучшение состояния больных и стойкая ремиссия с регрессом или уменьшением выраженности неврологических симптомов. В Российской Федерации разработан метод использования аппарата «вспомогательная печень», который заключается в проведении плазмафереза с введением взвеси ксеногепатоцитов, что способствует усилению дезинтоксикации и улучшению функционального состояния печени.

Важным направлением в лечении этого заболевания является проведение симптоматической терапии, направленной на купирование гиперкинезов и нормализацию повышенного мышечного тонуса. Лечение проводится в соответствии с общими принципами, однако, следует использовать минимальные дозы препаратов вследствие высокого риска развития лекарственной интоксикации. Считается нежелательным применение ДОФА - содержащих препаратов, способных ухудшить течение печеночной недостаточности. Широко используются препараты, обладающие нейропротективным действием (ноотропы, церебролизин и пр.).


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

8031. Педагогика как наука, её выделение в особую отрасль знания и предмет исследования 21.2 KB
  Педагогика как наука, её выделение в особую отрасль знания и предмет исследования Становление и развитие педагогики как науки. Категориальный аппарат педагогики Педагогика - с греческого детоводство. В Древней Греции называли педагогом раба, котор...
8032. Традиционно выделяют три этапа в истории педагогической мысли 28.92 KB
  Традиционно выделяют три этапа в истории педагогической мысли: Донаучный (с древнейших времен до XVIIв.). эмпирический (первобытнообщинный, рабовладельческий и феодальный строй). Народные педагогика, решавшая решающую роль в духовном и физичес...
8033. Современная педагогика 21.21 KB
  Современная педагогика - это наука о закономерностях воспитания в течение всей жизни. В процессе развития педагогики образовывались все новые связи с другими науками, что привело к выделению различных отраслей педагогики в системе педагогически...
8034. Связь педагогики с различными естественными и гуманитарными науками 21.28 KB
  Связь педагогики с различными естественными и гуманитарными науками Педагогика взаимосвязана с философией и использует ее основные методологические подходы (системный, личностный, деятельностный, полисубъектный и др.) для обоснования сущности педаго...
8035. Педагогические категории и понятия 24.69 KB
  Педагогические категории и понятия Основные педагогические понятия, выражающие научные обобщения, принято называть педагогическими категориями. К ним относятся воспитание, обучение, образование. Педагогика широко оперирует также общенаучными категор...
8036. Методы педагогических исследований 47.5 KB
  Методы педагогических исследований - это пути, с помощью которых педагоги-исследователи добывают знания о предмете. Существует много методов накопления знаний. Среди них выделим традиционные (эмпирические) и новые (экспериментальные, теоретичес...
8037. Проблема целеполагания в педагогике. Трактовка цели в законодательных и директивных документах Р Б 27.2 KB
  Проблема целеполагания в педагогике. Трактовка цели в законодательных и директивных документах Р Б Образование как целостный педагогический процесс имеет целенаправленный характер. Цель образования определяет содержание, методы, формы, средства, рез...
8038. Развитие личности как педагогическая проблема 27.7 KB
  Развитие личности как педагогическая проблема. Одной из сложных и ключевых проблем педагогической теории и практики является проблема личности и ее развития в специально организованных условиях. Она имеет ра...
8039. Факторы и условия формирования личности 24.15 KB
  Факторы и условия формирования личности Охарактеризуем основные внутренние и внешние факторы развития личности. Фактор (от лат. factor - делающий, производящий) - движущая сила, причина, существенное обстоятельство в каком-либо процессе, я...