6646

Нервно-мышечные заболевания. Х - сцепленные прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера

Научная статья

Медицина и ветеринария

Нервно-мышечные заболевания Наследственные нервно-мышечные заболевания - гетерогенная группа болезней, в основе которых лежит генетически детерминированное поражение нервно-мышечного аппарата. Прогрессирующие мышечные дистрофии. Прогрессирующие мыше...

Русский

2013-01-06

25.58 KB

4 чел.

Нервно-мышечные заболевания

Наследственные нервно-мышечные заболевания - гетерогенная группа болезней, в основе которых лежит генетически детерминированное поражение нервно-мышечного аппарата.

Прогрессирующие мышечные дистрофии.

Прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД) - это группа клинически полиморфных генетически детерминированных заболеваний, в основе которых лежат первичные прогрессирующие дегенеративные изменения в мышечных волокнах. Эти заболевания объединены общим клиническим симптомокомплексом – нарастающей мышечной слабостью и атрофиями в преимущественно в проксимальных отделах конечностей, а также в плечелопаточном и тазобедренном поясах. К настоящему времени установлены варианты прогрессирующих мышечных дистрофий, наследующиеся по сцепленному с полом типу, аутосомно-доминантно и аутосомно-рецессивно.

Х - сцепленные прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера.

Заболевание описано Г. Дюшенном в 1853 году. П. Беккером в 1955 г. выделена форма, клинически похожая на ПМД Дюшенна, начинавшаяся в более позднем возрасте и протекавшая доброкачественнее. Частота формы Дюшенна 1 на 3.000 – 3.500 мальчиков, формы Беккера – 1:18.000-20.000. В подавляющем большинстве случаев болеют мальчики. Случаи заболевания у девочек редки и возможны при кариотипе ХО, мозаицизме ХО/ХХ, ХО/ХХХ, ХО/ХХХ/ХХХ и при структурных аномалиях хромосом. Прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера являются аллельными вариантами и связаны с патологией гена, локализующегося на коротком плече Х-хромосомы в локусе Хр21. До 60% всех случаев заболевания связаны с делециями, в остальных случаях причинами заболевания являются дупликации или точечные мутации. Продуктом гена является белок дистрофин, синтезирующийся в скелетных мышцах, миокарде и головном мозге. Дистрофин выполняет структурную функцию, а также различные модулирующие и сигнальные функции, связываясь с белками внеклеточного матрикса, плазматической мембраны, цитоскелета и других внутриклеточных структур. В скелетных мышцах и в миокарде дистрофин формирует с участием дистрогликанов, саркогликанов, синтропинов, саркоспана и актина комплекс, связующий внеклеточный матрикс и цитоскелет. Дистрофин, являясь центральной частью этого комплекса, стабилизирует мембрану во время мышечного сокращения. Предполагается, что отсутствие дистрофина повышает проницаемость мембраны для ионов Са2+ во время повторных мышечных сокращений, что приводит к активации кальциевых протеаз и к нарушению функционирования клетки. В головном мозге дистрофин образует ряд структурных комплексов, которые участвуют в процессах нейрональной пластичности, синаптической стабильности и целостности, а также в интеграции сигнала на клеточном уровне. Кроме этого, дистрофин принимает участие в нормальном функционировании глии. Снижение интеллекта, наблюдаемое ~ у 10-20% больных с формой Дюшенна, связано с нарушением синтеза этой изоформы дистрофина.

У больных с формой Дюшенна при исследовании биоптатов мышечной ткани выявляется отсутствие дистрофина, а у лиц с формой Беккера - снижение уровня или менее активная форма белка.

Клинические проявления. Различия в клинических проявлениях между формой Дюшенна и Беккера связаны с характером нарушений в гене дистрофина. При ПМД Дюшенна в областях гена, кодирующих функционально значимые домены дистрофина, возникает сдвиг рамки считывания, что приводит к преждевременному прекращению синтеза белка. При ПМД Беккера мутации не изменяют рамку считывания и поэтому белок, хотя и в измененном виде, синтезируется.

Форма Дюшенна. Признаки заболевания проявляются на 3-5 году жизни, реже - раньше. Обращает на себя внимание отставание детей в моторном развитии. Они с задержкой начинают садиться, вставать, ходить. Движения неловкие, при ходьбе дети неустойчивы, часто спотыкаются, падают. Появляются мышечная слабость, повышенная мышечная утомляемость. Типичным, «классическим» и наиболее ранним симптомом заболевания является псевдогипертрофия икроножных мышц («икры гнома»). При пальпации мышцы плотны, безболезненны. Развиваются симметричные атрофии мышц, которые вначале заболевания локализуются в проксимальных группах мышц нижних конечностей и в мышцах тазового пояса и постепенно на протяжении несколько лет распространяются в восходящем направлении на мышцы спины, плечевой пояс и проксимальные группы мышц верхних конечностей. Появляются гиперлордоз, «крыловидные» лопатки, «осиная» талия. Характерны изменение походки по типу "утиной", походка на цыпочках. Вставание из горизонтального положения, из положения на корточках или со стула происходит поэтапно, с активным использованием рук – «взбирание лесенкой» или «взбирание по самому себе». У многих больных в результате избирательного и неравномерного поражения различных групп мышц рано возникают мышечные контрактуры и сухожильные ретракции. Мышечный тонус снижен преимущественно в проксимальных группах мышц. Постепенно понижаются и исчезают сухожильные и периостальные рефлексы. Болезнь имеет злокачественное течение. К 7-12 годам ограничивается самостоятельное передвижение больных. К 12-16 годам наступает обездвиженность. В этот же период появляются дыхательные нарушения вследствие слабости дыхательной мускулатуры (межреберных мышц и дифарагмы), что приводит к гиповентиляции и развитию застойных явлений в легких и повышению риска инфекционных осложнений.

Кроме поражения мышц у больных формой Дюшенна отмечается патология костно-суставной системы и внутренних органов (сердечно-сосудистой и нейроэндокринной систем), снижение интеллекта. Костно-суставные нарушения характеризуются сколиозом, гиперлордозом, деформациями грудной клетки, а так же деформацией стоп по типу «стопы Фридрейха». Сердечно-сосудистые расстройства проявляются нарушениями ритма, дисфункцией миокарда желудочков, изменением на ЭКГ. Кардиомиопатия может быть одной из причин неблагоприятного исхода заболевания. Снижение интеллекта разной степени выраженности отмечается у большинства больных и, как правило, не соотносится с тяжестью поражения скелетной мускулатуры и степенью заболевания. В коре лобных отделов больших полушарий и в мозжечке, в меньшей степени - в гипокампе при позитронной эмиссионной томографии и при 31Р МР спектроскопии отмечается нарушение утилизации глюкозы (по данным ПЭТ) и изменение соотношения неорганического фосфора, АТФ, фосфомоноэстеров и фософокреатинина (МР спектроскопия).

Форма Беккера. Первые признаки заболевания появляются позднее, чем при форме Дюшенна, чаще всего в возрасте 10-15 лет. Заболевание протекает значительно мягче по сравнению с аллельной формой. Мышечная слабость, повышенная мышечная утомляемость при физической нагрузке, псевдогипертрофии икроножных мышц не достигают степени выраженности, как при форме Дюшенна. Мышечный тонус снижен незначительно. Темп распространения атрофий невысок. Сухожильные рефлексы длительное время остаются сохранными. В поздних стадиях болезни могут быть изменения походки по типу «утиной», компенсаторные приемы при вставании. Заболевание прогрессирует медленно на протяжении многих лет. Больные длительное время сохраняют работоспособность. Сердечно-сосудистые расстройства умеренно выражены. Часто встречается дилятационная кардиомиопатия с застойной сердечной недостаточностью. Иногда наблюдаются блокада ножек пучка Гиса. Эндокринные нарушения проявляются гинекомастией, снижением либидо, импотенцией. Выраженных изменений интеллекта не отмечается.

Диагностика и дифференциальный диагноз. Диагноз ставится на основании особенностей клинических проявлений, данных биохимических исследований (в крови повышение в десятки раз активности КФК, ЛДГ), электромиографии (признаки первичного мышечного поражения в виде коротких полифазных пиков) и молекулярно-генетического анализа. Для уточнения аллельной формы заболевания проводится биопсия мышц для определения дистрофина (при форме Дюшенна в скелетных мышцах дистрофин не выявляется; при форме Беккера дистрофин синтезируется, однако в большинстве случаев имеется снижение его уровня).

Дифференцировать форму Дюшенна следует от спинальной амиотрофии Верднига-Гоффманна, а форму Беккера – от прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна, конечностно-поясных форм прогрессирующих мышечных дистрофий, спинальной амиотрофии Кугельберга-Веландера, метаболических и эндокринных миопатических синдромов.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

19014. Дифференциальное сечение рассеяния частиц. Формула Резерфорда 2.55 MB
  Лекция 12. Дифференциальное сечение рассеяния частиц. Формула Резерфорда Для изучения характера взаимодействия частиц друг с другом обычно проводятся эксперименты по рассеянию целого пучка одинаковых частиц которые падают из бесконечности с одинаковой начальной с...
19015. Малые одномерные колебания (свободные и вынужденные). Вынужденные колебания под действием произвольной силы 2.55 MB
  Лекция 13. Малые одномерные колебания свободные и вынужденные. Вынужденные колебания под действием произвольной силы. Вынужденные колебания под действием гармонической силы. Резонанс. Затухающие колебания Распространенным движением в природе являются колебания те
19016. Малые колебания системы со многими степенями свободы. Собственные частоты и нормальные координаты 459.5 KB
  Лекция 14. Малые колебания системы со многими степенями свободы. Собственные частоты и нормальные координаты Рассмотрим случай малых колебаний системы частиц имеющей степеней свободы. Самый общий вид функции Лагранжа такой системы таков: 1 2 Устойч
19017. Уравнения Гамильтона (канонические уравнения). Функция Гамильтона. Скобки Пуассона и их свойства 750 KB
  Лекция 15. Уравнения Гамильтона канонические уравнения. Функция Гамильтона. Скобки Пуассона и их свойства Одна из форм уравнения движения это уравнения Лагранжа когда задается функция Лагранжа как функция независимых обобщенных координат и обобщенных скоростей
19018. Канонические преобразования. Производящие функции. Временная эволюция механической системы как каноническое преобразование 901 KB
  Лекция 15. Канонические преобразования. Производящие функции. Временная эволюция механической системы как каноническое преобразование Выбор обобщенных координат не ограничен никакими условиями ими могут быть любые величин однозначно определяющие положение сис
19019. Место квантовой механики в современной физической науке. Основные экспе-риментальные факты, лежащие в основе квантовой механики 318 KB
  Лекция 1. Место квантовой механики в современной физической науке. Основные экспериментальные факты лежащие в основе квантовой механики В современной науке квантовая механика занимает важнейшее место поскольку формирует основные идеи современного подхода к описа
19020. Принципы построения и постулаты квантовой механики. Операторы физических величин 285 KB
  Лекция 2 Принципы построения и постулаты квантовой механики. Операторы физических величин Как следует из опытов по дифракции микрочастиц в квантовой механике отсутствует понятие траектории т.е. состояние квантовой частицы не описывается заданием координаты и имп
19021. Операторы координаты и импульса: уравнения на собственные значения и собственные функции, разложения, координатное и импульсное представления волновой функции 444.5 KB
  Лекция 3 Операторы координаты и импульса: уравнения на собственные значения и собственные функции разложения координатное и импульсное представления волновой функции Найдем оператор координаты в представлении то есть найдем как действует этот оператор на про
19022. Матрицы операторов. Унитарные преобразования базиса. Соотношения коммутации. Одновременная измеримость физических величин 650 KB
  Лекция 4 Матрицы операторов. Унитарные преобразования базиса. Соотношения коммутации. Одновременная измеримость физических величин. Соотношение неопределенностей Гейзенберга Рассмотрим некоторый линейный оператор :. Выберем в рассматриваемом линейном пространст...