6657

Болезнь Фридрейха

Доклад

Медицина и ветеринария

Болезнь Фридрейха В 1862 году N. Friedreich описал болезнь, впоследствии получившую его имя. Болезнь Фридрейха (или атаксия Фридрейха) - заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, является частой формой наследственных атаксий: расп...

Русский

2013-01-06

26.2 KB

15 чел.

Болезнь Фридрейха

В 1862 году N. Friedreich описал болезнь, впоследствии получившую его имя. Болезнь Фридрейха (или атаксия Фридрейха) – заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, является частой формой наследственных атаксий: распространенность около 2-3 случаев на 100.000 населения. Встречается практически исключительно у белой расы. Ген атаксии Фридрейха картирован на длинном плече 9-й хромосомы в локусе 9q13-21. Этот ген кодирует белок, состоящий из 210 аминокислот и получивший название фратаксин. Мутация в гене фратаксина носит характер экспансии - патологического увеличения числа тандемных тринуклеотидных повторов гуанин-аденин-аденин (GAA). В норме число GAA повторов не превышает 36. У пациентов с атаксией Фридрейха число GAA повторов превышает 60-65.

Атаксия Фридрейха относится к группе митохондриальных болезней. Фратаксин депонирует и выводит железо из митохондрий, участвует в синтезе Fe-S-кластеров и защищает нейроны от окислительного повреждения. Фратаксин синтезируется в цитоплазме и далее транспортируется в митохондрии, где регулирует транспорт железа. Функцииональная недостаточность фратаксина приводит к накоплению железа внутри митохондрий, что увеличивает выработку свободных радикалов и снижает способность митохондрий эффективно осуществлять окислительное фосфорилирование. Вследствие этого снижается синтез АТФ, развивается дисфункция и необратимое повреждение клетки в условиях системного энергетического дефицита.

Патоморфология. Морфологически при атаксии Фридрейха отмечается преимущественное вовлечение задних канатиков спинного мозга, наиболее выраженное в люмбосакральных отделах; также заметны изменения в задних корешках спинного мозга. В ряде случаев определяется комбинированная атрофия нервных волокон и демиелинизация пучков Голля и Бурдаха, бокового пирамидного и дорсального спиноцеребеллярного трактов. Кроме нервной системы поражеются другие органы. В миокарде выявляется гипертрофия кардиомиоцитов, интерстициальный фиброз, жировая дистрофия; в поджелудочной железе – разрежение ткани островков Лангерганса; в сетчатой оболочке – дегенерация. Изменения в костной системе представлены укорочением стопы и ее высоким сводом.

Клиническая картина атаксии Фридрейха складывается из комбинации симптомов: сочетанное поражение ЦНС, сердечной мышцы, эндокринной системы, органа зрения, костной системы (таблица 1).

Таблица 1

Экстраневральные проявления болезни Фридрейха

Миокард

Гипертрофическая кардиомиопатия; различные изменения на ЭКГ (деформация зубца P, инверсия зубца Т)

Эндокринная система

Сахарный диабет, гипогонадизм, низкорослость

Орган зрения

Атрофия зрительных нервов, катаракта, пигментный ретинит

Костная система

Кифосколиоз, «стопа Фридрейха», деформация кисти.

Диагностика и дифференциальная диагностика

Клинически диагноз болезни Фридрейха ставится на основании следующих клинических критериев: 1) аутосомно-рецессивное наследование; 2) начало заболевания в возрасте до 25 лет; 3) прогрессирующая атаксия преимущественно вследствие поражения задних канатиков; 4) дизартрия; 5) сухожильная арефлексия; 6) утрата глубокой чувствительности в дистальных отделах конечностей; 7) аксональная сенсорная нейропатия; 8) изменения на ЭКГ; 9) изменения костей с развитием стопы Фридрейха.

Большое диагностическое значение имеют данные нейрофизиологического обследования, которые играют важную роль для отбора больных, подлежащих ДНК - диагностике. При проведении ЭНМГ у большинства больных выявляется характерный паттерн: признаки сенсорной, преимущественно аксональной полинейропатии при относительной сохранности проведения импульсов по двигательным волокнам периферических нервов. Наиболее характерно для данной формы атаксии - выраженное и раннее нарушение соматосенсорных вызванных потенциалов.

На МРТ уже на достаточно ранней стадии болезни может быть выявлено уменьшение поперечного размера спинного мозга, в том числе атрофические изменения задних канатиков. Мозжечок длительное время остается относительно сохранным, однако на поздней стадии визуализируются умеренные атрофические изменения червя и полушарий.

Атаксию Фридрейха необходимо дифференцировать с клинически весьма сходной формой наследственной аутосомно-рецессивной атаксии вследствие недостаточности витамина Е, так называемым «синдромом AVED». Для диагностики этого состояния необходимо определить содержание витамина Е в крови, исследовать липидный профиль крови и мазок крови на наличие акантоцитов (эритроцитов с измененной «звездчатой» мембраной). Также следует исключать разнообразные обменные заболевания, наследуемые по аутосомно-рецессивному типу и нередко характеризующиеся развитием спиноцеребеллярной атаксии (ганглиозидозы, галактосиалидоз, болезнь Краббе, поздний вариант болезни Нимана-Пика). Также атаксию Фридрейха необходимо дифференцировать от рассеянного склероза. Для последнего не характерны сухожильная арефлексия, мышечная гипотония, амиотрофии, кардиомиопатии и другие экстраневральные проявления. В свою очередь, при атаксии Фридрейха отсутствуют ремиссии в течение заболевания, очаговые изменения в веществе головного и спинного мозга, выявляемые при МРТ томографии у больных с рассеянным склерозом.

Окончательное заключение о наличии у обследуемого атаксии Фридрейха может быть сделано только на основании прямой ДНК-диагностики и выявления мутации в гене FRDA. Согласно современным представлениям, исследование гена FRDA показано:

  1.  Во всех случаях ранних идиопатических атаксий, если причина болезни не ясна и не может быть исключен аутосомно-рецессивный тип наследования;
  2.  В случаях атаксий дегенеративной природы с четким аутосомно-рецессивным наследованием – независимо от возраста дебюта заболевания;
  3.  В случаях спорадических атаксий дегенеративной природы (независимо от возраста) – при наличии в клинической картине отдельных симптомов, свойственных атаксии Фридрейха (например, кардиомиопатия, нарушение глубокой чувствительности).

Прямая ДНК-диагностика предполагает непосредственное обнаружение экспансии тринуклеотидных GAA-повторов в соответствующем участке гена FRDA.

Лечение. В настоящее время появляется все больше возможностей превентивной терапии. Центральное место в ее разработках занимают препараты митохондриального ряда, антиоксиданты, хелатные соединения, способствующие уменьшению накопления железа в митохондриях. Особо важную роль играют препараты янтарной кислоты, при окислении которой конечный уровень макроэргических соединений значительно превышает таковой при окислении НАД-зависимых субстратов. Напротив, применение известного «классического» антиоксиданта – аскорбиновой кислоты при атаксии Фридрейха не рекомендуется, поскольку в экспериментах in vitro было установлено, что она может приводить к образованию токсичных форм «патогенетически значимого» при атаксии Фридрейха иона железа.

Обычно также назначают препараты, улучшающие метаболизм миокарда: рибоксин, кокарбоксилазу, предуктал и др. Рекомендуется диетическое сбалансированное питание с уменьшенным содержанием углеводов до 10 г/кг (вариант диеты № 9).

Большое значение при атаксии Фридрейха имеют физические методы лечения: лечебная физкультура с координаторно-вестибулярным комплексом упражнений, массаж, парафин (озокерит), специальная ортопедическая обувь. При парезах – электростимуляция мышц, при спастичности – электрофорез с миорелаксантами. Одним из современных методов лечения является компьютерная стабилография с использованием методов зрительной обратной связи.