6661

Основные методы исследований генетики РС, как заболевания с мультигенной предрасположенностью

Научная статья

Биология и генетика

Основные методы исследований генетики РС, как заболевания с мультигенной предрасположенностью. Для идентификации генов, определяющих генетическую предрасположенность к РС как к мультигенному заболеванию, применяют два основных типа анализа - популяц...

Русский

2013-01-06

24.3 KB

2 чел.

Основные методы исследований генетики РС, как заболевания с мультигенной предрасположенностью.

Для идентификации генов, определяющих генетическую предрасположенность к РС как к мультигенному заболеванию, применяют два основных типа анализа - популяционный и семейный. И популяционный, и семейный анализ используют для целенаправленного выяснения роли того или иного гена-кандидата, выбранного исходя из функции его белкового продукта (путь от фенотипа к гену). Семейный анализ позволяет также проводить полное геномное сканирование с использованием панели анонимных генетических маркеров с известной хромосомной локализацией для идентификации областей генома, вовлеченных в развитие заболевания, с последующей идентификацией генов (путь от генома к гену).

При популяционном анализе изучают ассоциацию определенных аллелей гена или генетического маркера с заболеванием, исходя из сравнения их частот в группах больных и здоровых индивидов из одной популяции (метод "случай- контроль"). При обнаружении статистически достоверных различий данный ген (генетический маркер) считается ассоциированным с болезнью. Однако на основании этих данных еще нельзя сделать окончательных выводов о роли гена в развитии заболевания. Дело в том, что ассоциация между болезнью и генетическим маркером может быть вторична из-за сцепления изучаемого маркера с каким-то другим, достаточно близко расположенным локусом, белковый продукт которого непосредственно вовлечен в патогенез заболевания. Кроме того, кажущиеся ассоциации могут возникать вследствие неоднородности популяции, приводящей, например, к неправильному формированию групп сравнения.

Семейный анализ позволяет выявить сцепление между генетическим маркером и заболеванием. В отличие от ассоциации, сцепление прямо доказывает роль гена (маркера) в формировании предрасположенности к заболеванию. Анализ сцепления проводится в семьях с несколькими пораженными сибсами, как правило, с помощью метода, основанного на выявлении у них общих родительских аллелей. Недостатком этого метода является его низкая чувствительность: для того, чтобы сделать вывод о значимости гена в развитии заболевания, требуется анализ сотен пар пораженных сибсов.

Поиск генов, вовлеченных в развитие таких полигенных заболеваний, как РС, в настоящее время проводят при помощи двух основных подходов: полного геномного поиска (позиционное картирование, сканирование) и метода "ген-кандидат" (функциональное картирование) с применением сложных статистических расчетов. Для обоих подходов применяют как семейный, так и популяционный анализ. При полном геномном поиске используют панели анонимных генетических маркеров с известной хромосомной локализацией, более или менее равномерно распределенных по геному. С их помощью локализуют области генома, вовлеченные в развитие данного заболевания, и далее в найденных областях проводят поиск генов, ассоциированных/сцепленных с данным заболеванием. При этом подходе природа заболевания, его патогенез и этиология не имеют значения для выбора области ДНК.

В отличие от полного геномного поиска, при подходе "ген-кандидат" предположение о возможном участии гена в этиопатогенезе заболевания выдвигают, исходя из природы заболевания и функции продукта гена, а далее проверяют это предположение. Такой подход при успешном поиске сразу позволяет выявить связь гена с заболеванием на любом уровне, вплоть до конкретного точечного изменения ДНК. Кроме того, с помощью подхода "ген-кандидат" можно легко анализировать связь генотипа с особенностями течения заболевания.

В рамках этих основных подходов применяют семейный анализ и популяционный анализ методом "случай-контроль". При анализе методом "случай-контроль" проводят сравнение распределения аллелей того или иного генетического полиморфного участка между репрезентативными выборками неродственных больных и неродственных здоровых индивидов. Конкретный генетический маркер считается ассоциированным с болезнью в том случае, если обнаружены статистически достоверные отличия по его содержанию в группах больных и здоровых. Помимо прямой связи между исследованным локусом и наследственной патологией, в основе ассоциации может лежать неравновесие по сцеплению между маркерным локусом и локусом болезни, если эти локусы расположены достаточно близко друг от друга. Кроме того, наблюдаемая ассоциация может оказаться артефактом еще и в случае неоднородности популяции. Поэтому важным требованием при использовании метода "случай-контроль" является использование гомогенных изолированных популяций или семейного материала, когда контрольную группу составляют из тех аллелей здоровых родителей, которые не передаются больным потомкам (метод AFBAC - Affected Family-Based Controls).

Анализ сцепления генетического локуса с заболеванием проводят на семьях больных. Наличие сцепления означает, что доказана прямая роль гена (маркера, области) в предрасположенности к заболеванию. Анализ сцепления проводится в семьях с несколькими пораженными сибсами, как правило, с помощью метода идентичности по наследованию (Identity-By-Descent, или IBD), основанного на выявлении у них общих родительских гаплотипов. При этом оцениваются шансы (вероятности) за и против сцепления в данной семье. Анализ сцепления проводится с использованием параметрического и непараметрического тестов. Количественным показателем сцепления при параметрическом анализе является логарифм соотношения шансов (правдоподобия) за и против сцепления - лод-балл (от английского "Logarithm of Odds Ratio"), а при непараметрическом тесте - NPL-статистика (non-parametric linkage statistics). Недостатком метода является его низкая чувствительность: для того, чтобы сделать вывод о значимости гена в развитии заболевания, требуется анализ сотен пар сибсов.

Более чувствительным при анализе сцепления какого-либо маркера с заболеванием является тест на неравновесие по переносу (Transmission-Disequilibrium Test, TDT), основанный на анализе случаев передачи маркерного гаплотипа от гетерозиготных родителей больным и здоровым детям. Однако этот тест применим в основном для тех генов (маркеров), для которых ранее была показана их ассоциация с заболеванием.

Ассоциированные с РС аллели полиморфных участков могут быть вовлечены в развитие заболевания за счет изменения структуры белка. Особый случай представляет выявление ассоциаций РС с полиморфными участками, расположенными в промоторных и энхансерных областях анализируемого гена, непосредственно участвующих в регуляции транскрипции. Известно, что связывание регуляторных белков с промоторами и энхансерами определяет экспрессию генов и, тем самым, спектр и уровень белкового синтеза. По существу, любой полиморфный участок ДНК, включая и экзоны, и интроны, и промоторные области может оказаться важным для развития заболевания.

В ряде случаев выявляли ассоциацию РС с микросателлитными маркерами, расположенными в некодирующих областях генома поблизости от гена-кандидата или даже непосредственно в гене (в интронах или нетранслируемых участках экзонов). Обладая преимуществом, связанным с их высокой информативностью, микросателлиты являются удачными маркерами заболевания. Однако вывод о вовлечении соседствующего с микросателлитом гена-кандидата в формирование наследственной предрасположенности к РС нуждается в дальнейшем подтверждении, поскольку ассоциация может определяться неравновесным сцеплением маркера с кодирующей областью гена.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

22392. БЕТОН. СТРУКТУРА БЕТОНА. ПРОЧНОСТЬ И ДЕФОРМАТИВНОСТЬ. КЛАССЫ И МАРКИ БЕТОНА. АРМАТУРА. НАЗНАЧЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ. МЕХАНИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА. АРМАТУРНЫЕ СВАРНЫЕ ИЗДЕЛИЯ 130.03 KB
  СТРУКТУРА БЕТОНА. КЛАССЫ И МАРКИ БЕТОНА. В связи с этим в бетоне со временем прочность нарастает несколько изменяется объем в зависимости от соотношения состава бетона и химического состава цемента происходит усадка или при использовании специальных цементов расширение. По этим полостям и частично капиллярам возможно перемещение влаги и газа в толще бетона.
22393. ЖЕЛЕЗОБЕТОН. ОСОБЕННОСТИ ЗАВОДСКОГО ПРОИЗВОДСТВА. ПРЕДВАРИТЕЛЬНО-НАПРЯЖЕННЫЙ ЖЕЛЕЗОБЕТОН. АНКЕРОВКА АРМАТУРЫ В БЕТОНЕ. СЦЕПЛЕНИЕ АРМАТУРЫ С БЕТОНОМ. УСАДКА И ПОЛЗУЧЕСТЬ ЖЕЛЕЗОБЕТОНА 435.32 KB
  УСАДКА И ПОЛЗУЧЕСТЬ ЖЕЛЕЗОБЕТОНА. СПЕЦИАЛЬНЫЕ ВИДЫ ЖЕЛЕЗОБЕТОНА. Железобетон состоит из бетона и стальной арматуры. В изгибаемых элементах высокое сопротивление бетона сжатию используется в сжатой зоне а высокое сопротивление арматуры растяжению в растянутой зоне где бетон слабо сопротивляется растяжению и в нем образуются трещины рисунок 2.
22394. КЛАССИФИКАЦИЯ ЗДАНИЙ И СООРУЖЕНИЙ. КОНСТРУКТИВНЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ НАДЗЕМНОЙ ЧАСТИ ПРОМЫШЛЕННЫХ ЗДАНИЙ 213.84 KB
  Различные строительные объекты здания и сооружения в зависимости от их назначения можно подразделить на четыре основные группы: жилые и общественные здания которые объединяются общим названием гражданские здания; к общественным зданиям относятся общежития клубы больницы школы.различные административные здания учебные театральнозрелищные торговые здания и т.; промышленные здания здания фабрик заводов и других производственных помещений здания гаражей электростанций котельных и т. сельскохозяйственные здания здания...
22395. Системный (структурный) уровень компьютерного проектирования сложных объектов 230 KB
  Системный подход к задаче автоматизированного проектирования технологического процесса; 2. Системный анализ сложных процессов 3 Этапы проектирования сложных систем 1. Системный подход к задаче автоматизированного проектирования технологического процесса Системный подход к задачам автоматизированного проектирования требует реализации совместного проектирования технологического процесса ТП и автоматизированной системы управления этим процессом АСУТП.
22396. Системный уровень компьютерного проектирования сложных объектов 110.5 KB
  Системный подход направление методологии научного познания и социальной практики в основе которого лежит рассмотрение объектов как системы; ориентирует исследователя на раскрытие целостности объекта на выявление многообразных типов связей в нем и сведения их в единую теоретическую картину. Основная процедура построение обобщающей модели отражающие взаимосвязи реальной ситуации; техническая основа системного анализа ЭВМ и информационные системы. Основной общий принцип системного подхода заключается в рассмотрении частей явления или...
22397. Математические модели объектов проектирования 148 KB
  3 Функциональные и структурные модели; 3. В САПР для каждого иерархического уровня сформулированы основные положения математического моделирования выбран и развит соответствующий математический аппарат получены типовые ММ элементов проектируемых объектов формализованы методы получения и анализа математических моделей систем. Это обстоятельство приводит к расширению множества используемых моделей и развитию алгоритмов адаптивного моделирования.
22398. Математическое обеспечение САПР 86 KB
  4 Постановка и решение задач синтеза 4.6 Место процедур синтеза в проектировании 4. Специфика предметных областей проявляется прежде всего в математических моделях ММ проектируемых объектов она заметна также в способах решения задач структурного синтеза.4 Постановка и решение задач синтеза 4.
22399. Интегрированные системы автоматизированного проекти 122 KB
  1Типы САПР в области машиностроения Среди CADсистем различают системы нижнего среднего и верхнего уровней. Системы верхнего уровня называемые также тяжелыми САПР или hiend разрабатывались для реализации на рабочих станциях или мейнфреймах. Эти системы были более универсальными но и дорогими ориентированными на геометрическое твердотельное и поверхностное моделирование.
22400. Системы и технологии управления проектированием и жизненным циклом изделия (PDM-, PLM-, CALS-технологии) 147 KB
  Однако попытки использовать имевшиеся в то время СУБД не приводили к удовлетворительным результатам в силу разнообразия типов проектных данных распределенного и параллельного характера процессов проектирования с одной стороны и недостаточной развитости баз данных с другой стороны. Однако они не учитывали или в недостаточной степени удовлетворяли требованиям обеспечения целостности данных управления потоками проектных работ многоаспектного доступа пользователей к данным. Они предназначены для информационного обеспечения проектирования и...