6661

Основные методы исследований генетики РС, как заболевания с мультигенной предрасположенностью

Научная статья

Биология и генетика

Основные методы исследований генетики РС, как заболевания с мультигенной предрасположенностью. Для идентификации генов, определяющих генетическую предрасположенность к РС как к мультигенному заболеванию, применяют два основных типа анализа - популяц...

Русский

2013-01-06

24.3 KB

2 чел.

Основные методы исследований генетики РС, как заболевания с мультигенной предрасположенностью.

Для идентификации генов, определяющих генетическую предрасположенность к РС как к мультигенному заболеванию, применяют два основных типа анализа - популяционный и семейный. И популяционный, и семейный анализ используют для целенаправленного выяснения роли того или иного гена-кандидата, выбранного исходя из функции его белкового продукта (путь от фенотипа к гену). Семейный анализ позволяет также проводить полное геномное сканирование с использованием панели анонимных генетических маркеров с известной хромосомной локализацией для идентификации областей генома, вовлеченных в развитие заболевания, с последующей идентификацией генов (путь от генома к гену).

При популяционном анализе изучают ассоциацию определенных аллелей гена или генетического маркера с заболеванием, исходя из сравнения их частот в группах больных и здоровых индивидов из одной популяции (метод "случай- контроль"). При обнаружении статистически достоверных различий данный ген (генетический маркер) считается ассоциированным с болезнью. Однако на основании этих данных еще нельзя сделать окончательных выводов о роли гена в развитии заболевания. Дело в том, что ассоциация между болезнью и генетическим маркером может быть вторична из-за сцепления изучаемого маркера с каким-то другим, достаточно близко расположенным локусом, белковый продукт которого непосредственно вовлечен в патогенез заболевания. Кроме того, кажущиеся ассоциации могут возникать вследствие неоднородности популяции, приводящей, например, к неправильному формированию групп сравнения.

Семейный анализ позволяет выявить сцепление между генетическим маркером и заболеванием. В отличие от ассоциации, сцепление прямо доказывает роль гена (маркера) в формировании предрасположенности к заболеванию. Анализ сцепления проводится в семьях с несколькими пораженными сибсами, как правило, с помощью метода, основанного на выявлении у них общих родительских аллелей. Недостатком этого метода является его низкая чувствительность: для того, чтобы сделать вывод о значимости гена в развитии заболевания, требуется анализ сотен пар пораженных сибсов.

Поиск генов, вовлеченных в развитие таких полигенных заболеваний, как РС, в настоящее время проводят при помощи двух основных подходов: полного геномного поиска (позиционное картирование, сканирование) и метода "ген-кандидат" (функциональное картирование) с применением сложных статистических расчетов. Для обоих подходов применяют как семейный, так и популяционный анализ. При полном геномном поиске используют панели анонимных генетических маркеров с известной хромосомной локализацией, более или менее равномерно распределенных по геному. С их помощью локализуют области генома, вовлеченные в развитие данного заболевания, и далее в найденных областях проводят поиск генов, ассоциированных/сцепленных с данным заболеванием. При этом подходе природа заболевания, его патогенез и этиология не имеют значения для выбора области ДНК.

В отличие от полного геномного поиска, при подходе "ген-кандидат" предположение о возможном участии гена в этиопатогенезе заболевания выдвигают, исходя из природы заболевания и функции продукта гена, а далее проверяют это предположение. Такой подход при успешном поиске сразу позволяет выявить связь гена с заболеванием на любом уровне, вплоть до конкретного точечного изменения ДНК. Кроме того, с помощью подхода "ген-кандидат" можно легко анализировать связь генотипа с особенностями течения заболевания.

В рамках этих основных подходов применяют семейный анализ и популяционный анализ методом "случай-контроль". При анализе методом "случай-контроль" проводят сравнение распределения аллелей того или иного генетического полиморфного участка между репрезентативными выборками неродственных больных и неродственных здоровых индивидов. Конкретный генетический маркер считается ассоциированным с болезнью в том случае, если обнаружены статистически достоверные отличия по его содержанию в группах больных и здоровых. Помимо прямой связи между исследованным локусом и наследственной патологией, в основе ассоциации может лежать неравновесие по сцеплению между маркерным локусом и локусом болезни, если эти локусы расположены достаточно близко друг от друга. Кроме того, наблюдаемая ассоциация может оказаться артефактом еще и в случае неоднородности популяции. Поэтому важным требованием при использовании метода "случай-контроль" является использование гомогенных изолированных популяций или семейного материала, когда контрольную группу составляют из тех аллелей здоровых родителей, которые не передаются больным потомкам (метод AFBAC - Affected Family-Based Controls).

Анализ сцепления генетического локуса с заболеванием проводят на семьях больных. Наличие сцепления означает, что доказана прямая роль гена (маркера, области) в предрасположенности к заболеванию. Анализ сцепления проводится в семьях с несколькими пораженными сибсами, как правило, с помощью метода идентичности по наследованию (Identity-By-Descent, или IBD), основанного на выявлении у них общих родительских гаплотипов. При этом оцениваются шансы (вероятности) за и против сцепления в данной семье. Анализ сцепления проводится с использованием параметрического и непараметрического тестов. Количественным показателем сцепления при параметрическом анализе является логарифм соотношения шансов (правдоподобия) за и против сцепления - лод-балл (от английского "Logarithm of Odds Ratio"), а при непараметрическом тесте - NPL-статистика (non-parametric linkage statistics). Недостатком метода является его низкая чувствительность: для того, чтобы сделать вывод о значимости гена в развитии заболевания, требуется анализ сотен пар сибсов.

Более чувствительным при анализе сцепления какого-либо маркера с заболеванием является тест на неравновесие по переносу (Transmission-Disequilibrium Test, TDT), основанный на анализе случаев передачи маркерного гаплотипа от гетерозиготных родителей больным и здоровым детям. Однако этот тест применим в основном для тех генов (маркеров), для которых ранее была показана их ассоциация с заболеванием.

Ассоциированные с РС аллели полиморфных участков могут быть вовлечены в развитие заболевания за счет изменения структуры белка. Особый случай представляет выявление ассоциаций РС с полиморфными участками, расположенными в промоторных и энхансерных областях анализируемого гена, непосредственно участвующих в регуляции транскрипции. Известно, что связывание регуляторных белков с промоторами и энхансерами определяет экспрессию генов и, тем самым, спектр и уровень белкового синтеза. По существу, любой полиморфный участок ДНК, включая и экзоны, и интроны, и промоторные области может оказаться важным для развития заболевания.

В ряде случаев выявляли ассоциацию РС с микросателлитными маркерами, расположенными в некодирующих областях генома поблизости от гена-кандидата или даже непосредственно в гене (в интронах или нетранслируемых участках экзонов). Обладая преимуществом, связанным с их высокой информативностью, микросателлиты являются удачными маркерами заболевания. Однако вывод о вовлечении соседствующего с микросателлитом гена-кандидата в формирование наследственной предрасположенности к РС нуждается в дальнейшем подтверждении, поскольку ассоциация может определяться неравновесным сцеплением маркера с кодирующей областью гена.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

25599. Возникновение гуманистической психологии 34 KB
  Возникновение гуманистической психологии. был основан Журнал гуманистической психологии и создана Ассоциация за гуманистическую психологию. состоялась конференция положившая начало гуманистической психологии. Непосредственными предпосылками явились исследования по психологии личности конца 30х гг.
25600. Маслоу и его концепция самоактуализирующейся личности 48 KB
  Маслоу и его концепция самоактуализирующейся личности. Маслоу окончил Висконсинский университет и получил степень доктора психологических наук в 1934 г. Именно этот ученый его личность стиль жизни и творчества навели Маслоу на мысль о самоактуализировавшейся личности. Собственная теория Маслоу которую ученый разработал к 50м годам изложена им в книгах К психологии бытия 1968 Мотивация и личность 1970 и др.
25601. Роджерс и его личностно-ориентировананный подход в психологии и психиатрии 66.5 KB
  Этот мир создаваемый человеком может совпадать или не совпадать с реальной действительностью так как не все предметы в окружении человека осознаются им. Говоря о структуре Я Роджерс пришел к выводу о том что внутренняя сущность человека его Самость выражается в самооценке которая является отражением истинной сути данной личности его Я. Тем не менее уже в раннем возрасте она руководит поведением человека помогая понять и отобрать из окружающего то что присуще именно данному индивиду интересы профессию общение с определенными...
25602. Когнитивное направление в современной зарубежной психологии 51.5 KB
  Когнитивное направление в современной зарубежной психологии Работы Пиаже и Брунера во многом способствовали появлению нового направления появившегося уже в 60х годах XX в. когнитивной психологии. В когнитивной психологии психика рассматривается как система когнитивных реакций и постулируется связь этих реакций не только с внешними стимулами но и с внутренними переменными например с самосознанием когнитивными стратегиями селективностью внимания и т. Серьезное достоинство когнитивной психологии точность и конкретность полученных...
25603. Начало марксистско-ленинской перестройки в отечественной психологии 26.5 KB
  Корнилов 18791957. Используя идею диалектического единства Корнилов надеялся преодолеть как агрессивную односторонность рефлексологии Бехтерева и Павлова она претендовала на единственно приемлемое для материалиста объяснение поведения так и субъективизм интроспективного направления лидером которого в России был Г. Основным элементом психики Корнилов предложил считать реакцию. Став директором бывшего челпановского института Корнилов предложил сотрудникам изучать психические процессы в качестве реакций восприятия памяти воли и т.
25604. Рубенштейн и разработка им философских основ психологии в 30 и в послевоенные годы 27 KB
  Маркса он обосновал принцип единства сознания и деятельности который позволил дать новаторскую трактовку сознания не как внутреннего мира познаваемого субъектом только посредством самонаблюдения а как высшего уровня организации психической деятельности предполагающего включенность личности в контекст ее жизненных связей с объективным миром. Предполагалось что природа сознания является изначально социальной обусловленной общественными отношениями. На основе принципа единства сознания и деятельности Рубинштейном был проведен большой цикл...
25605. Выготский и разработка им культурно исторической концепции развития психики 34.5 KB
  Выготский и разработка им культурно исторической концепции развития психики. Лев Семенович Выготский 18961934. Опираясь на положение Маркса о различии между инстинктом и сознанием Выготский доказывает что благодаря труду происходит удвоение опыта и человек приобретает способность строить дважды: сперва в мыслях потом на деле . Понимая слово как действие сперва речевой комплекс затемречевую реакцию Выготский усматривает в нем особого социокультурного посредника между индивидом и миром.
25606. Концепция деятельности в трудах Леонтьева и его сотрудников 38 KB
  Концепция деятельности в трудах Леонтьева и его сотрудников А. О назвал категории деятельности сознания и личности как наиболее важные для построения непротиворечивой системы психологии как конкретной науки о порождении функционировании и строении психического отражения реальности которая опосредствует жизнь индивидов. Разработанная Леонтьевым общепсихологическая теория деятельности является важнейшим достижением советской психологической науки а сам Леонтьев крупным теоретиком одним из создателей советской психологии. Ha материале...
25607. Психологическое наследие Ананьева 33.5 KB
  Марксистское учение о сущности человека и ленинская теория отражения послужили фундаментом для построения концептуальной системы Б. Ананьев рассматривал онтогенетическое природное развитие человека как индивида как последовательную смену стадий или фаз: зачатие рождение созревание зрелость старение старость составляют основные моменты целостности человеческого организма. История формирования и развития личности составляет жизненный путь человека. Подобно тому как начало индивида долгий и многофазный процесс эмбриогенеза так и начало...