6667

Фармакогенетический анализ при РС

Доклад

Биология и генетика

Фармакогенетический анализ при РС Фармакогенетический анализ, направленный на изучение эффективности терапии лекарственными препаратами в зависимости от генетических особенностей больных, становится все более важным направлением генетических исследо...

Русский

2013-01-06

24.81 KB

3 чел.

Фармакогенетический анализ при РС

Фармакогенетический анализ, направленный на изучение эффективности терапии лекарственными препаратами в зависимости от генетических особенностей больных, становится все более важным направлением генетических исследований в современной медицине. Оценка эффективности лечения РС и правильное формирование групп является важнейшим условием проведения фармакогенетических исследований. Для больных РС формируются группы: 1) больные с определенным улучшением течения РС после лечения; 2) больные, не ответившие или слабо ответившие на лечение.

В настоящее время в мире проведены первые фармакогенетические исследования эффективности терапии больных РС иммуномодулирующими препаратами. Первым объектом для фармакогенетических исследований эффективности терапии ИФНб стали гены ГКГ класса II, которые являются одной из мишеней этого лекарственного препарата. В наших предварительных исследованиях проводился поиск ассоциации между носительством аллелей гена DRB1 у больных РС русской этнической группы и результатом лечения ИФНб-1b. Группы формировали исходя из частоты обострений и прогрессирования заболевания. Показано, что у носителей аллеля DRB1*15 - основного аллеля предрасположенности к РС у русских  - после годичного курса лечения ИФНб достоверно чаще уменьшается показатель инвалидизации (EDSS). При этом у носителей аллеля DRB1*15 также достоверно уменьшалась частота обострений. Аналогичная картина наблюдается также у больных РС, имеющих хотя бы один из аллелей гена DRB1 класса II, связанных, по данным литературы, с повышенным риском РС в некоторых популяционных исследованиях (DRB1*0301, или DRB1*04). Таким образом, наличие у пациента вышеупомянутых аллелей гена DRB1 класса II можно считать благоприятным предсказательным признаком для ответа на терапию ИФНб в русской этнической группе.

Фармакогенетические исследования позволили установить значение отдельных полиморфных участков в генах, которые кодируют клеточные рецепторы, в эффективности некоторых лекарственных препаратов. Интерфероны первого типа, к которым относится ИФНб, связываются с общим рецептором IFNAR. Две субъединицы этого рецептора – IFNAR1 и IFNAR2 – кодируются двумя различными генами, IFNAR1 и IFNAR2, расположенными на хромосоме 21 в области 21q22.1. Анализ фармакогенетического эффекта восьми однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism, SNP) в этих генах у больных РС испанской этнической принадлежности при терапии ИНФб выявил ассоциацию однонуклеотидного полиморфизма в положении 16469 (замена аденина на тимин (A/T) в третьем интроне гена IFNAR1) с отсутствием обострений при лечении ИФНб.

Одной из причин благоприятного воздействия ИФНб при лечении больных РС является регуляция баланса цитокинов. При изучении влияния динуклеотидных микросателлитных повторов в первом интроне гена провоспалительного цитокина ИНФг (IFNG) у больных РС, получающих терапию ИФНб, было выявлено различное распределение аллелей IFNG среди групп больных без обострений и больных, у которых обострения продолжались. Анализ распределения гаплотипов в промоторе гена, кодирующего ИЛ-10 (промоторами называются некодирующие части генов, которые связывают регуляторные белки), у больных ремитирующей формой РС при терапии ИФНб, также показал их различное распределение в группах больных с разной эффективностью лечения, судя по данным МРТ. Полученные результаты дают основание предполагать непосредственное влияние различных полиморфизмов в регуляторных частях генов цитокинов на эффективность иммуномодулирующей терапии РС.

Интерфероны I типа проявляют свое действие, по крайней мере, частично, через взаимодействие специфических транскрипционных факторов с элементами интерферон - индуцированного ответа (interferon-stimulated response elements, ISREs), которые, в основном, расположены в промоторных областях многих ИФН-индуцибельных генов. Можно предположить, что полиморфизм в последовательностях ISRE-элементов или вблизи них влияет на регуляцию ИФН-индуцибельных генов, приводя к изменению клинического ответа на терапию ИФНб у носителей тех или иных генетических вариантов. Фармакогенетическое исследование влияния полиморфных вариантов в последовательностях ISRE-элементов (или вблизи от них) на эффективность терапии ИФНб больных ремиттирующей формой РС выявило 4 гена, полиморфизмы в которых достоверно ассоциированы с эффективностью лечения ИФНб больных РС: 1) IFNAR1 – ген, кодирующий одну из субъединиц рецептора интерферонов I типа; 2) LMP7 – ген, кодирующий бета-субъединицу протеасомы – структуры, участвующей в процессировании цитозольных белков для презентации их молекулами ГКГ I класса; 3) CTSS – ген, кодирующий протеолитический фермент катепсин S, участвующий в презентации антигенов молекулами ГКГ II класса и, как сейчас полагают, непосредственно вовлеченный в нейродегенерацию; 4) ген MxA,  кодирующий белок MxA (myxovirus resistance protein A), участвующий в противовирусной защите и являющийся одним из самых известных биомаркеров активности интерферонов типа I. Результаты этого исследования подтвердили полигенный характер ответа на терапию ИФНб. Исследования роли генетических вариантов в эффективности иммуномодулирующего лечения РС только начинаются и в дальнейшем должны быть проведены на больших выборках больных РС разных этнических групп.

У части больных РС при лечении ИФНб образуются нейтрализующие анти-ИФНб антитела (НАТ), которые могут влиять на эффективность терапии. Недавно была выявлена ассоциация между носительством аллеля гена DRB1 класса II (DRB1*0701) и формированием анти-ИФНб НАТ. Эти результаты дают основание предполагать, что выявление подобных ассоциаций в различных этнических группах и проведение ГКГ-типирования больных РС позволит выявлять тех из них, у которых, вероятнее всего, будут образовываться анти-ИФНб НАТ, и заранее рекомендовать им альтернативную терапию.

Фармакогенетические исследования эффективности применения копаксона при лечении РС касались пока только генов ГКГ. Для копаксона эти исследования могут быть более значимы, чем в случае ИФНб, поскольку копаксон конкурирует с антигенами оснóвного белка миелина за связывание с молекулами ГКГ класса II при формировании тримолекулярного комплекса. Действительно, было показано, что у итальянских больных РС носительство аллеля DRB1*1501 достоверно ассоциировано с улучшением течения РС и с уменьшением частоты осложнений после лечения копаксоном.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

22720. Латиноамериканська політика США у період адміністрації Р. Рейгана 24 KB
  Латиноамериканська політика США у період адміністрації Р. Рейган был сторонником активизации внешней политики США и такая возможность вскоре представилась благодаря событиям в Центральной Америке. Одновременно США поддерживали демократические силы Сальвадора выступавшие против насилия и других нарушений прав человека эскадронами смерти карательными отрядами правых и способствовали приходу к власти правительства избранного демократическим путем. США помогали стабилизировать обстановку но разгул насилия в стране не прекращался и даже...
22721. Політика США щодо Японії у 90-х роках 43.5 KB
  Політика США щодо Японії у 90х роках. Все эти особенности существенно осложняют политику США в отношении Японии хотя мало влияют на сложившийся консенсус по вопросу о ее фактической безальтернативности. Сторонники сближения с Китаем в свою очередь также не ставят под сомнение необходимость наращивания сотрудничества с Японией отчасти в целях усиления американских позиций в Китае отчасти для сохранения самой Японии в орбите США. Немало американских политиков продолжают относиться к Японии с настороженностью не исключают ее эвентуальный...
22722. Політика США на Близькому та Середньому Сході у період адміністрації Дж. Буша (ст.) 30.5 KB
  Політика США на Близькому та Середньому Сході у період адміністрації Дж. Бюджетные проблемы о которых в основном и говорили средства массовой информации США освещая работу правительства и конгресса 2 августа 1990 г. Президент США отдал приказ о прекращении всех видов торговли с Ираком и о замораживании иракских и кувейтских активов в американских банках. Политика США в данном вопросе базируется на четырех принципах: требование вывода иракских войск из Кувейта; восстановление законного правительства этой страны; приверженность к миру и...
22723. Відносини між США та Російською Федерацією у 1992 р 27.5 KB
  Відносини між США та Російською Федерацією у 1992 р. Отношений США и СНД как таковых не существует так как СНД юридически не существует. В основном это отношения двусторонние США и стран СНД. После распада СССР внимание США было сосредоточено в основном на Росси.
22724. Еволюція відносин США з Російською Федерацією 29.5 KB
  Буш и Путин заявили что они осознают важность многосторонних контртеррористических усилий в том числе под эгидой ООН восьмерки Евросоюза Организации по безопасности и сотрудничеству в Европе ОБСЕ группы 6 2 и в формате НАТОРоссия а также такие региональные контртерроористические инициативы как Шанхайская организация сотрудничества. Публикуется в связи с саммитом НАТОРоссия 28 мая 2002 в Италии Ниже приводится текст справки Белого дома о новом Совете НАТОРоссия опубликованной в связи с проведением 28 мая саммита НАТОРоссия...
22725. Американсько-канадське військово-стратегічне співробітництво в роки холодної війни 24.5 KB
  Канада принимала активное участие в деятельности ООН и внесла значительный вклад в осуществление так называемого плана Коломбо программы по совместному экономическому и социальному развитию принятой на конференции стран британского Содружества в г. В то же время в вопросах обороны Канада полагалась в основном на систему военных блоков в первую очередь НАТО в создании которой в 1949 принимал участие премьерминистр Канады СенЛоран. В 1958 Канада заключила с США соглашение о создании Объединенного командования противовоздушной обороны...
22726. Позиція Канади щодо війни в Індокитаї 21.5 KB
  The next big issue of contention was the war in Vietnam. In early 1965 the war was expanded with the start of an extensive U. As the war escalated Pearson became increasingly doubtful of the wisdom of U. ground troops to Vietnam might lead to a wider war in Asia the Secretary of State for External Affairs Paul Martin decided to make an independent approach to the North by sending Chester Ronning Canada's leading China expert as an emissary.
22728. План Маршалла 22.5 KB
  План Маршалла. Ще одним приводом для розколу світу на два табори став конфлікт що виник у зв'язку з планом Маршалла. Він сформулював основні положення комплексу економічних та політичних заходів щодо здійснення реконструкції в Європі що здобули назву плану Маршалла. СРСР відмовився від участі у плані Маршалла.