6667

Фармакогенетический анализ при РС

Доклад

Биология и генетика

Фармакогенетический анализ при РС Фармакогенетический анализ, направленный на изучение эффективности терапии лекарственными препаратами в зависимости от генетических особенностей больных, становится все более важным направлением генетических исследо...

Русский

2013-01-06

24.81 KB

3 чел.

Фармакогенетический анализ при РС

Фармакогенетический анализ, направленный на изучение эффективности терапии лекарственными препаратами в зависимости от генетических особенностей больных, становится все более важным направлением генетических исследований в современной медицине. Оценка эффективности лечения РС и правильное формирование групп является важнейшим условием проведения фармакогенетических исследований. Для больных РС формируются группы: 1) больные с определенным улучшением течения РС после лечения; 2) больные, не ответившие или слабо ответившие на лечение.

В настоящее время в мире проведены первые фармакогенетические исследования эффективности терапии больных РС иммуномодулирующими препаратами. Первым объектом для фармакогенетических исследований эффективности терапии ИФНб стали гены ГКГ класса II, которые являются одной из мишеней этого лекарственного препарата. В наших предварительных исследованиях проводился поиск ассоциации между носительством аллелей гена DRB1 у больных РС русской этнической группы и результатом лечения ИФНб-1b. Группы формировали исходя из частоты обострений и прогрессирования заболевания. Показано, что у носителей аллеля DRB1*15 - основного аллеля предрасположенности к РС у русских  - после годичного курса лечения ИФНб достоверно чаще уменьшается показатель инвалидизации (EDSS). При этом у носителей аллеля DRB1*15 также достоверно уменьшалась частота обострений. Аналогичная картина наблюдается также у больных РС, имеющих хотя бы один из аллелей гена DRB1 класса II, связанных, по данным литературы, с повышенным риском РС в некоторых популяционных исследованиях (DRB1*0301, или DRB1*04). Таким образом, наличие у пациента вышеупомянутых аллелей гена DRB1 класса II можно считать благоприятным предсказательным признаком для ответа на терапию ИФНб в русской этнической группе.

Фармакогенетические исследования позволили установить значение отдельных полиморфных участков в генах, которые кодируют клеточные рецепторы, в эффективности некоторых лекарственных препаратов. Интерфероны первого типа, к которым относится ИФНб, связываются с общим рецептором IFNAR. Две субъединицы этого рецептора – IFNAR1 и IFNAR2 – кодируются двумя различными генами, IFNAR1 и IFNAR2, расположенными на хромосоме 21 в области 21q22.1. Анализ фармакогенетического эффекта восьми однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism, SNP) в этих генах у больных РС испанской этнической принадлежности при терапии ИНФб выявил ассоциацию однонуклеотидного полиморфизма в положении 16469 (замена аденина на тимин (A/T) в третьем интроне гена IFNAR1) с отсутствием обострений при лечении ИФНб.

Одной из причин благоприятного воздействия ИФНб при лечении больных РС является регуляция баланса цитокинов. При изучении влияния динуклеотидных микросателлитных повторов в первом интроне гена провоспалительного цитокина ИНФг (IFNG) у больных РС, получающих терапию ИФНб, было выявлено различное распределение аллелей IFNG среди групп больных без обострений и больных, у которых обострения продолжались. Анализ распределения гаплотипов в промоторе гена, кодирующего ИЛ-10 (промоторами называются некодирующие части генов, которые связывают регуляторные белки), у больных ремитирующей формой РС при терапии ИФНб, также показал их различное распределение в группах больных с разной эффективностью лечения, судя по данным МРТ. Полученные результаты дают основание предполагать непосредственное влияние различных полиморфизмов в регуляторных частях генов цитокинов на эффективность иммуномодулирующей терапии РС.

Интерфероны I типа проявляют свое действие, по крайней мере, частично, через взаимодействие специфических транскрипционных факторов с элементами интерферон - индуцированного ответа (interferon-stimulated response elements, ISREs), которые, в основном, расположены в промоторных областях многих ИФН-индуцибельных генов. Можно предположить, что полиморфизм в последовательностях ISRE-элементов или вблизи них влияет на регуляцию ИФН-индуцибельных генов, приводя к изменению клинического ответа на терапию ИФНб у носителей тех или иных генетических вариантов. Фармакогенетическое исследование влияния полиморфных вариантов в последовательностях ISRE-элементов (или вблизи от них) на эффективность терапии ИФНб больных ремиттирующей формой РС выявило 4 гена, полиморфизмы в которых достоверно ассоциированы с эффективностью лечения ИФНб больных РС: 1) IFNAR1 – ген, кодирующий одну из субъединиц рецептора интерферонов I типа; 2) LMP7 – ген, кодирующий бета-субъединицу протеасомы – структуры, участвующей в процессировании цитозольных белков для презентации их молекулами ГКГ I класса; 3) CTSS – ген, кодирующий протеолитический фермент катепсин S, участвующий в презентации антигенов молекулами ГКГ II класса и, как сейчас полагают, непосредственно вовлеченный в нейродегенерацию; 4) ген MxA,  кодирующий белок MxA (myxovirus resistance protein A), участвующий в противовирусной защите и являющийся одним из самых известных биомаркеров активности интерферонов типа I. Результаты этого исследования подтвердили полигенный характер ответа на терапию ИФНб. Исследования роли генетических вариантов в эффективности иммуномодулирующего лечения РС только начинаются и в дальнейшем должны быть проведены на больших выборках больных РС разных этнических групп.

У части больных РС при лечении ИФНб образуются нейтрализующие анти-ИФНб антитела (НАТ), которые могут влиять на эффективность терапии. Недавно была выявлена ассоциация между носительством аллеля гена DRB1 класса II (DRB1*0701) и формированием анти-ИФНб НАТ. Эти результаты дают основание предполагать, что выявление подобных ассоциаций в различных этнических группах и проведение ГКГ-типирования больных РС позволит выявлять тех из них, у которых, вероятнее всего, будут образовываться анти-ИФНб НАТ, и заранее рекомендовать им альтернативную терапию.

Фармакогенетические исследования эффективности применения копаксона при лечении РС касались пока только генов ГКГ. Для копаксона эти исследования могут быть более значимы, чем в случае ИФНб, поскольку копаксон конкурирует с антигенами оснóвного белка миелина за связывание с молекулами ГКГ класса II при формировании тримолекулярного комплекса. Действительно, было показано, что у итальянских больных РС носительство аллеля DRB1*1501 достоверно ассоциировано с улучшением течения РС и с уменьшением частоты осложнений после лечения копаксоном.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

46309. Эксплуатация машинно-тракторного парка при возделывании сахарной свеклы в СПК «Авангард» Сергачского района Нижегородской области 978.5 KB
  Огромное экономическое значение сахарной свеклы в народном хозяйстве. Она является главным источником доходов свеклосеящих хозяйствах. При удельном весе ее в пашне ≈ 8,6% удельный вес доходов составляет ≈ 44% от доходов растениеводства.
46310. Магнитные и электромагнитные приспособления в металлообработке 64.5 KB
  Значительный прогресс в металлообработке может быть достигнут за счет применения универсальных приспособлений, использующих энергию магнитного поля. Такие приспособления могут применяться в условиях единичного, серийного и массового производств
46311. Графическое обозначение технологической оснастки в документации 93.5 KB
  Рекомендации по выбору типа привода зажимных устройств При выборе типа привода ЗУ в соответствии с требованиями технического процесса обработки деталей на станке должны быть обеспечены необходимая сила жесткость и точность зажима заготовки с заданными отношениями их размера. Достоинства гидропривода: возможность применения сравнительно выгодных давлений масла до 10 МПа и выше что позволяет создавать большую силу зажима; работает плавно бесшумно; обеспечивает заданную производительность и точность. Недостатки гидропривода: высокие...
46312. Расчет приспособления на точность 270 KB
  Расчет приспособления на точность. Требуемую точность приспособления можно определить решением размерной цепи системы: заготовка приспособление станок инструмент. При этом выявляется роль приспособления в достижении заданной точности выполняемого на заготовке размера то есть замыкающего звена размерной цепи. Для этого производят деление допуска ограничивающего отклонения от выполняемого размера на части одна из которых выделяется для приспособления.
46313. Расчет размерных цепей 197.5 KB
  При решении обратной задачи по значениям номинальных размеров допусков координат середин их полей предельных отклонений составляющих звеньев определяются те же характеристики замыкающего звена либо при необходимости вычислить погрешность замыкающего звена устанавливаются поле рассеяния координаты его середины или границы отклонений замыкающего звена на основании аналогичных данных для составляющих звеньев. Точность замыкающего звена размерной цепи достигается методами: полной взаимозаменяемости включением в размерную цепь всех...
46314. Контрольные и сборочные приспособления 98.5 KB
  Контрольные и сборочные приспособления. Контрольные приспособления Контроль качества изделий очень важен в современном машиностроении. Контрольные приспособления применяют для проверки заготовок деталей и узлов машины. Общая суммарная погрешность измерения определяется рядом ее составляющих: погрешностью схемы измерения; погрешностью установки контролируемого изделия; погрешностью настройки приспособления по эталону износу деталей приспособления а также колебаниями температуры.
46315. Особенности проектирования приспособлений для станков-автоматов, агрегатных станков и автоматических линий, состоящих из этих станков 58 KB
  Особенности проектирования приспособлений для станковавтоматов агрегатных станков и автоматических линий состоящих из этих станков При полной автоматизации цикла обработки необходима автоматизация приспособления. Требования к автоматическим приспособлениям: особое внимание должно быть обращено на удаление стружки.1 приведена схема пневматического приспособления для сверления отверстия в цилиндрических заготовках с подачей их из магазина. На автоматических линиях применяют два типа приспособлений: стационарные и приспособления спутники.
46316. Особенности проектирования приспособлений для станков с ЧПУ, обрабатывающих центров и гибких производственных систем 128 KB
  Особенности проектирования приспособлений для станков с ЧПУ обрабатывающих центров и гибких производственных систем К станочным приспособлениям применяемых на станках с ЧПУ предъявляются следующие требования: а высокая точность и жесткость обеспечивающая требуемую точность обработки и максимальное использование мощности станка; б полное базирование как заготовки так и приспособления относительно начала координат станка; в возможность подхода инструмента ко всем обрабатываемым поверхностям; г возможность смены заготовки вне рабочей...
46317. Прочность деталей приспособлений 84.5 KB
  Прочность деталей приспособлений Прочность одно из основных требований предъявляемых к деталям и приспособлениям в целом. Прочность деталей может рассматриваться по коэффициентам запаса или по номинальным допускаемым напряжениям. С помощью расчета деталей элементов приспособлений на прочность можно решать две задачи: а проверку на прочность уже существующих деталей с определенными размерами сечений путем сравнения фактических напряжений моментов сил с допускаемыми проверочный расчет; б определение размеров сечений деталей ...