6667

Фармакогенетический анализ при РС

Доклад

Биология и генетика

Фармакогенетический анализ при РС Фармакогенетический анализ, направленный на изучение эффективности терапии лекарственными препаратами в зависимости от генетических особенностей больных, становится все более важным направлением генетических исследо...

Русский

2013-01-06

24.81 KB

3 чел.

Фармакогенетический анализ при РС

Фармакогенетический анализ, направленный на изучение эффективности терапии лекарственными препаратами в зависимости от генетических особенностей больных, становится все более важным направлением генетических исследований в современной медицине. Оценка эффективности лечения РС и правильное формирование групп является важнейшим условием проведения фармакогенетических исследований. Для больных РС формируются группы: 1) больные с определенным улучшением течения РС после лечения; 2) больные, не ответившие или слабо ответившие на лечение.

В настоящее время в мире проведены первые фармакогенетические исследования эффективности терапии больных РС иммуномодулирующими препаратами. Первым объектом для фармакогенетических исследований эффективности терапии ИФНб стали гены ГКГ класса II, которые являются одной из мишеней этого лекарственного препарата. В наших предварительных исследованиях проводился поиск ассоциации между носительством аллелей гена DRB1 у больных РС русской этнической группы и результатом лечения ИФНб-1b. Группы формировали исходя из частоты обострений и прогрессирования заболевания. Показано, что у носителей аллеля DRB1*15 - основного аллеля предрасположенности к РС у русских  - после годичного курса лечения ИФНб достоверно чаще уменьшается показатель инвалидизации (EDSS). При этом у носителей аллеля DRB1*15 также достоверно уменьшалась частота обострений. Аналогичная картина наблюдается также у больных РС, имеющих хотя бы один из аллелей гена DRB1 класса II, связанных, по данным литературы, с повышенным риском РС в некоторых популяционных исследованиях (DRB1*0301, или DRB1*04). Таким образом, наличие у пациента вышеупомянутых аллелей гена DRB1 класса II можно считать благоприятным предсказательным признаком для ответа на терапию ИФНб в русской этнической группе.

Фармакогенетические исследования позволили установить значение отдельных полиморфных участков в генах, которые кодируют клеточные рецепторы, в эффективности некоторых лекарственных препаратов. Интерфероны первого типа, к которым относится ИФНб, связываются с общим рецептором IFNAR. Две субъединицы этого рецептора – IFNAR1 и IFNAR2 – кодируются двумя различными генами, IFNAR1 и IFNAR2, расположенными на хромосоме 21 в области 21q22.1. Анализ фармакогенетического эффекта восьми однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism, SNP) в этих генах у больных РС испанской этнической принадлежности при терапии ИНФб выявил ассоциацию однонуклеотидного полиморфизма в положении 16469 (замена аденина на тимин (A/T) в третьем интроне гена IFNAR1) с отсутствием обострений при лечении ИФНб.

Одной из причин благоприятного воздействия ИФНб при лечении больных РС является регуляция баланса цитокинов. При изучении влияния динуклеотидных микросателлитных повторов в первом интроне гена провоспалительного цитокина ИНФг (IFNG) у больных РС, получающих терапию ИФНб, было выявлено различное распределение аллелей IFNG среди групп больных без обострений и больных, у которых обострения продолжались. Анализ распределения гаплотипов в промоторе гена, кодирующего ИЛ-10 (промоторами называются некодирующие части генов, которые связывают регуляторные белки), у больных ремитирующей формой РС при терапии ИФНб, также показал их различное распределение в группах больных с разной эффективностью лечения, судя по данным МРТ. Полученные результаты дают основание предполагать непосредственное влияние различных полиморфизмов в регуляторных частях генов цитокинов на эффективность иммуномодулирующей терапии РС.

Интерфероны I типа проявляют свое действие, по крайней мере, частично, через взаимодействие специфических транскрипционных факторов с элементами интерферон - индуцированного ответа (interferon-stimulated response elements, ISREs), которые, в основном, расположены в промоторных областях многих ИФН-индуцибельных генов. Можно предположить, что полиморфизм в последовательностях ISRE-элементов или вблизи них влияет на регуляцию ИФН-индуцибельных генов, приводя к изменению клинического ответа на терапию ИФНб у носителей тех или иных генетических вариантов. Фармакогенетическое исследование влияния полиморфных вариантов в последовательностях ISRE-элементов (или вблизи от них) на эффективность терапии ИФНб больных ремиттирующей формой РС выявило 4 гена, полиморфизмы в которых достоверно ассоциированы с эффективностью лечения ИФНб больных РС: 1) IFNAR1 – ген, кодирующий одну из субъединиц рецептора интерферонов I типа; 2) LMP7 – ген, кодирующий бета-субъединицу протеасомы – структуры, участвующей в процессировании цитозольных белков для презентации их молекулами ГКГ I класса; 3) CTSS – ген, кодирующий протеолитический фермент катепсин S, участвующий в презентации антигенов молекулами ГКГ II класса и, как сейчас полагают, непосредственно вовлеченный в нейродегенерацию; 4) ген MxA,  кодирующий белок MxA (myxovirus resistance protein A), участвующий в противовирусной защите и являющийся одним из самых известных биомаркеров активности интерферонов типа I. Результаты этого исследования подтвердили полигенный характер ответа на терапию ИФНб. Исследования роли генетических вариантов в эффективности иммуномодулирующего лечения РС только начинаются и в дальнейшем должны быть проведены на больших выборках больных РС разных этнических групп.

У части больных РС при лечении ИФНб образуются нейтрализующие анти-ИФНб антитела (НАТ), которые могут влиять на эффективность терапии. Недавно была выявлена ассоциация между носительством аллеля гена DRB1 класса II (DRB1*0701) и формированием анти-ИФНб НАТ. Эти результаты дают основание предполагать, что выявление подобных ассоциаций в различных этнических группах и проведение ГКГ-типирования больных РС позволит выявлять тех из них, у которых, вероятнее всего, будут образовываться анти-ИФНб НАТ, и заранее рекомендовать им альтернативную терапию.

Фармакогенетические исследования эффективности применения копаксона при лечении РС касались пока только генов ГКГ. Для копаксона эти исследования могут быть более значимы, чем в случае ИФНб, поскольку копаксон конкурирует с антигенами оснóвного белка миелина за связывание с молекулами ГКГ класса II при формировании тримолекулярного комплекса. Действительно, было показано, что у итальянских больных РС носительство аллеля DRB1*1501 достоверно ассоциировано с улучшением течения РС и с уменьшением частоты осложнений после лечения копаксоном.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

36338. Поясните понятие устойчивости линейной САУ. Дайте классификацию методов определения устойчивости и поясните их 41.01 KB
  Дайте классификацию методов определения устойчивости и поясните их. Устойчивость СУ по начм условиям по Ляпунову это свво системы без которого она не работоспособна. устойчива то затухают все составляющее свободных движений вызванных любыми ненулми начми условиями.
36340. Функциональная схема САР развернутым способом с изображением технологического оборудования. 37.53 KB
  Развернутый способ как правило применяют для наиболее сложных объектов автоматизации. Упрощенный способ применяют в основном для несложных объектов автоматизации. Изображение приборов и средств автоматизации при этом способе производят непосредственно на изображении технологического оборудования и трубопроводах. Приборы и средства автоматизации осуществляющие сложные функции контроль регулирование сигнализацию и т.
36341. Приведите классификацию, формулировки критериев устойчивости и поясните их 46.57 KB
  Для более сложных случаев разработаны критерии устойчивости т. Алгебраические позволяют судить об устойчивости по коэффициентам Ар. Критерий Гурвица: Для асимптотической устойчивости необходимо чтобы все миноры данной матрицы были положительными.
36342. SCADA-система iFIX 71.9 KB
  Такие системы обеспечивают получение данных в реальном времени как персоналом предприятия так и прикладным программным обеспечением установленным на предприятии. Представление данных в реальном времени является ключевым для более эффективного использования ресурсов и персонала и для большей степени автоматизации . Для сбора данных системе iFIX не требуется уникальное оборудование. Основой программного обеспечения iFIX является база данных процесса.
36344. Как определяется шаг интегрирования по времени при моделировании САУ с помощью ПК 22.59 KB
  Как определяется шаг интегрирования по времени при моделировании САУ с помощью ПК. Применительно к простому интегратору он может быть представлен таким образом: В конечных приращениях то же самое можно записать в виде: где T постоянная интегрирования звена; Xn Yn соответственно вход и выход звена на nм шаге расчета; t величина интервала времени в течение которого входное воздействие считается постоянным. Суммирование интегрирование выходного параметра производится через интервалы времени t=S в связи с чем этот интервал получил...
36345. Классификация САПР по уровню и комплексной автоматизации проектирования 32.83 KB
  Классификация САПР по уровню и комплексной автоматизации проектирования. Сложность объекта проектирования. Уровень и комплексность автоматизации проектирования. Первые три признака отражают особенности объекта проектирования.
36346. Микропроцессорные средства автоматического контроля и регулирования. К микропроцессорным средствам автоматического контроля и регулирования относятся локальные регуляторы и программно-логические контроллеры 14.13 KB
  К микропроцессорным средствам автоматического контроля и регулирования относятся локальные регуляторы и программнологические контроллеры. Автоматические регуляторы с типовыми законами регулирования: релейными П ПД ПИ ПИД. Эти регуляторы составляют основную группу используемых в современных системах автоматизации. Несмотря на широкое использование ПК и ПЛК автоматические регуляторы являются достаточно распространенными средствами автоматизации в составе локальных систем контроля и регуля.