6667

Фармакогенетический анализ при РС

Доклад

Биология и генетика

Фармакогенетический анализ при РС Фармакогенетический анализ, направленный на изучение эффективности терапии лекарственными препаратами в зависимости от генетических особенностей больных, становится все более важным направлением генетических исследо...

Русский

2013-01-06

24.81 KB

4 чел.

Фармакогенетический анализ при РС

Фармакогенетический анализ, направленный на изучение эффективности терапии лекарственными препаратами в зависимости от генетических особенностей больных, становится все более важным направлением генетических исследований в современной медицине. Оценка эффективности лечения РС и правильное формирование групп является важнейшим условием проведения фармакогенетических исследований. Для больных РС формируются группы: 1) больные с определенным улучшением течения РС после лечения; 2) больные, не ответившие или слабо ответившие на лечение.

В настоящее время в мире проведены первые фармакогенетические исследования эффективности терапии больных РС иммуномодулирующими препаратами. Первым объектом для фармакогенетических исследований эффективности терапии ИФНб стали гены ГКГ класса II, которые являются одной из мишеней этого лекарственного препарата. В наших предварительных исследованиях проводился поиск ассоциации между носительством аллелей гена DRB1 у больных РС русской этнической группы и результатом лечения ИФНб-1b. Группы формировали исходя из частоты обострений и прогрессирования заболевания. Показано, что у носителей аллеля DRB1*15 - основного аллеля предрасположенности к РС у русских  - после годичного курса лечения ИФНб достоверно чаще уменьшается показатель инвалидизации (EDSS). При этом у носителей аллеля DRB1*15 также достоверно уменьшалась частота обострений. Аналогичная картина наблюдается также у больных РС, имеющих хотя бы один из аллелей гена DRB1 класса II, связанных, по данным литературы, с повышенным риском РС в некоторых популяционных исследованиях (DRB1*0301, или DRB1*04). Таким образом, наличие у пациента вышеупомянутых аллелей гена DRB1 класса II можно считать благоприятным предсказательным признаком для ответа на терапию ИФНб в русской этнической группе.

Фармакогенетические исследования позволили установить значение отдельных полиморфных участков в генах, которые кодируют клеточные рецепторы, в эффективности некоторых лекарственных препаратов. Интерфероны первого типа, к которым относится ИФНб, связываются с общим рецептором IFNAR. Две субъединицы этого рецептора – IFNAR1 и IFNAR2 – кодируются двумя различными генами, IFNAR1 и IFNAR2, расположенными на хромосоме 21 в области 21q22.1. Анализ фармакогенетического эффекта восьми однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism, SNP) в этих генах у больных РС испанской этнической принадлежности при терапии ИНФб выявил ассоциацию однонуклеотидного полиморфизма в положении 16469 (замена аденина на тимин (A/T) в третьем интроне гена IFNAR1) с отсутствием обострений при лечении ИФНб.

Одной из причин благоприятного воздействия ИФНб при лечении больных РС является регуляция баланса цитокинов. При изучении влияния динуклеотидных микросателлитных повторов в первом интроне гена провоспалительного цитокина ИНФг (IFNG) у больных РС, получающих терапию ИФНб, было выявлено различное распределение аллелей IFNG среди групп больных без обострений и больных, у которых обострения продолжались. Анализ распределения гаплотипов в промоторе гена, кодирующего ИЛ-10 (промоторами называются некодирующие части генов, которые связывают регуляторные белки), у больных ремитирующей формой РС при терапии ИФНб, также показал их различное распределение в группах больных с разной эффективностью лечения, судя по данным МРТ. Полученные результаты дают основание предполагать непосредственное влияние различных полиморфизмов в регуляторных частях генов цитокинов на эффективность иммуномодулирующей терапии РС.

Интерфероны I типа проявляют свое действие, по крайней мере, частично, через взаимодействие специфических транскрипционных факторов с элементами интерферон - индуцированного ответа (interferon-stimulated response elements, ISREs), которые, в основном, расположены в промоторных областях многих ИФН-индуцибельных генов. Можно предположить, что полиморфизм в последовательностях ISRE-элементов или вблизи них влияет на регуляцию ИФН-индуцибельных генов, приводя к изменению клинического ответа на терапию ИФНб у носителей тех или иных генетических вариантов. Фармакогенетическое исследование влияния полиморфных вариантов в последовательностях ISRE-элементов (или вблизи от них) на эффективность терапии ИФНб больных ремиттирующей формой РС выявило 4 гена, полиморфизмы в которых достоверно ассоциированы с эффективностью лечения ИФНб больных РС: 1) IFNAR1 – ген, кодирующий одну из субъединиц рецептора интерферонов I типа; 2) LMP7 – ген, кодирующий бета-субъединицу протеасомы – структуры, участвующей в процессировании цитозольных белков для презентации их молекулами ГКГ I класса; 3) CTSS – ген, кодирующий протеолитический фермент катепсин S, участвующий в презентации антигенов молекулами ГКГ II класса и, как сейчас полагают, непосредственно вовлеченный в нейродегенерацию; 4) ген MxA,  кодирующий белок MxA (myxovirus resistance protein A), участвующий в противовирусной защите и являющийся одним из самых известных биомаркеров активности интерферонов типа I. Результаты этого исследования подтвердили полигенный характер ответа на терапию ИФНб. Исследования роли генетических вариантов в эффективности иммуномодулирующего лечения РС только начинаются и в дальнейшем должны быть проведены на больших выборках больных РС разных этнических групп.

У части больных РС при лечении ИФНб образуются нейтрализующие анти-ИФНб антитела (НАТ), которые могут влиять на эффективность терапии. Недавно была выявлена ассоциация между носительством аллеля гена DRB1 класса II (DRB1*0701) и формированием анти-ИФНб НАТ. Эти результаты дают основание предполагать, что выявление подобных ассоциаций в различных этнических группах и проведение ГКГ-типирования больных РС позволит выявлять тех из них, у которых, вероятнее всего, будут образовываться анти-ИФНб НАТ, и заранее рекомендовать им альтернативную терапию.

Фармакогенетические исследования эффективности применения копаксона при лечении РС касались пока только генов ГКГ. Для копаксона эти исследования могут быть более значимы, чем в случае ИФНб, поскольку копаксон конкурирует с антигенами оснóвного белка миелина за связывание с молекулами ГКГ класса II при формировании тримолекулярного комплекса. Действительно, было показано, что у итальянских больных РС носительство аллеля DRB1*1501 достоверно ассоциировано с улучшением течения РС и с уменьшением частоты осложнений после лечения копаксоном.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

14408. Экономические отношения нашей группы 30 KB
  Сочинение на тему: Экономические отношения нашей группы Каждый день мы вступаем в экономические отношения. Например в автобусе в магазине в университете даже когда мы сидим в интернете и так далее. В автобусе мы платим за проезд в магазине за товары в университете з...
14409. Экономическое отношение современной молодёжи 20.56 KB
  Экономическое отношение современной молодёжи В этом докладе речь пойдёт об экономических отношениях современной молодёжи. Для начала вспомним о первоначальном понимании экономики как об умении вести домашнее хозяйство и уже потом как о некоторой жизненно важной дл
14410. Экономическое поведение молодежи в г.Сургуте 17.37 KB
  Экономическое поведение молодежи в г.Сургуте. Время. Важный ли это фактор Имеет ли значение то в какой период вы родились Я думаю да. У каждого свой час свое предназначение. На наши взгляды без сомнения влияет то что происходит именно здесь и сейчас. Возможно родивш
14411. Молодёжь и социально-экономическая ситуация 16.23 KB
  Сегодня молодёжь РФ это 396 миллионов молодых граждан 27 от общей численности населения страны. Молодёжь и социальноэкономическая ситуация В Российской Федерации высок уровень безработицы среди молодых людей в возрасте 15 24 лет 64 процента. Одной из наиболее ос...
14412. Экономические отношения современной молодежи в стране 32.5 KB
  Экономические отношения современной молодежи в стране. Молодёжь это особая социальновозрастная группа отличающаяся возрастными рамками и своим статусом в обществе: переход от детства и юности к социальной ответственности. Возрастные рамки позволяющие относить
14413. Экономическое отношение современной молодёжи в России 33.5 KB
  Экономическое отношение современной молодёжи в России Молодёжь в значительной части обладает тем уровнем мобильности интеллектуальной активности и здоровья который выгодно отличает её от других групп населения. В то же время перед любым обществом стоит вопрос о...
14414. Хочешь жить - умей вертеться 18.22 KB
  Хочешь жить умей вертеться. В современном мире все вращается вокруг денег. Каждый пытается гдето сэкономить а ктото старается увеличить свою прибыль. Что касаемо студентов... То не буду лукавить даже порой садясь в автобус или маршрутное такси нас давит жаба плат
14415. Экономические отношения современной молодёжи России 30 KB
  Экономические отношения современной молодёжи России сочинение Современная молодежь России в последнее время всё чаще идёт на поводу брендов о которых не умолкают СМИ стремится быть в первых рядах и подражать иностранным известным личностям в каких либо их приобре...
14416. Сочинение на тему: «Экономические отношения молодежи в стране» 20.49 KB
  Сочинение на тему: Экономические отношения молодежи в стране. В условиях социальноэкономического реформирования российского общества особую актуальность приобретают исследования проблем молодежи проживающей в малых городах. Проблемная ситуация заключается в то