6667

Фармакогенетический анализ при РС

Доклад

Биология и генетика

Фармакогенетический анализ при РС Фармакогенетический анализ, направленный на изучение эффективности терапии лекарственными препаратами в зависимости от генетических особенностей больных, становится все более важным направлением генетических исследо...

Русский

2013-01-06

24.81 KB

3 чел.

Фармакогенетический анализ при РС

Фармакогенетический анализ, направленный на изучение эффективности терапии лекарственными препаратами в зависимости от генетических особенностей больных, становится все более важным направлением генетических исследований в современной медицине. Оценка эффективности лечения РС и правильное формирование групп является важнейшим условием проведения фармакогенетических исследований. Для больных РС формируются группы: 1) больные с определенным улучшением течения РС после лечения; 2) больные, не ответившие или слабо ответившие на лечение.

В настоящее время в мире проведены первые фармакогенетические исследования эффективности терапии больных РС иммуномодулирующими препаратами. Первым объектом для фармакогенетических исследований эффективности терапии ИФНб стали гены ГКГ класса II, которые являются одной из мишеней этого лекарственного препарата. В наших предварительных исследованиях проводился поиск ассоциации между носительством аллелей гена DRB1 у больных РС русской этнической группы и результатом лечения ИФНб-1b. Группы формировали исходя из частоты обострений и прогрессирования заболевания. Показано, что у носителей аллеля DRB1*15 - основного аллеля предрасположенности к РС у русских  - после годичного курса лечения ИФНб достоверно чаще уменьшается показатель инвалидизации (EDSS). При этом у носителей аллеля DRB1*15 также достоверно уменьшалась частота обострений. Аналогичная картина наблюдается также у больных РС, имеющих хотя бы один из аллелей гена DRB1 класса II, связанных, по данным литературы, с повышенным риском РС в некоторых популяционных исследованиях (DRB1*0301, или DRB1*04). Таким образом, наличие у пациента вышеупомянутых аллелей гена DRB1 класса II можно считать благоприятным предсказательным признаком для ответа на терапию ИФНб в русской этнической группе.

Фармакогенетические исследования позволили установить значение отдельных полиморфных участков в генах, которые кодируют клеточные рецепторы, в эффективности некоторых лекарственных препаратов. Интерфероны первого типа, к которым относится ИФНб, связываются с общим рецептором IFNAR. Две субъединицы этого рецептора – IFNAR1 и IFNAR2 – кодируются двумя различными генами, IFNAR1 и IFNAR2, расположенными на хромосоме 21 в области 21q22.1. Анализ фармакогенетического эффекта восьми однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism, SNP) в этих генах у больных РС испанской этнической принадлежности при терапии ИНФб выявил ассоциацию однонуклеотидного полиморфизма в положении 16469 (замена аденина на тимин (A/T) в третьем интроне гена IFNAR1) с отсутствием обострений при лечении ИФНб.

Одной из причин благоприятного воздействия ИФНб при лечении больных РС является регуляция баланса цитокинов. При изучении влияния динуклеотидных микросателлитных повторов в первом интроне гена провоспалительного цитокина ИНФг (IFNG) у больных РС, получающих терапию ИФНб, было выявлено различное распределение аллелей IFNG среди групп больных без обострений и больных, у которых обострения продолжались. Анализ распределения гаплотипов в промоторе гена, кодирующего ИЛ-10 (промоторами называются некодирующие части генов, которые связывают регуляторные белки), у больных ремитирующей формой РС при терапии ИФНб, также показал их различное распределение в группах больных с разной эффективностью лечения, судя по данным МРТ. Полученные результаты дают основание предполагать непосредственное влияние различных полиморфизмов в регуляторных частях генов цитокинов на эффективность иммуномодулирующей терапии РС.

Интерфероны I типа проявляют свое действие, по крайней мере, частично, через взаимодействие специфических транскрипционных факторов с элементами интерферон - индуцированного ответа (interferon-stimulated response elements, ISREs), которые, в основном, расположены в промоторных областях многих ИФН-индуцибельных генов. Можно предположить, что полиморфизм в последовательностях ISRE-элементов или вблизи них влияет на регуляцию ИФН-индуцибельных генов, приводя к изменению клинического ответа на терапию ИФНб у носителей тех или иных генетических вариантов. Фармакогенетическое исследование влияния полиморфных вариантов в последовательностях ISRE-элементов (или вблизи от них) на эффективность терапии ИФНб больных ремиттирующей формой РС выявило 4 гена, полиморфизмы в которых достоверно ассоциированы с эффективностью лечения ИФНб больных РС: 1) IFNAR1 – ген, кодирующий одну из субъединиц рецептора интерферонов I типа; 2) LMP7 – ген, кодирующий бета-субъединицу протеасомы – структуры, участвующей в процессировании цитозольных белков для презентации их молекулами ГКГ I класса; 3) CTSS – ген, кодирующий протеолитический фермент катепсин S, участвующий в презентации антигенов молекулами ГКГ II класса и, как сейчас полагают, непосредственно вовлеченный в нейродегенерацию; 4) ген MxA,  кодирующий белок MxA (myxovirus resistance protein A), участвующий в противовирусной защите и являющийся одним из самых известных биомаркеров активности интерферонов типа I. Результаты этого исследования подтвердили полигенный характер ответа на терапию ИФНб. Исследования роли генетических вариантов в эффективности иммуномодулирующего лечения РС только начинаются и в дальнейшем должны быть проведены на больших выборках больных РС разных этнических групп.

У части больных РС при лечении ИФНб образуются нейтрализующие анти-ИФНб антитела (НАТ), которые могут влиять на эффективность терапии. Недавно была выявлена ассоциация между носительством аллеля гена DRB1 класса II (DRB1*0701) и формированием анти-ИФНб НАТ. Эти результаты дают основание предполагать, что выявление подобных ассоциаций в различных этнических группах и проведение ГКГ-типирования больных РС позволит выявлять тех из них, у которых, вероятнее всего, будут образовываться анти-ИФНб НАТ, и заранее рекомендовать им альтернативную терапию.

Фармакогенетические исследования эффективности применения копаксона при лечении РС касались пока только генов ГКГ. Для копаксона эти исследования могут быть более значимы, чем в случае ИФНб, поскольку копаксон конкурирует с антигенами оснóвного белка миелина за связывание с молекулами ГКГ класса II при формировании тримолекулярного комплекса. Действительно, было показано, что у итальянских больных РС носительство аллеля DRB1*1501 достоверно ассоциировано с улучшением течения РС и с уменьшением частоты осложнений после лечения копаксоном.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

28309. Правосубъектность: понятие, состав, сравнительная характеристика по видам субъектов гражданских правоотношений 15.56 KB
  Так ребенок умершего зачатый при его жизни но родившийся после его смерти по закону приобретает право на наследство умершего. Факты рождения и смерти устанавливаются по медицинским показаниям. С определением момента смерти также связано много различных медицинских и правовых вопросов. Так в медицине различают состояние клинической смерти когда происходит остановка работы отдельных органов сердца почек головного мозга однако существует возможность восстановления жизнеспособности организма и биологической смерти когда начинаются...
28311. Понятие и виды права общей собственности 13.49 KB
  Понятие и виды права общей собственности. В силу различных причин имущество может принадлежать на праве собственности не одному лицу а 2 и более лицам. В таких ситуациях на это имущество возникает право общей собственности. Выделяют два вида общей собственности.
28312. Право общей долевой собственности: понятие, режим, особенности 14.05 KB
  Право общей долевой собственности: понятие режим особенности. Содержание права общей долевой собственности составляет собственникам правомочия по владению пользованию и распоряжению общим имуществом и каждый собственник независимо от размера своей доли имеет 1 голос при решении правовых вопросов касающихся этой собственности. Осуществление права общей долевой собственности должно происходить по взаимному согласию всех собственников. Поэтому при осуществлении права общей долевой собственности в принципе не имеет значения какой...
28313. Право общей совместной собственности 14.78 KB
  Право общей совместной собственности: понятие режим особенности В ГК РФ закреплены 2 вида совместной собственности:1 Собственность супругов; 2 Членов крестьянского фермерского хозяйства. Участники совместной собственности так же как и участника долевой собственности владеют пользуются и распоряжаются общ. Сделки по распоряжению общим имуществом может совершать каждый из участников совместной собственности если иное не вытекает из соглашения между ними. Необходимым условием возникновения совместной собственности супругов является...
28314. Общество с ограниченной и дополнительной ответственностью как участники гражданских правоотношений 18.21 KB
  Участники общества с ограниченной ответственностью не отвечают по его обязательствам и несут риск убытков связанных с деятельностью общества в пределах стоимости своих вкладов. Главная гарантия обеспечения интересов кредиторов общества его уставный капитал. Величина уставного капитала общества должна быть не меньше 100кратного размера минимальной оплаты труда установленного законодательством РФ на дату представления учредительных документов. Уставный капитал составляется из стоимости вкладов участников общества.
28315. Акционерное общество. Виды 15.58 KB
  Акционерным обществом признается общество уставный капитал которого разделен на определенное число долей выраженных ценными бумагами акциями; участники акционерного общества акционеры не отвечают по его обязательствам и несут риск убытков связанных с деятельностью общества в пределах стоимости принадлежащих им акций п. Характерным признаком отличающим акционерное общество от общества с ограниченной ответственностью является удостоверение прав акционера ценной бумагой акцией. Мелкие акционеры в большинстве своем преследуют цель...
28316. Государственные и муниципальные унитарные предприятия 15.66 KB
  Государственные и муниципальные унитарные предприятия. Государственные и муниципальные унитарные предприятия это коммерческая организация не наделенная правом собственности на закрепленное за ней собственником имущество. Соответственно унитарные пред приятия подразделяются на государственные федеральные предприятия предприятия субъектов Федерации и муниципальные. № 161ФЗ О государственных и муниципальных унитарных предприятиях далее Закон об унитарных предприятиях и иными правовыми актами.
28317. Понятие, порядок образования и деятельности производственных и потребительских кооперативов 16.7 KB
  Число членов кооператива не может быть менее пяти человек. Членами кооператива могут быть граждане Российской Федерации иностранные граждане лица без гражданства. Законодательно установлены права и обязанности члена кооператива. Член кооператива вправе: 1 участвовать в производственной и иной хозяйственной деятельности кооператива а также в работе общего собрания членов кооператива с правом одного голоса; 2 избирать и быть избранным в наблюдательный совет исполнительные и контрольные органы кооператива; вносить предложения об улучшении...