6667

Фармакогенетический анализ при РС

Доклад

Биология и генетика

Фармакогенетический анализ при РС Фармакогенетический анализ, направленный на изучение эффективности терапии лекарственными препаратами в зависимости от генетических особенностей больных, становится все более важным направлением генетических исследо...

Русский

2013-01-06

24.81 KB

3 чел.

Фармакогенетический анализ при РС

Фармакогенетический анализ, направленный на изучение эффективности терапии лекарственными препаратами в зависимости от генетических особенностей больных, становится все более важным направлением генетических исследований в современной медицине. Оценка эффективности лечения РС и правильное формирование групп является важнейшим условием проведения фармакогенетических исследований. Для больных РС формируются группы: 1) больные с определенным улучшением течения РС после лечения; 2) больные, не ответившие или слабо ответившие на лечение.

В настоящее время в мире проведены первые фармакогенетические исследования эффективности терапии больных РС иммуномодулирующими препаратами. Первым объектом для фармакогенетических исследований эффективности терапии ИФНб стали гены ГКГ класса II, которые являются одной из мишеней этого лекарственного препарата. В наших предварительных исследованиях проводился поиск ассоциации между носительством аллелей гена DRB1 у больных РС русской этнической группы и результатом лечения ИФНб-1b. Группы формировали исходя из частоты обострений и прогрессирования заболевания. Показано, что у носителей аллеля DRB1*15 - основного аллеля предрасположенности к РС у русских  - после годичного курса лечения ИФНб достоверно чаще уменьшается показатель инвалидизации (EDSS). При этом у носителей аллеля DRB1*15 также достоверно уменьшалась частота обострений. Аналогичная картина наблюдается также у больных РС, имеющих хотя бы один из аллелей гена DRB1 класса II, связанных, по данным литературы, с повышенным риском РС в некоторых популяционных исследованиях (DRB1*0301, или DRB1*04). Таким образом, наличие у пациента вышеупомянутых аллелей гена DRB1 класса II можно считать благоприятным предсказательным признаком для ответа на терапию ИФНб в русской этнической группе.

Фармакогенетические исследования позволили установить значение отдельных полиморфных участков в генах, которые кодируют клеточные рецепторы, в эффективности некоторых лекарственных препаратов. Интерфероны первого типа, к которым относится ИФНб, связываются с общим рецептором IFNAR. Две субъединицы этого рецептора – IFNAR1 и IFNAR2 – кодируются двумя различными генами, IFNAR1 и IFNAR2, расположенными на хромосоме 21 в области 21q22.1. Анализ фармакогенетического эффекта восьми однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism, SNP) в этих генах у больных РС испанской этнической принадлежности при терапии ИНФб выявил ассоциацию однонуклеотидного полиморфизма в положении 16469 (замена аденина на тимин (A/T) в третьем интроне гена IFNAR1) с отсутствием обострений при лечении ИФНб.

Одной из причин благоприятного воздействия ИФНб при лечении больных РС является регуляция баланса цитокинов. При изучении влияния динуклеотидных микросателлитных повторов в первом интроне гена провоспалительного цитокина ИНФг (IFNG) у больных РС, получающих терапию ИФНб, было выявлено различное распределение аллелей IFNG среди групп больных без обострений и больных, у которых обострения продолжались. Анализ распределения гаплотипов в промоторе гена, кодирующего ИЛ-10 (промоторами называются некодирующие части генов, которые связывают регуляторные белки), у больных ремитирующей формой РС при терапии ИФНб, также показал их различное распределение в группах больных с разной эффективностью лечения, судя по данным МРТ. Полученные результаты дают основание предполагать непосредственное влияние различных полиморфизмов в регуляторных частях генов цитокинов на эффективность иммуномодулирующей терапии РС.

Интерфероны I типа проявляют свое действие, по крайней мере, частично, через взаимодействие специфических транскрипционных факторов с элементами интерферон - индуцированного ответа (interferon-stimulated response elements, ISREs), которые, в основном, расположены в промоторных областях многих ИФН-индуцибельных генов. Можно предположить, что полиморфизм в последовательностях ISRE-элементов или вблизи них влияет на регуляцию ИФН-индуцибельных генов, приводя к изменению клинического ответа на терапию ИФНб у носителей тех или иных генетических вариантов. Фармакогенетическое исследование влияния полиморфных вариантов в последовательностях ISRE-элементов (или вблизи от них) на эффективность терапии ИФНб больных ремиттирующей формой РС выявило 4 гена, полиморфизмы в которых достоверно ассоциированы с эффективностью лечения ИФНб больных РС: 1) IFNAR1 – ген, кодирующий одну из субъединиц рецептора интерферонов I типа; 2) LMP7 – ген, кодирующий бета-субъединицу протеасомы – структуры, участвующей в процессировании цитозольных белков для презентации их молекулами ГКГ I класса; 3) CTSS – ген, кодирующий протеолитический фермент катепсин S, участвующий в презентации антигенов молекулами ГКГ II класса и, как сейчас полагают, непосредственно вовлеченный в нейродегенерацию; 4) ген MxA,  кодирующий белок MxA (myxovirus resistance protein A), участвующий в противовирусной защите и являющийся одним из самых известных биомаркеров активности интерферонов типа I. Результаты этого исследования подтвердили полигенный характер ответа на терапию ИФНб. Исследования роли генетических вариантов в эффективности иммуномодулирующего лечения РС только начинаются и в дальнейшем должны быть проведены на больших выборках больных РС разных этнических групп.

У части больных РС при лечении ИФНб образуются нейтрализующие анти-ИФНб антитела (НАТ), которые могут влиять на эффективность терапии. Недавно была выявлена ассоциация между носительством аллеля гена DRB1 класса II (DRB1*0701) и формированием анти-ИФНб НАТ. Эти результаты дают основание предполагать, что выявление подобных ассоциаций в различных этнических группах и проведение ГКГ-типирования больных РС позволит выявлять тех из них, у которых, вероятнее всего, будут образовываться анти-ИФНб НАТ, и заранее рекомендовать им альтернативную терапию.

Фармакогенетические исследования эффективности применения копаксона при лечении РС касались пока только генов ГКГ. Для копаксона эти исследования могут быть более значимы, чем в случае ИФНб, поскольку копаксон конкурирует с антигенами оснóвного белка миелина за связывание с молекулами ГКГ класса II при формировании тримолекулярного комплекса. Действительно, было показано, что у итальянских больных РС носительство аллеля DRB1*1501 достоверно ассоциировано с улучшением течения РС и с уменьшением частоты осложнений после лечения копаксоном.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

22585. Види памяті 32 KB
  Види памяті Пам'ять це здатність нервової системи зберігати у зако дованому вигляді інформацію яка при певних умовах може бути виведена з цієї системи відтворена. За тривалістю збереження інформації розрізняють безпосередній відбиток сенсорної інформації іконічну короткочасну секундигодини і довготривалу дні й роки пам'ять. Крім того у людини виділяють первинну вторинну і третинну пам'ять. Цей вид памяті має різні параметри у кожної людини змінюється протягом життя індивіда і залежить від функціонального стану організму.
22586. Кримінальне покарання. Поняття та ознаки 42.88 KB
  Поняття та ознаки Кримінальне покарання є необхідним засобом охорони держави суспільства і безпеки особи від злочинів. У боротьбі зі злочинністю кримінальне покарання має кілька функцій. Подруге реальне виконання кримінального покарання впровадження конкретних правообмежувальних процедур до винних осіб чинить сильний вплив як на самого винного так і на його оточення.
22587. Права та обовязки батьків і дітей 41.21 KB
  Це визначається на підставі Свідоцтва про шлюб і документа закладу охорони здоров'я про народження дружиною дитини. Дружина і чоловік мають право подати до державного органу реєстрації актів цивільного стану спільну заяву про невизнання чоловіка батьком дитини. Якщо мати та батько дитини не перебувають у шлюбі між собою походження дитини від матері визначається на підставі документа закладу охорони здоров'я про народження нею дитини а від батька за заявою матері та батька дитини або за заявою чоловіка який вважає себе батьком дитини або...
22588. Співучасть у злочині 32.16 KB
  Підставою відповідальності тут є той самий склад злочину але вчинюваний у співучасті. Об'єктивні ознаки співучасті виражені у такому формулюванні: злочин вчинений кількома двома або більше суб'єктами злочину спільно. Виконавцем співвиконавцем вважається особа яка безпосередньо або шляхом використання інших осіб що не є суб'єктами злочину вчинила конкретний злочин ч.
22589. Робочий час і його види 34.41 KB
  Згідно з діючим законодавством можна виділити такі види робочого часу: нормальна тривалість робочого часу; скорочений робочий час; неповний робочий час; нормований і ненормований робочий час; надурочний робочий час; нічний робочий час. 50 Кодексу законів про працю України нормальна тривалість робочого часу працівників не може перевищувати 40 годин на тиждень. Але підприємства і організації при укладанні колективного Договору можуть встановлювати меншу норму тривалості робочого часу тобто менше 40 годин на тиждень.
22590. Екологічні права і обовязки громадян 18.98 KB
  Громадяни мають право брати участь в обговоренні проектів законодавчих актів матеріалів щодо розміщення будівництва і реконструкції об'єктів які можуть негативно впливати на стан навколишнього природного середовища та внесення пропозицій до державних та господарських органів установ та організацій з цих питань. Кожен громадянин України має право на участь у розробці та здійсненні заходів щодо охорони навколишнього природного середовища раціонального і комплексного використання природних ресурсів. Громадяни можуть об'єднуватися у...
22591. Адміністративні правовідносини 57 KB
  Основні ознаки адміністративних правовідносин: вони виникають на основі адміністративноправових норм; характеризуються наявністю сторін що іменуються суб'єктами адміністративного права; за змістом включають в себе адміністративні права владного характеру і юридичні обов'язки; є видом суспільних відносин державних органів фізичних або юридичних осіборганізацій і спільностей; здійснення суб'єктивних прав або додержання юридичних обов'язків у правовідносинах контролюється і забезпечується державою; Групувати адміністративні правовідносини...
22592. Права та форми власності на землю 64 KB
  Земля в Україні може перебувати у приватній комунальній та державній власності. Суб'єкти права власності на землю. а громадяни та юридичні особи на землі приватної власності; б територіальні громади які реалізують це право безпосередньо або через органи місцевого самоврядуванні на землі комунальної власності; в держава яка реалізує це право через відповідні органи державної влади на землі державної власності.
22593. Цивільне - правові угоди та договори 33.93 KB
  Угоди укладають як юридичні так і фізичні особи. Угоди бувають односторонніми для виникнення такої угоди достатньо волевиявлення однієї сторони; двосторонніми для виникнення угоди необхідні зустрічні волевиявлення двох сторін; багатосторонніми для їх виникнення необхідне волевиявлення трьох і більше сторін. Деякі угоди можуть бути як платними такі безоплатними наприклад договір схову.