68217

Цукровий діабет 1 типу у дітей і підлітків: особливості перебігу та можливості оптимізації терапії

Автореферат

Медицина и ветеринария

Особливою групою серед хворих на цукровий діабет ЦД 1 типу є діти і підлітки а також пацієнти що хворіють з дитинства через тяжкість гострих ускладнень ранній розвиток судинних і органних уражень які обумовлюють високий ступінь інвалідізації хворих та часті випадки смерті у молодому віці...

Украинкский

2014-09-19

1.39 MB

5 чел.

PAGE  44


Державна установа «Інститут ендокринології
та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України»

Будрейко Олена Анатоліївна

УДК 616.379-008.64: 616.441- 053.5/.6

цукровий діабет 1 типу у дітей і підлітків:

особливості перебігу
та можливості оптимізації терапії

14.01.14 – ендокринологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2011


Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків АМН України».

Науковий консультант

доктор медичних наук, професор, академік НАМН України, чл.-кор. НАН України Тронько    Микола Дмитрович, Державна установа «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», директор інституту.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, доцент Власенко Марина Володимирівна, Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри ендокринології з курсом післядипломної освіти;

доктор медичних наук, професор Боцюрко Володимир Іванович, Івано-Франківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри ендокринології з курсом спортивної медицини і фізичної реабілітації; 

доктор медичних наук, професор Леженко Геннадій Олександрович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної педіатрії та дитячих інфекційних хвороб.

Захист відбудеться «_26_»__квітня__ 2011 р. о _13_ годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д26.558.01 з ендокринології в Державній установі «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» за адресою 04114, Київ, вул. Вишгородська, 69.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України»за адресою 04114, Київ, вул. Вишгородська, 69.

Автореферат розісланий «_25_» _березня_ 2011 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор біологічних наук                         Л.М. Калинська

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Особливою групою серед хворих на цукровий діабет (ЦД) 1 типу є діти і підлітки, а також пацієнти, що хворіють з дитинства, через тяжкість гострих ускладнень, ранній розвиток судинних і органних уражень, які обумовлюють високий ступінь інвалідізації хворих та часті випадки смерті у молодому віці [Балаболкин М.И. с соавт., 2000, Дедов И.И. с соавт., 2002, Боцюрко В.І із спіавт., 2006, Тронько М.Д. із співавт., 2007]. Численні багатоцентрові наукові дослідження присвячені розробці нових технологій ранньої діагностики, первинної та вторинної профілактики розвитку діабетичних ускладнень у хворих дитячого та підліткового віку [EURODIAB, 2001, DCCT/EDIC, 2005, Verrotti A. et al., 2003, Dorchy H., 2006, М.И. Мартынова с соавт., 2003, Кураева Т.Л. с соавт., 2005, Леженко Г.О. із співат., 2008].

Незважаючи на удосконалення методів лікування хвороби, використання високоякісних інсулінів та сучасних методів самоконтролю, досягнення оптимального рівня глікемічного контролю у хворих дитячого та підліткового віку залишається досить складним завданням, а в результатах багатьох наукових досліджень різного рівня (вибіркових, мультицентрових, регіональних та ін.) відзначається незадовільний стан компенсації вуглеводного обміну у більшості дітей та підлітків з діабетом – від 2/3 в країнах Європи [Vanelli M. et al., 2005, Craig M. E. et al., 2007] до 80–90 % пацієнтів в країнах СНД [Касаткіна Е.П. із співавт., 2007, Большова О.В. із співавт., 2008] із високими середніми показниками глікозильованого гемоглобіну в популяції хворих – від 8,3 % до 9,6 %.

Стан компенсації вуглеводного обміну і, відповідно, тяжкість перебігу ЦД 1 типу значною мірою залежать від ступеня інсулінодефіциту, який у хворих дитячого віку наближується до абсолютного і пов’язується із інтенсивністю аутоімунних реакції проти антигенів бета-клітин підшлункової залози, маркером яких є рівень відповідних антитіл – GAD, IA2, ICA та ін. [Bonfanti R. et al., 1998, Młynarski W. et al., 2003, Zmyslowska A. et al., 2004]. Однак, в літературі існують певні суперечності щодо характеру продукції продіабетичних антитіл та відповідної втрати залишкової інсуліносекреції на момент маніфестації ЦД 1 типу з урахуванням ступеня статевої зрілості хворих. Так, в окремих роботах відзначається більша вірогідність ремісії у хворих пубертатного віку порівняно з пацієнтами препубертатного віку, в інших роботах вказується на зниження вірогідності ремісії у дітей раннього віку (менше 5 років) та підлітків (старших 12 років) внаслідок більш швидкого руйнування β-клітин у хворих першої групи та наявності фізіологічної інсулінорезистентності (ІР) у хворих другої групи [Komulainen J. et al., 1999, Dost A. et al, 2007, Bowden S.A. et al, 2008]. Російські автори [Манжиєва Е.Г., 2000] пов’язують підвищену потребу в інсуліні у дітей (1–15 років) в період маніфестації ЦД із гіперфункцією щитовидної залози (ЩЗ), а в інших роботах обговорюється зв’язок між наявністю тиреоїдної патології, особливо аутоімунного тиреоїдиту (АІТ) та ступенем метаболічних порушень при ЦД, але переважна кількість цих досліджень стосується дорослих хворих [Lacasa A. Molina et al., 1998, Fernndez-Castaer M. et al., 1999, Vondra K. et al., 2005, Олійник В.А. із співат., 2002, Кравчун Н.А с соавт., 2009]. Проблема поєднання ЦД 1 типу та тиреоїдної патології у дітей і підлітків у літературі в цілому висвітлена недостатньо, особливо з огляду на те, що тиреопатії, в тому числі дифузний нетоксичний зоб (ДНЗ) займають важливе місце в структурі ендокринопатій у дітей [Нечаева О.А., 2001, Касаткина Э.П. с соавт., 2003, Власенко М.В., 2008].

Труднощі в досягненні оптимальної компенсації ЦД хворих підліткового віку можуть бути пояснені також погіршенням чутливості до інсуліну на тлі гормональних зрушень, що супроводжують процеси інтенсивного росту і статевого дозрівання – підвищений викид гормону росту, гонадотропінів, статевих стероїдів, активація симпато-адреналової системи. В наукових публікаціях обговорюється роль імунологічних порушень, інсулярно-контрінсулярних взаємовідносин, функції системи СТГ-ІФР1-ІФР-1-ЗБ3 (соматотропіну, інсуліноподібного фактора росту 1 та білка 3, що зв’язує ІФР-1), лептинемії та її зв’язків із рівнем інсуліну і СТГ та ін. [Meyer K. et al., 2000, Wickman S. et al., 2002, Guercio G. et al., 2003, Ross L.A. et al, 2005, Hood K. K. et al., 2009].

Слід відзначити, що в літературі існує багато даних, які свідчать про наявність зниженої чутливості до інсуліну не тільки при ЦД 2 типу та ожирінні, але і при ЦД 1 типу у окремих груп хворих (підлітки, особи жіночої статі, із наявністю надлишку ваги, із підвищеною емоційністю та ін.), що, безумовно, ускладнює досягнення оптимальної компенсації вуглеводного обміну у таких пацієнтів та потребує урахування ознак ІР у процесі їх лікування [Amiel S.A. et al, 1986, Reinehr T. et al, 2005, Szadkowska A. et al, 2003–2008]. Поряд з цим, результати досліджень щодо зв’язку зниження чутливості до інсуліну та стану компенсації вуглеводного обміну з ожирінням у дітей та підлітків, хворих на ЦД 1 типу, мають дещо суперечливий характер – відзначається зниження потреби в інсуліні у пацієнтів з надлишковою масою тіла або незалежність показників HbA1 від ІМТ, що потребує подальшого вивчення цих питань [Luna R. et al., 2005, Cakan N. et al., 2007, Hanberger L. et al., 2008].

Таким чином, наразі в дитячій діабетології існують чіткі рекомендації щодо технології лікування ЦД 1 типу. Разом з тим, незадовільний стан компенсації хвороби у більшості хворих дитячого та підліткового віку обумовлює пошук додаткових методів терапії хвороби у таких пацієнтів з урахуванням як індивідуальних особливостей перебігу основного захворювання, так і наявності супутньої патології, лікування якої може бути одним із шляхів оптимізації терапії ЦД 1 типу у дітей та підлітків в цілому. В зв’язку з цим, важливим є визначення клінічних особливостей ЦД та виділення значущих факторів несприятливого перебігу хвороби в окремі вікові періоди дитинства і юнацтва, а також обгрунтування оптимізації терапії ЦД 1 типу в дитячому та підлітковому віці.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація була продовженням досліджень клініки, патогенезу, технологій прогнозування тяжкого перебігу та розробки методів лікування ЦД 1 типу в дитячому та підлітковому віці, що здійснювалась протягом багатьох років на базі відділення ендокринології ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків АМН України». Робота виконувалась згідно з планом науково-дослідної тематики інституту та була фрагментом НДР № АМН 10/02 «Дослідити клініко-патогенетичні особливості перебігу цукрового діабету в поєднанні з тиреоїдною патологією у дітей та підлітків для підвищення ефективності їх лікування (№ держреєстрації 0102V002288), № АМН 26/05 «Вивчити характер регуляції тиреоїдної системи при цукровому діабеті у дітей та вплив дистирозу на перебіг захворювання» (№ держреєстрації 0105U002435) та № АМН 46/08 «Дослідити фактори ризику формування інсулінорезистентності при цукровому діабеті 1 типу, порушенні толерантності до вуглеводів та ожирінні у дітей та підлітків» (№ держреєстрації 0108U000022).

Мета дослідження – визначення клінічних особливостей перебігу цукрового діабету 1 типу, поглиблення уявлень про його патогенез в дитячому і підлітковому віці та розробка нових технологій оптимізації терапії захворювання у дітей і підлітків

Завдання дослідження:

1) вивчити особливості перебігу ЦД 1 типу у дітей та підлітків, в тому числі в період маніфестації та в різні строки захворювання з урахуванням стадії пубертату;

2) визначити частоту ураження органів і систем, в тому числі наявність тиреоїдної патології при ЦД 1 типу у дітей та підлітків;

3) дослідити ступінь інсулінодефіциту (за рівнем С-пептиду) та ефективність його корекції на тлі замісної інсулінотерапії (за рівнем інсулінемії) у дітей та підлітків, хворих на ЦД 1 типу;

4) визначити характер продукції лептину та контрінсулярних гормонів, в тому числі кортизолу, пролактину, а також функціональний стан системи СТГ-ІФР-1-ІФР-1-ЗБ3 у дітей та підлітків з ЦД 1 типу;

5) дослідити функціональний стан щитовидної залози при ЦД 1 типу у дітей та підлітків;

6) дати характеристику показникам клітинної, гуморальної та фагоцитарної ланок імунітету, визначити продукцію цитокінів та активність антитілоутворення щодо антигенів β-клітин підшлункової залози (антитіла до глутаматдекарбоксилази - GAD, до тирозинфосфатази-IA-2), інсуліну (IAA) та тканини щитовидної залози (антитіла до тиреоглобуліну, мікросомального антигену та тиропероксидази) при ЦД 1 типу у дітей та підлітків;

7) обґрунтувати технології оптимізації лікування ЦД 1 типу в дитячому віці, в тому числі доцільність застосування аналогів інсуліну, можливості використання метформіну та препаратів для лікування тиреопатій у дітей і підлітків, хворих на ЦД 1 типу.

Об’єкт дослідження – цукровий діабет 1 типу у дітей та підлітків

Предмет дослідження – перебіг цукрового діабету 1 типу, стан інсулінової забезпеченості та контрінсулінової регуляції, показники клітинної, гуморальної та фагоцитарної ланок імунітету, активність антитілоутворення, тиреоїдна патологія, методи лікування цукрового діабету у дітей та підлітків.

Методи дослідження:загальноклінічні, інструментальні, біохімічні, іммуноферментні, радіоімуннологічні, імунологічні, математичні (статистична обробка матеріалу).

Наукова новизна одержаних результатів. У процесі виконання роботи отримані нові дані щодо характеру перебігу ЦД 1 типу в різні вікові періоди, доведено погіршення компенсації вуглеводного обміну, зниження чутливості до інсуліну та зростання частоти і тяжкості діабетичних ускладнень в період пубертату. В роботі вперше показано, що на тлі замісної інсулінотерапії у третини хворих на ЦД 1 типу дітей та підлітків спостерігається гіперінсулінемія, особливо в денний час, при використанні високих доз інсуліну, при помірній декомпенсації хвороби, а також на початку пубертату.

У роботі вперше представлено особливості інсулярно-контрінсулярних взаємовідносин у дітей та підлітків із ЦД 1 типу, їх зв’язок із статтю і ступенем статевої зрілості, зокрема доведено важливу роль системи СТГ -ІФР-1-ІФР-1-ЗБ3 та лептину. Виявлено наявність гіперпродукції лептину і ІФР-1 на тлі фізіологічної динаміки їх рівнів у період статевого дозрівання у хворих із ЦД 1 типу поряд із підвищенням секреції ІФР-1-ЗБ3 в цілому. Доведено наявність статевого диморфізму гіперпродукції кортизолу із перевагою її у дівчат, особливо на початку хвороби та в середині пубертату. Вперше встановлено зниження рівня пролактинемії протягом збільшення тривалості ЦД у дітей та підлітків.

Доведено, що серед імунологічних порушень різних ланок системи захисту при ЦД 1 типу у хворих дитячого та підліткового віку найбільш значущими є порушення клітинного імунітету з ознаками недостатності Тхелперної ланки, яка посилювалась на початкових стадіях пубертату та супроводжувалась у цей період підвищенням питомої ваги активованих Тлімфоцитів (CD25+ та CDHLA-DR+). Вперше встановлено різноспрямований характер утворення різних видів продіабетичних антитіл у дітей та підлітків із ЦД 1 типу, а саме поступове зниження протягом збільшення тривалості хвороби продукції антитіл до IA-2 та персистенцію антитіл до GAD, що пов’язано з підтримкою стійкої декомпенсації вуглеводного обміну. У пацієнтів дитячого і підліткового віку виявлено гіперактивацію фагоцитозу, важливу роль у якій відіграє декомпенсація вуглеводного обміну, особливо в період маніфестації хвороби. Доведено, що функціональний стан імунної системи при ЦД 1 типу у дітей та підлітків значною мірою пов’язаний із гормональними показниками, серед яких найважливішими є лептин, СТГ, ІФР-1, ІФР-1-ЗБ3, а також інсулінемія та рівень статевих стероїдів.

Вперше отримано дані про частоту тиреопатій при ЦД 1 типу у дітей та підлітків – 71,0 %, в тому числі у 21,5 % – АІТ. Показано, що виявлені у 68,0 % хворих дітей та підлітків порушення функції ЩЗ є різноспрямованими, найчастіше вони представлені підвищенням ТТГ та найбільшою мірою пов’язані з декомпенсацією хвороби.

У роботі наведено дані про ефективність аналогів інсуліну ультракороткої та подовженої дії в різних комбінаціях та обґрунтовано доцільність їх сумісного використання, а також доведено необхідність включення до комплексної терапії дітей та підлітків з ЦД 1 типу препаратів для лікування тиреопатій (калію йодиду за наявності ДНЗ, L-тироксину за наявності гіпотиреозу при АІТ) та метформіну (за наявності ознак зниженої чутливості до інсуліну та/або проявів гіперандрогенії у хворих дівчат підліткового віку).

Практичне значення одержаних результатів. Отримані результати щодо клінічних особливостей перебігу ЦД 1 типу у дітей та підлітків дозволяють оптимізувати підходи до диспансерного спостереження хворих у період статевого дозрівання з урахуванням їх статі та попереднього анамнезу. Доведено можливість існування зниженої чутливості до інсуліну у дітей та підлітків із ЦД 1 типу та обґрунтовано підходи до лікування таких хворих, що відображено в створеній медичній технології диференційованого лікування ІР у дітей та підлітків із ЦД 1 типу та двох нововведеннях. Продемонстровано ефективність використання метформіну у окремих груп хворих підлітків із ЦД 1 типу, а саме у дівчат з надлишковою масою тіла, ознаками гіперандрогенії та ІР. У роботі також обґрунтовано доцільність використання в лікуванні ЦД 1 типу у дітей та підлітків препаратів аналогів інсуліну, доведено їх ефективність за умов диференційованого застосування.

Доведено необхідність активного виявлення тиреоїдної патології при ЦД 1 типу в дитячому та підлітковому віці, розроблено алгоритм діагностики тиреопатій у таких хворих та обґрунтовано роль їх лікування у поліпшенні компенсації вуглеводного обміну. Результати дослідження відтворено у Патенті щодо оцінки ризику порушення функції ЩЗ при АІТ у дітей та підлітків із ЦД 1 типу, методичних рекомендаціях «Тиреопатії при цукровому діабеті у дітей», інформаційному листі та двох нововведеннях. Впровадження інноваційних розробок здійснювалось протягом 2003–2009 років у лікарських закладах практичного та науково-дослідного профілю м. Харкова, Харківської області та інших областей України (Полтавської, Сумської, Кіровоградської, Луганської, Донецької, Дніпропетровської, Запорізької, АР Крим). Матеріали дисертаційної роботи використовуються під час навчального процесу кафедри ендокринології та дитячої ендокринології Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно сформульовано ідею дослідження та сплановано його виконання з вибором клінічних груп, завдань дослідження та відповідних методів. Набір матеріалу проводився на базі відділення ендокринології та консультативної поліклініки ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків АМН України» (ДУ «ІОЗДП АМНУ») протягом 2002–2008 років.

Здобувачем особисто проводилось клінічне обстеження хворих, інтерпретація лабораторних та інструментальних даних, їх порівняльний аналіз та створення електронної бази даних. Автором особисто проведено відбір хворих для вивчення ефективності обраних методів оптимізації терапії ЦД 1 типу у дітей та підлітків, здійснено контроль за досліджуваними показниками в динаміці спостереження. Здобувачем проведено обробку первинного матеріалу з використанням самостійно обраних статистичних методів

Апробація результатів дисертації. Результати, отримані протягом виконання дослідження доповідались на з’їздах, конференціях та симпозіумах різного рівня, в тому числі на VI та VII з’їздах ендокринологів України (Київ, 2001 та 2007 рр), I та III з’їздах радіологів України (Київ, 2004 рік, Харків, 2007), науково-практичних конференціях, присвячених віковим аспектам ендокринної патології (Харків, 2005–2008 роки), п’ятих, шостих, сьомих та восьмих Данилевських читаннях (Харків, 2006–2009 роки), науково-практичній конференції «Актуальные вопросы охраны здоровья девочек-подростков» (Харків, 2005 рік), науково-практичній конференції «Актуальні питання діагностики та лікування дитячої ендокринної патології» (Київ, 2006 рік), науково-практичній конференції «Актуальные проблемы ядерной медицины» (Севастополь, 2006 рік), міській науково-практичній конференції «Материнство и сахарный диабет» (Харків, 2007), на 2 та 4 Міжнародних ендокринологічних тижнях (Київ, 2007 та 2009 рік).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 45 робіт, в тому числі монографія «Сахарный диабет у его осложнения у детей и подростков», 26 статей (з них 15 одноосібних у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України), Патент, методичні рекомендації, інформаційний лист, 2 технології, 4 нововведення.

Обсяг та структура дисертації. Дисертацію викладено на 397 сторінках машинописного тексту, вона складається із вступу, 8 розділів (огляд літератури, 7 розділів за результатами власних досліджень, аналізу і узагальнення отриманих результатів), висновків, практичних рекомендацій і списку використаних літературних джерел, який містить 635 робіт, з них 122 кирилицею. Фактичний матеріал викладений на 225 сторінках і проілюстрований 62 рисунками та 64 таблицями.

Основний зміст роботи

Клінічна характеристика обстежених хворих і методи дослідження. В процесі реалізації поставлених завдань були проаналізовані показники 430 дітей та підлітків, хворих на ЦД 1 типу, віком від 3 до 18,5 років, в тому числі 213 дівчат і 217 хлопців, які знаходились на обстеженні і лікуванні у відділенні ендокринології ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків АМН України» протягом 2001–2008 рр. У залежності від тривалості ЦД на момент обстеження дітей та підлітків було розділено на такі групи: із тривалістю хвороби менше 3 місяців (вперше виявлений ЦД, n=120), із тривалістю ЦД від 6 міс до 1 року (n=47), від 1 до 5 років (n=138), від 5 до 10 років (n=98), із тривалістю ЦД більше 10 років (n=27).

Оцінка статевого розвитку хворих здійснювалась за J. Tanner та W. Marshall (1969, 1970). За ступенем статевої зрілості на момент обстеження хворі згідно з класифікацією Tanner (1969) були розділені на 5 груп. Характер фізичного розвитку, в тому числі з урахуванням індексу маси тіла (ІМТ), оцінювався згідно з Протоколами надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча ендокринологія» (2006, 2008).

Функціональний стан серцево-судинної системи вивчався за даними електрокардіографії, фонокардіографії, реовазографії судин верхніх і нижніх кінцівок, капіляроскопії судин нігтьового ложа з визначенням загального капіляроскопічного індексу (ЗКІ) в модифікації С.О. Чумак (1996). Функціональний стан нирок оцінювався за результатами загальних аналізів сечі, мікроальбумінурії (триразове визначення імуноферментним методом за допомогою апарату «СИКАР-імуно»), рівня ендогенного креатиніну і показників його кліренсу за добу і при проведенні водного навантаження. Для вивчення функціонального стану гепатобіліарної системи досліджувались показники білірубіну, печінкових трансаміназ, загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХСЛПВЩ) з використанням наборів фірми «Cormay Multi» (Польща), проводився розрахунок за стандартною методикою вмісту ліпопротеїдів низької та дуже низької щільності (ЛПНЩ та ЛПДНЩ), коефіцієнта атерогенності (КА). Проводилось ультразвукове дослідження нирок, печінки та жовчовидільних шляхів за допомогою апарата "TOSIBA-400".

Стан вуглеводного обміну аналізувався згідно з рівнем глікемії (середньодобовий та його добові коливання), глікозильованого гемоглобіну (НвА). За станом компенсації вуглеводного обміну хворі були розподілені на три групи згідно з останніми рекомендаціями ISPAD (2007): HbA1 < 7,5 % – задовільна або оптимальна компенсація (1 група, n=148); із величиною HbA1 від 7,5 до 9,0 % – незадовільна або субоптимальна компенсація (2 група, n=130); HbA1>9,0 % погана компенсація із високим ризиком формування ускладнень (3 група, n=152). Серед хворих, що були обстежені в динаміці спостереження, було виділено три групи в залежності від стабільності показників HbA1: група А – хворі із стабільно задовільною компенсацією (n=15), група В – хворі із стабільно поганою компенсацією хвороби (n=47), група С – хворі із нестабільною компенсацією ЦД (n=30).

За рівнем імунореактивного інсуліну (ІРІ) робили висновок про інсулінемію на тлі інсулінотерапії, за рівнем С-пептиду – про залишкову секрецію інсуліну β-клітинами підшлункової залози. Для оцінки впливу контрінсулярних гормонів на тяжкість перебігу ЦД у дітей та підлітків проводився комплексний аналіз показників кортизолу, СТГ, ІФР-1 та ІФР-1-ЗБ3. У роботі були використані комерційні набори для радіоімунного аналізу фірм «ХОПИБОХ» (Білорусь) – для визначення ІРІ, кортизолу, тестостерону, естрадіолу, пролактину, і «Immunotech» (Чехія) – для визначення С-пептиду, СТГ, ІФР-1, ІФР-1-ЗБ. Рівень лептину у сироватці визначався імуноферментним методом з використанням наборів «Алколор» (Био-Санкт-Петербург, Росія).

Характеристика імунологічного статусу включала дослідження абсолютної та відносної кількості Т- і В-лімфоцитів (CD3+ та CD22+), Т-хелперів/індукторів (CD4+), цитотоксичних Т-лімфоцитів (CD8+), природних кілерів (CD16+), активованих Т-лімфоцитів (CD25+ та CDHLA-DR+), показників фагоцитарної ланки (НСТ спонтанний та індукований, фагоцитарне число та індекс), а також рівня імуноглобулінів та ЦІК. Показники ІЛ-1β, ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-6, ІЛ8, ІЛ-10 та ФНПα визначались імуноферментним методом за допомогою наборів НПО «Вектор-Бест» (Новосибірськ, Росія). Антитілоутворююча активність оцінювалась за показниками антитіл до тиреоглобуліну (АтТГ), мікросомального антигену (АтмсАГ) та тиропероксидази (ТПО), які визначались імуноферментним методом за допомогою наборів НВП «Гранум» (Харків). Визначення рівня антитіл до антигенів β-клітин (GAD та IA2α) і інсуліну (IAA) здійснювалось радіоімунним методом за допомогою наборів «Immunotech» (Чехія). Для порівняльного аналізу гормональних та імунологічих показників використано контрольні показники лабораторій клінічної імунології, вікової ендокринології та обміну речовин, а також радіоізотопної лабораторії клініки ДУ «ІОЗДП АМНУ».

Наявність та характер тиреопатій встановлювались за допомогою пальпаторного та ультразвукового дослідження ЩЗ, визначення рівня АтТГ, АтмсАГ і АтТПО, а також рівнів вільних трийодтироніну (FТ3) та тироксину (FТ4), тиреотропного гормону (ТТГ) у сироватці крові (радіоімунним методом, «Immunotech», Чехія). Ступінь збільшення розмірів ЩЗ, за даними УЗД, оцінювався згідно Протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча ендокринологія» (2006) та рекомендацій ВООЗ (2001). АІТ у хворих на ЦД було діагностовано на підставі наявності антитиреоїдних антитіл та характерних змін структури ЩЗ, за даними ультразвукового дослідження, з урахуванням Протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча ендокринологія» (2006) та Клінічних рекомендацій Російської Асоціації Ендокринологів щодо діагностики та лікування аутоімунного тиреоїдиту у дітей.

За видом інсулінотерапії (незалежно від фірми-виробника інсуліну) всі досліджувані були розділені на 4 групи: 1 – хворі, що отримували людські генноінженерні інсуліни короткої та подовженої дії (КІ+НПХ), 2 – хворі, що отримували ультракороткий аналог інсуліну (Аспарт або Глюлізин) в поєднанні з інсуліном НПХ (УКІ+НПХ), 3 – хворі, що отримували ультракороткий аналог (Аспарт або Глюлізин) в поєднанні з безпіковим аналогом подовженої дії відповідної фірми (Детемір або Гларгін) (УКІ+БА), 4 – хворі, що отримували людський генноінженерний аналог короткої дії разом з безпіковим аналогом подовженої дії (Детемір або Гларгін) (КІ+БА).

У залежності від наявності тиреопатій проведено оцінку ефективності застосування препаратів для їх лікування у дітей та підлітків з ЦД 1 типу: хворим з ознаками АІТ та гіпотиреозу призначався L-тироксин (25–100 мкг/добу) у порівнянні з хворими з АІТ та гіпотиреозом, що не отримували лікування, хворим з ДНЗ був призначений йодид калію 100–200 мкг/добу в залежності від віку в порівнянні з пацієнтами з зобом, що не отримували такої терапії.

Для оцінки можливості застосування бігуанідів при ЦД 1 типу був призначений Метформін у дозі 500–1500 мг/добу в залежності від віку хворим дівчатам-підліткам 12–17 років із надлишковою масою тіла, що отримували традиційне лікування хвороби, в тому числі інсулінотерапію.

Створення бази даних та статистична обробка результатів проводилась з використанням пакетів прикладних програм Microsoft Excel та SPSS 17.0. За умови нормального розподілення даних вони наведені у вигляді середніх арифметичних значень із середньоквадратичним відхиленням (M ±σ), при відсутності нормального розподілу даних у ряді наведено показники медіани та квартилів (Me; Lq-Uq). Для порівняння середніх значень в двох незалежних групах використовувався t-критерій Стьюдента, в трьох та більше групах – статистична процедура ANOVA. Для оцінки вірогідності відмінностей використовувались також непараметричні методи – критерії Уілкоксона-Манна-Уїтні (для двох незалежних груп, рW) або критерій Крускала-Уолліса та медіанний тест (для трьох та більше груп, рKW та рm). Взаємозв’язок між двома ознаками оцінювався за допомогою кореляційного аналізу з обчисленням коефіцієнта Пірсона r. Критичний рівень значущості для перевірки статистичних гіпотез при порівнянні груп приймався рівним 0,05. Для оцінки ролі окремих факторів в формуванні тяжкого перебігу ЦД у дитячому та підлітковому віці використовувалися регресійний та факторний аналізи.

Результати досліджень та їх обговорення. В результаті клінічного дослідження 120 дітей та підлітків, які знаходились на обстеженні і лікуванні у відділенні ендокринології інституту в ініціальному періоді ЦД 1 типу, показано перевагу випадків маніфестації хвороби у віці 11–13 років (35,5 %) з відсутністю розбіжностей за статтю. Частота випадків маніфестації ЦД 1 типу в ранньому віці (до 5 років), тобто в групі, в якій в останнє десятиліття спостерігалось стрімке зростання захворюваності у світі, в цьому дослідженні виявилась незначною і становила 6,5% з деякою перевагою дівчат (8,9 %) порівняно з хлопцями (3,4 %).

Результати дослідження свідчать, що у переважної більшості дітей та підлітків маніфестація ЦД 1 типу відбувалась на тлі нормальної маси тіла (у 61,7 %), а у 9,1% – навіть на тлі надлишкової маси тіла. При цьому у 21,7 % досліджуваних мала місце задовільна компенсація захворювання із рівнем HbA1 менше 7,5 %, помірною середньодобовою гіперглікемією ((9,7 ± 0,7) ммоль/л) та її добовими коливаннями ((9,1 ± 1,1) ммоль/л).

Встановлено також, що характер змін маси тіла в період маніфестації ЦД 1 типу у дітей та підлітків супроводжувався певними особливостями показників вуглеводного обміну. Так, у групі хворих із надлишковою масою тіла на початку хвороби мала місце менш виражена декомпенсація метаболізму із нижчими показниками HbA1 ((8,5 ± 1,9) % порівняно із (9,8 ±2,4) % в групі хворих при дефіциті маси тіла, рKW=0,048) та меншими коливаннями глікемії ((8,3 ±4,6) ммоль/л проти (10,2 ± 4,3) ммоль/л при дефіциті маси тіла, рKW= 0,045). Це потребувало використання менших доз екзогенного інсуліну ((0,44 ±0,25) ОД/кг/добу порівняно з (0,69 ± 0,31) ОД/кг/добу, рKW=0,005). Вірогідних відмінностей у тяжкості метаболічної компенсації на початку хвороби в залежності від перебування дитини на певній стадії пубертату не виявлено, за винятком схильності до більших коливань глікемії у хворих I групи за Tanner. У I–II групах за Tanner відзначалась також найбільша частота патологічних змін маси тіла – у половини обстежених із перевагою надлишку ваги у хлопців та її дефіциту у дівчат.

Оцінюючи в цілому встановлені особливості маніфестації ЦД 1 типу у дітей та підлітків, слід відзначити, що вони, очевидно, відзеркалюють своєчасну діагностику захворювання та нетривалість метаболічних порушень на час діагностики ЦД у більшості досліджуваних. Наявність у частини дітей в ініціальному періоді хвороби надлишкової маси тіла може бути підтвердженням «accelerator hypothesis» та зв’язку виникнення діабету із прискореним фізичним розвитком напередодні [Betts P. et al, 2005, O’Connell M.A. et al., 2007].

Отримані дані показали, що у більшості дітей та підлітків у постініціальному періоді ЦД 1 типу компенсація вуглеводного обміну була незадовільною, а рівень НbА1 перевищував рекомендовані рівні (більше 7,5 %) у 60,5 % досліджуваних, в тому числі у третини рівень НbА1 був більшим 9,0 %.

Збільшення тривалості ЦД у досліджуваних взагалі супроводжувалось погіршенням показників компенсації вуглеводного обміну. Якщо в перший рік після маніфестації хвороби показник HbA1 наближувався до рівня оптимального глікемічного контролю ((7,7 ± 3,3) %), то в подальшому після п’ятирічного строку хвороби середня величина HbA1 вірогідно збільшувалась, наближуючись до рівня глікемічного контролю з високим ризиком ускладнень ((9,5 ± 2,0) %). При цьому незадовільний стан компенсації хвороби був пов’язаний переважно із загальним підвищенням середньодобової глікемії, а не з лабільністю її коливань, та потребував помітного збільшення потреби в екзогенному інсуліні.

Поряд із тривалістю ЦД значущим фактором погіршення його перебігу наразі вважається період статевого дозрівання, що підтверджується і результатами цього дослідження. Так, серед хворих із початковими стадіями пубертату (II та III стадія за Tanner) частота незадовільної компенсації вуглеводного обміну із рівнем HbA1 більше 7,5 % була найвищою ((76,9 ± 5,8) % та (65,2 ± 5,7) % порівняно з іншими групами за Tanner – (51,4 ± 5,9) % в I, (58,3 ± 6,4) % в IV та (53,6 ± 6,7) % в V групах, р<0,05) (див. рис. 1).

 

Рис. 1. Частота патологічних змін рівня HbA1 в залежності від ступеня
статевої зрілості дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет 1 типу.

Примітка: * – p<0,05, вірогідність відмінностей відносно групи хворих

з I ступенем статевої зрілості за Tanner

Однак, найбільш виразними ці зміни були при тривалості хвороби до 1 року та більше 5 років. Так, в перший рік захворювання (не в період маніфестації хвороби) вуглеводний обмін найгірше компенсувався у хворих раннього пубертатного віку (II стадія за Tanner) з середнім рівнем HbA1 (11,5 ± 2,7) % порівняно з відповідними показниками в інших групах за Tanner (I – (7,3 ± 1,8) %, p=0,006, III – (6,7 ± 2,5) %, p=0,007, IV – (5,4 ± 1,2) %, p=0,004 та V – (6,6 ± 1,5) %, p=0,010). Подібне погіршення компенсації хвороби виявлено і серед хворих із тривалістю ЦД більше 5 років, але не тільки в II групі за Tanner ((11,0 ± 3,2) % порівняно із I групою – (8,5 ± 1,7) %, p=0,002, IV групою – (7,5 ± 1,2) %, p=0,003 та V групою – (8,6 ± 1,6) %, p=0,055), а також в III групі за Tanner – (9,5 ± 3,2) %, p=0,065. Серед хворих із тривалістю ЦД від 1 до 5 років рівень HbA1 залишався стабільним і помірно підвищеним незалежно від ступеня статевої зрілості.

Підвищена потреба в інсуліні, як ознака зниження інсуліночутливості, лише в 41,1 % дітей та підлітків з ЦД 1 типу забезпечувала оптимальну компенсацію хвороби, а у іншої частини пацієнтів використовувалась при незадовільному її рівні. В період пубертату відзначалась тенденція до збільшення частоти випадків високої потреби в екзогенному інсуліні (більше 1 ОД/кг/добу) до 50,0–58,3 % в II–III групі за Tanner порівняно з відповідними показниками I (23,5 %) та V груп (27,3 %). При цьому значуще підвищення добової потреби в інсуліні в період пубертату спостерігалось переважно у дівчат, але на ранніх стадіях пуберату (II–III за Tanner) в 50,0–75,0 % випадків не було ефективним, тобто не забезпечувало оптимального рівня компенсації вуглеводного обміну.

Однак, збільшення потреби в інсуліні практично не було пов’язане з надлишковою масою тіла у обстежених пацієнтів. Взагалі у хворих на ЦД 1 типу із зайвою вагою використовувались у середньому більш низькі добові дози інсуліну ((0,68 ± 0,21) ОД/кг/добу порівняно з (0,82 ± 0,33) ОД/кг/добу, p=0,02), а суттєвих відмінностей в стані компенсації вуглеводного обміну в залежності від наявності змін маси тіла виявлено не було.

Найважливішим негативним наслідком хронічної гіперглікемії при ЦД 1 типу є ураження судин, тобто мікро- та макроваскулярні діабетичні ускладнення. Вивчення стану судин у дітей та підлітків з ЦД 1 типу показало, що нестабільність тонусу судин є найбільш характерним для дітей та підлітків з ЦД проявом судинних порушень та, очевидно, може бути несприятливим фоном, на якому формуються різноспрямованіі варіанти патології кровообігу на макросудинному рівні: в препубертатному та ранньому пубертатному віці – з тенденцією до утруднення венозного відтоку, а в пізньому пубертатному віці (IV–V стадіях за Tanner) – схильність до зниження кровонаповнення. Частота розладів мікроциркуляції також була пов’язана із пубертатним періодом, особливо з III–IV стадіями за Tanner (рівень ЗКІ коливався від (13,2 2,8) балів у I групі та (13,7 3,7) балів у II групі до (17,1 5,6) балів у III групі та (17,4 4,9) балів у IV групі з подальшим деяким зниженням до (16,3 4,4) балів у V групі, p<0,05).

Характеристика діабетичних ускладнень в залежності від ступеня статевої зрілості показала, що його зростання супроводжувалось збільшенням частоти саме тих ускладнень, у патогенезі яких головна роль надається ураженню мікроциркуляторного русла – діабетичної ретинопатії та нефропатії в III–V групах Tanner – від (43,1 5,80) % та (5,6 2,7) % у I групі до (55,8 6,9) % та (25,0 6,0) % у II групі, (62,2 5,7) % та (23,2 5,1) % у III групі, (73,3 5,7) % та (25,0 5,6) % у IV групі, (73,2 5,9) % та (44,6 6,6) % у V групі, p<0,05).

Певною мірою це може бути пояснено більшими строками існування діабету в хворих старшого віку, а аналіз стану мікроциркуляції за рівнем ЗКІ свідчив про його вірогідне погіршення із зростанням тривалості ЦД (від (11,0 2,8) балів у групі з тривалістю хвороби 0,5–1 рік до (14,5 3,9) балів у групі з тривалістю ЦД 1–5 років, (17,0 4,2) балів у групі з тривалістю ЦД 5–10 років та (21,2 5,0) балів у групі хворих з тривалістю ЦД більше 10 років, p<0,05).

Дослідження у дітей та підлітків з ЦД 1 типу ознак тиреоїдної патології показало високу її частоту – 71,0 % в цілому, в тому числі у 21,5 % хворих – АІТ. Це значно перевищує показники частоти тиреопатій у популяції серед дітей та підлітків – від 6 % до 39 % у різні вікові періоди згідно з літературними даними [Утенина В.В., 1999, Нечаева О.А., 2001, Кравченко В.І., 2008]. В той же час розміри ЩЗ за даними УЗД у дітей та підлітків із ЦД 1 типу рідко перевищували 1 ступінь зоба – лише у 12,4 % хворих. Доведено також, що у хлопців із ЦД 1 типу АІТ діагностувався практично з однаковою частотою порівняно з хворими дівчатами (19,4 % та 23,5 % відповідно), тобто при ЦД 1 типу існує підвищений ризик аутоімунного ураження ЩЗ як у дівчат, так і у хлопців.

Із збільшенням тривалості ЦД 1 типу частота тиреопатій після першого року захворювання зменшувалась за рахунок зменшення частоти ДНЗ, а потім зростала при тривалості хвороби більше 10 років, переважно за рахунок підвищення частоти АІТ (рис. 2). Формування ДНЗ у здорових дітей та підлітків часто пов’язано із процесом статевого дозрівання, тому були проаналізовані особливості частоти тиреопатій у хворих на ЦД 1 типу в залежності від ступеня статевої зрілості, зростання якого супроводжувалось зменшенням частоти ДНЗ (від (60,0 5,7) % у I групі до (33,3 9,7) % у V групі p<0,05) із зростанням частоти АІТ (від (9,7 3,5) % у I групі до (28,1 5,9) % у V групі за Tanner, p<0,05) на тлі загального зменшення поширеності тиреопатій у хворих із прогресуванням пубертату (від (71,4 5,7) % у I групі до (55,6 9,7) % у V групі p<0,05). Отримані результати певною мірою узгоджуються з літературними даними щодо частоти АІТ, який виявлявся у 15–24 % дітей та підлітків із ЦД 1 типу [Кондратьева Е.И., 2001, Shiva S. et al, 2009]. Відомості про поширеність ДНЗ у залежності від тривалості ЦД та стадії пубертату є новими та доповнюють поодинокі дослідження попередніх років [Steiss J.O. et al, 1996].

Таким чином, у хворих на ЦД 1 типу в період статевого дозрівання перебіг хвороби обтяжувався із значним збільшенням частоти проявів мікроангіопатій і інших ускладнень поряд із погіршенням стану компенсації вуглеводного обміну в цей період, що співпадає із результатами аналогічних досліджень [M.L. Lawson et al., 1997, K.C. Donaghue et al., 2003, P.H. Gallego et al., 2006, Леженко Г.О. із співавт., 2009]. Як зазначалось вище, в літературі вказується на існування статевого диморфізму формування діабетичних ускладнень із деякою перевагою у дівчат [C.J. Schultz et al., 1999, R. Amin et al., 2003] та обговорюється питання зв’язків підвищення частоти ускладнень ЦД у жінок із схильністю хворих жіночої статі до надлишкової маси тіла [K. Tylleskr et al., 2001, C.E. De Block et al., 2005]. Ці дані узгоджуються з отриманими результатами щодо підвищення потреби в інсуліні та зниження ефективності його дії на II–III стадії за Tanner саме у дівчат. Схильність до надлишкової прибавки маси тіла також більшою мірою була притаманна дівчатам, але спостерігалась на пізніх стадіях пубертату та не пов’язувалась із застосуванням значних доз інсуліну у цих хворих, що потребувало вивчення ролі інших факторів (гормональних, імунологічних) у цих порушеннях.

Рис. 2 Частота тиреопатій у залежності від тривалості цукрового діабету
в дітей та підлітків.

Примітка: * – p<0,05 – вірогідність відмінностей відносно показників

групи з тривалістю ЦД 0,5–1 рік

Гормонально-метаболічні порушення. В процесі дослідження інсулінової забезпеченості встановлено, що у всіх дітей та підлітків з ЦД 1 типу з самого початку хвороби величина С-пептиду була значно нижче контрольних показників, особливо при значній декомпенсації вуглеводного обміну. Маніфестація хвороби на початкових стадіях пубертату відбувалась переважно на тлі нормальної маси тіла ((35,0; 3,0–55,0) перцентиль у II групі та (45,0; 35,0–60,0) перцентиль у III групі за Tanner) і з більш збереженою власною інсуліносекрецією ((58,9; 13,2–190,0) пмоль/л у II групі та (57,3; 31,9– 82,9) пмоль/л у III групі за Tanner) порівняно з допубертатним (рівень Спептиду – (18,8; 8,7–39,0) пмоль/л, ІМТ – (10,0; 5,0–50,0) перцентиль) та пізнім пубертатним віком (рівень С-пептиду – (22,1; 2,5–31,0) пмоль/л, pm<0,05, ІМТ– (15,0; 10,0–60,0) перцентиль, pm<0,05).

Із збільшенням тривалості ЦД рівень С-пептиду у хворих дітей та підлітків поступово зменшувався, при цьому в перші роки захворювання у дітей та підлітків з різним ступенем статевої зрілості ще зберігались індивідуальні відмінності рівня С-пептиду, які із збільшенням тривалості хвороби зникали, а залишкова секреція інсуліну прогресивно зменшувалась до мінімальних величин вже після 5-річного терміну існування діабету (табл. 1).


Таблиця 1

Гормональні показники у дітей та підлітків з різною тривалістю

цукрового діабету 1 типу

Статистичн. показ-ник

Групи хворих за тривалістю ЦД 1 типу

Конт-роль

n=30-40

< 0,5 років

n=120

0,5-1

рік

n=47

1-5

років

n=138

5-10

років

n=89

>10

років

n=24

С-пептид, нмоль/л

Ме

Lq

Uq

29,5*

11,1

62,6

17,1*

9,6

61,1

14,4*

8,4

25,7

 11,7*#

 8,3

 18,7

 12,1*#

 8,8  

 15,8

286,0

263,5 420,0

ІРІ, мкОД/мл

Ме

Lq

Uq

13,9

8,6

33,0

12,2

5,4

27,0

16,8

8,7

38,0

13,8

9,8

38,3

18,7

8,8

47,0

12,0

11,9

14,2

СТГ,

нг/мл

Ме

Lq

Uq

0,90

0,40

3,60

0,70

0,30

1,90

2,00

0,80

5,30

3,90*#

1,25

12,30

3,90*#

1,20

8,90

2,40

1,00

7,30

ІФР-1, нг/мл

M

σ

428,5*

195,7

474,7* 194,8

460,3* 187,1

431,7* 232,5

461,7* 188,1

400,2 112,6

ІФР-1-ЗБ3, нг/мл

Ме

Lq

Uq

3712,0*

2015,0

4998,0

3393,0* 

1855,0

5689,0

3269,0* 

2030,0 5722,0

4513,0*# 

2599,0 6022,0

6160,0*# 

3720,0 8621,0

2750,0

2414,0 3214,0

Кортизол,

нмоль/л

M

σ

680,0*

382,2

592,5* 214,7

662,0* 335,5

578,7* 247,4

613,5* 236,2

481,6

167,4

Пролактин, нг/мл

M

σ

5,6

3,0

12,5# 

3,2

8,4# 

4,8

7,0

6,1

3,1

0,7

8,0

2,9

ТТГ,

мМО/мл

M

σ

3,8*

3,0

3,3

1,7

3,3

3,5

3,1

2,3

2,2 #

0,8

2,8

0,8

FT4

пмоль/л

M

σ

17,5

4,3

17,5

4,3

17,3

3,7

16,4

3,4

15,7 # 

3,5

16,5

2,5

FT3,

пмоль/л

M

σ

3,3

0,8

3,3

0,8

3,9

1,1

3,5

0,9

3,7

1,3

3,7

0,6

rT3 ,

пмоль/л

M

σ

13,3*

8,3

13,6*

8,5

11,6*

5,6

11,3*

6,0

9,0*

3,6

20,5

7,1

Лептин, нг/мл

Ме

Lq

Uq

1,9

0,7

12,4

13,1*#

1,6

26,7

7,3*#

1,6

41,4

9,4*#

1,2

42,4

17,1*#

1.1

44,9

4,7

1,3

6,7

Примітки.

* p < 0,05 - вірогідність відмінностей відносно групи контролю (рKW та рm ), # - p < 0,05 -  

вірогідність відмінностей відносно групи хворих із тривалістю ЦД<0,5років (рKW та рm )

 

Незважаючи на ознаки дефіциту інсуліносекреції у хворих на ЦД дітей та підлітків, проведення замісної інсулінотерапії дозволяло досягти в них достатнього рівня інсулінемії. При цьому величина ІРІ вірогідно не відрізнялась у залежності від тривалості та стану компенсації хвороби, а також ступеня статевої зрілості хворих. Однак, у третини досліджуваних рівень інсулінемії був надмірним – більше 30,0 мкОД/мл, незалежно від статі (у 31,3 % дівчат та 34,6 % хлопців). Частота гіперінсулінемії в залежності від стадії пубертату в цілому не змінювалась, за винятком дівчат, серед яких цей показник вірогідно збільшувався в II групі за Tanner (у (48,0 ± 10,2) % порівняно з (25,0 ± 11,2) % у I групі, р=0,074, та (22,9 ± 7,1) % у IV групі, р=0,023). Встановлено також, що при використанні доз інсуліну, більших 1ОД/кг/добу, відзначались значніші добові коливання рівня ІРІ з тенденцією до гіперінсулінемії в денний час (8 год – (16,8; 9,0–39,4) мкМО/мл, 13 год – (32,5; 5,5–53,6) мкМО/мл, 2 год – (19,5; 9,5–31,6) мкМО/мл) на відміну від групи хворих, в яких застосовувались помірні добові дози інсуліну (менше 1 ОД/кг/добу) та спостерігалась стабільність величини ІРІ як вдень, так і вночі (8год – (12,9; 6,2–29,8) мкМО/мл, pm=0,05, 13год – (12,3; 2,5–33,1) мкМО/мл, р>0,1, 2 год – (13,0; 5,8–20,5) мкМО/мл, pm=0,08).

Аналіз показників системи (СТГ)-(ІФР-1)-(ІФР-1-ЗБ3) показав, що середні рівні СТГ ((2,45; 0,78 –8,90) нг/мл) та ІФР-1 ((452,7 ± 203,3) нг/мл) в групі пацієнтів з ЦД відповідали показникам контрольної групи, а рівень ІФР-1-ЗБ3 у хворих дітей та підлітків ((3748,0; 2307,0 –5871,0) нг/мл, pm=0,064) дещо перевищував контрольний (табл.1). Із збільшенням тривалості хвороби спостерігалось підвищення рівня СТГ та ІФР-1-ЗБ3, що підтверджувалось результатами кореляційного аналізу зв‘язків цих показників (з ІФР-1-ЗБ3 – r=0,238, p=0,039, з СТГ – r=0,240, p<0,001). Динаміки рівня ІФР-1 у залежності від тривалості ЦД не виявлено, а із зростанням ступеня статевої зрілості у хворих відзначалось подібне фізіологічному збільшення продукції як ІФР-1 (у III–V групах за Tanner), так і СТГ (у V групі за Tanner), хоч і з ознаками гіперпродукції (табл. 2). Рівень ІФР-1-ЗБ3 був підвищений у хворих препубертатного та раннього пубертатного віку за відсутності фізіологічного зростання, що спостерігалось у їхніх здорових однолітків.

Отримані результати узгоджуються також з даними більшості наукових досліджень щодо підвищення продукції СТГ у хворих на ЦД 1 типу, особливо в період пубертату [K.L. Clayton et al., 1994, T.D. Cheetham et al., 1997], а також з частиною публікацій щодо підвищення рівня ІФР-1-ЗБ3, яке пов’язувалось з розвитком «dawn phenomenon»(«ранкової зорі») у пацієнтів підліткового віку незалежно від стадії пубертату, а іноді і від ступеня метаболічної компенсації [K. Kobayashi et al., 1997, H. Yagasaki et al., 2010].

Підвищення рівня ІФР-1-ЗБ3 може бути обумовлене також високою потребою в екзогенному інсуліні [P. Cinaz et al., 1996, A. Niedźwiedzka, 2000]. Слід відзначити, що в літературі наголошується на наявність у хворих на ЦД 1 типу тенденції до зниження ІФР-1, пов’язаного з незадовільним глікемічним контролем, а виявлений у досліджуваних хворих підвищений рівень ІФР-1 у період пубертату може бути пов’язаний з гіперінсулінемією та зниженням чутливості до інсуліну подібно до ІР у здорових підлітків на III–V стадіях за Tanner [G. Guercio et al., 2002–2003]. Це узгоджується з даними деяких інших авторів щодо високих показників ІФР-1 у підлітків з ЦД 1 типу на всіх стадіях пубертату за винятком груп хворих з рівнем HbA1≥9 % [M.T. Muoz et al., 1996, P.A. Clark et al., 1998].

Дослідження рівня кортизолу виявило його підвищення у 23,6 % хворих, переважно у дівчат ((31,2 ± 5,2) %) порівняно з хлопцями ((14,7 ± 4,3) %, р=0,024), що підтвердило і вивчення середніх показників у залежності від статі ((692,7 ± 326,6) нмоль/л та (538,6 ± 213,8) нмоль/л відповідно, рW<0,05).

Таблиця 2

Гормональні показники в залежності від ступеня статевої зрілості у дітей та підлітків

з тривалістю цукрового діабету 1 типу від 1 до 5 років

Групи обстежених

Статис-тичний показник

Групи хворих за стадією Tanner

I

n=35

II

n=16

III

n=30

IV

n=30

V

n=27

СТГ,

нг/мл

ЦД

Ме

Lq

Uq

1,46

0,80

4,50

1,80

0,70

4,40

2,15

0,40 9,50

2,15

1,00

4,00

3,85*#

1,10

11,30

К

Ме

Lq

Uq

2,30

0,50

8,10

3,55#

1,00

5,10

2,80

0,90 5,50

2,60

0,90

5,60

2,00

1,00

3,80

ІФР-1, нг/мл

ЦД

M

σ

252,0

67,6

369,7# 

132,9

526,6*#

187,8

560,3*# 227,8

460,4*#

126,5

К

M

σ

328,7

20,2

391,3

63,3

384,2

87,8

463,9# 175,3

386,1

81,5

ІФР-1-ЗБ3, нг/мл

ЦД

Ме

Lq

Uq

3158,0*

2410,0

3559,0

2335,0* 

1922,0

3692,0

6412,0* 

4513,0 8834,0

3098,0

1895,0 3871,0

3328,0

2179,0 6206,0

К

Ме

Lq

Uq

1680,0

1425,0

2580,0

1814,0

1710,0

2536,0

2515,0# 

1926,0

3565,0

3314,0# 

2554,0

3868,0

3010,0# 

1980,0

4215,0

Кортизол,

нмоль/л

ЦД

M

σ

546,5*

246,6

585,8* 

313,4

650,4* 425,8

746,7*# 376,2

724,9*# 302,8

К

M

σ

353,0

126,3

377,7

140,8

400,0 115,1

575,5#

83,8

530,3# 167,4

Лептин, нг/мл

ЦД

Ме

Lq

Uq

0,7*

0,3

1,9

1,7

1,1

14,1

17,1*#

2,2

52,8

40,0*#

6,6

54,1

24,8*#

4,8

63,9

К

Ме

Lq

Uq

4,6

3,8

5,35

7,7

6,4

8,7

8,5#

5,9

15,6

7,3#

5,4

17,0

5,7

1,8

9,2

ТТГ,

мМО/мл

ЦД

M

σ

3,2

1,7

2,9

1,9

2,5

1,4

3,3*

2,3

2,9

1,5

К

M

σ

2,9

0,8

3,4

0,6

2,6

0,8

2,4

0,8

2,9

1,0

FT3,

пмоль/л

ЦД

M

σ

3,3*

1,0

4,0

1,3

3,6

0,5

3,2

0,9

3,4

0,6

К

M

σ

4,1

0,3

4,1

0,5

3,6

0,7

3,5

0,6

3,5

0,7

FT4

пмоль/л

ЦД

M

σ

18,3*

4,1

15,4

2,4

16,5

4,5

16,4

3,0

15,7 

2,5

К

M

σ

16,6

1,7

16,3

3,2

16,0

3,2

17,3

1,7

15,6 

2,9

Примітки. * p < 0,05 – вірогідність відмінностей відносно групи контролю (рW та рm)               

# – p < 0,05 – вірогідність відмінностей відносно I групи хворих за Tanner (рKW та рm)

Зі збільшенням тривалості ЦД рівень кортизолу в цілому суттєво не змінювався (див. табл. 1), за винятком підвищених показників у дівчат з тривалістю хвороби до 5 років ((701,2 ± 236,6) нмоль/л порівняно з відповідним показником хлопців (499,3 ± 153,7) нмоль/л, рW <0,05), очевидно, за рахунок значного збільшення у них продукції кортизолу в III–IV груп за Tanner ((712,9 ± 363,2) нмоль/л та (780,8 ± 374,7) нмоль/л порівняно з показниками відповідних за ступенем статевої зрілості груп хлопців ((571,1 ± 243,1) нмоль/л, рKW=0,028 та (509,1 ± 191,7) нмоль/л, рKW=0,003). Підвищення продукції кортизолу на початку пубертату у дівчат певною мірою пояснює збільшення у них потреби в інсуліні в II–III групі за Tanner. Вірогідних відмінностей рівня кортизолу в залежності від стану компенсації вуглеводного обміну не виявлено як в період маніфестації ЦД 1 типу, так і при подальшому перебігу, а фізіологічний тип добових коливань рівня кортизолу у хворих дітей та підлітків залишався в цілому збереженим із зниженням у нічний час, підвищенням вранці та помірним зниженням вдень.

Отримані дані щодо гіперпродукції кортизолу у дітей та підлітків з ЦД 1 типу в цілому не відрізняються від існуючих наразі уявлень, в тому числі стосовно зростання активності гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи в період пубертату та зв’язку гіперкортизолемії з гіперінсулінемією, що може мати місце у підлітків, хворих на ЦД 1 типу [B. Fruehwald-Schultes et al., 2001, L.A. Ross, et al., 2005].

Рівень пролактину у всіх хворих на ЦД не виходив за межі контрольних показників і суттєво не відрізнявся в залежності від статі та ступеня статевої зрілості, а декомпенсація вуглеводного обміну супроводжувалась його помітним зниженням лише при значному погіршенні компенсації хвороби з рівнем HbA1>9,0 % ((4,4; 3,1–7,5) нг/мл порівняно з (7,9; 4,5–14,7) нг/мл при рівні HbA1<7,5 % та (8,4; 5,6–11,2) нг/мл при рівні HbA1=7,5–9,0 %, рm= 0,048). При цьому збільшення тривалості ЦД у дітей та підлітків супроводжувалось також вірогідним зниженням показників пролактину (див. табл. 1). Зниження продукції пролактину при тривалому та декомпенсованому ЦД у дітей та підлітків може бути пов’язане з поглибленням імунологічних порушень та хронічним енергетичним дефіцитом. Ці результати є новими в діабетології та потребують подальшого вивчення.

Дослідження інших гормонів з контрінсулярною дією – тиреоїдних, показало, що лише у третини дітей та підлітків, хворих на ЦД 1 типу зберігався фізіологічний тип регуляції тиреоїдної системи з нормальними показниками вмісту ТТГ, вільних Т3 та Т4, а найбільш частими варіантами дистиреозу були підвищення вмісту ТТГ на тлі нормальних показників тиреоїдних гормонів ((16,0 2,9) %), ізольоване підвищення рівня FT4 ((8,0 2,2) %) та зниження рівня FT3 на тлі підвищення ТТГ ((6,7 2,3) %). Взагалі, підвищення ТТГ при ЦД у дітей та підлітків діагностувалось з дещо більшою частотою ((37,3 3,9)%) порівняно з патологічними змінами периферійних тиреоїдних гормонів (FT3 – у (21,3 3,3) %, FT4 – у (34,71,9) % хворих). При цьому частота патологічних змін рівня тиреоїдних гормонів та ТТГ вірогідно збільшувалась із погіршенням компенсації вуглеводного обміну (від (53,7 7,8) % у групі з рівнем HbA1<7,5 % до (67,4 6,9) % у групі з рівнем HbA1=7,5–9,0 % та (75,66,4) % у групі хворих з високим рівнем HbA1>9,0 %, p<0,05). Це супроводжувалось вірогідним зростанням частоти випадків підвищення ТТГ, як ізольованого (від (9,8 4,6) % у групі з HbA1<7,5 % до (26,6 6,6) % у групі з HbA1>9,0 %, p<0,05), так і у складі різних варіантів дистиреозу (від (24,4 6,7) % у групі з HbA1<7,5 % до (44,4 7,1) % у групі з HbA1>9,0 %, p<0,05).

Встановлено, що виявлений у 66,7 % дітей та підлітків з ЦД 1 типу дистиреоз не може бути віднесений до так званого «синдрому нетиреоїдної патології» через відсутність характерного для нього підвищення вмісту реверсивного Т3 (rT3), що виявлено лише в 2,0 % випадків. При цьому вперше показано, що для ЦД 1 типу у хворих дитячого віку характерне значне зниження вмісту rT3 (у 64,5 % досліджуваних) незалежно від змін рівня периферійних тиреоїдних гормонів, що, можливо, обумовлено порушенням процесів їх дейодування на периферії. Певний інтерес представляють дані про наявність вірогідного зворотного кореляційного зв’язку між рівнем rT3 із білками-транспортерами ІФР-1-ЗБ3 (r=-0,422, р=0,013) та тиреозв’язуючим глобуліном (ТЗГ) (r= -0,285, р=0,015), а також помірного позитивного зв’язку з рівнем естрадіолу (r=0,422, р=0,025), для якого також встановлений негативний зв’язок з FT4 (r= -0,458, р=0,0), що може відображувати впливи цього гормону в процесі розгортання проявів пубертату у хворих на ЦД 1 типу.

Щодо характеру змін рівня лептину, то його показники при ЦД 1 типу у дітей та підлітків в цілому виявились досить високими ((10,8; 1,3 – 41,4) нг/мл) із значними коливаннями у окремих хворих, незалежно від тривалості хвороби, за винятком періоду маніфестації ЦД, коли рівень лептину був найнижчим (див. табл. 1). Продукція лептину, в першу чергу була, пов’язана із періодом статевого дозрівання та значно відрізнялась в залежності від статі, а саме із більш низькими показниками у хлопців ((5,5; 1,2 –14,5) нг/мл) порівняно з дівчатами ((18,6; 1,6–52,7) нг/мл, pm<0,001), у яких це сприяло надлишковій надбавці маси тіла (Лептин-ІМТперцентиль: r=0,493, р<0,001), можливо, через наявність прямих кореляційних зв’язків з основним жіночим репродуктивним гормоном – естрадіолом (r=0,640, р=0,004). У хлопців же, на відміну від дівчат, гіперпродукція лептину була пов’язана не з надлишковою надбавкою ваги, а з порушеннями ліпідного обміну атерогенної спрямованості – із збільшенням ХС ЛПНЩ (r= 0,418, р=0,033) та КА (r= 0,352, р=0,078). Поряд з цим, декомпенсація вуглеводного обміну у хлопців, на відміну від дівчат супроводжувалась гіполептинемією (r= - 0,339, р=0,028). Тобто продукція лептину у дітей та підлітків при ЦД 1 типу певною мірою відображала різну роль цього гормону в чоловічому та жіночому організмі. При цьому такі фізіологічні особливості, як зростання рівня лептину із прогресуванням пубертату, зберігаються (див. табл. 2).

Виявлена гіперлептинемія у обстежених хворих могла бути обумовлена гіперінсулінемією на тлі замісної інсулінотерапії, була більш притаманна дівчатам, а не хлопцям, і суттєво не залежала від тривалості ЦД та його компенсації, що співпадає з результатами, отриманими іншими авторами, зокрема щодо зв’язків хронічної гіперінсулінемії та гіперлептинемії та статевих відмінностей продукції лептину [R. Luna et al., 1999, M.L. Ahmed et al., 2001, A. Bideci et al, 2002].

При дослідженні інсулярно-контрінсулярних взаємовідносин у залежності від наявності та генезу підвищеної потреби в інсуліні як ознаки зниженої чутливості до інсуліну (група 1а – доза інсуліну більше 1 ОД/кг/добу на тлі задовільної компенсації вуглеводного обміну, група 1б – доза інсуліну більше 1 ОД/кг/добу при декомпенсації хвороби, група 2 – доза інсуліну менше 1 ОД/кг/добу) встановлено, що в усіх групах рівень С-пептиду був вірогідно нижчим за показників контролю, а найбільший рівень ІРІ на тлі найбільшої добової дози інсуліну спостерігався в групі 1б, що відображало інтенсифікацію інсулінотерапії у зв’язку з декомпенсацією хвороби (табл. 3).

Таблиця 3

Рівень ІРІ, кортизолу, СТГ та ІФР-1 залежності

від потреби в інсуліні у дітей та підлітків із цукровим діабетом 1 типу

Групи

хворих

n

ІРІ, мкМО/л

Лептин, нг/мл

Кортизол нмоль/л

СТГ,

нг/мл

ІФР-1,

нг/мл

Ме (Lq-Uq)

Ме (Lq-Uq)

M ± σ

Ме (Lq-Uq)

M ± σ

14

25,3 *

(7,9 - 39,4)

24,2*

(17,1 - 41,4)

567,6±214,5

1,9

(1,3 - 4,2)

577,6 ± 214,9*

23

33,3 *

(17,2 - 40,4)

7,0

(4,6 - 15,2)

660,1±233,0*

3,5 *

(1,5 - 10,9)

437,2 ± 137,0

2

93

14,7

(6,0 - 37,4)

50,0*

(15,4 - 62,6)

552,7±288,9

3,4 *

(0,5 - 11,3)

470,8 ± 213,8

Контроль

15

12,0

(11,9 - 14,2)

4,7

(1,3 - 6,7)

481,6±167,4

2,4

(1,0 - 7,3)

400,2 ± 112,6

Примітки. * p < 0,05 - вірогідність відмінностей відносно групи контролю  (рKW та рm)

1а - група хворих з дозою інсуліну вище 1ОД/кг/добу та рівнем HbA1<7,5 %

1б - група хворих з дозою інсуліну вище 1ОД/кг/добу та рівнем HbA1≥ 9,0 %    

2 - група хворих з дозою інсуліну менше 1ОД/кг/добу

Серед контрінсулярних гормонів у групі 1б виявлено підвищення рівня кортизолу та СТГ, що, очевидно, було пов’язане також із введенням збільшених доз інсуліну та, відповідно більшою лабільністю коливань глікемії в цій групі ((13,1 ± 5,2) ммоль/л) порівняно з добовими коливаннями глікемії в 1а групі ((11,6 ± 4,0) ммоль/л) та 2 групі (10,2 ± 3,6) ммоль/л, рKW=0,028). Рівень СТГ був підвищеним в групах 1б та 2 порівняно з групою 1а, де також мало місце найбільш помітне підвищення рівня ІФР-1. Продукція лептину серед хворих 1б групи, тобто на тлі значної декомпенсації хвороби була значно нижчою порівняно з іншими групами.

Імунологічні порушення. Дослідження імунного статусу у дітей та підлітків з ЦД 1 типу показало, що в цілому патологічні порушення в різних ланках імунітету різного ступеня та в різних поєднаннях виявлялись у 95,6 % досліджуваних, що підтверджує роль імунологічних розладів у патогенезі ЦД 1 типу у хворих дитячого та підліткового віку.

Клітинний імунітет у дітей та підлітків із ЦД 1 типу характеризувався в цілому ознаками недостатності, яка прогресувала зі збільшенням тривалості хвороби (табл. 4). При цьому питома вага цитотоксичних CD8+Т-лімфоцитів у цілому серед хворих на ЦД була вірогідно нижчою від контрольних показників ((23,1 ± 4,9) %) та суттєво не змінювалась із зростанням тривалості хвороби. Початок пубертатного періоду характеризувався недостатністю Тхелперної ланки, що проявлялось зниженням співвідношення CD4+/CD8+ у II групі за Tanner ((2,0 1,0) од порівняно з показниками I групи – (2,9 1,2) од) та IV групи – (2,3 1,) од, рKW=0,045), переважно за рахунок зниження рівня CD4+. Це супроводжувалось підвищенням питомої ваги активованих Тлімфоцитів (CD25+ та CDHLA-DR+). Збільшення активації кількості активованих лімфоцитів спостерігалось також у окремих груп хворих незалежно від стадії пубертату (на початкових стадіях стабілізації хвороби, при значній декомпенсації вуглеводного обміну). Активність апоптозу за показником CD95+, як і слід було очікувати, виявилась найбільш високою у хворих із вперше виявленим ЦД 1 типу незалежно від статі.

Серед клітин гуморальної ланки імунітету найчастіше виявлялись випадки зниження питомої ваги В-лімфоцитів (CD22+) – у 21,1 % хворих, та підвищення питомої ваги природних кілерів (CD16+) – у 11,8 % хворих. При цьому середні величини цих показників збільшувались у період статевого дозрівання, а саме на III–IV стадіях за Tanner, що співпадало із підвищенням продукції IgG. Рівень же CD16+ був також значно підвищений під час маніфестації хвороби, що теж супроводжувалось зростанням продукції всіх імуноглобулінів.

Динаміка активності антитілоутворення щодо окремих антигенів практично не залежала від змін кількості В-лімфоцитів. Так, рівень IA2α із збільшенням тривалості ЦД 1 типу закономірно знижувався згідно з існуючими уявленнями про поступове затухання аутоімунного процесу в острівцевому апараті підшлункової залоз (від (2,30; 0,90–7,70) од в період маніфестації хвороби до (2,00; 0,30–5,00) од при тривалості 0,5–1 рік, (1,70; 0,90–5,00) од – при тривалості 1–5 років, (1,20; 0,50–2,10) од при тривалості 5–10 років та (0,90; 0,50–1,60) од при тривалості більше 10 років, рm=0,023).

На відміну від цього, рівень антитіл до іншого антигену β-клітин – до GAD, у хворих залишався досить високим протягом тривалого часу, і зниження його було повільнішим ((2,00; 0,70–6,70) од в період маніфестації ЦД, (2,50; 1,10–17,20) од при його тривалості 0,5–1 рік, (2,00; 0,90–4,50) од при тривалості 1–5 років, (1,20; 0,60–3,30) од при тривалості 5–10 років та (1,40; 0,90–1,80) од при тривалості хвороби більше 10 років, рm=0,065). Рівень антитіл до інсуліну (IAA) із збільшенням тривалості ЦД 1 типу поступово зменшувався, а при однаковій тривалості хвороби (1–5 років) у хворих препубертатного та раннього пубертатного віку був вищим, вірогідно знижуючись на пізніх стадіях пубертату ((0,80; 0,65–8,50) од у I групі, (1,4; 0,5–8,0) од у II групі та (0,75; 0,40–1,50) од у III групі порівняно з (0,50; 0,40–1,50) од у IV групі та (0,50; 0,30–0,90) од у V групі за Tanner, рm=0,039). Ці зміни повторювались і при більшій тривалості хвороби, але при нижчих показниках.

Таблиця 4

Імунологічні показники у дітей та підлітків із різною тривалістю

цукрового діабету 1 типу

Групи хворих за тривалістю ЦД 1 типу

Конт-роль

< 0,5 років

n=120

0,5-1

рік

n=47

1-5

років

n=138

5-10

років

n=89

>10

років

n=24

CD3+, %

56,4 ±7,5*

52,8±9,4*

55,7±8,1*

 55,7±8,0*

50,7±6,2*#

60,0±7,7

CD4+, %

37,7±6,7

34,3±8,7

36,1±7,8

36,2±7,3

33,1±9,4

36,6±6,5

CD8+, %

18,0±6,1*

18,5±7,0*

18,8±7,3*

18,7±6,7*

17,8±8,2*

23,1±4,9

CD25+, %

25,7±12,4*

27,5±13,5*

20,3±6,3

22,6±9,0*

20,3±8,7

18,1±4,7

CD95+, %

25,5±12,4*

19,2±4,9

20,2±7,4

22,1±10,1*

18,0±2,0

17,5±8,4

CDHLA-DR+, %

25,2±10,7*

24,2±11,4*

19,2±5,5#

19,9±7,1#

19,0±3,0#

18,8±7,7

CD16+, %

28,8±9,9*

13,9±6,8

20,1±8,9*

16,5±7,8*

25,0±7,5*

13,9±7,8

CD22+, %

21,7±6,9

15,5±5,5*#

19,9±6,8

20,1±6,8

21,7±7,8

20,4±5,8

IgG, г/л

15,9±14,7*

13,1±5,1

14,3±5,4

13,8±5,0

15,1±4,7

14,1±5,1

IgA, г/л

2,6±1,0*

2,0±0,9#

2,4±1,0*

2,2±0,7#

2,8±1,5*

2,3±1,0

IgM, г/л

1,5±1,0*

1,3±0,6

1,5±0,9

1,3±0,4

1,4±0,5

1,4±0,7

ЦІК, г/л

1,10±0,48

1,63±1,17*

1,21±0,66

1,42±1,99*

1,50±0,94*

1,24±0,72

НСТсп, %

22,0±10,9*

17,3±9,2#

19,6±8,3*

18,7±9,4*

22,3±9,1*

15,6±8,2

НСТінд, %

30,6±11,2*

25,3±11,8#

31,0±10,9*

29,2±11,1*

30,1±8,0*

23,0±8,5

Коефіцієнт НСТ

1,6±0,8

1,7±1,0

1,8±1,1

1,8±0,7

1,5±0,7

1,7±0,7

Фагоцит. число, %

50,0±15,9

52,8±11,1

52,6±13,8

52,9±12,0

50,2±11,1

49,4±13,8

Фагоцит. індекс, од

4,8±1,9

4,7±1,7

5,2±1,6

5,0±1,7

4,7±1,7

4,2±1,5

Примітки. * рKW < 0,05 - вірогідність відмінностей відносно групи контролю

                # - рKW < 0,05 - вірогідність відмінностей відносно групи хворих з  

                тривалістю ЦД<0,5років

Щодо рівня GAD, то він дійсно відрізнявся значними коливаннями та досить високими величинами, особливо в період пубертату ((2,00; 1,10–5,00) од в II групі, (2,80; 1,00–4,80) од в III групі, (1,90; 0,90–3,90) од в IV групі та (1,30; 0,90–7,50) од в V групі за Tanner порівняно з показником I групи – (1,60; 0,70–2,90) од, рm=0,057). Рівень IA2 при тривалості ЦД 1–5 років меншою мірою залежав від стадії пубертату, але в III групі відзначалось його підвищення до (2,90; 1,50–9,00) од порівняно з показниками інших груп ((2,10; 1,30–4,70) од в I групі, (1,40; 0,80–4,90) од в II групі, (1,00; 0,60–3,10) од в IV групі та (2,00; 0,80–3,20) од в V групі за Tanner, рm=0,044). При більшій тривалості хвороби рівень IA2 в цілому був нижчим та не залежав від ступеня статевої зрілості хворих.

Антитілоутворення ж щодо тканини ЩЗ у хворих дітей та підлітків практично не змінювалось у залежності від тривалості ЦД 1 типу, як і від ступеня статевої зрілості, однак, середній рівень антитіл до тиреоглобуліну у хворих усіх груп вірогідно перевищував показники здорових однолітків. Очевидно, антитіла до тканини ЩЗ (АтТГ, АтмсАГ та АтТПО) є специфічними маркерами саме тиреоїдної патології і не залежать від тривалості ЦД та періоду пубертату, але їх збільшений рівень може відображувати загальну тенденцію до підвищення антитілоутворення при ЦД 1 типу у дітей та підлітків.

Фагоцитарна ланка імунітету у дітей та підлітків, хворих на ЦД 1 типу, характеризувалась в цілому підвищенням активності фагоцитозу за показниками спонтанного та індукованого НСТ, що відображало зростання метаболічної активності фагоцитів та спостерігалось незалежно від статі. Однак, кількісні показники фагоцитозу, а саме величина фагоцитарного індексу та фагоцитарного числа у хворих хлопців була вірогідно вищою порівняно з контролем та/або з їх рівнями у хворих дівчат. Ці показники збільшувались із зростанням тривалості ЦД також у хлопців на відміну від дівчат, особливо при наявності хвороби більше 10 років, що може відображувати схильність до поступового виснаження фагоцитарної ланки імунітету у хлопців.

Суттєвих відмінностей в цілому підвищених показників фагоцитозу в залежності від стадії пубертату не виявлено, за винятком хлопців, у яких спостерігалось вірогідне підвищення фагоцитарного числа у II–IV групах за Tanner, а також збільшення індексу стимуляції НСТ у III групі за Tanner. Отже у хлопців виявлено більш помітні зміни фагоцитозу на тлі ЦД у вигляді ознак його активації в період пубертату та при збільшенні тривалості хвороби, що призводило з часом до зниження функціональної активності гранулоцитів.

Цитокіновий статус у половини дітей та підлітків, хворих на ЦД 1 типу, не виходив за межі контрольних значень рівнів цитокінів ФНПα, ІЛ1β, ІЛ2, ІЛ4, ІЛ6, ІЛ8, ІЛ10. При цьому найчастіше відзначались підвищення величини ІЛ8 (у 20,7 %), ІЛ1β (у 18,1 %) та ІЛ6 (у 15,3 %), а з найменшою частотою – підвищення рівня ІЛ4 (у 3,9 %). Збільшені показники ІЛ 2 виявлялись у 8,0 % хворих, ФНПα у 5,6 % хворих, ІЛ 10 – у 4,1 % хворих.

Динаміка показників цитокінів у залежності від тривалості ЦД була встановлена лише для ІЛ2 та ІЛ8, рівень яких поступово знижувався (ІЛ2 від (0,80; 0,10–3,80) пг/мл до (0,20; 0,10–5,00) пг/мл, pm<0,001, ІЛ 8 – від (11,92; 3,90–32,00) пг/мл до (5,90; 2,07–16,94) пг/мл, pm=0,017), а також для ІЛ4, рівень якого, навпаки зростав із прогресуванням хвороби (від (4,50; 1,00–14,50) пг/мл до (30,40; 23,10–37,70) пг/мл, pm=0,018). При цьому показники ІЛ2 та ІЛ8 у хворих при однаковій тривалості ЦД практично не змінювались у залежності від стадії пубертату, на відміну від рівня ІЛ4, який також збільшувався із зростанням ступеня статевої зрілості хворих (від (10,70; 0,50–27,20) пг/мл до (21,15; 8,65–27,05) пг/мл, pm=0,011). Не виявлено відмінностей рівня прозапальних цитокінів ФНПα, ІЛ1β та ІЛ6 у залежності від стадії пубертату у хворих з однаковою тривалістю ЦД, що не дає змоги стверджувати про підвищення активності так званого «низькоінтенсивного запалення»в період статевого дозрівання у хворих на ЦД 1 типу.

Кореляційний аналіз виявив численність та різноспрямованість кореляційних зв’язків між імунологічними показниками та клінічними і гормональними факторами, але здебільшого ці зв’язки були низькоінтенсивними. При цьому основний патогенетичний фактор ЦД 1 типу – стан компенсації вуглеводного обміну (за рівнем HbA1), не мав головного значення для імунологічних порушень. Хоч зв’язки його рівня виявлялись із багатьма імунологічними показниками, але вони були слабкими та не завжди достатньо вірогідними, на відміну від гормонально-імунологічних кореляцій.

Так, імуномодулюючий вплив лептину через зв’язки з показниками CD4+ та CD8+ проявлявся у підвищенні цитотоксичної спрямованості імунітету, а через зв’язки із показниками CD16+ та CD95+ – у зниженні активації лімфоцитів в поєднанні зі зниженням активності фагоцитозу (за рахунок зв’язків із показниками фагоцитарного числа та індексу). Значущим також виявились взаємовідносини імунітету у дітей з ЦД 1 типу з системою СТГ-ІФР-1-ІФР-3-ЗБ, особливо – із ІФР-1-ЗБ3, виявлене підвищення рівня якого може відігравати роль у гальмуванні окремих ланок активації лімфоцитів (за рахунок зв’язків із показниками НСТ спонтанного та індукованого, а також CDHLA-DR+).

Наявність негативних зв’язків величини ІРІ з показниками CD3+ та CD8+ та позитивного із індексом CD4+/CD8+, очевидно, є свідоцтвом впливу гіперінсулінемії на підтримку Т-клітинної недостатності та виявленої тенденції до збільшення імунорегуляторного індексу у дітей та підлітків із ЦД 1 типу.

В цілому серед виявлених імунологічних порушень у дітей та підлітків, хворих на ЦД 1 типу, можна виділити частину розладів, пов’язаних з індивідуальними особливостями хворих, зокрема стадією пубертату, статтю, тривалістю захворювання (переважно клітинний та гуморальний імунітет), а також розлади внаслідок захворювання на ЦД, а саме – з декомпенсацією вуглеводного обміну (це переважно фагоцитоз та цитокіновий статус).

Для виділення можливих факторів тривалої декомпенсації хвороби як фактора її тяжкості в процесі динамічного спостереження за хворими було виділено 3 групи в залежності від стабільності підтримки рівня компенсації вуглеводного обміну: стабільно компенсовані (група А), стабільно декомпенсовані (група В) та хворі з нестійкою компенсацією ЦД (група С). Клінічний аналіз цих груп показав, що групи А та С не відрізнялись за віком хворих та тривалістю хвороби, але в групі А переважали хлопці, а в групі С – дівчата. Група В складалась порівну із хворих обох статей, не відрізнялась від інших груп за віком, але відзначалась дещо більшою тривалістю хвороби (на 2 роки).

Порівняльний аналіз гормонально-метаболічних показників цих груп виявив, що найбільші відмінності стосувались показників ліпідного спектра, які були значно підвищені в групі В (рівень ТГ, загального холестерину, ХС ЛПНЩ та ХС ЛПДНЩ), що поєднувалось із вірогідним підвищенням в процесі спостереження середнього рівня лептину в цій групі, але надлишкова маса тіла хворим цієї групи не була притаманна, навпаки, вона була нижчою, ніж в групі А, та збільшувалась протягом часу. Слід відзначити, що в групі В рівень С-пептиду виявися вірогідно нижчим і практично не змінювався протягом часу, що, можливо, пояснювалось більшою тривалістю хвороби в цій групі.

Проведення факторного аналізу клінічних, гормонально-метаболічних та імунологічних показників у групі хворих зі стійкою декомпенсацією хвороби дозволило виділити 3 фактори, визначальні для формування цієї групи. До першого фактора, що пояснював 38,1 % загальної дисперсії увійшли показники ліпідного спектра (ТГ та КА із відповідними факторними навантаженнями 0,976 та 0,869). До другого за ступенем значущості фактора, що пояснював 22,9 % загальної дисперсії, увійшли рівень пролактину та антитіл до GAD із негативними факторними навантаженнями (-0,873 та -0,883). Третій, менш значущий фактор (17,5 % дисперсії), містив показник, що характеризував зміни маси тіла (величина перцентильного відхилення від норми, факторне навантаження -0,761) та показник стадії за Tanner (факторне навантаження -0,771).

Таким чином, тривала стійка декомпенсація вуглеводного обміну як основний патогенетичний чинник тяжкого перебігу ЦД 1 типу у дітей та підлітків, пов’язана, з одного боку, із ступенем статевої зрілості хворих та патологічними змінами маси тіла, а з іншого – із метаболічними розладами, серед яких основне місце займають порушення ліпідного обміну. Очевидно, що важливе значення для персистенції декомпенсації вуглеводного обміну має також рівень пролактину та продукція антитіл до GAD, рівень яких у дітей та підлітків із ЦД 1 типу часто залишається високим, навіть при значній тривалості хвороби.

Оптимізація лікування ЦД 1 типу у дітей та підлітків. Вибір методів лікування ЦД 1 типу у обстежених дітей та підлітків був обумовлений кількома причинами. Так, в останні роки в літературі розгорнулась дискусія щодо доцільності використання у хворих на діабет, в тому числі у дітей та підлітків, нових препаратів – інсулінових аналогів, застосування яких при наявності суттєвих фармакологічних переваг на практиці не завжди призводило до позитивного клінічного ефекту. Тому доцільним було вивчення ефективності використання аналогів інсуліну у хворих дитячого та підліткового віку. Зважаючи на доведену в багатьох наукових дослідженнях негативну патогенетичну роль гіперінсулінемії у формуванні серцево-судинної патології, атеросклерозу та іншої тяжкої патології, виявлення підвищеного рівня інсуліну в крові у хворих на ЦД 1 типу, які отримують інсулінотерапію, свідчить про можливість його негативної ролі у поглибленні метаболічних порушень та формуванні діабетичних ускладнень. Все це диктує необхідність удосконалення методів лікування ЦД 1 типу, спрямованих на запобігання виникненню у хворих гіперінсулінемії, особливо в дитячому та підлітковому віці.

Аналіз показників вуглеводного обміну в групах хворих, які досить тривалий час (1–3 роки) отримували однакову інсулінотерапію, виявив вірогідно нижчі значення HbA1 в групі дітей та підлітків, які отримували два аналоги інсуліну – УКІ+БА ((6,9 ± 1,7) %) порівняно з групами хворих з іншими режимами інсулінотерапії (табл. 5). Це супроводжувалось меншими коливаннями глікемії протягом доби в групі досліджуваних, що отримували два аналоги інсуліну порівняно з відповідними показниками інших груп.

Таблиця 5

Показники компенсації вуглеводного обміну в залежності від виду інсулінотерапії у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет 1 типу

M ± σ

Групи

хворих за видом терапії

n

Глікемія, ммоль/л

HbA1, %

ЗКІ,

бали

cередньо-добова

добові

коливання

КІ+НПХ    (1)

37

12,6 ± 3,1

11,3 ± 4,6

9,4 ±1,7

17,2 ±4,5

УКІ+НПХ (2)

23

12,3 ±2,5

12,4 ±4,5

9,5 ±1,8

16,0 ±5,2

УКІ+БА    (3)

10

13,7 ± 5,4

8,6 ±2,3

6,9 ± 1,7

13,0 ± 2,9

КІ+БА       (4)

8

12,2 ± 1,0

10,6 ±2,5

8,5 ± 2,8

17,0 ± 5,1

Вірогідність

відмінностей

p>0,1

pKW 2, 3=0,045

pKW1, 3=0,014

pKW2, 3=0,011

pKW1, 3=0,028

pKW2, 3=0,078

pKW3,4=0,052

Примітки. КІ - людський інсулін короткої дії, УКІ - ультракороткий аналог інсуліну    

                 НПХ - людський інсулін середньої тривалості дії

                 БА - базальний аналог інсуліну безпікової дії

Ступінь мікроциркуляторних порушень за показником ЗКІ виявився найменшим також в групі УКІ+БА порівняно з показниками інших груп. Результати кореляційного аналізу підтверджували зв’язок рівня ЗКІ як інтегрального показника мікроциркуляторних порушень із величиною HbA1 (r=0,322, р=0,0011), глікемії в 3 години ночі (r=0,452, р=0,003) та 8 годин ранку (r=0,314, р=0,038), а також із рівнем інсулінемії зранку ((r=0,292, р=0,038). Таким чином, порушення мікроциркуляції обумовлювались декомпенсацією вуглеводного обміну, але особливого значення набуває рівень глікемії в нічний час, особливо о 3 год ночі, що значною мірою залежить від ефективної дії застосованого пролоногованого інсуліну. При цьому в групі хворих, що отримували людські інсуліни (КІ+НПХ), рівень інсулінемії виявився найбільшим, досягаючи максимума в денний час на тлі нашарування піків дії інсулінів короткої дії та НПХ і створюючи стан гіперінсулінемії (о 13 годині – (39,4; 17,6–62,3) мкОД/мл).

Досить високою інсулінемія була в іншій групі з використанням НПХ, а саме в поєднанні з УКІ (від (12,3; 8,8–16,8) мкОД вранці до (15,2; 10,3–25,8) мкОД/мл вночі із максимумом вдень ((18,9; 13,8–37,8) мкОД/мл). Навпаки, серед хворих, які отримували базальні аналоги інсуліну показники інсулінемії були вірогідно нижчими незалежно від виду застосованого короткодіючого інсуліну, а рівень ІРІ крові у всіх досліджуваних груп УКІ+БА та КІ+БА не перевищував 10 мкОД/мл. Слід відзначити, що коливання середніх показників інсулінемії протягом доби виявились найбільшими також у групі КІ+НПХ (більше 10,0 мкОД/мл), у меншій мірі були виражені в групі УКІ+НПХ, а в групах із використанням базальних аналогів – не перевищували 1мкОД/мл. Проте, ці рівні інсулінемії дозволили досягти оптимальних показників глікемії в групі УКІ+БА, особливо в період 3–6 год ((8,3 ± 0,9) ммоль/л та (8,2 ± 0,6) ммоль/л відповідно) порівняно з відповідними показниками груп КІ+НПХ ((11,9 ± 4,5) ммоль/л та (12,9 ± 4,2) ммоль/л, р=0,025), УКІ+НПХ ((12,8 ± 4,9) ммоль/л, рKW =0,075 та (12,8 ± 3,6) ммоль/л, рKW=0,035), що має значення для підтримки задовільної компенсації вуглеводного обміну та виникнення порушень мікроциркуляції як було зазначено вище. Клінічна характеристика хворих показала, що досягнення оптимального рівня компенсації ЦД потребувало різних підходів до інсулінотерапії в залежності від статі, а саме: у дівчат було доцільним збільшення добової дози інсуліну на початкових стадіях пубертату та своєчасне її зниження наприкінці періоду статевого дозрівання, у хлопців же інсулінотерапія в цілому повинна бути досить інтенсивною, і меншою мірою вона залежить від настання пубертатного періоду, а на пізніх його стадіях навіть потребує більш високих добових доз інсуліну, ніж у дівчат.

Зважаючи на появу в останні роки поодиноких повідомлень про спроби використання метформіну у хворих на ЦД 1 типу, в тому числі підліткового віку, проведено аналіз впливу такої терапії на показники компенсації вуглеводного обміну у хворих дівчат-підлітків 12–17 років із надлишковою масою тіла. Проявів побічної дії на тлі проведення терапії Метформіном у хворих дівчат не спостерігалось. Найбільш значущі позитивні зміни спостерігались наприкінці двотижневого строку використання Метформіну у вигляді вірогідного зниження рівня середньодобової глікемії (від (13,3 ± 3,4) ммоль/л до (9,7 ±2,6) ммоль/л, pW=0,043), її коливань протягом доби (від (13,5 ± 3,3) ммоль/л до (9,6 ± 3,4) ммоль/л, pW=0,043) та постпрандіальної амплітуди (від (4,6 ± 2,6) ммоль/л до (1,6 ±1,6) ммоль/л, pW=0,059). Слід відзначити, що при повторному обстеженні ці позитивні зміни зменшувались і залишались вірогідними тільки щодо середньодобової і добових коливань глікемії ((10,5 ± 2,0) ммоль/л та (9,7 ± 1,5) ммоль/л відповідно, pW=0,043). Після 6 міс спостереження в групі хворих, що отримували Метформін, середній рівень HbA1 був нижчий ((8,5 ± 1,6) %), ніж в групі, в якій не застосовувався цей препарат ((9,3 ± 1,4) %) порівняно з вихідними даними до лікування ((9,3 ± 1,4) %, pW <0,05, та (8,8 ± 1,5) %, pW>0,1 відповідно). При цьому на тлі застосування Метформіну відзначалось зниження як середньодобової глікемії (від (13,3 ± 3,4) ммоль/л до (8,9 ±1,7) ммоль/л, pW <0,05), так ії добових коливань (від (13,5 ± 3,3) ммоль/л до (10,6 ± 4,8) ммоль/л, pW <0,1), на відміну від групи порівняння, в якій за цей же час спостерігалось збільшення показника коливань глікемії (від (12,6 ± 5,2) ммоль/л до (14,5 ± 4,0) ммоль/л, pW <0,05), що пов’язане, очевидно, із збільшенням добової дози інсуліну для підтримки необхідного рівня компенсації вуглеводного обміну, який в цій групі залишився практично без динаміки.

Значна розповсюдженість тиреопатій серед дітей та підлітків із ЦД 1 типу потребувала уточнення необхідності застосування препаратів для лікування тиреоїдної патології. Так, оцінка природного перебігу ДНЗ за відсутності лікування показала, що у третини хворих – у 31,6 %, розміри та структура зоба залишаються без суттєвих змін, у 42,1 % розміри ЩЗ нормалізуються на тлі лікування основного захворювання без будь-якої тиреотропної терапії, а у 26,3 % дітей, хворих на ЦД 1 типу, відзначалось прогресуюче збільшення ЩЗ, в тому числі з появою неоднорідності структури. Встановлено також, що в усіх групах хворих протягом часу зростала кількість антитиреоїдних антитіл, а в групі з прогресуючим збільшенням зоба спостерігалось погіршення компенсації вуглеводного обміну із зростанням показника HbA1 від (6,8±0,3) % до (10,9 ± 0,8) %, р<0,05. Тому у хворих із ДНЗ проводилось дослідження ефективності використання препаратів йодиду калію у віковому дозуванні протягом 6 міс. Встановлено, що у 90,9 % досліджуваних мало місце зменшення попередньо збільшеної ЩЗ, в тому числі у 63,8 % – більш ніж на 1см3 (в середньому на (1,4 ± 0,5) см3). У 71,4 % хворих відзначено нормалізацію структури та ехогенності ЩЗ. В групі дітей, які не отримували йодиди, відзначено збільшення розмірів ЩЗ (в середньому на (1,8 ± 0,6) см3). Динаміки рівнів тиреоїдних гормонів та ТТГ у залежності від застосування йодиду калію не виявлено, а кількість та частота виявлення антитіл до мікросомального антигену в процесі лікування йодидом калію ДНЗ у дітей, хворих на ЦД, знижувались (рис. 4а), на відміну від групи порівняння (2 гр.), в якій відзначено зростання рівня антитілоутворення, як було показано на прикладі природного розвитку ДНЗ без лікування.

Рівень антитілоутворення щодо тканини ЩЗ (рис. 4б) у хворих з АІТ зберігався досить високим незалежно від лікування, хоч в динаміці виявлено зниження цих показників на тлі лікування L-тироксином та підвищення їх в групі хворих, які не отримували подібної терапії. При цьому в групі хворих, що отримували L-тироксин, відзначалось зниження рівня ТТГ з (6,7 ± 1,3) мМО/мл до (4,0 ± 0,9) мМО/мл, р<0,05 на відміну від групи хворих на ЦД 1 типу у поєднанні з АІТ, які не отримували тиреоїдних препаратів та мали стабільно високі рівні ТТГ ((7,9 ± 2,3) мМО/мл та (7,2 ± 2,6) мМО/мл). Рівень T3 при цьому суттєво не змінювався, а T4 знижувався зі (132,2 ± 14,1) нмоль/л до (88,1 ± 7,2) нмоль/л (р<0,05) у групі хворих з АІТ, що не отримували L-тироксину.

Рис. 4 – Показники антитілоутворення у дітей з тиреопатіями в залежності
від застосування тиреотропних препаратів (а – діти з дифузним зобом у залежності від застосування калію йодиду, б – діти з гіпотиреозом на тлі АІТ у залежності
від застосування
L-тироксину)

Примітки: * – p<0,05 – вірогідність відмінностей відносно показників I обстеження; 1 гр. – хворі на ЦД, які отримували препарати для лікування тиреопатій; 2 гр. – хворі на ЦД, які не отримували препарати для лікування тиреопатій; I IР, II IР – кількість АтмсАГ (індекс реакції) у динаміці спостереження; I, II – частота виявлення АтмсАГ у динаміці спостереження

Отримані результати свідчили також, що застосування у дітей, хворих на ЦД в поєднанні з тиреопатіями, препаратів йодиду калію при ДНЗ або L-тироксину при АІТ з гіпотиреозом призводило не тільки до позитивної динаміки розмірів ЩЗ, тиреоїдного гормонального профілю, але і до поліпшення показників компенсації вуглеводного обміну, зокрема до зниження показника HbA1 з (10,0 ± 0,7) % до (9,1 ± 0,5) % (р<0,05) та з (11,9 ± 0,9) % до (9,0 ± 0,7) % (р<0,05) відповідно.

Результати дослідження в цілому показали, що у переважної більшості хворих виявляється багатоваріантний дистиреоз, пов’язаний з комплексом негативних факторів із різним ступенем значущості, але, безумовно, визначальним фактором формування порушень функції ЩЗ при ЦД є стан компенсації вуглеводного обміну. Серед механізмів розвитку дистиреозу при ЦД 1 типу у дітей та підлітків може бути виділено порушення дейодування тироксину, ознакою чого є значна частота його підвищеного рівня поряд із частим зниженням рівнів вільного та, особливо, реверсивного Т3. Порушення ж транспорту тиреоїдних гормонів на тлі ЦД у дітей та підлітків грають незначну роль у формуванні дистиреозу.

Очевидно, що такі розлади є основою для частого формування у хворих на ЦД 1 типу тиреоїдної патології, що потребує обов’язкового скринінгу патології ЩЗ у цього контингенту хворих. При цьому оцінка даних ультразвукового дослідження та гормонального тиреоїдного профілю повинна проводитись з урахуванням певних особливостей, притаманних хворим дитячого та підліткового віку. Так, дослідження функціонального стану ЩЗ доцільне тільки за умови компенсації вуглеводного обміну з обов’язковим визначенням не тільки ТТГ, а і рівнів вільних Т3 та Т4. Слід також враховувати, що у значної частини дітей та підлітків, хворих на ЦД, навіть без тиреоїдної патології, виявляються ознаки дистиреозу, найбільш частими варіантами якого є підвищення вмісту ТТГ на тлі нормальних показників тиреоїдних гормонів, ізольоване зниження рівня FT3 та підвищення рівня FT4, що було відзначено вище.

Комплексні дослідження перебігу ЦД у дитячому віці, а також проблеми формування супутньої патології ЩЗ, проаналізовані вище, дозволили розробити алгоритм діагностики та вибору терапії тиреопатій при ЦД у дітей та підлітків (див. рис. 5).

Рис.5 Алгоритм діагностики та лікування тиреопатій
при цукровому діабеті 1 типа в дітей та підлітків

Таким чином, комплексний аналіз перебігу ЦД 1 типу у дітей та підлітків підтвердив багатофакторність впливів на характер метаболічних порушень, проявів судинних ускладнень та ураження окремих органів і систем в умовах хронічного інсулінодефіциту. Узагальнюючи викладене, слід відзначити, що при ЦД 1 типу у дітей та підлітків прогресуюча втрата власної залишкової інсуліносекреції обумовлює поступове погіршення компенсації вуглеводного обміну та/або збільшення труднощів у досягненні компенсації хвороби. Перебіг ЦД 1 типу в пубертатному віці супроводжується зростанням частоти діабетичних ускладнень, особливо на III–IV стадії за Tanner, що, з одного боку, хоч і з деяким запізненням, співпадає з погіршенням компенсації вуглеводного обміну в цей період, а з іншого боку, відбувається на фоні фізіологічної перебудови серцево-судинної та нервової системи, становлення репродуктивної системи з відповідними гормональними зрушеннями, що дозволяє вважати пубертатний період додатковим фактором обтяження хвороби у дітей та підлітків.

Лікування ЦД 1 типу в період статевого дозрівання потребує інтенсифікації інсулінотерапії, але використання високих доз інсуліну в цілому більш виправдане у хлопців, а у дівчат доцільне лише на ранніх стадіях пубертату з подальшим обов’язковим зниженням добових доз інсуліну на його пізніх стадіях через схильність таких пацієнток до надлишкової надбавки маси тіла.

Препарати аналогів інсуліну є ефективними інструментами лікування ЦД 1 типу у дітей та підлітків, але застосування їх потребує диференційованого підходу, а оцінка ефективності повинна проводитись індивідуально у кожного хворого. Важливу роль у оптимізації терапії хвороби у дітей та підлітків відіграє урахування зниженої чутливості до інсуліну та наявності ознак супутньої патології (гіперандрогенії, тиреопатій) із застосуванням відповідного лікування.

Висновки

У дисертаційній роботі на основі вивчення клінічних особливостей цукрового діабету 1 типу у дітей в різні вікові періоди, визначення характеру змін метаболічних, гормональних (в т.ч. інсулярно-контрінсулярних взаємовідносин), імунологічних показників представлено теоретичне узагальнення та нове вирішення актуальної науково-практичної проблеми ендокринології – підвищення ефективності медичної допомоги хворим на  цукровий діабет 1 типу дитячого та підліткового віку. Наведено нове рішення наукового завдання з оптимізації лікування цукрового діабету 1 типу у дітей та підлітків з диференційованим використанням аналогів інсуліну, інсуліносенситайзерів та препаратів для лікування тиреопатій

1. Маніфестація ЦД 1 типу у дітей відзначається класичною симптоматикою у більшості хворих, хоч у 22 % хворих захворювання діагностується на тлі незначної декомпенсації вуглеводного обміну, а в 9 % випадків – з надлишком маси тіла.

2. У період статевого дозрівання, а саме на II–III стадії за Tanner, у дітей та підлітків з ЦД 1 типу відзначається погіршення компенсації вуглеводного обміну, яке супроводжується зниженням ефективності інсулінотерапії та зростанням частоти і тяжкості проявів діабетичних ускладнень, особливо діабетичної ретинопатії та нефропатії.

3. З моменту маніфестації ЦД 1 типу у дітей та підлітків існує значний інсулінодефіцит, який прогресує із збільшенням тривалості хвороби. Сучасна замісна інсулінотерапія забезпечує необхідний рівень інсулінемії, але у третини хворих спостерігається підвищений рівень інсуліну в сироватці.

4. У дітей та підлітків із ЦД 1 типу порівняно зі здоровими однолітками виявлено відмінності функціонування системи (СТГ)-(ІФР-1)-(ІФР-1-ЗБ3), що проявляються підвищенням показників СТГ та ІФР-1 у другій половині пубертату на тлі збереження фізіологічної динаміки змін їх рівня поряд з гіперпродукцією ІФР-1-ЗБ3 незалежно від тривалості ЦД та ступеня статевої зрілості хворих.

5. Продукція лептину у дітей та підлітків при ЦД 1 типу характеризується збереженням фізіологічного зростання в період пубертату, але з тенденцією до гіперпродукції, особливо у дівчат, що має значення у схильності до надлишкової маси тіла. Підвищення рівня лептину сприяє формуванню атерогенно спрямованих порушень ліпідного обміну та пов’язано із функціонуванням системи (СТГ)-(ІФР-1)-(ІФР-1-ЗБ3). Зниження продукції лептину пов’язано з декомпенсацією вуглеводного обміну та зниженням чутливості до інсуліну, переважно у хлопців.

6. Рівень кортизолу у дітей та підлітків із ЦД 1 типу перевищує контрольні показники незалежно від тривалості хвороби і стану його компенсації, особливо у дівчат у період пубертату (II–III стадія за Tanner) та в перші роки захворювання, а контрінсулярна роль тиреоїдних гормонів виявилась менш значущою, як і пролактину, продукція якого прогресивно знижувалась із зростанням тривалості ЦД.

7. У 71,0 % дітей та підлітків з ЦД 1 типу, захворювання поєднується з тиреоїдною патологією, в тому числі у 21,5 % – з аутоімунним тиреоїдитом, що значно перевищує популяційні показники. Не виявлено статевих відмінностей у частоті тиреопатій при ЦД 1 типу у хворих дитячого та підліткового віку.

8. Серед дітей та підлітків, хворих на ЦД лише у третини зберігається фізіологічний тип функціонування тиреоїдної системи, а найбільш частими варіантами його порушення є підвищення вмісту ТТГ на тлі нормальних показників тиреоїдних гормонів, підвищення рівня FT4 та зниження рівня FT3 на тлі підвищення ТТГ. Погіршення компенсації вуглеводного обміну призводить до підвищення частоти патологічних змін рівнів тиреоїдних гормонів, особливо частоти підвищеного рівня ТТГ.

9. У значної частини дітей та підлітків із ЦД виявляються антитиреоїдні антитіла (у 56,2 % – до тиреоглобуліну, 55,4 % – до мікросомального антигену), навіть у осіб без інших ознак тиреопатій. Активність антитілоутворення щодо антигенів β-клітин у хворих на ЦД 1 типу поступово знижується із зростанням тривалості хвороби, переважно антитіл до тирозинфосфатази (IA2α), на відміну від антитіл до глутаматдекарбоксилази (GAD), рівень яких у хворих відзначався значними коливаннями та залишався досить високим навіть при значних строках хвороби.

10. Серед імунологічних розладів у дітей та підлітків із ЦД 1 типу найбільш значущими є порушення клітинного імунітету з ознаками недостатності Т-хелперної ланки, яка посилюється на початкових стадіях пубертату та супроводжується в цей період підвищенням питомої ваги активованих Т-лімфоцитів (CD25+ та CDHLA-DR+). Фагоцитоз у дітей та підлітків із ЦД 1 типу в цілому відзначається гіперактивацією, важливу роль у якій відіграє декомпенсація вуглеводного обміну, особливо в період маніфестації хвороби. Функціональний стан імунної системи при ЦД 1 типу у дітей та підлітків значною мірою пов’язаний із гормональними показниками, серед яких найважливішими є лептин, СТГ, ІФР-1-ЗБ3, а також інсулінемія та рівень статевих стероїдів.

11. При ЦД 1 типу у дітей та підлітків факторами ризику зниження чутливості до інсуліну є період статевого дозрівання, незадовільна компенсація вуглеводного обміну, дисліпідемія, підвищення продукції контрінсулінових гормонів (СТГ та кортизолу), а при задовільній компенсації захворювання – підвищення рівня ІФР-1 на тлі помірного підвищенні рівня СТГ. Надлишок ваги має менше значення для зниження чутливості до інсуліну у дітей та підлітків з ЦД 1 типу.

12. У дітей та підлітків, хворих на ЦД 1 типу, використання безпікових пролонгованих аналогів інсуліну призводить до помітного поліпшення компенсації вуглеводного обміну, що забезпечується підтримкою стабільного рівня глікемії, особливо в нічний час, та сприяє покращанню мікроциркуляції. Включення до схеми терапії дітей та підлітків з ЦД 1 типу Lтироксину (за наявності гіпотиреозу), калію йодиду (за наявності ДНЗ) та метформіну (у хворих пубертатного віку із надлишковою масою тіла та зниженням чутливості до інсуліну, особливо у дівчат) сприяє поліпшенню стану компенсації вуглеводного обміну.

Практичні рекомендації

1. У період статевого дозрівання хворі на ЦД 1 типу потребують особливо ретельного контролю стану компенсації вуглеводного обміну та наявності діабетичних ускладнень із оглядом ендокринолога не рідше 1 разу на місяць, контролем глікемічного профілю (глікемія 4–5 разів на добу 1 раз на тиждень, 6–8 разів на добу, в т.ч. нічна глікемія – 1 раз на місяць), оглядом спеціалістів (окуліста, кардіолога, гастроентеролога, психоневролога, гінеколога) 1 раз на 6 міс, активною підтримкою рівня обізнаності щодо основних положень самоконтролю діабету та контролем знань не рідше 1 разу на 6 міс.

2. Досягнення оптимального рівня компенсації ЦД потребує різних підходів до інсулінотерапії в залежності від статі, а саме: у дівчат доцільним є збільшення добової дози інсуліну на початкових стадіях пубертату та своєчасне її зниження наприкінці періоду статевого дозрівання, у хлопців же інсулінотерапія в цілому повинна бути досить інтенсивною і меншою мірою вона залежить від настання пубертатного періоду, а на пізніх його стадіях навіть потребує більш високих добових доз інсуліну, ніж у дівчат.

3. Усім дітям та підліткам, хворим на ЦД, необхідне проведення щорічного скринінгу зі здійсненням УЗД щитовидної залози, а за умови попереднього виявлення порушень тиреоїдної функції або змін структури, ехогенності та розмірів щитовидної залози – визначення рівня тиреоїдних гормонів і антитиреоїдних антитіл.

4. Гіпотиреоз, за даними лабораторного обстеження, у дітей та підлітків із ЦД 1 типу потребує лікування за умови наявності інших ознак ураження ЩЗ (клінічні симптоми гіпотиреозу, збільшення розмірів ЩЗ та її структури при УЗД, зоб значних розмірів), а при їх відсутності – лише при виявленні у стані компенсації вуглеводного обміну. У випадку діагностики супутнього дифузного нетоксичного зоба, особливо при його персистенції, доцільне призначення препаратів йодиду калію.

5. За умови наявності у дітей та підлітків з ЦД 1 типу надлишкової маси тіла, підвищеної потреби в інсуліні, у дівчат – ознак гіперандрогенії, доцільне використання на тлі замісної інсулінотерапії у хворих препаратів метформіну курсами по 3 міс до 2–3 разів на рік.

Список робіт, опублікованих за темою дисертації

Монографії та довідники:

1. Сахарный диабет и его осложнения у детей и подростков/ Н.В. Филиппова, Е.А. Будрейко, Л.Д. Никитина и др – Х.: Основа, 2005. – 300 с. Главы – «Этиология и патогенез сахарного диабета 1 типа»– С. 15–22, «Тиреопатии при сахарном диабете у детей и подростков»– С.232–248. (***)

2. Будрейко О.А. Эндокринные заболевания / В кн.: Справочник участкового педиатра / Под ред.. Коренева Н.М. – К.: ТОВ «Доктор-Медиа», 2009. – С. 162–170. (***)

Статті в наукових періодичних фахових виданнях:

1. Філіпова Н. В. Тиреопатії при цукровому діабеті у дітей та підлітків: особливості клінічного перебігу та обґрунтування медичної реабілітації / Н.В.Філіпова, Л.Д.Нікітіна, О.А. Будрейко, С.О. Чумак, Н.Б. Колодяжна, О.І. Юдченко // Медицинская реабилитация. – 2003. – Вып. 8. – С.153–156. (***)

2. Філіпова Н.В. Вплив тиреоїдної патології на формування тяжкого перебігу ЦД у дітей і підлітків та попередження інвалідізації / Н.В.Філіпова, О.А. Будрейко, Л.П. Левчук, Л.Д. Нікітіна, С.О. Чумак / Вісник Вінніцького державного мед. універсітету – 2003. – 2/2 – с. 835–836. (**)

3. Будрейко О.А. Радіоімунне визначення інсулінемії у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет / О.А. Будрейко, С.Х. Череватова, В.А.Бондаренко// Український радіологічний журнал, 2003.–№. 4 – С. 384–386. (**)

4. Будрейко Е.А. Тиреопатии у детей, больных сахарным диабетом, обоснование подходов к их лечению / Е.А. Будрейко // Современная педиатрия. – 2004 – №3(4). – С. 105–107.

5. Будрейко О.А. Тиреопатії у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, в умовах помірного йододефіциту /О.А. Будрейко// Буков. мед. вісн. – 2004. – т.8, № 3–4. – С. 134–136.

6. Будрейко О.А. Радіоімунне визначення антитіл до антигенів β-клітин та інсуліну у дітей, хворих на цукровий діабет / О.А. Будрейко, С.Х. Череватова// Український радіологічний журнал, 2004.– №.4 – С. 292–293. (***)

7. Будрейко О. А. Тиреопатії у дітей, хворих на цукровий діабет / О.А. Будрейко // Ендокринологія. – 2005. – №2. – С. 166–172.

8. Будрейко О.А. Характеристика «синдрому нетиреоїдної патології»у дітей, хворих на цукровий діабет / О.А. Будрейко, С.О.Чумак, Л.Д.Нікітіна// Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. – 2006. – № 4. – С. 53–56. (***)

9. Будрейко О.А. Динаміка маси тіла в період статевого дозрівання у дітей, хворих на цукровий діабет 1 типу / О.А. Будрейко// Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. – 2006. – № 4 (17) – С.49–52.

10. Будрейко О.А. Стан компенсації цукрового діабету у дітей в залежності від ступеня статевої зрілості / О.А. Будрейко// Ендокринологія. – 2006. – т.11, №2. – С. 164–168.

11. Будрейко О.А. Роль радіоімунного визначення вільних фракцій тиреоїдних гормонів в діагностиці «синдрому нетиреоїдної патології»при цукровому діабеті у дітей / О.А. Будрейко, С.Х. Череватова// Променева діагностика та терапія (Актуальні проблеми ядерної медицини) – Київ, 2006. – С. 43–46. (***)

12. Будрейко О.А. Лікування тиреопатій у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет / О.А. Будрейко// Проблеми ендокринної патології. – 2007. – №1. – С. 39–46.

13. Будрейко О.А. Клінічна характеристика цукрового діабету в період статевого дозрівання у дітей та підлітків / О.А. Будрейко// Врачебная практика. – 2007. – №3(57). – С.100–104.

14. Будрейко О.А. Радіоімунне визначення реверсивного трийодироніну в діагностиці порушень тиреоїдної регуляції на фоні цукрового діабету у дітей та підлітків / О.А. Будрейко, С.Х. Череватова// Український радіологічний журнал. – 2007. – № 2. – С.238–240. (***)

15. Михайлова Е.А. Характеристика діабетичної енцефалопатії в залежності від ступеня статевої зрілості дітей, хворих на цукровий діабет / Е.А. Михайлова, О.А. Будрейко// Медицина и ...– 2008. – №2 (20). – С.51–53. (**)

16. Будрейко О.А. Прояви інсулінорезистентності у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет1 типу / О.А. Будрейко// Український медичний альманах. – 2008. – т.11, №1(додаток). – С.126–128.

17. Будрейко О.А. Застосування препаратів альфа-ліпоєвої кислоти і актовегіну у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет 1 типу, з порушеннями чутливості до інсуліну та мікроангіопатією / О.А. Будрейко, С.О. Чумак// Вісник Вінніцького державного мед. універсітету – 2008. – № 12 (2) – С. 300–302. (**)

18. Будрейко О.А. Вплив різних видів інсулінотерапії на перебіг цукрового діабету у дітей та підлітків / О.А. Будрейко, Н.В. Шляхова// Сучасна педіатрія. – 2009. – № 3 (25). – С. 53–55. (***)

19. Будрейко О.А. Оцінка функціонального стану системи СТГ-ІФР-1 у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет 1 типу, з використанням методів радіоімунного аналізу / О.А. Будрейко// Український радіологічний журнал. – 2009. –№3. – С. 380–382.

20. Будрейко О.А. Компенсація вуглеводного обміну та стан мікроциркуляції в дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет 1 типу, при застосуванні аналогів інсуліну / О.А. Будрейко// Сімейна медицина. – 2009. – №3. – С. 44–47.

21. Будрейко О.А. Можливості застосування метформіну при цукровому діабеті 1 типу у підлітків // О.А. Будрейко// Проблеми сучасної медичної науки та освіти. – 2009. – №4. – С. 40–42.

22. Будрейко О.А. Характеристика продукції лептину при цукровому діабеті 1 типу у дітей та підлітків / О.А. Будрейко// Проблеми ендокринної патології. – 2010. – №1. – С. 45–50.

23. Особливості маніфестації цукрового діабету 1 типу у дітей та підлітків / О.А. Будрейко // Ендокринологія. – 2010. – т.15, №1. – С.71–79

24. Ефективність інсулінотерапії цукрового діабету 1 типу у дітей та підлітків / О.А. Будрейко // Проблеми ендокринної патології – 2010.– № 2.– С. 15–22.

25. Характеристика перебігу цукрового діабету 1 типу у дітей і підлітків / О.А. Будрейко // Сучасна педіатрія. – 2010. – №6. – С.55-60

26. Будрейко О.А. Характеристика антитілоутворення при цукровому діабеті 1 типу в дітей та підлітків/ О.А. Будрейко, С.Х. Череватова, Н.В. Шляхова// Український радіологічний журнал. – 2010. – т. XVIII, вип. 3. – С. 278–282.

Тези доповідей:

1. Філіпова Н.В. Частота тиреоїдної патології у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет / Н.В. Філіпова, О.А. Будрейко, Л.Д. Нікітіна, С.О. Чумак, А.Р. Волкова // Вісник Вінницького державного медичного університету. – 2003. – №1/2. – С.392. (***)

2. Филиппова Н.В. Иммунный статус детей и подростков, больных сахарным диабетом в зависимости от наличия тиреопатий / Н.В. Филиппова, Е.А. Будрейко, Н.В. Шляхова, С.А. Чумак // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: междунар. научно-практ. конфер, 15–17 окт. 2003 г.: тез. докл. – М., 2003. – С. 334. (***)

3. Будрейко О.А. Перебіг цукрового діабету в період статевого дозрівання у дівчат / О.А. Будрейко// Актуальні питання охорони здоров’я дівчат-підлітків: III науково-практична конференція, 19–20 жовт. 2005р.: матер. конфер. – Х., 2005. – С. 23–25.

4. Будрейко Е.А. Антителообразование у детей и подростков, больных сахарным диабетом с тиреопатиями / Е.А. Будрейко, Н.В. Шляхова, С.Х. Череватова// Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики. – Днепропетровск, 2005. – Вип.13.– С. 142–146. (**)

5. Будрейко Е.А. Интенсифицированная инсулинотерапия с использованием аналогов инсулина у детей и подростков, больных сахарным диабетом / Е.А. Будрейко // Ендокринологія. – 2006. – Т. 11, № 2. – С. 251.

6. Будрейко О. А. Інсулінорезистентність в період статевого дозрівання у підлітків, хворих на цукровий діабет 1 типу / О.А. Будрейко// Матеріали VII з’їзду ендокринологів України// Ендокринологія. – 2007. т.12, додаток. – С.22.

7. Будрейко О.А. Зміни рівня цитокінів в залежності від компенсації цукрового діабету у дітей / О.А. Будрейко, Н.В. Шляхова// Матеріали VII з’їзду ендокринологів України// Ендокринологія. – 2007. т.12, додаток. – С.23. (**)

8. Будрейко О.А. Гормонально-імунологічна характеристика тиропатій у дітей, хворих на цукровий діабет / О.А. Будрейко, Н.В. Шляхова, С.Х. Череватова// Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2007. – №4(422). – С.108–109. (**)

9. Будрейко О.А. Оцінка інсулінемії в залежності від виду інсулінотерапії у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет 1 типу / О.А. Будрейко// Сучасні досягнення ядерної медицини/ Матер. наук.-практ. конфер. –К., 2008. – С.88–91.

10. Будрейко О.А. Застосування інсулінових аналогів для корекції інсулінорезистентності у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет 1 типу / О.А. Будрейко// Інсулінорезистентність у дитячому та підлітковому віці: проблеми діагностики та лікування, 9 квіт.2008 р: матеріали наук. симп. – Х., 2008.– С. 5–7.

11. Никитина Л.Д. Использование сиофора для коррекции инсулинорезистентности у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа и нарушением толерантности к глюкозе / Л.Д. Никитина, Е.А. Будрейко // Інсулінорезистентність у дитячому та підлітковому віці: проблеми діагностики та лікування, 9 квіт.2008 р: матеріали наук. симп. – Х., 2008. – С. 22–24. (***)

12. Будрейко Е.А. Синдром хронической передозировки инсулина как фактор риска сосудистых осложнений у детей, больных сахарным диабетом / Е.А. Будрейко, С.А. Чумак// Детская кардиология 2008: V Всеросс. конгр., 6–7 июн. 2008 г.: тез. докл. – М., 2008. – С.185–186. (**)

13. Будрейко Е.А. Избыточная масса тела и проявления инсулинорезистентности при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков / Е.А. Будрейко // 1 Конгресс Российского общества школьной и университетской медицины и здоровья, 21–22 февр. 2008 г.: матер. конгресса. – М., 2008.– С.36.

14. Будрейко Е.А. Період статевого дозрівання як фактор тяжкості перебігу цукрового діабету 1 типу у дітей / Е.А. Будрейко// Ендокринологія. – 2010. – Т. 15, додаток. – С. 12.

Методичні рекомендації, патенти та нововведення:

1. Пат. № 27159, UA, G01N 33/48, A 61B 10/00. Спосіб оцінки ризику порушення функції щитовидної залози при аутоімунному тиреоїдиті у дітей хворих на цукровий діабет / О.А.Будрейко; заявник і патентовласник ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків АМН України». – № u 200703833 заяв. 05.04.07, опубл. 25.10.07 Бюл. № 17.– 4 с.

2. Тиреопатії при цукровому діабеті у дітей: метод. рек./ уклад. О.А. Будрейко, Л.Д. Нікітіна, С.О. Чумак, Н.В. Філіпова. – К., 2007. – 23 с.

3. Скринінг тиреопатій у дітей, хворих на цукровий діабет: Інф. лист / Філіпова Н.В., Будрейко О.А., Нікітіна Л.Д.,Чумак С.О. – Укрмедпатінформ. – 2004.

4. Будрейко О.А. Удосконалення діагностики порушення функції щитоподібної залози при цукровому діабеті у дітей та підлітків / О.А.Будрейко, Л.Д.Нікітіна, С.О.Чумак // Інформ. бюл. додаток «Журн. АМН України».– 2005.– Вип. 21.– С. 84.

5. Будрейко О.А. Удосконалення діагностики субклінічного гіпотиреозу при цукровому діабеті у дітей та підлітків / О.А.Будрейко, Л.Д.Нікітіна, С.О.Чумак // Інформ. бюл. №17 дод. «Журн. АМН України».– 2007.– Вип.22.– С.103.

6. Будрейко О.А. Диференційований підхід до діагностики та корекції інсулінорезистентності при цукровому діабеті 1 типу у дітей та підлітків / О.А. Будрейко, Л.Д. Нікітіна// Інформ. бюл. №19 дод. «Журн. АМН України».– 2009.– Вип.24.– С.98.

7. Будрейко О.А. Спосіб діагностики синдрому хронічного передозування інсуліну (СЧПІ) у дітей з цукровим діабетом (ЦД) / О.А.Будрейко, С.О.Чумак // Інформ. бюл.: дод. до «Журн. АМНУ».–2010. –Вип.27.– С.143–144.

8. Діагностична модель формування інсулінорезистентності у дітей та підлітків з цукровим діабетом 1 типу / Держ.реєстр несекретних завершених технологій.– 2010.– № 6.– С. 5.– № ДР 0610U000095.

Примітки: здобувачу належить:

(*) концепція праці, аналіз баз даних про дітей та підлітків, хворих на ЦД 1 типу

(**) розробка плану дослідження, концепція праці, проведення аналізу даних та їх обговорення

(***) розробка плану дослідження, концепція праці, ключова участь у зборі даних, статистичному аналізі даних та їх обговоренні

Анотація

Будрейко О.А. Цукровий діабет 1 типу у дітей і підлітків: особливості перебігу та можливості оптимізації терапії. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.14 – ендокринологія. – ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України», Київ, 2011.

Дисертація присвячена дослідженню перебігу цукрового діабету 1 типу у дітей та підлітків – його клінічних особливостей, гормонально-метаболічних та імунологічних факторів тяжкості, а також розробці методів оптимізації терапії. Отримано нові дані про характер перебігу цукрового діабету 1 типу в залежності від тривалості хвороби, віку, статі та ступеня статевої зрілості пацієнтів дитячого та підліткового віку, продемонстровано погіршення компенсації вуглеводного обміну, зниження чутливості до інсуліну та зростання частоти і тяжкості діабетичних ускладнень у період пубертату. Досліджено характер інсулярно-контрінсулярних взаємовідносин, їх зв’язок із статтю і ступенем статевої зрілості, показано особливості імунологічних порушень у різних ланках системи захисту у дітей та підлітків на тлі ЦД 1 типу різної тривалості на етапах пубертату у залежності від статі. Встановлено персистенцію антитіл до глутаматдекарбоксилази у хворих дитячого та підліткового віку та значущість цих змін для підтримки стійкої декомпенсації хвороби. Отримано дані про частоту тиреопатій при ЦД 1 типу у дітей та підлітків, а також показано, що виявлені у них порушення функції щитовидної залози є різноспрямованими, найчастіше представлені підвищенням ТТГ та найбільшою мірою пов’язані з декомпенсацією хвороби. Доведено можливість покращання компенсації вуглеводного обміну у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, за допомогою застосування аналогів інсуліну, а також метформіну та препаратів для лікування тиреопатій на тлі замісної інсулінотерапії.

Ключові слова: цукровий діабет 1 типу, діти та підлітки, пубертат, компенсація, інсулінорезистентність, контрінсулярні гормони, імунологічні порушення, антитілоутворення, тиреопатії, аналоги інсуліну, метформін.

Аннотация

Будрейко Е.А. Сахарный диабет 1 типа у детей и подростков: особенности течения и возможности оптимизации терапии. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.14 – эндокринология. – Государственное учреждение «Институт эндокринологии и обмена веществ им. акад. В. П. Комиссаренко НАМН Украины», Киев, 2010.

В работе представлены результаты обследования 430 детей та подростков в возрасте от 3 до 18,5 лет, больных сахарным диабетом 1 типа, с длительностью заболевания от 1 недели до 16 лет, в том числе 120 больных с впервые выявленным диабетом. Показано, что манифестация сахарного диабета 1 типа у детей отличается классической симптоматикой у большинства больных, хотя у 22 % заболевание диагностируется на фоне незначительной декомпенсации углеводного обмена, а у 71 % – при отсутствии дефицита массы тела, в том числе в 9 % случаев – при ее избытке. Получены данные о характере течения сахарного диабета 1 типа у детей в разные возрастные периоды, продемонстрировано ухудшение компенсации заболевания, снижение чувствительности к инсулину и возрастание частоты и тяжести диабетических осложнений на фоне усиления микроциркуляторных нарушений в период пубертата.

Установлено, что с момента манифестации заболевания у детей и подростков наблюдается выраженный инсулинодефицит, прогрессирующий с увеличением длительности диабета. Однако, использование современных методов инсулинотерапии сахарного диабета 1 типа обеспечивает необходимый уровень инсулинемии, а у трети больных имеет место повышенный уровень инсулина в крови. Доказано, что среди контринсулярных влияний у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа наиболее выраженной была гиперактивность системы (СТГ)-(ИФР-1)-(ИФР-3-СБ), которая при сохранении физиологического увеличения продукции гормонов в пубертате у больных достоверно превышала показатели здоровых сверстников. Повышение уровня кортизола как одного из наиболее важных контринсулярных агентов выявлено преимущественно у девочек II–III групп по Tanner на ранних этапах болезни, а контринсулярная роль тиреоидных гормонов у больных сахарным диабетом 1 типа детского и подросткового возраста оказалась менее значимой, как и пролактина, продукция которого прогрессивно снижалась с увеличением длительности заболевания.

Установлено, что при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков в целом имеет место гиперпродукция лептина с преобладанием ее у девочек на фоне физиологической динамики лептинемии в период полового созревания, а снижение продукции лептина связано с декомпенсацией углеводного обмена и снижением чувствительности к инсулину, преимущественно у мальчиков.

Показано, что у 95,6 % у больных сахарным диабетом 1 типа детского и подросткового возраста выявляются иммунологические нарушения различной степени, среди которых наиболее значимыми являются нарушения клеточного иммунитета с признаками недостаточности Т-хелперного звена, которые усиливались на начальных стадиях пубертата и сопровождались в этот период повышением удельного веса активированных Т-лимфоцитов (CD25+ та CDHLA-DR+). Установлен разнонаправленный характер образования различных видов продиабетических антител у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, а именно постепенное снижение в процессе увеличения длительности болезни продукции антител к тирозинфосфатазе и персистенцию антител к глутаматдекарбоксилазе, связанное с наличием стойкой декомпенсации углеводного обмена. У пациентов детского и подросткового возраста выявлена гиперактивация фагоцитоза, важную роль в которой играет декомпенсация заболевания, особенно в период его манифестации. Цитокиновый статус у детей и подростков с увеличением длительности сахарного диабет характеризовался постепенным снижением уровня ИЛ2 и ИЛ8 наряду с повышением уровня ИЛ4 и отсутствием выраженных изменений уровня ФНПα, ІЛ1β ИЛ6. Установлено, что функциональное состояние иммунной системы при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков значительной мере связано с гормональными показателями, среди которых наиболее важными являются лептин, СТГ, ИФР-1, ИФР-3-СБ, а такое инсулинемия и уровень половых гормонов.

Получены данные о частоте тиреопатий при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков – 71,0 %, в том числе у 21,5 % – аутоиммунный тиреоидит. Показано, что выявленные у 68 % больных нарушения функции щитовидной железы являются разнонаправленными, чаще всего представлены повышением ТТГ и преимущественно связаны с декомпенсацией сахарного диабета.

В работе приведены данные об эффективности аналогов инсулина ультракороткого и продленного действия в разных комбинациях и обоснована целесообразность их совместного иcпользования. Доказана необходимость включения в комплексную терапию детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа препаратов для лечения тиреопатий (калия йодида при наличии диффузного нетоксического зоба, L-тироксина – при наличии гипотиреоза) и метформина (при наличии признаков снижения чувствительности к инсулину и/или проявлений гиперандрогении у больных девочек подросткового возраста).

Ключевые слова: сахарный диабет 1 типа, дети и подростки, пубертат, компенсация, инсулинорезистентность, контринсулярные гормоны, иммунологические нарушения, антителообразование, тиреопатии, аналоги инсулина, метформин.

ABSTRACT

Budreiko O.A. Type 1 diabetes mellitus in children and adolescents: certain features of its course and possibility of its therapy being organized.Manuscript.

Thesis for the Degree of Doctor of Medical Sciences, speciality 14.01.14 – Endocrinology. – State Institution «V. P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of NAMS of Ukraine», Kyiv, 2011.

The thesis is devoted to studying type 1 diabetes mellitus course in children and adolescents – its clinical features, hormonal-metabolic and immunologic factors of severity, as well as to working out some methods for optimizing its therapy. There were obtained new data concerning the character of type 1 diabetes mellitus course as depending on duration of the disease, age, gender and degree of sexual maturation in patients of children’s or pubertal age. There were also demonstrated an increased decompensation of carbohydrate metabolism, a decrease in sensitivity to insulin and a rise in incidence and severity of diabetic complications during puberty. The character of insular-contrainsular relations, their connection with gender and sexual maturation degree were studied in the work, and there were also shown some features of immunologic disorders in various links of the protective system in children and adolescents against the background of type 1 diabetes mellitus of different duration at some puberty stages as dependent on gender. Persistence of antibodies to glutamatdecarboxylase was established in patients in their childhood or adolescence, as well as importance of said changes determinant for stable decompensation of the disease. There were obtained some date on the incidence of thyreopathies at type 1 diabetes mellitus in children and adolescents, it was shown that the revealed in them thyroid function disorders were differently directed and were represented mostly by TSH increase and depended on the whole on the disease decompensation. There was proved a possibility of improving carbohydrate metabolism in children and adolescents with diabetes mellitus by employing insulin analogs, and also metformin, and medicines for treatment of thyreopathies against the background of substitution insulinotherapy.

Key words: type 1 diabetes, children and adolescents, puberty, compensation, insulin resistance, contrainsular hormones, immunologic disorders, antibody-producing, thyreopathies, insulin analogues of insulin, metformin.

Перелік умовних позначень, символів,
скорочень і термінів

АІТ – аутоімунний тиреоїдит

АтТПО – антитіла до тиропероксидази

АтмсАГ – антитіла до мікросомального антигену

АтТГ – антитіла до тиреоглобуліну

БА – базальний аналог інсуліну

ДНЗ – дифузний нетоксичний зоб

ЗХС – загальний холестерин

ЗКІ – загальний капіляроскопічний індекс

ІЛ – інтерлейкіни

ІР – інсулінорезистентність

ІРІ – імунореактивний інсулін

ІФР-1 – інсуліноподібний фактор росту 1

ІФР-1-ЗБ3 – білок 3 типу, що зв’язує ІФР-1,

КА – коефіцієнт атерогенності

КІ – генноінженерний людський інсулін короткої дії

НПХ – генноінженерний людський інсулін середньої тривалості дії

3 – реверсивний трийодтиронін

СТГ – соматотропний гормон

ТГ – тригліцериди

ТПО – тиропероксидаза

ТТГ – тиротропний гормон

УЗД – ультразвукове дослідження

УКІ – аналог інсуліну ультракороткої дії

ФНПα – фактор некрозу пухлин α  

ХС – холестерин

ХСЛПДНЩ – холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності

ХСЛПВЩ – холестерин ліпопротеїдів високої щільності

ХСЛПНЩ – холестерин ліпопротеїдів низької щільності

ЦД – цукровий діабет

ЩЗ – щитовидна залоза

IAА – insuline autoantibody

IA-2 α – антитіла до тирозинфосфатази 2α

Lq – нижня квартиль (25)

Me – медіана

3 – вільний трийодтиронін

4 – вільний тироксин

GAD – глутаматдекарбоксилаза

HbA(HbA1) – глікозильований гемоглобін

Uq – верхня квартиль (75)


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

6085. Растяжение и сжатие. Продольные силы в поперечных сечениях 66.5 KB
  Растяжение и сжатие. Продольные силы в поперечных сечениях Растяжением или сжатием называется такой вид нагружения, при котором в поперечных сечениях стержня возникает только один внутренний силовой фактор - продольная сила N. Продольная сила, ...
6086. Расчет балок на прочность 63.5 KB
  Расчет балок на прочность. Внешняя нагрузка обычно задана, поэтому для нахождения всех действующих на балку сил необходимо вычислить реакции опор. Напомним, что наименьшее число связей, обеспечивающее неподвижность балки по отношению к основанию в о...
6087. Определение напряжений и деформаций при кручении вала круглого сечения 38.5 KB
  Определение напряжений и деформаций при кручении вала круглого сечения При анализе деформаций кручения будем основываться на следующих гипотезах: При кручении круглого вала поперечные сечения, плоские до деформации вала, остаются плоскими и пе...
6088. Инвестиционная политика государства 32.45 KB
  Введение На современном этапе развития российской экономики многие экономисты ставят вопросы о продуманной экономической политике государства. Правильная экономическая политика государства является залогом успешного развития страны в целом, немалова...
6089. Стандартизация и взаимозаменяемость деталей машин 40 KB
  Стандартизация и взаимозаменяемость деталей машин Стандартизацией называется процесс установления в применения стандартов - документов, содержащих обязательные нормы, правила и требования, относящиеся к различным сторонам человеческой деятельно...
6090. Схеми на операційних підсилювачах 27.74 KB
  Схеми на операційних підсилювачах У даній роботі досліджується ряд схем, побудованих на основі операційних підсилювачів (ОП). Ідеальний ОП характеризується коефіцієнтом підсилення та вхідним опором, що прямують до нескінченості, вихідним опором, що ...
6091. Прессовые соединения 37 KB
  Прессовые соединения Прессовым называется соединение составных частей изделий с гарантированным натягом вследствие того, что размер охватываемой детали больше соответствующего размера охватывающей детали. Прессовые соединения передают рабочие нагруз...
6092. Механические муфты. Назначение и классификация муфт 33 KB
  Механические муфты. Назначение и классификация муфт Приводными муфтами (обычно просто муфтами) называются устройства, служащие для кинематической и силовой связи валов в приводах машин и механизмов. Муфты передают с одного вала на другой вращающий м...
6093. Состав горючих газов 32.23 KB
  Состав горючих газов. В состав газообразного топлива входят горючие и негорючие газы. Физико-химические и теплотехнические характеристики газового топлива обусловлены различием в составе горючих компонентов и наличием в газе негорючих газообразных к...