68254

ФУНКЦІОНАЛІЗОВАНІ 3,3-БІС(МЕТИЛТІО)АКРИЛОНІТРИЛИ ТА ЦІАНОАЦЕТАНІЛІДИ У СИНТЕЗІ 2-ХАЛЬКОГЕНЗАМІЩЕНИХ АМІДІВ ТА НІТРИЛІВ НІКОТИНОВОЇ КИСЛОТИ

Автореферат

Химия и фармакология

Метою дослідження став синтез функціоналізованих нітрилів та амідів 2-халькогенонікотинової кислоти на основі 2-заміщених 3,3-біс(метилтіо)акрилонітрилу та СНкислот, що містять нітрильну, естерну або (селено-, тіо-)амідну групу в α-положенні в умовах реакції...

Украинкский

2014-09-20

844 KB

0 чел.

PAGE  18

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ імені В.Н. КАРАЗІНА

БІТЮКОВА ОЛЬГА СЕРГІЇВНА

 

УДК 547.824+547.825

ФУНКЦІОНАЛІЗОВАНІ 3,3-БІС(МЕТИЛТІО)АКРИЛОНІТРИЛИ ТА ЦІАНОАЦЕТАНІЛІДИ У СИНТЕЗІ 2-ХАЛЬКОГЕНЗАМІЩЕНИХ АМІДІВ ТА

НІТРИЛІВ НІКОТИНОВОЇ КИСЛОТИ

02.00.03 – органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

   

Харків – 2011


Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Державному закладі «Луганський національний університет імені Тараса Шевченка» Міністерства освіти і науки України

Науковий керівник  доктор хімічних наук, професор

ДЯЧЕНКО ВОЛОДИМИР ДАНИЛОВИЧ,

Державний заклад «Луганський національний університет

імені Тараса Шевченка»

Міністерства освіти і науки України,

завідувач кафедри хімії та біохімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

ШЕМЧУК ЛЕОНІД АНТОНОВИЧ

Національний фармацевтичний університет

Міністерства охорони здоров’я України, м. Харків,

професор кафедри органічної хімії

кандидат хімічних наук, 

старший науковий співробітник

ЯРЕМЕНКО ФЕДІР ГЕОРГІЙОВИЧ, 

Державна установа «Інститут проблем ендокринної

патології ім. В. Я. Данилевського»

Академія медичних наук України, м. Харків,

завідувач лабораторії 

синтезу гормоноподібних сполук

Захист відбудеться «4» листопада 2011 р. о 14.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна Міністерства освіти і науки України (Україна, 61022, м. Харків, пл. Свободи, 4, ауд. 7-79).

З дисертацією можна ознайомитись у Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна (Україна, 61022, м. Харків, пл. Свободи, 4).

Автореферат розісланий  «        »                             2011 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

В. Г. Панченко


ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Розробка нових методів синтезу функціоналізованих похідних 2-халькогензаміщених амідів і нітрилів нікотинової кислоти, що потенційно мають широкий спектр біологічної активності, є актуальною на сьогоднішній день.

Так, за останні кілька років із літературних джерел стало відомо про велику кількість 1,2дигідропіридин-2-халькогенонів, що виявляють різноманітну фармацевтичну активність. Серед них знайдені інгібітори росту ліній ракових клітин людини, протизапальні агенти, антагоністи гліцинової ділянки N-метил-D-аспартатних (NMDA) рецепторів, інгібітори циклінзалежної кінази-5 (CDK5), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини типу 1 та мутантних штамів, інгібітори полі-ADP-рибоза-полімерази-1 (PARP-1), інгібітори убіквін С-термінальної гідролази L-1 (UCH-L1), антагоністи рецепторів ангіотензину II, інгібітори інсуліноподібного фактору росту-1 (IGF-1R), інгібітори циклооксигенази-2 (COX-2) та 5-ліпооксигенази (5-LOX). У лікарській практиці довгий час застосовуються препарати мілринон та амринон, розробляються їх аналоги з різною кардіотонічною активністю.

У цілому, пошук зручних та ефективних методів синтезу, дослідження хімічних, фізичних і біологічних властивостей нових представників 2-оксо(тіоксо)-1,2-дигідропіридинів, у тому числі полізаміщених й анельованих, є актуальним завданням. Так, синтезовано і описано невелику кількість 2-халькогензаміщених амідів і нітрилів нікотинової кислоти з карбамоїльною групою в 3 та 5 положенні гетероциклу і цей клас сполук залишається маловивченим.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. З 1976 року тематика науково-дослідної роботи кафедри хімії та біохімії Луганського національного університету імені Тараса Шевченка тісно пов'язана з вивченням нітроген- та халькогеновмісних гетероциклічних систем. Дисертаційна робота є складовою частиною планових фундаментальних досліджень «Розробка методик синтезу нових субстанцій для створення органічних речовин з протитуберкульозною, антіснідовою та антиоксидантною дією» (номер державної реєстрації 0107U000969) та «Створення нових функціоналізованих 4Н-пиранів, 2халькогенопіридинів, 1,6нафтиридинів і 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-2-олів і -тіолів та дослідження їх хіміко-біологічних властивостей» (номер державної реєстрації 0109U001773). Індивідуальний внесок автора полягає в розробці методів отримання функціоналізованих 4-метилтіо-2-оксо(тіоксо)-1,2-дигідропіридинів з нітрильною і карбамоїльною групами в 3 та 5 положенні гетероциклу і піридо[1,2-a]бензімідазол-4-карбонітрилів з нітрильною та карбамоїльною групами в положенні 2 як перспективних біологічно активних сполук.

Мета і завдання дослідження. Метою дослідження став синтез функціоналізованих нітрилів та амідів 2-халькогенонікотинової кислоти на основі 2-заміщених 3,3-біс(метилтіо)акрилонітрилу та СНкислот, що містять нітрильну, естерну або (селено-, тіо-)амідну групу в α-положенні в умовах реакції нуклеофільного вінільного заміщення. Для досягнення мети необхідно було виконати наступні завдання:

- синтезувати нові 2-заміщені 3,3-біс(метилтіо)акрилонітрили на основі ціаноацетанілідів;

- дослідити реакції гетероциклізації 2-[біс(метилтіо)метилен]малононітрилу, етил 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакрилату, 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламіду та 3,3біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідів з метиленактивними нітрилами, ціанотіоацетамідом, ціаноселеноацетамідом та 3аміно-N-арил-3-тіоксопропанамідами;

- встановити будову, вивчити фізико-хімічні та хімічні властивості синтезованих сполук, дати оцінку їх прогнозованої біологічної активності за допомогою комп'ютерної програми PASS, та вивчити їх біологічну активність на реальних об’єктах.

Об'єкт дослідження. 2-Заміщені 3,3-біс(метилтіо)акрилонітрили, метиленактивні нітрили і тіоаміди ціаноцтової кислоти, ціаноселеноацетамід, гетероциклічні системи, отримані на їх основі.

Предмет дослідження. Синтез 2-халькогензаміщених похідних амідів та нітрилів нікотинової кислоти шляхом конденсації 3,3-біс(метилтіо)акрилонітрилів з метиленактивними сполуками, що містять нітрильну або тіоамідну групу в αположенні; їх фізико-хімічні властивості.

Методи дослідження. Для досягнення поставленої в дисертаційній роботі мети були використані наступні сучасні хімічні та фізико-хімічні методи: органічний синтез, в тому числі з термічним нагріванням, ЯМР 1Н, ІЧ-, мас-спектроскопія, тонкошарова хроматографія, елементний та рентгеноструктурний аналіз, віртуальний скринінг біологічної активності за допомогою комп'ютерної програми PASS, вивчення протимікробної дії на агарі Мюллера-Хінтона та Сабуро.

Наукова новизна одержаних результатів:

В роботі систематично вивчені можливості синтезу 2-халькогензаміщених амідів та нітрилів нікотинової кислоти конденсацією 2-[біс(метилтіо)метилен]малононітрилу, етил 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакрилату, 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламіду та 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-Nарилакриламідів з метиленактивними нітрилами та халькогенамідами:

- показано, що взаємодія ціаноацетанілідів з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідами перебігає з утворенням двох структурних ізомерів N,1-діарил-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамідів;

- методом РСА досліджено кристал, що складається з двох структурних ізомерів – 2-аміно-4-метилтіо-N-(2-метоксифеніл)-6-оксо-1-феніл-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксаміду та 2аміно-4-метилтіо-1-(2-метоксифеніл)-6-оксо-N-феніл-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксаміду;

- показано, що конденсація 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламіду з 2-бензімідазолацетонітрилом перебігає регіоселективно з утворенням похідного 1гідроксипіридо[1,2-а]бензімідазолу;

- виявлено, що конденсація 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламіду з ціаноацетанілідами відбувається у конкуруючих напрямках з формуванням N-арил або N-незаміщених 6-гідрокси-4-метилтіо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів;

- отримані раніше невідомі 4-метилтіо-2-тіоксопіридин-3-карбоксаміди, що містять у 5 положенні арилкарбамоїльну або нітрильну групи;

- показано, що взаємодія ціаноселеноацетаміду з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідами перебігає з утворенням N-арил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонітрилів;

- з'ясовано, що взаємодія ціанотіоацетаміду з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакрил-амідами в умовах реакції Міхаеля призводить до 6-гідрокси-4-метилтіо-2-тіоксо-піридин-3,5-дикарбонітрилу, а не 6-тіоксо-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамідам;

- розроблено метод синтезу 1-арил-2-оксо-7-тіоксо-1,2,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-3,6-дикарбонітрилів на основі N-арил-4-метилтіо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів і ціанотіоацетаміду.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено препаративні методи синтезу нових конденсованих і неконденсованих 2-халькогензаміщених похідних амідів і нітрилів нікотинової кислоти. Отримано більше 70 нових потенційно біологічно активних речовин, з яких п’ять було досліджено на протимікробну дію. Виявлено, що 2-меркапто-4-метилтіо-6-оксо-Nфеніл-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамід проявляє активність по відношенню до Staphylococcus aureus. За допомогою програми PASS Inet (www.ibmc.msk.ru/pass) охарактеризовано потенційну біологічну активність синтезованих сполук.

Особистий внесок здобувача полягає у вивченні та систематизації літературних даних, проведенні синтетичних експериментів по одержанню вихідних та цільових сполук, вимірюванні і інтерпретації їх фізико-хімічних характеристик, підготовці і написанні літературного огляду, тез доповідей, дисертації та автореферату. Постановка завдань дослідження, розробка програм і схем досліджень, обговорення отриманих результатів, формулювання наукових висновків дисертації і написання статей проводилися спільно з науковим керівником – д.х.н., проф. Дяченко В.Д.

Рентгеноструктурні дослідження проводилися спільно з д.х.н. Шишкіним О.В. (НТК «Інститут монокристалів» НАН України, м. Харків). Автор висловлює подяку працівникам Інституту фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України (м. Донецьк) за реєстрацію спектрів ЯМР 1Н, співробітників Фізико-хімічного інституту ім. А.В. Богатського НАН України (м. Одеса) за реєстрацію мас-спектрів, к.х.н. Дяченку О.Д. за поради при постановці експерименту. Особлива подяка науковому керівникові д.х.н., проф. Дяченку В.Д. за наукову, технічну і моральну підтримку.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційного дослідження доповідалися і обговорювалися на засіданнях кафедри хімії та біохімії Луганського національного університету імені Тараса Шевченка (2008-2011 рр.), на ІІІ та ІV Всеукраїнських наукових конференціях студентів, аспірантів та молодих вчених «Хімічні проблеми сьогодення» (2009, 2010 рр., м. Донецьк), V міжнародній конференції «Сhemistry of Nitrogen Containing Heterocycles» (2009 р., м. Харків), IV Всеукраїнській науковій конференції «Домбровські хімічні читання 2010» (2010 р., м. Львів), Міжнародній науково-практичній конференції «Координаційні сполуки: синтез і властивості» (2010 р., м. Ніжин), ХХІІ Всеукраїнській конференції з органічної хімії (2010 р., м. Ужгород).

Публікації. Результати дисертації опубліковані в 10 наукових роботах, із них 4 статті у наукових фахових журналах та 6 тези доповідей на міжнародних та всеукраїнських конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, 5 розділів, висновків, списку використаної літератури (240 найменувань), містить 17 рисунків, 7 таблиць і два додатки. Обсяг дисертації 174 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Реакції 3,3-біс(метилтіо)акрилонітрилів з метиленактивними нітрилами

Взаємодія 2-[біс(метилтіо)метилен]малононітрилу та

етил 3,3біс(метилтіо)-2-ціаноакрилату з ціаноацетанілідами

Нами розроблена методика отримання нових, 6-аміно-N-арил-4-метилтіо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів 1 з виходом 60-90%. Представлена методика відрізняється від поданої в літературі значною простотою і дешевизною застосованих розчинників та каталізаторів. Продукти 1 отримані зустрічним шляхом взаємодією малонодинітрилу та N-арил-3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламідів 4a-e. При УФ-опроміненні сполук 1a-h спостерігається їх флуоресценція.

3 R = H (a); C6H5 (b); C6H5CH2 (c); 2-MeC6H4 (d); 2-MeOC6H4 (e); 3-MeC6H5 (f); 4FC6H(g); 3CF3C6H4 (h); 4 R = C6H5 (a); 2-MeC6H4 (b); 2-MeOC6H4 (c); 3MeC6H(d); 4FC6H(e)

Конденсація етил 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакрилата 5 із СН-кислотами 3a-c проводилася при кімнатній температурі в EtOH у присутності EtONa. Взаємодія проходить регіоселективно по естерній групі з утворенням 6-гідрокси-4-метилтіо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів 6a-c, ніяких продуктів гетероциклізації за нітрильною групою виділити не вдалося. У разі введення в реакцію фторвмісного ціаноацетаніліду 3g отримано 4,6-дигідрокси-2-оксо-1,2-дигідропіридин похідне 7. Ймовірно, що гідроліз відбувався за рахунок води в спиртовому азеотропі.

R = H (a); C6H5 (b); C6H5CH2 (c)

Для дослідження хімічних властивостей 1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів 1 та з метою створення підходу до їх подальшої модифікації, розроблено методику синтезу 1,2,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридинів 8а-с та 6-аміно-1-арил-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів 9a,b. Взаємодія сполук 1b,g,f з ціанотіоацетамідом у ДМСО в присутності еквімолярної кількості КОН при кімнатній температурі призводить до утворення сполук 8a-c з високим виходом. Конденсація перебігає протягом 10 діб. Гідроліз метилтіогрупи сполук 1 проведено тривалим кип'ятінням у водному розчині ДМФА.

8 R = C6H5 (a), 4-FC6H4 (b), 3-MeC6H4 (c); 9 R = 2-MeOC6H4 (a); 3-MeC6H5 (b)

Будову отриманих сполук 1, 6, 7, 8, 9 було встановлено за допомогою ЯМР 1Н, мас- та ІЧ-спектрометрії.

Конденсації 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідів з ціаноацетанілідами

Встановлено, що взаємодія ціаноацетанілідів 3 з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідами 4 перебігає в декількох конкуруючих напрямках. В одному випадку були отримані суміші двох структурних ізомерів – N,1-діарил-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамідів 10 і 11, в іншому – відбувається формування Nарил-6-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів 6.

Так, прямий (метод А) та зустрічний (метод Б) синтези сполук 10 і 11 призводять до однакових результатів – кількісне та якісне співвідношення продуктів реакції не змінювалося. А сполуки 6c,d були отримані при взаємодії активованих олефінів 4a,c з СН-кислотами 3e,b,f при проведенні реакції в тих же умовах.

Ймовірний механізм утворення продуктів 6 включає в себе протонування карбамоїльної групи адукту, що утворився, протоном соляної кислоти, яка була використана для нейтралізації реакційного середовища. Це призводить до зростання позитивного заряду на атомі вуглецю карбонільної групи. Подальша внутрішньомолекулярна гетероциклізація та елімінування аніліну призводить до 6гідрокси-2-оксіпіридинів 6.

 

6 R1 = 2-MeOC6H4 (d), 4-MeC6H4 (e); 10, 11 R1=CH2Ph, R2=2-OMeС6Н4 (10a); R1=CH2Ph, R2=3-MeС6Н4 (10b); R1=Ph, R2=Ph (10c); R1=Ph, R2=CH2Ph (10d); R1=Ph, R2=2-MeС6Н4 (10e); R1=2-MeС6Н4, R2=Ph (11a); R1=Ph, R2=2-OMeС6Н4 (10f);            R1=2-OMeС6Н4, R2=Ph (11b); R1=Ph, R2=3-MeС6Н4 (10g); R1=3-MeС6Н4, R2=Ph (11c); R1=Ph, R2=4-FС6Н4 (10h); R1=4-FС6Н4, R2=Ph (11d); R1=2-MeС6Н4, R2=CH2Ph (10i); R1=2-MeС6Н4, R2=2-MeС6Н4 (10j); R1=2-MeС6Н4, R2=2-OMeС6Н4 (10k);                     R1=2-MeС6Н4, R2=3-MeС6Н4 (10l); R1=3-MeС6Н4, R2=2-MeС6Н4 (11e); R1=2MeС6Н4, R2=4-FС6Н4 (10m); R1=4-FС6Н4, R2=2-MeС6Н4 (11f); R1=2-OMeС6Н4, R2=4-FС6Н4 (10n); R1=4-FС6Н4, R2=2-OMeС6Н4 (11g); R1=3-MeС6Н4, R2=2OMeС6Н4 (10o); R1=2OMeС6Н4, R2=3-MeС6Н4 (11h); R1=3-MeС6Н4, R2=3-MeС6Н4 (10p); R1=4-FС6Н4, R2=3-MeС6Н4 (10q); R1=3-MeС6Н4, R2=4-FС6Н4 (11i); R1=4-MeС6Н4, R2=3MeС6Н4 (10r); R1=3-MeС6Н4, R2=4-MeС6Н4 (11j).

Методом РСА досліджено кристал, отриманий з суміші продуктів 10f та 11b. Рентгеноструктурний аналіз показав, що в кристалічній упаковці знаходиться суміш ізомерів N(oметоксифеніл)-1-феніл-1,6-дигідропіридин-3-карбоксаміду 10f та 1-(o-метоксифеніл)-Nфеніл-1,6-дигідропіридин-3-карбоксаміду 11b в співвідношенні 2.7:1.

 

(а)       (б)

Будова сполук 10f (а) та 11b (б) за даними рентгеноструктурного аналізу.

Спроби поділу суміші продуктів 10a-r та 11a-j перекристалізацією або колоночною хроматографією не принесли ніяких результатів. Імовірно, це пов'язано з тим, що ізомерні піридин-2-они мають близькі фізичні властивості і значення Rf, що пояснюється подібною будовою.

Будова 2- аміно-1-бензил-4-метилтіо-6-оксо-N-феніл-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксаміду 10d за даними РСА

У той же час введення в реакцію Nбензил-2-ціаноацетаміду з 3,3біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідами 4 призводить до утворення одного продукту реакції – дигідропіридинів 10a-c,e, а не суміші ізомерів 10 та 11 як очікувалося. Будова продукту 10d так само була підтверджена методом РСА.

Сполука 10d представляє собою кристало-сольват з ДМФА та етанолу. На одну молекулу сполуки 10d припадає одна молекула розчинника, при цьому позицію розчинника займає або ДМФА, або етанол з імовірністю 0.75:0.25.

Введення в реакцію з 2-[біс(метилтіо)метилен]малононітрилом N1,N3ди(мтоліл)малонаміду 12 можна отримати структурний ізомер сполуки 10p, відмінний по положенню нітрильних та карбамоїльних груп в 3 та 5 положенні. Сполука 13 флуоресціює при УФ-опромінюванні. Синтетична важливість використання N1,N3діарилмалонаміду – можливість отримувати продукти з однаковими арильними замісниками.

Виявлено, що введення в реакцію з кетендитіоацеталями 4 малонового естеру у EtOH в присутності EtONa призводить до обміну метиленовими компонентами з утворенням сполук 10, або осмоленню реакційної суміші. У той же час 3,3біс(метилтіо)-2-ціаноакриламід 14 реагує з малоновим естером з утворенням сполуки 15, у спектрі ЯМР 1Н якої присутні сигнали аліфатичних протонів і розширений синглет NH піридину при δ 10.1 м.ч.

R = Ph (c), 3-MeC6H4 (p)

Будову сполук 6, 10, 11, 13 та 15 встановлено за допомогою ЯМР 1Н, мас- та ІЧ-спектрометрії, у випадку сполук 10d,f та 11b – також рентгеноструктурним аналізом.

Взаємодія 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламіду з ціаноацетанілідами

Слід зазначити, що хімічні властивості 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламіду 14 кардинально відрізняються від властивостей 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідів 4а-е. Взаємодія 3,3біс(метилтіо)-2-ціаноакриламіду 14 з ціаноацетанілідами 3 у ДМСО/КОН при кімнатній температурі з подальшою нейтралізацією протікає інакше, ніж конденсація ціаноацетанілідів 3 з 3,3біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідами 4а-е.

Використання в реакціях з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламідом 14 сполук 3а,b,e (ДМСО/КОН) призводить до утворення 6-гідроксипіридин-2-ону 6a.

6 R = 3-МеC6H4 (f)

Ціаноацетаніліди 3c,f, що містять бензильний чи м-толільний замісник, реагують з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламідом 14 з утворенням N-арилпіридин-2-онів 6c,f тобто у цьому випадку арилзаміщений атом азоту карбамоїльного фрагменту має більшу нуклеофільність, що призводить до внутрішньомо-лекулярної атаки Nарилзаміщеного фрагмента по карбонільному вуглецю. Імовірно, що на саме такий перебіг реакції впливає використання ДМСО, який стабілізує проміжні сполуки.

Будову сполук 6 та 16 встановленно за допомогою ЯМР 1Н, мас- та ІЧ-спектрометрії.

Конденсації 3,3-біс(метилтіо)акрилонітрилів з 2бензімідазолацетонітрілом

У літературі не описані синтези за участю 2-бензімідазолацетонітрилу як СНкислоти у конденсації з КДТА. Так, вперше показано, що взаємодія 2бензімідазолацетонітрилу 18 з етиловим естером 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакрилової кислоти 5 та 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламідом 14 перебігає регіоселективно і призводить до утворення 1-гідрокси-3-метилтіопіридо[1,2-а]бензімідазол-2,4-дикарбонітрилу 19. Ніяких слідів сполук 20 або 21 виявлено не було.

Встановлено, що конденсація 2-бензімідазолацетонітрилу 18 з 3,3біс(метилтіо)-2-ціано-Nарилакриламідами 4 протікає регіоселективно з утворенням піридо[1,2-а]бензімідазолів 23, а не 5(бензімідазол-2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонітрилів 24.

23 R = Ph (a), 2-MeC6H4 (b), 3-MeC6H4 (c), 2-MeOC6H4 (d)

Синтезовані сполуки 19, 22, 23 флуоресціюють при УФопроміненні, їх будову встановлено за допомогою ЯМР 1Н, мас- та ІЧ-спектрометрії.

Реакції 3,3-біс(метилтіо)акрилонітрилів з СН-кислотами, що містять тіо- та селенамідну групу

Взаємодія 2-[біс(метилтіо)метилен]малононітрилу, етил 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-акрилату і 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламіду з 3-аміно-N-арил-3-тіоксопропанамідами

Конденсація 2-[біс(метилтіо)метилен]малононітрилу 2 з 3-аміно-N-арил-3-тіоксопропанамідами 25 при кімнатній температурі в абсолютному EtOН у присутності EtONa призводить до утворення 2-тіоксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамідів 26, які можуть бути виділені і алкільовані по атому сульфуру; так отримані S-алкілпохідні 27 (метод Б).

25 R = Н (a), Ph (b), 2-MeC6H4 (c), 3-MeC6H4 (d), 2-MeOC6H4 (e); 26 R = Н (a), Ph (b); 27 R = Ph (a), 2-MeC6H4 (b), 3-MeC6H4 (c), 2-MeOC6H4 (d)

У той же час алкілуванням реакційного середовища алілбромідом без виділення сполук 26, були отримані тіоетери 27 (метод А). Так, вихід сполуки 27а за методом А значно вищий, ніж за методом Б. Температури плавлення сполук 27 значно відрізняються від температур плавлення тіонів 26.

Конденсація тіоамідів 25 з етил 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакрилатом 5 (EtONa/EtOH) перебігає регіоселективно з утворенням піридин-2-тіонів 28.

25, 28 R = H (a), Ph (b), 2-MeC6H4 (c), 3-MeC6H4 (d), 2-MeОC6H4 (e)

Знайдено, що введення 3,3-біс-(метилтіо)-2-ціаноакриламіду 14 в реакцію з 3аміно-N-арил-3-тіоксопропанамідами 25 призводить до формування тих же піридинтіонів 28 – фізико-хімічні характеристики структур, отриманих двома шляхами, ідентичні. Сполуки 28а-е мають високу температуру плавлення (більше 300 С).

Будову сполук 26, 27, та 28 встановлено за допомогою ЯМР 1Н, мас- та ІЧ-спектрометрії.

Взаємодія 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідів з 3-аміно- N-арил-3-тіоксопропанамідами, ціанотіоацетамідом та ціаноселенацетамідом

У літературі описано, що кип'ятіння ціанотіоацетаміду 29 з активованими олефінами 4 в EtOH у присутності піперидину призводить до структур 30. У той же час нами встановлено, що взаємодія ціанотіоацетаміду 29 з N-арил-3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-акриламідами 4а-с,е в EtOHабс. у присутності EtONa при кімнатній температурі призводить до cполук 31 з високим виходом. Імовірно, що використання органічної основи відіграє основну роль у напрямку гетероциклізації.

4 R = C6H5 (a); 2-MeC6H4 (b); 2-MeOC6H4 (c); 4FC6H4 (e)

Взаємодію N-арил-3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламідів 4а-е з ціаноселенацетамідом 32 проводили в абсолютному EtOH у присутності Et3N під аргоном. Осад, що утворився, являв собою суміш піридин-2-селенона 33 і відповідного функціоналізованого піридину 1b,d,e,g. Очікуваних 2-аміно-N-арил-4-метилтіо-6-селеноксо-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамідів 34 одержано не було. Склад суміші був визначений за допомогою хромато-мас- та ЯМР 1Н спектроскопії.

4 R = C6H5 (a); 2-MeC6H4 (b); 2-MeOC6H4 (c); 4FC6H4 (e)

Конденсація 3-аміно-N-арил-3-тіоксопропанамідів 25 з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арил-акриламідами 4 протікає у двох конкуруючих напрямках і призводить до 2-тіоксо-1,2-дигідро-піридин-3,5-дикарбоксамідів 35 або 2-аміно-N,1-діарил-6-оксо-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3карбоксамідів 10k, 11a,d.

35 R1=Ph, R2=2-MeOC6H4 (а), R1=3-MeC6H4, R2=2-MeOC6H4 (b), R1=2-MeC6H4,   R2=2-MeC6H4 (c)

Введенням в реакцію з метиленактивними тіоамідами 25 N-бензил-2-ціано-3,3-біс(метилтіо)акриламіду 4f в EtOH у присутності EtONa був отриманий піридин-2-он 36, імовірно, гідроліз відбувався на стадії утворення інтермедіату за рахунок води спиртового азеотропу.

Була досліджена можливість проведення трьохкомпонентної конденсації СНкислоти 25b, активованого алкену 4c та алілброміду, так було отримано 2(алілтіо)-6-аміно-N5-(ометоксифеніл)-4-метилтіо-N3-(o-толіл)піридин-3,5-дикарбоксамід 37.

Будову сполук 31, 33, 35, 36 та 37 встановлено за допомогою ЯМР 1Н, мас- та ІЧ-спектрометрії.

Результати випробування на протимікробну та протигрибкову активність та віртуального скринінгу біологічної активності отриманих халькогенвмісних похідних нікотинаміду

Протимікробна активність вивчалася на 7 видах патогенних штамів бактерій та грибків на агарі Мюллера-Хінтона та Сабуро. У результаті первинного скринінгу спектра протимікробної активності сполук 1g,h, 8b, 28b и 35a in vitro на агаровому середовищі показали наявність певної фунгіцидної та антибактеріальної дії у сполук 8b и 28b. 2-Меркапто-4-метилтіо-6-оксо-N-феніл-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамід 28b має активність стосовно штамів Staphylococcus aureus, Bacillus licheniformis та Candida albicans. 5-Аміно-4-метилтіо-2-оксо-7-тіоксо-1пфторофеніл-1,2,7,8-тетрагідро-1,8-нафтирідин-3,6-дикарбонітрил 8b показав активність стосовно Bacillus licheniformis.

Попередню логіко-структурну оцінку вірогідної біологічної активності отриманих сполук здійснювали за допомогою комп'ютерної програми PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), яка прогнозує можливі види біологічної активності, використовуючи структурну формулу хімічної сполуки із застосуванням математичного алгоритму для встановлення залежності «структура-активність».

Нами були протестовані отримані функціоналізовані 2-халькогензаміщені аміди та нітрили нікотинової кислоти. Отримані дані показали, що ряд синтезованих сполук може бути перспективним для перевірки на протиалергічну, протиастматичну, протизапальну, протипухлинну та інші види активності, виявляти антагонізм хемокін рецепторів СХС1R та бути ефективними в лікуванні хронічної обструктивної хвороби легень. Деякі сполуки мають достатньо високий показник, що свідчить про перспективність перевірки їх біологічної дії як протипухлинних препаратів.

ВИСНОВКИ

У результаті проведення досліджень досягнуто основну мету дисертаційної роботи – синтезовано функціоналізові нітрили та аміди 2-халькогеннікотинової кислоти, встановлено закономірність гетероциклізацій функціоналізованих 3,3біс(метилтіо)акрилонітрилів з метиленактивними нітрилами, тіоамідами, ціанохалькогенацетонітрилами в умовах реакції нуклеофільного вінільного заміщення. На підставі отриманих результатів були зроблені наступні висновки:

1. 3,3-Біс(метилтіо)акриламіди у конденсації з СН-кислотами найчастіше виступають постачальниками трьохвуглецевого фрагменту та рідко підлягають обміну метиленовими компонентами.

2. Етил 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакрилат вступає у взаємодію з метиленактивними нітрилами та тіоамідами регіоселективно за участю в гетероциклізації естерної групи.

3. Конденсація 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламіду з ціаноацетанілідами відбувається у трьох конкуруючих напрямках з утворенням 2-аміно-N-арил-4-метилтіо-2-оксо-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамідів, 1-арил-6-гідрокси-4-метилтіо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів та 6-гідрокси-4-метилтіо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилу.

Введення в реакцію з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламідом 2бензімідазолацетонітрилу, або 3-аміно-N-арил-3-тіоксопропанамідів, призводить до продуктів внутрішньомолекулярного переамінування – 1-гідрокси-3-метилтіопіридо[1,2-а]бензімідазол-2,4-дикарбонітрилу, або N-арил-2-меркапто-4-метилтіо-6-оксо-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамідів.

4. Взаємодія ціаноацетанілідів з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідами перебігає в декількох конкуруючих напрямках: з утворенням суміші двох структурних ізомерів N,1-діарил-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамідів, або N-арил-6-гідрокси-4-метилтіо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів.

5. При введенні в реакцію з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідами ціаноацетаніліду з бензильним фрагментом, в якому нуклеофільність атому нітрогену збільшена, утворюється тільки один ізомер: 2-аміно-1-бензил-4-метилтіо-6-оксо-N-арил-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамід.

6. Суміш структурних ізомерів - 2-аміно-4-метилтіо-N-о-метоксифеніл-6-оксо-1-феніл-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксаміду та 2-аміно-4-метилтіо-1-о-метоксифеніл-6-оксо-N-феніл-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксаміду утворює кристал з внеском обох компонентів у кристалічну структуру 0.73 (7): 0.27 (7), відповідно.

7. Конденсація активованих олефінів – 2-[біс(метилтіо)метилен]малононітрилу, етил 3,3біс(метилтіо)-2-ціаноакрилату, 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламіду та 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідів з 2-бензімідазолацетонітрилом відбувається з участю у внутрішньомолекулярній гетероциклізації адукту азольного атому нітрогену бензімідазолу з утворенням піридо[1,2-a]бензімідазолів. Останні отримані з карбамоїльною або нітрильною групами у другій позиції гетероциклу.

8. Взаємодія активованих олефінів – 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідів з ціанотіоацетамідом призводить до елімінування анілінових фрагментів і утворенню натрій 3,5-диціано-4-метилтіо-6-оксо-1,6-дигідропіридин-2-тіолату. Введення в реакцію з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідами ціаноселеноацетаміду призводить до елімінування селеноводню і утворенню 6аміно-N-арил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів.

9. Конденсація 3,3-біс(метилтіо)акриламідів з 3-аміно-N-арил-3-тіоксопропанамідами призводить до 2-тіоксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамідів, що легко піддаються алкілуванню по атому сульфуру з утворенням тіоетерів.

10. Синтезовані нікотинаміди та нітрили легко піддаються гідролізу по метилсульфанільній групі, вступають в реакцію з ціанотіоацетамідом.

11. 2-Меркапто-4-метилтіо-6-оксо-N-феніл-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамід 28b проявляє активність по відношенню до Staphylococcus aureus, Bacillus licheniformis, Candida albicans, а 5-аміно-4-метилтіо-2-оксо-7-тіоксо-1-п-фторофеніл-1,2,7,8-тетрагідро-1,8-нафтирідин-3,6-дикарбонітрил 8b проявляє активність по відношенню до Bacillus licheniformis. Аналіз біологічної активності отриманих сполук за допомогою комп'ютерної програми PASS показав вірогідну протиастматичну, протиалергічну, протипухлинну активність, антагонізм хемокіни рецепторів СХС1R та ефективність в лікуванні хронічної обструктивної хвороби легень.

Основні результати дисертаційного дослідження опубліковано в роботах:

1. Конкурирующие процессы в конденсации 3,3-бис(метилтио)-2-циано-N-арилакриламидов с цианоацетанилидами / В. Д. Дяченко, О. С. Битюкова, А. Д. Дяченко, О. В. Шишкин // Журн. общ. химии. 2011. Т. 81, вып. 5. –            С. 857–868. Здобувач виконав експериментальну роботу, встановив будову синтезованих сполук, взяв участь в обговоренні результатів та написанні статті.

2. Дяченко В. Д. Региоселективность гетероциклизации 2-замещённых 3,3бис(метилсульфанил)акрилонитрилов с 2-бензимидазолацетонитрилом / В. Д. Дяченко, О. С. Битюкова, А. Д. Дяченко // Химия гетероцикл. соединений. – 2010. – № 8. – С. 1162–1164. Здобувач виконав експериментальну роботу, встановив будову синтезованих сполук, взяв участь в обговоренні результатів та написанні статті.

3. Дяченко В. Д. Химические свойства цианоацетанилидов и синтез на их основе биологически активных соединений / В. Д. Дяченко, Р. П. Ткачев, О. С. Битюкова // Журн. орган. химии. – 2008. – Т. 44, вып. 11. – С. 1591–1604. Здобувач виконав збір та систематизацію літературних даних, взяв участь в написанні статті. 

4. Синтез і модифікація похідних 6-амінопіридин-2-тіолу / Р. П. Ткачов, В. Д. Дяченко, В. П. Ткачова, О. С. Бітюкова, О. Д. Дяченко // Наук. вісн. Чернівец. ун-ту. Серія : Хімія. – 2007. – Вип. 364. – С. 60–66. Здобувач виконав синтез похідних сполук, взяв участь в обговоренні результатів та написанні статті.

5. Битюкова О. С. Получение 2-амино-N3,N5-диарил-4,6-бис(алкилтио)пиридин-3,5-дикарбоксамидов / О. С. Битюкова, В. Д. Дяченко // ХХІІ Укр. конф.з орган. хімії, 20–25 верес. 2010 р. : тези доп. – Ужгород, 2010. – С. 158. Здобувачем проведено синтез раніше невідомих піридин-2-тіоксо-3,5-дикарбонітрилів та їх алкільованих похідних.

6. Бітюкова О. С. Конкуруючі напрямки в конденсації 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідів с ціаноацетанілідами / О. С. Бітюкова, В. Д. Дяченко // Домбровські хімічні читання 2010 : ІV Укр. конф., 17–20 травня 2010 р. : тези доп. – Львів, 2010. – С. 47. Здобувачем виконано експериментальну частину, встановлено будову синтезованих сполук.

7. Бітюкова О. С. Синтез та алкілування 2-меркапто-4-метилтіо-5-циано-піридин-3-карбоксамідів / О. С. Бітюкова, В. Д. Дяченко // Координационные соединения: синтез и свойства : междунар. науч.-практ. конф., посвящ. памяти члена-кор. проф. Г. А. Ковтуна, 13–15 мая, 2010 г. : тез. докл. – Нежин, 2010. – С. 23. Здобувачем проведено синтез раніше невідомих 2-меркаптонікотинамідів та їх алкільованих похідних.

8. Бітюкова О. С. 2-(Біс(алкілтіо)метилен)малононітрил у синтезі нових похідних 6-аміно-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів / О. С. Бітюкова , В. Д. Дяченко // Хімічні проблеми сьогодення : Четверта Всеукр. наук. конф. студ., асп. і молодих вчен., 16–18 березня 2010 р. : тези доп. – Донецьк, 2010. – С. 129. Здобувачем проведено синтез та деякі перетворення 6-аміно-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів.

9. Bityukova O. S. Convenient synthesis of fused nitrogen-containing heterocycles using ketene N,N-acetals / OSBityukova, VD. Dyachenko, AD. Dyachenko // Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles : V International Conference, 5–9 October, 2009 : abstr. Kharkov, 2009. – P. Р-30. Здобувачем показано умови синтезу функціоналізованих піридо[1,2-a]бензімідазолів та 6-окси-нікотинамідів.

10. Бітюкова О. С. Просте отримання нових нітрогенвмісних конденсованих систем на основі 2-(1Н-бензо[d]імідазол-2-іл)ацетонітрилу / О. С. Бітюкова, В. Д. Дяченко  // Хімічні проблеми сьогодення : Третя Всеукр. наук. конф. студ., асп. і молодих учен., 17–19 березня 2009 р. : тези доп. – Донецьк, 2009. – С. 90. Здобувачем показана регіоселективність перебігання конденсації етил 3,3біс-(метилтіо)-2-ціаноакрилату з 2-бензімідазолацетонітрилем, запропоновано шляхи подальшої модифікації отриманих сполук.

АНОТАЦІЯ

Бітюкова О.С. Функціоналізовані 3,3-біс(метилтіо)акрилонітрили в синтезі 2халькогензаміщених амідів та нітрилів нікотинової кислоти. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03  органічна хімія.  Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна, Харків, 2011.

Дисертаційна робота присвячена синтезу функціоналізованих нітрилів і амідів 2халькогеннікотинової кислоти та їх аналогів з нітрильною, карбамоїльною та етоксикарбонільною групами в п'ятому положенні гетероциклу.

У ході роботи виявлені особливості взаємодії 3,3-біс(метилтіо)акрилонітрилу з ціаноацетанілідами, малоновим естером, 2-бензімідазолацетонітрилом, 3-аміно-N-арил-3-тіоксопропанамідами та ціанотіо(селен)ацетамідом. Продемонстровані деякі синтетичні можливості одержаних сполук.

На агарі Мюллера-Хінтона та Сабуро було проведено дослідження протимікробної дії п’яти синтезованих сполук. Проведено аналіз біологічної активності отриманих сполук за допомогою комп'ютерної програми PASS, яка показала перспективність дослідження біологічної активності синтезованих сполук.

Ключові слова: 3,3-біс(метилтіо)акрилонітрил, кетендитіоацеталь, СН-кислота, метиленактивна сполука, 4-метилтіо-2-оксо(тіоксо)-1,2(1,6)-дигідропіридин-3-карбоксамід (карбонітріл), нікотинамід, нікотинонітрил.

АННОТАЦИЯ

Битюкова О.С. Функционализированные 3,3-бис(метилтио)акрилонитрилы в синтезе 2халькогензамещенных амидов и нитрилов никотиновой кислоты. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03  органическая химия.  Харьковский национальный университет имени В. Н. Каразина, Харьков, 2011.

Диссертационная работа посвящена изучению реакции гетероциклизации 3,3бис(метилтио)акрилонитрилов с метиленактивными соединениями, содержащими нитрильную, амидную и тиоамидную группы в α-положении. Проведен синтез функционализированных нитрилов и амидов 2халькогенникотиновой кислоты и их аналогов с нитрильной, карбамоильной и этоксикарбонильной группами в пятом положении гетероцикла.

В ходе работы выявлены особенности взаимодействия 3,3бис(метилтио)акрилонитрилов с цианоацетанилидами, малоновым эфиром, 2бензимидазолацетонитрилом, 3-амино-N-арил-3-тиоксопропанамидами и цианотио(селен)ацетамидом. Показано, что 3,3-бис(метилтио)акриламиды в конденсациях с СН-кислотами чаще всего выступают как поставщики трехуглеродного фрагмента и редко подвергаются обмену метиленовыми компонентами.

Установлено, что этил 3,3-бис(метилтио)-2-цианоакрилат вступает во взаимодействие с метиленактивными нитрилами и тиоамидами региоселективно с участием в гетероциклизации сложноэфирной группы с образованием пиридин-2-онов.

Конденсация 3,3-бис(метилтио)-2-цианоакриламида с 2бензимидазолацетонитрилом или 3-амино-N-арил-3-тиоксопропанамидом приводит к продуктам внутримолекулярного переаминирования: 1-гидрокси-3-метилтиопиридо[1,2-а]бензимидазол-2,4-дикарбонитрилу, или N-арил-2-меркапто-4-метилтио-6-оксо-5-циано-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидам.

Изучены конкурирующие процессы в конденсации 3,3-бис(метилтио)-2-цианоакриламида и 3,3-бис(метилтио)-2-циано-N-арилакриламидов с цианоацетанилидами, установлено, что взаимодействие протекает в нескольких конкурирующих направлениях.

Так, конденсация 3,3-бис(метилтио)-2-циано-N-арилакриламидов с цианоацетанилидами приводит, в одном из случаев, к образованию смеси структурных изомеров, из которой был выращен и исследован методом РСА кристалл, состоящий из 2-амино-4-метилтио-N-о-метокси-фенил-6-оксо-1-фенил-5-циано-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида и 2амино-4-метилтио-1-ометоксифенил-6-оксо-N-фенил-5-циано-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида со вкладом обоих компонентов в кристаллическую структуру 0.73(7):0.27(7), соответственно. При введении в реакцию с 3,3-бис(метилтио)-2-циано-N-арилакриламидами цианоацетанилида с бензильным фрагментом, в котором нуклеофильность азота увеличена, образуется только один изомер с бензильным заместителем в первом положении пиридиновой системы.

Обнаружено, что конденсация активированных олефинов с 2бензимидазолацетонитрилом протекает с участием во внутримолекулярной гетероциклизации азольного атома азота бензимидазола с образованием пиридо[1,2a]бензимидазолов, которые были получены с карбамоильной и нитрильной группами во втором положении.

В работе исследовано взаимодействие активированных олефинов 3,3бис(метилтио)-2-циано-N-арилакриламидов с цианотиоацетамидом, которое приводит к элиминированию анилиновых фрагментов и образованию натрий 3,5дициано-4-метилтио-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-тиолата. Введение в реакцию с 3,3-бис(метилтио)-2-циано-N-арилакриламидами цианоселеноацетамида приводит к элиминированию селеноводорода и образованию 6амино-N-арил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилов, ожидаемых 2-амино-N-арил-4-метилтио-6-селеноксо-5-циано-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидов получить не удалось.

Конденсацией 3,3-бис(метилтио)акриламидов с 3-амино-N-арил-3-тиоксопропанамидами получены 2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамиды, которые легко подвергаются алкилированию по атому серы с образованием тиоэфиров.

Показано, что никотинамиды и нитрилы легко подвергаются гидролизу по метилсульфанильной группе, вступают в реакцию с цианотиоацетамидом. Так на основе полученных продуктов синтезированы новые соединения – 2-оксо-7-тиоксо-1,2,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридины, 1-арил-4-гидроксо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилы, 2,4-диалкилтионикотинамиды.

На агаре Мюллера-Хинтона и Сабуро было проведено исследование противомикробного действия пяти синтезированных соединений. Обнаружена активность по отношению к Staphylococcus aureus, Bacillus licheniformis и Candida albicans. В том числе, 2-меркапто-4-метилтио-6-оксо-N-фенил-5-циано-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид проявляет активность по отношению Staphylococcus aureus и является перспективным для дальнейших исследований.

Анализ вероятной биологической активности полученных соединений с помощью компьютерной программы PASS показал перспективность ее исследования. Так, с высокой вероятностью полученные 2халькогензамещенные амиды и нитрилы никотиновой кислоты проявят противоастматическую, противоаллергическую, противоопухолевую активность, антагонизм хемокин рецепторов СХС1R, эффективность в лечении Хронической обструктивной болезни лёгких.

Основная масса синтезированных никотиннитрилов и амидов флуоресцирует при УФоблучении.

Ключевые слова: 3,3-бис(метилтио)акрилонитрил, кетендитиоацеталь, СНкислота, метиленактивное соединение, 4метилтио-2-оксо(тиоксо)-1,2(1,6)-дигидропиридин-3-карбоксамид(карбонитрил), никотинамид, никотинонитрил.

ABSTRACT

Bityukova O.S. Functionalized 3,3-bis(methylthio)acrylonitriles in the synthesis of 2-chalcogen substituted amides and nitriles of nicotinic acid. – Manuscript.

Thesis for degree of the Candidate of Sciences in Chemistry. Speciality 02.00.03  organic chemistry.  Kharkov V. N. Karazin National University, Kharkov, 2011.

Dissertation is devoted to the synthesis of functionalized 2-chalcogen substituted amides and nitriles of nicotinic acid and their annelated analogs with a nitrile, carbamoyl and ethoxycarbonyl groups in the fifth position of the heterocycle.

Features of reaction between 3,3-bis(methylthio)acrylonitrile and cyanoacetanilides, malonic ester, 2-benzoimidazolacetonitrile, 3-amino-N-phenyl-3-thioxopropanamides and cyanoethanethio(seleno)amide were found. Some synthetic properties of obtained compounds were demonstrated.

Antibacterial activity of synthesized compounds was studied using Mueller-Hinton and Sabouraud agar. The analysis of synthesized compounds performed with computer program PASS has shown a promising biological activity.

Key words: 3,3-bis(methylthio)acrylonitrile, ketenedithioacetal, CH-acid, methylene active compound, 4-(methylthio)-2-oxo(thioxo)-1,2(1,6)-dihydropyridine-3-carboxamide (carbonitrile), nicotinamide, nicotinenitrile.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

19293. Протоколы аутентификации 165 KB
  Лекция 9 Протоколы аутентификации Аутентификация пользователя применяется для обеспечения того что в сеть будет допущен только авторизованный пользователь также как и к специальным ресурсам внутри сети. Методы используемые для аутентификации пользователя это
19294. Антивирусная защита 162 KB
  Лекция 10 Антивирусная защита Существует класс программ которые были изначально написаны с целью уничтожения данных на чужом компьютере похищения чужой информации несанкционированного использования чужих ресурсов и т. п. или же приобрели такие свойства вследствие ...
19295. Служба директорий Active Directory 3.58 MB
  Лекция 11 Служба директорий Active Directory Для централизованного управления большими сетями охватывающими несколько миллионов пользователей и компьютеров и быстрого доступа к ресурсам Windows 2003 использует службу каталогов Active Directory. Под каталогом в данном случае понима...
19296. Пользователи и группы 6.31 MB
  Лекция 12 Пользователи и группы Группы Windows 2003/XP Основным инструментом для управления возможностями пользователей в Windows 2003 является понятие группы. Под группой понимается набор учетных записей пользователей. Использование групп упрощает управление ресурсами сист...
19297. Файловые системы Windows XP Professional/Server 2003 303.5 KB
  Лекция 13 Файловые системы Windows XP Professional/Server 2003 Файловая система является одним из самых важных компонентов сетевой операционной системы. В первую очередь сеть создается для разделения данных и от того каким образом организованы эти данные зависят и произво...
19299. Сетевая печать 328 KB
  Лекция 14 Сетевая печать В сетях Windows 2003 используются печатающие устройства подключенные к рабочим станциям XP и серверам приложений контроллерам доменов принтеры со встроенными сетевыми интерфейсами. Все эти способы подключения позволяют разделять ресурсы пе
19300. Защита информации в сетях Windows 20000 2.2 MB
  Лекция 15 Защита информации в сетях Windows 20000 Защита информации в сетях Windows 2003 предполагает использование локальной политики безопасности на рабочих станциях и системы безопасности обеспечиваемой Active Directory по доступу к ресурсам домена или доменов. В Windows 2003 опреде
19301. Интернет-приложения. Средства телекоммуникаций. Поисковые машины. Новостные ленты. Интернет-магазины. Электронная коммерция 607 KB
  Лекция 16 Интернетприложения. Средства телекоммуникаций. Поисковые машины. Новостные ленты. Интернетмагазины. Электронная коммерция Интернетприложения. Средства телекоммуникаций Наиболее распространенные современные средства общения для своей работы использ