70017

МЕТОДЫ СИНТЕЗА ПИРАЗОЛОИЗОХИНОЛИНОВ

Дипломная

Химия и фармакология

Поскольку соответствующие агликоны обладают сравнительно низкой нуклеофильностью их непосредственное использование в условиях реакции Кенигса-Кнорра приводит к низким выходам. Использование фенолятанионами в качестве нуклеофильных агентов для получения...

Русский

2014-10-14

259.94 KB

4 чел.

СВЕДЕНИЯ О ДИПЛОМНОЙ РАБОТЕ

Дипломная работа "______" изложена на 48 страницах машинописного текста; иллюстрирована 6 таблицами, 27 схемами. Список литературных источников, упоминаемых в тексте, включает 26 работ.

Экспериментальная часть работы выполнена на кафедре органической и биологической химии ТНУ имени В.И. Вернадского в 2013-2014 годах по плану НИР кафедры.


ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

4

1. ВВЕДЕНИЕ

5

2. ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЕ АРОМАТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

7

3. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ПИРАЗОЛОИЗОХИНОЛИНОВ

16

  3.1. Циклизация орто-арилзамещенных аминогетаренов с карбонильными соединениями

18

  3.2. Циклизация орто-арилзамещенных аминогетаренов азотистой кислотой

27

4. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

30

5. ОХРАНА ТРУДА И БЕЗОПАСНОСТЬ В ЧЕРЕЗВЫЧАЙНЫХ СИТУАЦИЯХ

34

  5.1. Карбонат калия

36

  5.2. Ацетонитрил

36

  5.3. Хлороформ

37

  5.4. Изопропиловый спирт

37

  5.5. Ацетон

38

  5.6. Краун-эфир

38

  5.7. Электробезопасность

39

6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

42

ВЫВОДЫ

44

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

45


ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ТГБК – Тетрагидро-β-карболин

ТГИ – Тетрогидроимидазопиридин

ТГИХ – Тетрагидроизохинолина

ТСХ – Тонкослойная хроматография

15К5 – 15-Краун-5

ЯМР – Ядерный магнитный резонанс

Ме – Метил

LD – Летальная доза

Ph – Фенил


1. ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в гликозидном синтезе, универсальных подходов, регио- и стереоселективно, и с высокими выходами приводящих к гликозидам определенного строения, не существует. Поэтому в химии аномерного центра центральное место занимает развитие существующих и разработка новых селективных и эффективных методов построения гликозидной связи [1].

В 60-х годах прошлого века были сформулированы основные принципы межфазного катализа [2-5]. В настоящее время можно сказать, что по широте охвата типов химических реакций катализ в двухфазных системах представляет собой уникальное явление, и широко применяется в тонком и малотоннажном органическом синтезе. Данный подход нашел широкое распространение и в химии углеводов, наряду с известными методами гликозидного синтеза [1-4]. Наряду с очевидным достоинством межфазного катализа – высокие выходы продуктов и стереоспецифичностью, следует отменить и  существенные недостатки – использования избытка реагентов и водных растворов оснований, затрудняющих гликозилирование соединений, неустойчивых в этих условиях. Но, несмотря на это, межфазные каталитические процессы остаются весьма ценными в синтетической химии углеводов.

Введение углеводных остатков в молекулы биологически активных соединений или природных соединений позволяет решить ряд важных научных и практических задач. Гликозилирование антибиотиков, противоопухолевых, антивирусных препаратов модифицировало действие исходных гликозил-акцепторов по сравнению с негликозилированными аналогами. Применяемые в этих целях моно- или олигосахариды, как правило, не токсичны для организма человека и животных, что делает такой способ модификации весьма перспективным. Полученные новые флуоресцентно меченые гликопептиды оказались актуальными для изучения механизма действия гликопептидов, β-глюкуронидаз, сиалидаз и т.д.

Синтезировано большое количество как 1,2-транс-, так и 1,2-цис-гликозидов, пригодных для подобных исследований, поэтому продолжение изучения синтеза ключевых промежуточных соединений остается актуальным в настоящее время и является целью настоящей дипломной работы.


2. ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЕ АРОМАТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Первые шаги в химическом синтезе гликозидов были сделаны Михаэлем (1879),Фишером (1893), Кенигсом и Кнорром (1901), Гельферихом и Олстом (1962), Лемье с сотрудниками (1975) и Паулсеном (1982) и способствовали пониманию стереоспецифичности образования Oгликозидной связи. К методу Кенигса-Кнорра близко примыкает синтез арилгликозидов из ацилгалогеноз. Поскольку соответствующие агликоны обладают сравнительно низкой нуклеофильностью, их непосредственное использование в условиях реакции Кенигса-Кнорра приводит к низким выходам. Поэтому эти соединения вводят в конденсацию с ацилгалогенозами в виде солей. Так, гликозиды фенолов получают, конденсируя феноляты натрия или калия с ацилгалогенозами в водном ацетоне.

Первый синтез фенилглюкозида в основных условиях осуществлен американским химиком А. Михаэлем в 1879 г. взаимодействием полного ацетата α-D-глюкопиранозилхлорида 1с фенолятом натрия 2 в 96% этаноле (схема 1) [3]. Использование фенолят-анионами, в качестве нуклеофильных агентов для получения О-β-арилгликозидов сопровождается частичным дезацетилированием как исходных гликозил-доноров, так и целевых продуктов реакции, гидролизом связи С-1 – галоген, что обусловливает низкие выходы получения соответствующих гликозидов. Высокая нуклеофильность фенолят-иона позволяет проводить эту реакцию с высоким выходом и в мягких условиях, причем гидролиз ацилгалогеноз не успевает пройти в заметной степени и не может служить серьезной помехой основной реакции. Конденсация, как правило, приводит к 1,2-транс-гликозидам.

Схема 1


Аналогичным образом для введения в положение  1 остатков карбоновых или минеральных кислот используют конденсацию ацилгалогеноз с соответствующими ртутными или серебряными солями. В этих случаях реакцию проводят при нагревании в индифферентных растворителях. Таким путем, например, синтезируют 1-О-фосфаты альдоз. Таким образом для синтеза арилгликозидов применялись в основном два метода. Первый основан на сплавлении полных ацетатов сахаров с фенолами в присутствии различных кислотных катализаторов [6]. Второй заключается во взаимодействии фенолятов щелочных металлов с ацилгликозилбромидами или ацилгликозилхлоридами в водном ацетоне или смеси спирт-хлороформ [7]. Известны также многочисленные модификации метода Гельфериха [8].

Ни один из указанных методов не является универсальным. Наиболее общий из них, метод сплавления, применим лишь для низкоплавких монофункциональных фенолов. Второй по значению метод, основанный на использовании фенолятов, не пригоден для синтеза арилгликозидов с электронодонорными заместителями в ядре [7], а также для синтеза производных некоторых сахаров, например рамнозы [9]. Модификации метода Гельфериха не могут быть использованы в случае полифункциональных фенолов [10]. Таким образом, известные методы синтеза страдают серьезными недостатками при гликозилировании полифункциональных фенолов, несущих электронодонорные заместители, а также при распространении их на некоторые классы углеводов, типа пентоз или дезокси-гексоз.

Развитие методов межфазного катализа в этой области биоорганической химии позволило получить малодоступные другими методами производные, существенным образом повысить селективность ряда процессов и значительно увеличить выходы продуктов многих химических превращений моносахаридов.

Для качественной и количественной оценки работы ферментов, рассматриваются объекты как природного происхождения, так и синтетические. Например, агликоноподобных α-кетозидаз должны обеспечивать легкое их обнаружение с помощью спектроскопических свойств. Арильные производные N-ацетилнейраминовой кислоты оказались удобными для данных исследований. Ряд методов для стереоселективного получения α-кетозидов из N-ацетилнейраминовой кислоты, широко описаны в литературе и содержат ряд недостатков. Например, по методу Кенигса-Kнoрра получение подобных производных требовало применение дорогих катализаторов, предусматривало многостадийный процесс или продолжительный синтез, протекающий зачастую с низкими выходами. Одной из причин невысоких выходов являлась низкая растворимость образующихся солей ароматических соединений в органических растворителях. Проведение реакции в межфазных условиях позволяла исключить эти недостатки. Так, Джордж Ротермель с сотрудниками показал, что гликозилирование  Nацетилнейраминовой кислоты в условиях межфазного катализа в системе «хлороформ-водного раствора щелочи» с применением в качестве катализатора бензилтриэтиламмоний хлорида (ТЭБАХ) позволило получить известные и новые арил-α-кетозиды с высокой стереоселективностью. Реакция протекала быстро и приводила к хорошим выходам арилпроизводных. Например, 4-метилумбеллиферил α-кетозид, являющийся стандартным субстратом нейраминидаз, в данных условиях получен с выходом 70%. Для получения 4-метилумбеллифирильного производного необходимо использование 0,1 н. раствора основания. Уменьшение и увеличение концентрации раствора щелочи приводило к протеканию побочных процессов: гидролиз гликозил-галогенида; деструкция 4-метилумбеллиферона. Авторам работы удалось синтезировать новый кетозид флуоресцеин Nацетилнейраминовой кислоты. Монокетозид получен с выходом 40%, тогда как метод Кенигса-Kнoрра приводил к получению гликозида с выходом ниже 10%. В условиях межфазного катализа идентифицировано образование в небольших количествах побочного продукта – биспроизводного Nацетилнейраминовой кислоты, выделение которого не представлял затруднений, что еще раз показывает преимущество данного подхода, в отличие от метода Кенигса-Kнoрра.

Схема 2

Авторами работы [1] на примере N-ацетилированных 4нитрофенилгликозидов  была показано возможность получения соединений, потенциально являющихся хромогенными субстратами для изучения гиалуронидазы. После предварительной этерификации и ацетилированиигиалуроновой кислоты получены исходные для синтеза 4нитрофенилгликозидов.  Гликозилирование проводилось в условиях межфазного катализа в системе «метиленхлорид – 1М раствор карбонат калия» с применением в качестве катализатора тетрабутиламмония гидросульфата (ТБАГ). Получение 4-нитрофенилглюкозида хондроитина проводили аналогичным образом. Замена 1-О-ацильного производного на метилгликозидгиалуроновой кислоты приводило к невысоким выходам 4нитрофенилглюкозида. Причиной этого является низкая концентрация образующего в реакционной системе α-бромида гиалуроновой кислоты.


Схема 3

Новые гидрогели, полученные с низкой молекулярной массой, в последние годы привлекают значительный интерес из-за их уникальных функций и возможностей применения. Это получение новых органических мягких материалов,  матричный синтез, лекарственные препараты и применение их в методах разделения. Синтезированы подобные соединения с разными структурными фрагментами, например, включающими углеводы, аминокислоты, мочевину и холестерин. Подобные органические гели или гидрогели могут образовывать наноразмерные структуры (волокна, ленты, трубы). Ранее Шинкай и его сотрудники [9] исследовали ряд гидрогелей, состоящих из производных глюкозы. Механизм формирования самоорганизующихся структур гидрогелей широко обсуждался. Было установлено, что водородные связи между гидроксильными фрагментами сахара и амидными группами агрегата определяли общую морфологию. На основе морфологического строения гидрогелей были получены волокна и витые ленты, в то время как трубчатые структуры не образовывались. Работа ЧинуаБао с сотрудниками явилась продолжением исследований в этой области. Они показали, что подобные гидрогели могут быть получены реакцией замещенных фенилглюкозидов с первичными аминами с образованием оснований Шиффа. В таких соединениях π-π взаимодействия между основаниями Шиффа играют важную роль в образовании гидрогеля, за исключением водородных связей между гидроксильными группами. Взаимодействием ацетобромглюкозы в условиях межфазного катализа получен пформилглюкозид с выходом 55%. Реакция проводилась в системе хлороформ – водный раствор карбоната калия в присутствии тетрабутиламмоний бромида.

Схема 4

Авторами работы [2] было показано, что использование рнитрофенил-2-О-α-L-фукопиранозил-β-D-галактопиранозида в качестве субстрата позволяло обнаружить α-L-фукозидазу, имеющую специфичность к α-(1→2)-связи. р-Нитрофенил-3,4,6-три-O-ацетил-β-D-галактопиранозид получен в условиях межфазного катализа. Реакция 3,4,6-три-О-ацетил-2-O-(2,3,4-три-О-ацетил-α-L-фукопиранозил)-α-D-галактопиранозилбромид с р-нитрофеноксидом протекала в среде метиленхлорида в присутствии амберлиста А-26 с выходом продукта реакции 34%.

Схема 5

Замещенные фенилгликозиды широко используется для обнаружения ферментативного расщепления гликозидной связи. В работе [2] был получен ряд замещенных фенил-2-ацетамидо-2-дезокси-α- и βDглюкопиранозидов. Замещенные фенил-2-ацетамидо-2-дезокси-β-D-глюкопиранозиды были получены реакцией α-хлорида Nацетилглюкозамина с фенолятом натрия по методу Кенигса-Кнора. Взаимодействием сполна ацетилированных глюкозамина с различными фенолом в присутствии безводного хлорида цинка получены соответствующие αгликозиды (схема 6). Выходы α- и β-D-глюкопиранозидов приведены в таблице 1.

Схема 6

Таблица 1.

Выходы замещенных фенил 2-ацетамидо-2-дезокси-D-глюкопиранозидов

Заместители

Формула

Выход

Фенил-3,4,6-три-O-ацетил-2-ацетомидо-2-диокси-α-D-глюкопиранозид

p-CH3O

C21H27O10N

17

p-CH3

C21H27O9N

30

m-CH3

C21H27O9N

24

p-Cl

C20H24O9NCl

17

m-Cl

C20H24O9NCl

16

Фенил-3,4,6-три-O-ацетил-2-ацетомидо-2-диокси-β-D-глюкопиранозид

p-CH3O

C21H27O10N

13

p-CH3

C21H27O9N

27

m-CH3

C21H27O9N

38

p-Cl

C20H24O9NCl

8

m-Cl

C20H24O9NCl

11


Ранее авторами работы синтезирован ряд гликозидов трет-бутил-4-гидрохинонас целью изучения их антиоксидантных свойств. Подобные соединения ингибируют липидное окисление. В качестве исходных гликозил-доноров рассматривались сполна ацетилированная D-глюкоза, D-галактоза и 2-дезокси-2-бутанамидоглюкопиранозилхлорид. Были изучены условия гликозилирования трет-бутил-4-гидрохинона (таблица 2). Во всех случаях реакция протекала с образованием смеси аномеров. Суммарный выход α- и β-гликозидов составил от 33 до 40%. Образование продуктов с βконфигурации гликозидной связи наблюдалось в большей степени (табл. 1).В качестве побочного продукта идентифицирован гликозид (24) с выходом 2% (схема). Использование трифлата иттербия (Yb(OTf)3) уменьшало время реакции, но не влияет на выход продуктов и стереоселективность реакции. Взаимодействием пентаацетата β-D-галактозы (2b) с замещенным гидрохиноном получен соответствующий β-галактозиды с выходом 40% (10:90, α/β) (табл. 2). Введение 2-дезоксисахара в молекулу двухатомного фенола стало возможным при использовании β-D-глюкопиранозилхлорида. 2-Аминогликозид гидрохинона получен с выходом 60%.

Таблица 2.

Выходы углеводных производных трет-бутилгидрохинона

Донор

Условия

Продукт

Суммарный выход, (%)

Соотношение α/β

2a

p-толуолсульфокислота, 1250С

24a/24a+4

33+2

29/71

2a

p-толуолсульфокислота, CH2Cl2

24a/24a

67

4/96

2a

p-толуолсульфокислота, Yb(OTf)3, CH2Cl2

24a

61

10/90

3b

p-толуолсульфокислота, CH2Cl2

24b/24b

40

15/85

3c

ZnCl2, CH2Cl2

24c/24c

60

11/89

3b

ZnCl2, CH2Cl2

24d/24d+5

40+13

5/95

Рис. 1. Строение гликозидов трет-бутил-4-гидрохинона 22-25a-d

В работе [3] авторы показали возможность получение 4оксихинолин-β-гликозида. Соединения хинина известны как противомалярийные препараты. Анализ синтетических аналогов, обладающих противомалярийным действием, в настоящее время остается актуальным.

 Схема 7


Таким образом, преимущества МФК перед обычными органическими процессами заключаются в следующем:

– возможность осуществления реакций, которые не идут в иных условиях;

– проведение процессов в неполярных растворителях (химия «голых» анионов);

– изменение селективности;

– изменение соотношения региоизомеров;

– повышение выходов целевых продуктов вследствие подавления побочных процессов.

3. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ПИРАЗОЛОИЗОХИНОЛИНОВ

Формирование углерод – углеродной связи – один из важнейших процессов в синтетической органической химии. Среди разнообразных методов её образования реакция Пикте–Шпенглера является одной из ключевых реакций в синтезе гетероциклических соединений, которую интенсивно применяют для синтеза, например алкалоидов и их синтетических аналогов на протяжении последних 100 лет. Она основана на кислотно-катализируемой конденсации альдегида или кетона с 2 арил(гетарил)этиламином, ароматический фрагмент которого способен к электрофильной атаке. Последующая циклизация С-нуклеофила (гетеро)ароматического ядра и иминиевого иона приводит к образованию новой углерод – углеродной связи и образование азотсодержащего гетероцикла.

Однако, несмотря на всю привлекательность этой стратегии, её использование было ограничено только триптамином/триптофаном (Trp, A), гистамином/гистидином (His, B), и дофамином/тирамином (С) как аминными субстратами, что неизменно приводит к образованию гетероциклов с базовыми структурами тетрагидро-β-карболина (ТГБК), тетрогидроимидазопиридина (ТГИ) и тетрагидроизохинолина (ТГИХ) (схема 1) [3, 4]. В настоящее время, несмотря на большое количество робот с использование реакции Пикте-Шпенглера [5-7], стратегия синтеза осталась неизменной. Даже на твердой фазе, использование которой открыло новые возможности в химии гетероциклов, реакция Пикте-Шпенглера ограничена формированием только классических систем ТГБК, ТГИ и ТГИХ [8-12].

В последние годы эта реакция переживает второе рождение – использование так называемых субстратов Пикте-Шпенглера другого поколения дало возможность значительнее расширить круг получаемых азотсодержащих гетероциклических систем.

Схема 8

В основе нового подхода лежит использование для циклизации не алифатических, а ароматических и гетероциклических аминов – орто гетарилзамещенных анилинов, орто-арил- и орто-гетарилзамещенных аминогетероциклов. Можно сказать, что эти исходные соединения по структуре и глубине их превращений не могут быть прямо соотнесены к субстратам реакции Пикте-Шпенглера, и их циклизация на самом деле является новыми кислотно-катализируемыми реакциями. Использование термина «протокол Пикте-Шпенглера», включает в себя одновременно условия, направление циклизации и общее строение получаемых гетероциклов.

 

3.1 Циклизация орто-арилзамещенных аминогетаренов с карбонильными соединениями

Исследование взаимодействия арилзамещенных аминогетероциклов, в том числе 5-амино-4-арилпиразолов, с карбонильными соединениями в условиях модифицированной реакции Пикте-Шпенглера открыло новый путь синтеза конденсированных производных изохинолина. Подавляющее большинство изохинолинов, индоло[2,3-с]-пиридинов и поликонденсированных гетероциклов на их основе получено в результате использования давно открытых и хорошо изученнных реакций - Померанца-Фрича, Бишлера-Напиральского, Пикте-Шпенглера [13].

Авторами работы [13] изучены превращения N гетарилзамещенных 5-аминопиразолов в условиях реакции диазотирования, а также модифицированной реакции Пикте-Шпенглера, с целью расширения возможностей разработанных ранее методов получения конденсированных азотсодержащих гетероциклов и выяснения влияния гетероциклического заместителя в положении 1 пиразольного цикла на ход реакций и строение конечных продуктов.

Хотя метод получения 5-аминопиразолов из β-кетонитрилов и гидразинов является общим и неоднократно описан, условия проведения циклизации часто зависят от свойств применяемых реагентов. Гетарилзамещенные гидразины отличаются меньшей, по сравнению с фенилгидразином, реакционной способностью, а также малой растворимостью в большинстве органических растворителей. Для получения аминопиразолов 12а-f с удовлетворительными выходами потребовалось длительное нагревание реагентов в ледяной уксусной кислоте, поскольку при проведении реакции в течение 1−2 часов выходы продуктов не превышают 20−30% (Табл. 1).

Схема 9

 

Таблица 3

Время и выходы замещенных N-гетарил-5-аминопиразолов 41а-f

R

Het

Время, час

Выход,%

41a

Me

3,5-дихлор-2-пиридил

12

65

41b

Ph

3,5-дихлор-2-пиридил

13

65

41c

4-Cl-Ph

3,5-дихлор-2-пиридил

14

69

41d

Me

бензотиазол-2-ил

12

70

41e

Ph

бензотиазол-2-ил

13

67

41f

Me

4,6-диметилпиримидин-2-ил

12

60

Спектральные характеристики аминопиразолов 41а-f соответствуют предложенным структурам. Введение гетарильного заместителя в молекулу 5-аминопиразола приводит к увеличению их температур плавления, по сравнению с N-арилзамещенными [14, 15].

При взаимодействии аминопиразолов 41а-f с нитритом натрия в уксусной кислоте образуются продукты реакции не ионной природы: промежуточно образующиеся соли диазония вступают в реакцию внутримолекулярного азосочетания с образованием соответствующих 1-R1-3-R2-7,8-диметоксипиразоло[3,4-c]циннолинов 43а-f.

Схема 10

Азоло[3,4-c]циннолины 43а-f, имеют высокие температуры плавления и отличаются малой растворимостью в большинстве органических растворителей, что сделало невозможным запись спектров ЯМР 13С (Табл. 2).

Таблица 4

Выходы замещенных 1-R1-3-R2-7,8-диметоксипиразоло[3,4-c]циннолинов 43а-f

R

Het

Tпл, 0C

Выход, %

43а

Me

3,5-дихлор-2-пиридил

298-300

85

43b

Ph

3,5-дихлор-2-пиридил

219-220.5

41

43c

4-Cl-Ph

3,5-дихлор-2-пиридил

245-247

31

43d

Me

1.3-бензтиазол-2-ил

203-205

45

43e

Ph

1,3-бензтиазол-2-ил

215-217

34

43f

Me

4,6-диметилпиримидин-2-ил

240-241

62

В работах [15, 16]было показано, что направление реакции и возможность циклизации определяются как строением карбонильного соединения, так и природой гетероцикла. Поэтому представлялось актуальным изучить реакции N-гетарилзамещенных аминопиразолов с различными карбонильными соединениями. Известно, что алканали, кетоны алифатического, алициклического и ароматического рядов не реагируют с аминопиразолами. В данной работе изучены реакции аминопиразолов 41a-f с 4 хлорбензальдегидом, формальдегидом и изатином.

Взаимодействие аминопиразолов 41а, 41d, 41f с 4хлорбензальдегидом протекает по пути окислительной циклизации, но наличие гетероциклического заместителя в положении 1 пиразольного цикла оказывает влияние на протекание реакции и строение конечных продуктов. Образование пиразоло[3,4-c]изохинолинов 46а, 46b из аминопиразолов 41d и 41f протекает с выходами 45% и 37% соответственно. Реакционная масса частично осмоляется, что может быть связано с взаимодействием бензальдегида и аминопиразола по другому пути. Строение полученных 5 арилпиразоло[3,4-c]изохинолинов 46а, 46b подтверждено аналитическими и спектральными методами. Их протонные спектры находятся в соответствии с предполагаемой структурой и данными работы.

Схема 11

При нагревании 5-амино-1-(3,5-дихлорпирид-2-ил)-пиразола (41а) и 4 хлорбензальдегида в трифторуксусной или муравьиной кислоте в течение 10−15 часов из реакционной массы были выделены два продукта реакции. Спектральные и аналитические характеристики одного из них соответствуют ожидаемому 1-метил-7,8-диметокси-3-(3,5-дихлорпирид-2-ил)-5-(4-хлорфенил)-пиразоло[3,4-c]изохинолину (19). Данные ИК-спектроскопии и элементного анализа также подтверждают структуру 1-метил-7,8-диметокси-5-(4-хлорфенил)- пиразоло-[3,4-c]-изохинолина (20).

Схема 12

Циклизации аминопиразолов 41а и 41d с параформальдегидом протекают с образованием 5-незамещенных пиразоло[3,4-c]изохинолинов 50 и 51 с невысокими выходами - около 20%.

Схема 13

Продукты взаимодействия аминопиразола 41f с параформальдегидом не выделены. В реакции с изатином продукт циклизации 1-метил-3-(бензотиазол-2-ил)-7,8-диметокси-4,5-дигидро-пиразоло[3,4-c]-изохинолин-5-спиро-3’-(2-оксоиндолина) (53) был получен только с аминопиразолом 41d. [13].


Схема 14

В реакции 5-аминопиразолa 41d с параформом впервые получен 5H пиразоло[3,4-с]изохинолин. Циклизация N-незамещенных аминопиразолов 55a-c сопровождается метилированием атома азота пиразольного цикла. Определено, что алкилирование азота пиразольного кольца происходит перед образованием анелированного пиридинового цикла.

Схема 15

С другими алифатическими альдегидами и кетонами, ацетофенонами аминопиразолы не взаимодействуют и выделяются из реакции неизменными.

С бензальдегидами аминопиразолин реагируют с образованием ароматических 5-арилпиразоло[3,4-с]изохинолинов с выходами от 55 до 80%. Интермедиаты превращения – азометини – могут быть выделены с почти 100% выходом. Классические продукты реакции Пикте-Шпенглера – 4,5-дигидропроизводные – в реакционных смесях не обнаружены, хотя для это были приняты специальные усилия, в частности защита аминогруппы. Непременным условием циклизации является участие кислорода; в инертной атмосфере азометин остается неизменным.

Схема 16

Окисление азометина кислородом в контролируемых условиях показало, что максимальное поглощение кислорода составляет 2,2 моля на 1 моль азометина. Аномально низкое соотношение кислород-субстрат дает возможность предположить, что процесс анелирования пиридинового цикла является автокаталитическим.

Конечный результат взаимодействия аминопиразолов с гетероциклическими альдегидами зависит от свойств альдегида и может остановиться на стадиях образования азометина, 5 гетарилпиразоло[3,4 с]изохинолина или, в случае использования индол-3 ил и тиофен-2-альдегида, 5-незамещенного пиразолоизохинолина, который образуется при отщеплении гетероциклического остатка альдегида.

Схема 17

1,2,3 – Индантрион 82 и изатин 84 с высокими выходами циклизуются до производных 4,5-дигидро-5-спиразолоизахинолина 81 и 85.

Схема 18

Использование протокола Пикте – Шпенглера для циклизации других гетероциклов не всегда дает результат. По этой методологии не получено изоксазоло[5,4-с]изохинолинов, так как в условиях реакции происходит деструкция исходних аминов.

Известно образование амидов из изохинолин-3,4-дикарбоновой кислоты с помощью ацилирования 3-амино-4-(3,4-диметоксифенил) малеимида (86) [17]. Исследование реакции соединения 93 с карбонильными соединениями показали, что при взаимодействии с бензальдегидом в сильных органических кислотах 5-арил-7 ,8-диметокси-1,3 (2H)-диоксопироло[3,4с]изохинолин (87) может быть полученный с выходом 40-60%. Аминомалеинимиды циклизуются только с бензальдегидами, следует отметить, что среди продуктов реакции всегда присутствует гидроксималеинимид - продукт гидролиза исходного амина.

Схема 19

3-Амино-4-арилтиофены с высокими выходами превращаются в продукты циклизации со всеми выше упомянутыми карбонильными соединениями – бензальдегидами, формальдегидом, изатином и нингидрином [18].


Схема 20

3.2 Циклизация орто-арилзамещенных аминогетаренов азотистой кислотой

Учитывая легкость циклизации орто-гетариланилинов и орто-арилзамещенных аминоазолов с карбонильнимы соединениями, можно ожидать также их циклизации с другими электрофильными агентами, которые также могли бы дать возможность получения новых гетеросистем по так называемой “clickchemistry” – методологии. В литературе есть примеры диазотированияаминопиразолов с получением солей пиразолилдиазония. В случае 4-арил-5-аминопиразолов, арильный заместитель  способный к электрофильной атаке, реакция диазотирования не останавливается на образовании соли диазония, продолжаясь внутримолекулярным азосоединением. Полученные продукты имеют структуру 1-R1-3-R2-7,8 – диметоксипиразоло[3,4-с]циннолинов.

Схема 21

Реакция легко проходит при действии нитрита натрия на раствор аминозола в ледяной уксусной кислоте. Амино-4-(индолил-3)-3 –фенилпиразол превращается на пиразоло[3`,4`:5,6]пиридазино[3,4-b]индол.

Схема 22

Аминопиразол со свободным положением 3 и 4-арил-5-аминоизоксазол в таких же условиях дают смолоподобные продукти, но легко превращаются на пиразоло[3,4-c]- и изоксазоло[5,4-c]изохинолин в условиях диазотирования их гидрохлоридов.

Схема 23

В системе уксусная кислота – тирит натрия с аминомалеинимидом получено 7,8-диметокси-1.3(2H)-диоксопиразоло[3,4-c]циннолин; 2-амино-3-(индолил-3)-малеинимид не образует продуктов циклизации в двух случаях проведения реакции.

Рассмотренные превращения, опубликованные за последние 10 лет, дают возможность говорить о том, что и сегодня существуют возможности для разработки новых методов конструирования гетероциклических систем, так же эффективных и удобных в использовании, как и протокол реакции Пикте-Шпенглера, с распространением  методологий известных реакций на новые классы исходных соединений [18].

 


4. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Температуры плавления определяли на приборе ПТП, оптическое вращение при 20-25°С – на поляриметре Polamat-A ( = 546 нм).

Анализ состава реакционных смесей, чистоты синтезированных соединений, а также мониторинг реакций, проводили методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках Sorbfil-АФВ-УФ («Сорбполимер», Россия). Для проявления хроматограмм использовали системы растворителей: бензол–изопропиловый спирт, 10:1(А), хлороформ – изопропиловый спирт 15:1 (B). Зоны веществ обнаруживали 5% раствором серной кислоты в этаноле при нагревании до 200-300 оС или УФ-облучением при длине волны 254 нм. Выделение индивидуальных веществ осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле Kieselgel 60 (0.063-0.200 мм).

1Н ЯМР спектры получены на спектрометрах Varian Mercury-300 (300 МГц), Varian Mercury-400 (400 МГц), внутренний стандарт – Me4Si. Приведены химические сдвиги (ХС) (м.д., -шкала) и константы спин-спинового взаимодействия (КССВ, J, Гц).

Использовали 15-краун-5 (Merck, Германия), карбонат калия (Технохим, ч), ацетонитрил (Сфера Сим, чда), пропан-2-ол (Технохим, ч), хлороформ (Крым-Лаборреактив, чда), ацетон (Крым-лаборреактив, чда), изоприловый эфир (Крым-лаборреактив, чда), изохинолин.


Синтез 8-[4-(2-aцетамидо-3,4,6-три-О-ацетил-2-дезокси--D-глюкопиранозилокси)фенил]-3-метил-5,6-диметокси-1-фенилпиразо[4,5 c]изохинолина (106)

Схема 24

Смесь 500 мг (1,4 ммоль) α-хлорида 68, 562 мг (1,4 ммоль) изохинолина 69, 869 мг (6,3 ммоль) безводного карбоната калия и 54 мкл (0,28 ммоль) 15-краун-5 в 15 мл безводного ацетонитрила перемешивали при температуре 20-22 оС до полной конверсии гликозил-донора (ТСХ, система A). Твердую фазу отделяли фильтрованием, осадок промывали на фильтре ацетонитрилом (2×5 мл), растворитель удаляли досуха при пониженном давлении. Выход продукта 70 после колоночной хроматографии (градиентное элюирование: хлороформ–изопропиловый спирт, 100:1 → хлороформ–изопропиловый спирт, 30:1) составил 700 мг (66 %); т. пл. 274оС, [α]546 -25о (c 1,0; хлороформ).

Синтез 8-[4-(2-aцетамидо-3,4,6-три-О-ацетил-2-дезокси--D-глюкопиранозилокси-3-метокси)фенил]-5,6-диметокси-1-фенил-3-этилпиразо[4,5 c]изохинолина (108)

Схема 25

Аналогично, по методике синтеза соединения (106) из 400 мг (1,1 ммоль) α-хлорида 68 и 483 мг (1,1 ммоль) изохинолина 71 получили продукт 72 с выходом 420 мг (49%); т. пл. 230оС, [α]546 -0,03о (c 1,0; хлороформ).

Синтез 8-[4-(2-aцетамидо-3,4,6-три-О-ацетил-2-дезокси--D-глюкопиранозилокси)фенил]-5,6-диметокси-1-фенил-3-этилпиразо[4,5 c]изохинолина (110)

Схема 26

 

Аналогично, по методике синтеза соединения (106) из 500 мг (1,4 ммоль) α-хлорида 68 и 562 мг (1,4 ммоль) изохинолина 73 получили продукт 74 с выходом 636 мг (60%); т. пл. 269оС, [α]546 -0,04о (c 1,0; хлороформ).

Синтез 8-[4-(2-aцетамидо-3,4,6-три-О-ацетил-2-дезокси--D-глюкопиранозилокси)фенил]-5,6-диметокси-3-этилпиразо[4,5 c]изохинолина (112)

Схема 27

 

Аналогично, по методике синтеза соединения (106) из 300 мг (0,8 ммоль) α-хлорида 104 и 288 мг (0,8 ммоль) изохинолина 111 получили продукт 112 с выходом 230 мг (42%); т.пл. 248оС, [α]546 -0,04о (c 1,0; хлороформ).


5. ОХРАНА ТРУДА И БЕЗОПАСНОСТЬ В ЧЕРЕЗВЫЧАЙНЫХ СИТУАЦИЯХ

Дипломная работа выполнялась в лаборатории кафедры органической и биологической химии Таврического национального университета имени В.И. Вернадского, оборудованной с соблюдением всех правил охраны труда. При работе неукоснительно соблюдались правила техники безопасности, обязательные для химической лаборатории.

При выполнении дипломной работы нами использовались следующие вещества: 2-ацетамидо-3,4,6-три-О-ацетил-2-дезокси-α-D-глюкозаминилхлорид, изихинолин (C9H7N), карбонат калия (K2CO3), хлороформ (CHCl3) ацетонитрил (CH3CN), пропан-2-ол (CH3-CH(OH)-CH3), ацетон (CH3-C(O)-CH3), краун-эфир (15К5) [15-17].

Общие правила техники безопасности:

1) В химической лаборатории необходимо содержать рабочее место в чистоте и порядке, следить за исправностью аппаратуры и приборов. Перед уходом из лаборатории убрать рабочее место,

2) Перед началом работы необходимо надеть спецодежду и иметь индивидуальные средства защиты, предусмотренные инструкцией.

3) Каждый работающий должен знать, где в лаборатории находятся противопожарные средства и аптечка, содержащая всё необходимое для оказания первой медицинской помощи.

4) Необходимо соблюдать меры предосторожности, указанные в специальной инструкции по технике безопасности и в методическом руководстве.

5) В лаборатории категорически запрещается принимать пищу, хранить продукты, пить, курить. Перерывы работы, связанные с приёмом пищи и курением, делаются с ведома руководителя и только после тщательного мытья рук.

6) Категорически запрещается работать в лаборатории одному.

7) Все опыты с ядовитыми веществами проводятся в вытяжном шкафу.

8) Категорически запрещается держать в лаборатории вещества и растворы в посуде без надписи названия вещества и концентрации.

9) Требования безопасности по окончанию работы:

• Отключит от сети все приборы, устройства.

• Убрать с рабочих мест реактивы, растворы.

• Тщательно вымыть использованную посуду, колбы, пробирки.

• Произвести влажную уборку помещений.

• Проветрить помещение.

Техника безопасности при работе с кислотами и щелочами:

1) Склянки с кислотами и щелочами необходимо переносить только в специальных ящиках, выложенных асбестом.

2) Работающим с кислотами и щелочами необходимо пользоваться резиновыми перчатками и предохранительными очками.

3) Переливать кислоты и щелочи в мелкую тару необходимо с помощью сифона или ручного насоса.

4) Помнить о том, что при приготовлении растворов серной кислоты ее необходимо переливать в воду тонкой струйкой при непрерывном перемешивании.

5) Растворять щелочи необходимо путем медленного прибавления к воде небольших кусочков, при непрерывном перемешивании, куски щелочи необходимо брать только щипцами.

Техника безопасности при работе со стеклом:

1) Тонкостенную посуду нельзя нагревать на открытом огне, следует использовать асбестовую сетку.

2) Большие химические стаканы с жидкостью следует поднимать только двумя руками, поддерживая одной рукой дно.

3) При разламывании надрезанных стеклянных трубок их нужно растягивать, а не сгибать.

4) Вставляя стеклянную трубку в резиновую пробку, нужно ее ввинчивать, смочив водой, вазелином или глицерином. Конец трубки должен быть оплавлен.

5.1. Карбонат калия

При попадании на влажную кожу и слизистые оболочки вызывает раздражение. Вдыхание пыли может вызвать раздражение дыхательных путей.

5.2. Ацетонитрил

Не зависимо от путей поступления в организм при остром отравлении наблюдается вначале головная боль, апатия, тошнота, головокружение, бледность, падение температуры и кровяного давления, судороги, потеря сознания. После выздоровления в течение некоторого времени (до 3 недель) — депрессия, головная боль, сердцебиение, особая слабость мышц верхних конечностей, повышенный диурез, белок в моче, повышенное содержание цианидов в крови и роданидов в моче.

Ацетонитрил менее токсичен, чем ряд других нитрилов жирного ряда. Как полагают, действие ацетонитрила определяется целой молекулой в комбинации с медленно отщепляющейся СN-группой. Характерны вызываемые ацетонитрилом, судороги, влияние на щитовидную железу и вызываемый им отек легких.

В организме ацетонитрил предположительно превращается в роданиды, муравьиную кислоту и аммиак. Возможно окислительное разрушение.

Меры предосторожности: Избегать попадания на кожу.

5.3. Хлороформ

Наркотик, действующий токсически на обмен веществ и внутренние органы, в особенности на печень. Смерть при отравлении хлороформом обычно наступает от прекращения дыхания. При очень высоком содержании хлороформа в воздухе возможна смерть от остановки сердца.

Острое отравление может вызвать тяжелые последствия и смерть через некоторое время после вдыхания. В более легких случаях наблюдаются рвота, головокружение, слабость, желудочные боли, возбужденное состояние. В крови — анемия, лейкоцитоз.

Даже в относительно невысоких концентрациях хлороформ может вызвать профессиональное хроническое отравление с преимущественным поражением печени. При частом попадании на кожу может вызывать дерматиты, экземы.

Наркотическая концентрация, вызывающая изменение скорости развития рефлекторного мышечного напряжения: 0,25—0,5 мг/л при 40-минутиом вдыхании.

Меры предосторожности: Избегать попадания на кожу. Все работы проводить под тягой.

5.4. Изопропиловый спирт

Действуют сходно с этиловым спиртом, но при равной концентрации паров сильнее его. Пары изопропилового спирта раздражают слизистые глаз и верхних дыхательных путей.

Работающие с изопропиловым спиртом жалуются на резь в глазах слезотечение, светобоязнь, обостряющиеся со временами. Отмечались сужение поля зрения и конъюнктивит; признаки неврита зрительного нерва с пониже¬нием остроты зрения. Восстановление наступило после 2 недель лечения и прекращения работы.

5.5. Ацетон

Наркотик, последовательно поражающий все отделы центральной нервной системы. При вдыхании в течение длительного времени накапливается в организме; токсический эффект зависит не только от концентрации, но и от времени действия. Медленное выделение из организма увеличивает возможность хронического отравления.

Ацетон может попадать в организм в виде паров при дыхании, а может всасываться через кожу. На участках кожи, подвергавшихся в течение рабочего дня воздействию ацетона, уменьшается рН и количество холестерина, угнетается функция сальных желез, что приводит к покраснению.

Меры предосторожности: избегать попадания на кожу.

Все работы проводить под тягой.

5.6. Краун-эфиры [33]

Предварительные результаты по испытанию токсичности на мышах по-казывают, что при разовом приеме внутрь доза 300 мг/кг для жизни не опасна. 

Таблица 5

Токсикологическая характеристика веществ, использованных при выполнении дипломной работы

Показательно

Ацетонитрил

Хлороформ

Пропан-2-ол

Класс опасности

2

2

3

Предельно допустимая концентрация вредных веществ в воздухе рабочей зоны, мг/м3

10

120

10

Средняя смертельная доза при введении в желудок, LD50, мг/кг

2460

132

5000

Средняя смертельная концентра-

ция в воздухе мг/м3

500-5·103

500-5·103

50000

5.7. Электробезопасность

При выполнении работы использовалось следующее электрооборудование: лабораторные электроплитки, магнитные мешалки ММ-5. Приборы были снабжены изоляцией и заземлением необходимым для безопасного обращения.

Воздействия электрического тока на организм могут быть следующими:

1. Тепловое действие. Следствием теплового действия электрической дуги, раскаленной спирали нагревательного прибора и т.д. являются ожоги кожного покрова, практически не отличающиеся от термических ожогов.

2. Химическое действие. Прохождение тока через электролит – плазму крови – ведет к изменению её состава и разрушению эритроцитов. Результатом этого вида воздействия является нарушение обмена веществ.

3. Биологическое действие проявляется обычно ярче, чем другие виды, и ведет к нарушению режима дыхания, частоты сердечных сокращений. Примерно через 0,5-2 с от начала контакта может наступить фибрилляция и кровообращение практически останавливается. Работа сердца прекращается в результате повреждения нервных клеток, управляющих его иннервацией.

Таблица 6

Сведения об опасности электрического тока

Ток

Частота

Сила тока

Воздействие

Переменный

50 Гц

I стадия

1,0 мА

Бессознательное отдергивание рук. Физиологическое изменение в организме человека

Постоянный

-

5,0 мА

Переменный

50 Гц

II стадия

1,0-15 мА

Паралич мышечных групп. Человек не может самостоятельно освободиться от источника тока.

Переменный

50 Гц

50 мА

Тяжелые поражения

Переменный

50 Гц

III стадия

80-100 мА

Поражение нервных центров дыхательных мышц и сердца. Через 1-2 с смертельно.

Постоянный

-

20-25 мА

Является опасным.

Порядка 70-75 % всех электротравм приходится на электроудар, связанный с биологическим воздействием тока на организм. Предельно допустимым током считается ток 0,005 А. Установлено, что большая часть электротравм происходит от напряжения переменного тока в 220 В при непосредственном контакте с оголенными проводами и в условиях повышенной влажности через мокрую одежду, по причине высокой её токопроводимости.

Меры предосторожности. Не допускать работу с неисправными, незаизолированными электроприборами. Не допускать попадания влаги внутрь электроприборов. Категорически запрещается прикасаться к оголенным токоведущим жилам и нагревательным элементам, когда прибор включен в электросеть.


6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Ранее, сотрудниками кафедры органической и биологической химии было показано успешное применение межфазной системы «твердый К2СО3 – безводный CH3CN» с использованием краун-эфира для  получения широкого ряда b-D-глюкозаминидов с агликонами различной природы [19-22]. Таким образом, разработанный способ построения 1,2-транс-гликозидной связи в 2-ацетамидо-2-дезокси-D-глюкозе является перспективным для введения углеводных остатков в молекулы гетероциклических соединений на основе изохинолина – пиразолоизохинолинов, и позволит получить глюкозаминиды для дальнейшего изучения спектра их биологических свойств.

Глюкозаминилирование пиразолоизохинолинов 105, 107, 109, 111 α-D-глюкозаминилхлоридом 104 проводили в межфазной системе «твердый К2СО3 – безводный CH3CN» с использованием катализатора 15К5 при комнатной температуре. Реакция протекала в течение 2-3 ч. при стехиометрическом соотношении гликозил-донора и пиразолоизохинолина, 4,5-кратном избытке основания (по субстрату – хлориду 104) и 20 моль% краун-эфира. Во всех случаях, в реакционной среде по данным тонкослойной хроматографии присутствовали следовые количества оксазолина и ряд неидентифицированных продуктов деструкции углеводов. Выходы глюкозаминидов 106, 108, 110, 112 после колоночной хроматографии составили 49-66%.

Пиразолоизохинолин 111, содержащий свободный атом азота пиразольного цикла, в реакции гликозилирования может привести к образованию второго основного продукта реакции - бис-производного с различной природой гликозидной связи. Было обнаружено, что конверсия α-D-глюкозаминилхлорида 104 в условиях межфазного катализа сопровождалась образованием только одного основного продукта О-гликозида 112, выход которого составил 42%. Можно предположить, что в данных условиях атом азота пиразольного цикла не будет участвовать в реакции. Однозначно, подтвердить строение полученного глюкозаминида пиразолоизохинолина 112 позволит ПМР-спектроскопия.

Таким образом, пиразолоизохинолины 105, 107, 109, 111 являются удобными объектами исследования межфазных процессов гликозилирования с целью получения глюкозаминидов для изучения их медико-биологических свойств.


ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1.  Phase-transfer catalyzed synthesis of acetylated aryl β-D-glucopyranosides and aryl β-D-galactopyranosides / D. Dess, H. Kleine, D. Weinderg [et al.] // Synthesis. – 1981. – № 11. – P. 883-885.
  2.  Roy R., Stereospecific synthesis of aril β-D-N-acetylglucopyranosides by phase-transfer catalysis / Roy R., Tropper F. // Synth. Commun. – 1990. – Vol. 20, № 14. – P. 2097-2102.
  3.  Lewis P.T., Regiospecific 4’-O--glucosidation of isoflavones / Lewis P.T., Wähälä K.// Tetrahedron Lett. – 1998. – Vol. 39. – P. 9559-9562.
  4.  Грагеров И.П. Краун-соединения в органическом синтезе. – Киев: Наукова думка, 1994. – 345 с.
  5.  Jensen K.J. O-Glycosylations under neutral or basic conditions // K. J. Jensen Chem. Soc., Perkin Trans. – 2002. – № 1. – P. 2219-2233
  6.  Синтез 1,2-транс-арилгликозидов по  Гельфериху при катализе ортофосфорной кислотой / Е.Р Новик., В.М. Соколов, Е.П. Студенцов, [ и др.] // Журн. Общей химии. – 1986. – Т. 56, вып 1. – С. 181-187.
  7.  Бочков А.Ф. Образование и расщепление гликозидных связей / А.Ф. Бочков, В.А. Афанасьев – М.: Наука, 1978. – 180 с.
  8.  Jensen K.J. O-Glycosylations under neutral or basic conditions  / K.J. Jensen //  J. Chem. Soc., Perkin Trans. – 2002. – № 1. – P. 2219-2233
  9.  Konishi F. Synthesis and taste of some flavones and dihydrochalcone glycosides in which carbohydrate moieties are located at differing positions of the aglycones / Konishi F., Esaki S., Kamiya Sh. // Agric. Biol. Chem. – 1983. – Vol. 47, 7. – P. 1419-1429.
  10.  Tanaka M. The rates of hydrolysis of some substituted phenyl 2-acetamido-2-deoxy-α- and –β-D-glucopyranozides  / Tanaka M., Kyosaka S., Ito Y. // Chem. Pharm.  Buii. – 1973. – Vol. 21, №9. – P. 1971-1977


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

9309. Договор энергоснабжения 54 KB
  Тема №9: Договор энергоснабжения. ФЗ от 26.03.2003 Об электроэнергетике ФЗ от 14.04.1995 О государственной регистрации тарифов на электрическую и тепловую энергию в РФ ФЗ от 3.04.1996 Об энергоснабжении ФЗ от 30.12.2004 Об основах регулирован...
9310. Договор дарения. Отказ от дарения. Отмена дарения 44 KB
  Тема №10: Договор дарения. Понятие и форма договора. По договору дарения одна сторона (даритель) безвозмездно передает/обязан передать другой стороне (одаряемому) вещь в собственность или имущественное...
9311. Рента и пожизненное содержание с иждивением 51 KB
  Тема №11: Рента и пожизненное содержание с иждивением. Общие положения договора ренты. По договору ренты одна сторона (получатель ренты) предает другой стороне (плательщику ренты) в собственность имущества, а плательщик...
9312. Общие положения об аренде 66.5 KB
  Тема №12: Общие положения об аренде. Понятие и заключение договором аренды. Договор аренды (имущественного найма) - это обязательство, по которому арендодатель обязуется предоставить арендатору имущество за плату во временное владение и пол...
9313. Договор проката 26.5 KB
  Тема №13: Договор проката. Понятие договора. Договор проката - соглашение, по которому арендодатель, осуществляющий сдачу имущества в аренду в качестве постоянной предпринимательской деятельности, обязуется...
9314. Договор аренды транспортных средств. 38 KB
  Тема №14: Договор аренды транспортных средств. -1- Понятие и виды договора. Выделение договора аренды транспортных средств в качестве одного из видов договора аренды продиктовано особенностями его предмета. ...
9315. Договор финансовой аренды (лизинга) 30.5 KB
  Тема №15: Договор финансовой аренды (лизинга) -1- Понятие и содержание договора. По договору финансовой аренды (лизинга) арендодатель обязуется приобрести в собственность указанное арендатором имущество у определе...
9316. Договор аренды зданий и сооружений. Договор аренды предприятия 39 KB
  Тема №16: Договор аренды зданий и сооружений. Договор аренды предприятия. Понятие и исполнение договора аренды здания или сооружения. По договору аренды здания/сооружения арендодатель обязуется передать во временное ...
9317. Жилищное право 70.5 KB
  Тема №17: Жилищное право. ЖК РФ от 29 декабря 2004 года. Градостроительный кодекс 29.12.04 Закон РФ от 4 июля 1991 о приватизации Закон РСФСР от 18 октября 1991 о реабилитации жертв политических репрессий Закон РФ от 19.02.1993 года о вын...