78248

Лейкозы у детей

Лекция

Медицина и ветеринария

Острый нелимфобластный лейкоз программа включает индукцию ремиссии цитозар внутривенно в дозе 100 мг м2 1 раз в сутки 12 процедур даунорубомицин внутривенно в дозе 30 мг м2 в дни с 3го по 5й вепезид внутривенно в дозе 150 мг м2 вводится с 6го по 8й день эндолюмбально вводят цитозар в первый день доза зависит от возраста детям до года вводится 20 мг с года до двух 26 мг с двух до трех 34 мг старше трех лет 40 мг. На 15 день выполняется стернальная пункция и при резком угнетении гемопоэза когда количество бластов менее 5...

Русский

2015-02-07

164 KB

2 чел.

Лекция №16

Лейкозы

Лейкоз - это опухоль, возникающая из кроветворных клеток с обязательным поражением костного мозга и вытеснением нормальных ростков кроветворения. Впервые как самостоятельное заболевание было выделено Вирховым. Заболеваемость лейкозом неодинакова в различных возрастных периодах. У детей острый лейкоз встречается значительно чаще, чем у взрослых, преимущественно встречается в возрасте 2-5 лет. Ежегодно в России заболевает 15 тысяч детей и подростков. Лейкозы у детей - это наиболее частое злокачественное образование, они составляют 40% процентов от всех новообразований. Они обусловливают высокую летальность, уступая первое место среди причин смерти детей старших лет только травме.

Этиология заболевания точно не установлена. Причинами возникновения острого лейкоза могут быть нарушения состава и структуры хромосомного аппарата, как наследственно обусловленные, так и приобретенные под влиянием различных факторов.

Одним из мутагенных факторов является ионизирующее излучение. Это убедительно подтверждается трагедиями Хиросимы и Нагасаки и нашей Чернобыльской трагедией. После взрыва атомной бомбы, лейкоз у жителей этих регионов развивался в 13 раз чаще, чем у жителей других регионов. Точных статистических данных в России пока еще нет. Подтверждением роли ионизирующей радиации в развитии лейкоза являются результаты экспериментального облучения животных, а также статистические данные, указывающие на большую частоту развития лейкоза в группах лиц, подвергавшихся рентгенотерапевтическому облучению, по сравнению с контрольной группой необлучавшихся, у рентгенологов, по сравнению с врачами других специальностей, и у детей, матери которых во время беременности подвергались рентгенологическим процедурам.

Химические мутагены. Известны различные химические соединения, при помощи которых экспериментально удается вызвать опухолевой процесс, в том числе и лейкоз. К ним относятся полициклические углеводороды, ароматические амины, инсектициды, бензол, цитостатики, продукты обмена триптофана, желчные кислоты и другие вещества.

Ряд наследственных заболеваний предрасполагает к развитию опухолей. Так, к острому лейкозу миелоидного ряда предрасполагают наследственные болезни, сопровождающиеся нестабильностью генотипа. Это болезнь Дауна, Блюма, Фанкони, Тернера и другие, которые характеризуются спонтанными разрывами или нерасхождением хромосом. К лимфолейкозу предрасполагают наследственные заболевания, связанные с дефектом иммунитета. Это болезнь Луи-Бар, болезнь Братона, синдром Вискотта-Олдрича, причем наследуются не сами опухоли, а генетические дефекты в ткани, в которой развивается опухоль, наследуется повышенная изменчивость хромосом, что предрасполагает родоначальные клетки к лейкозным трансформациям. Подтверждением роли наследственных факторов в развитии лейкозов являются семейные, врожденные лейкозы, и заболеваемость лейкозом обоих однояйцевых близнецов.

Вирусная этиология. В настоящее время получены доказательства роли некоторых вирусов (выделено около 50 вирусов), приводящих к трансформации нормальных клеток в опухолевые, при некоторых специфических формах лейкозов у животных и человека. Получила развитие гипотеза об онкогенах как специфических клеточных генах, управляющих как нормальным ростом, так и опухолевой трансформацией клеток. Считается, что онкогены - клеточные гены, гомологичные ретровирусам, вызывающим лейкоз у экспериментальных животных и Т-клеточную лимфому, чаще у взрослых, передаются вертикально, антенатально, в том числе и у человека, приводя к первому событию злокачественного роста, образованию мутантных трансформированных клеток, которые либо уничтожаются, либо их рост сдерживается защитными системами организма. Вторая мутация в трансформированном клоне клеток, либо ослабление защитных систем может произойти и перинатально и постнатально. Полагают, что наиболее вероятным фактором, вызывающим второе событие (то есть мутацию), являются вирусные инфекции.

Известны некоторые факторы риска, повышающие вероятность заболевания лейкозом. Это наследственные как первичные, так и вторичные иммунодефициты, апластические анемии, миелодисплазии, проникающая радиация, некоторые химические вещества, цитостатическая и рентгенотерапия.

Согласно общепринятой клоновой теории, все лейкемические клетки являются потомками одной родоначальной клетки, прекратившей свою дифференцировку на одном из ранних уровней созревания. Лейкемическая опухоль самоподдерживающаяся, угнетает нормальное кроветворение, метастазирует и растет вне органов кроветворения. Часть лейкемического клона клеток, активно пролиферирующая - ростковая фракция, она составляет около 30% клеток при остром лимфобластном лейкозе и 50% при остром нелимфобластном лейкозе. Другая - дремлющая фракция, состоящая из клеток, находящихся в покое. Дремлющие бласты периодически пополняют популяцию пролиферирующих бластов. Обычно численность лейкозного клона в период клинического выявления лейкоза составляет около 1012 клеток на м2. Минимальное время, которое необходимо для образования такого количества клеток - один год, а максимальное - около 10 лет, в среднем 3,5 года. Отсюда вытекает, что на ребенка, заболевшего острым лейкозом, пусковой механизм действовал в перинатальном периоде.

Характерной чертой прогрессии в костном мозге при остром лейкозе является подавление нормального кроветворения, что и определяет наиболее типичные изменения, выявляемые в периферической крови больных, то есть выявляем анемию + нейтропению + тромбоцитопению.

Классификация острых лейкозов. Рабочей классификацией является классификация франко-американо-британская. Она основана на морфологии лейкемических клеток, строении ядра, соотношении размеров ядра и цитоплазмы. В соответствии с типом преобладающих клеток морфологически и цитохимически выделяют 3 морфологических варианта острого лимфобластного лейкоза и 8 классов острого нелимфобластного (миелобластного) лейкоза.

  •  М0 - острый миелобластный лейкоз с минимальным созреванием клеток, миелогенная дифференцировка доказывается только иммунологически;
  •  М1 - острый миелобластный лейкоз без созревания клеток;
  •  М2 - острый миелобластный лейкоз с созреванием клеток;
  •  М3 - острый промиелоцитарный лейкоз;
  •  М4 - острый миеломоноцитарный лейкоз;
  •  М5 - острый моноцитарный лецкоз;
  •  М6 - острый эритролейкоз;
  •  М7 - острый мегакариобластный лейкоз.

Выделяют 3 морфологических варианта острого лимфобластного лейкоза.

  •  L1 - острый лимфобластный лейкоз без дифференцировки клеток, с мелкими клетками одинакового размера, лимфобласты преимущественно небольших размеров с гомогенным ядерным хроматином, четким одним или более ядрышками, с большим количеством цитоплазмы;
  •  L2 - острый лимфобластный лейкоз с клетками неодинакового размера, большие лимфобласты, гетерогенные по размерам, с неправильной мембраной ядра, четким одним или более ядрышками, с большим количеством цитоплазмы;
  •  L3 - лейкоз типа Беркитта: лимфобласты большие, размеры их не варьируют, выраженная базофилия цитоплазмы с характерной вакуолизацией ее.

По мембранным и другим антигенам кроме того выделяют:

  •  Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (он составляет примерно 15-25% всех острых лейкозов детей);
  •  В-клеточные и пре-В-клеточные (они составляют 1-3%);
  •  0-клеточные (они составляют 70-80% острых лимфобластных лейкозов).

Из всех перечисленных форм у детей наиболее часто встречается острый лимфобластный лейкоз, в 80% всех случаев лейкоза у детей. На миелолейкоз приходится примерно 15-17%, остальные недифференцированные. У детей хронический лейкоз встречается крайне редко, в 5-7% случаев, и бывает только миелоидным.

В течении острого лейкоза выделяют несколько стадий. Различают:

 - первый или острый период (его называют еще развернутым);

 - ремиссию, полную или неполную;

 - выздоровление;

 - рецидив с указанием его номера и локализации;

 - терминальную фазу.

Действительное начало болезни не имеет клинической картины. Больные чувствуют себя совершенно здоровыми до того момента, когда появляются разрастания опухолевых клеток в различных органах и происходит угнетение нормального кроветворения. Первым признаком лейкоза, который заставляет обратиться больного к врачу, могут быть самые разнообразные, поэтому справедливо отмечается, что каждый случай лейкоза столь своеобразен, что может быть описан особо. Но при любой форме лейкоза довольно рано внешне различаются 2 ряда симптомов:

 - первая группа: симптомы, связанные с угнетением большинства ростков гемопоэза;

 - вторая группа: признаки гиперпластического поражения кроветворных и других органов.

Симптомы угнетения кроветворения. К ним относятся:

  •  анемические: слабость, недомогание, снижение аппетита, головокружение, головная боль, бледность кожных покровов и видимых слизистых, как правило с восковидным оттенком (опытные клиницисты уже по характеру кожных покровов, если еще появляется геморрагический синдром, то по внешнему виду больного они уже заподозрят лейкоз), понижение зрения, тахикардия, расширение границ сердца, приглушение тонов, нежный систолический шум, одышка и понижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов;
  •  симптомы тромбоцитопении: у больного появляется геморрагический синдром, который характеризуется кожными геморрагиями, кровоизлияниями в слизистые оболочки, носовыми кровотечениями, меленой, гематурией; как правило этот симптом в конце развивается у каждого больного;
  •  симптомы лейкопении: повышение температуры тела, ангина, язвы в полости рта и гнойники на коже, пневмония и другие очаги инфекции.

Симптомы, связанные с пролиферацией лейкозных клеток. Это увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки, боли в животе, желтуха, экзофтальм, боли в костях и суставах. Пролиферативный синдром бывает разной степени выраженности. Увеличенные периферические лимфатические узлы при лейкозе плотные, обособленные друг от друга, обычно безболезненные. Чаще всего это заднешейные, переднешейные, подчелюстные, подмышечные, паховые. Примерно у 10% больных обнаруживают при осмотре увеличение медиастинальных лимфатических узлов. Симптомокомплекс Микулича (то есть симметричное опухание слюнных и слезных желез) у детей наблюдается реже, чем у взрослых. У всех больных отмечается увеличение размеров печени и селезенки. Увеличение этих органов встречается тем чаще и тем выраженнее, чем меньше ребенок. Печень и селезенка плотные, безболезненные, край их гладкий. Нередко можно наблюдать необычную параоссальную опухоль с зеленоватым цветом кожи над ней, локализуется эта опухоль чаще всего в плоских костях черепа, на грудине, в позвонках, но наиболее типична локализация в орбите, приводящая к выпячиванию глазного яблока. Характерный зеленоватый цвет опухоли объясняется распадом или неполным синтезом гемоглобина, протопорфирина.

Поражается и костная система. Поражение костной системы проявляется в виде летучих болей в суставах, либо локальной болезненностью в одной или нескольких костях. Рентгенологически обнаруживается разной степени выраженности остеопороз, иногда очаги деструкции (в костях черепа, трубчатых костях, костях таза, ребрах), отслойка надкостницы. Особенно тяжело протекает поражение позвоночника. Больного беспокоят сильные боли в области поясницы, а на рентгенограмме в поясничном отделе отмечается утолщение поясничных позвонков, расширение межпозвоночных дисков (это так называемые «рыбьи позвонки»).

Проявления начала лейкоза неизвестны. К моменту диагностики острого лейкоза количество лейкемических клеток 1012, это приблизительно 3-4% от общей массы. Вот это дало основание Косельскому считать, что в момент диагностики острого лейкоза мы имеем дело не с острым началом, а с острым концом опухолевого процесса в кроветворной ткани.

Начальные клинические признаки лейкоза у детей, они варьируют и могут проявляться в виде синдромов: анемического, геморрагического, пролиферативного и костно-суставного. Чаще всего, к моменту диагностики острого лейкоза у больного имеется 2 или 3 из перечисленных синдромов. В первично активной фазе болезни нередко наблюдается поражение кишечника (отмечается тошнота, рвота, диарея), поражение почек, поражение органов дыхания (пневмония, плеврит). Это связано с развитием специфических инфильтратов в этих органах. Следует отметить, что вследствие снижения иммунологической реактивности как проявления основного заболевания и результата цитостатической терапии, нередко наслаивается вторичная инфекция у этих больных, в частности пневмоцистная, стафилококковая, стрептококковая и микоплазменная инфекция.

В первично-активной фазе нередко отмечается поражение нервной системы. У ребенка резко ухудшается общее состояние, появляются резкие головные боли, рвота, менингеальные симптомы, повышение температуры тела. Возможна потеря зрения, парезы, параличи.

Клиническая картина зависит от вида лейкоза. При лимфобластном лейкозе обычно доминирует пролиферативный синдром, то есть выражена гиперплазия кроветворных органов, у этих больных умеренный геморрагический и умеренный костно-суставной синдром. Количество лейкоцитов снижено чаще всего, бластные клетки в периферической крови, иногда они составляют до 97%, в миелограмме все 100%. По принадлежности лимфобластных клеток к Т или В-лимфоцитам выделяют, как уже говорилось, 3 основных субварианта острого лимфобластного лейкоза: Т-клеточный, В-клеточный и 0-клеточный.

Т-клеточный вариант характеризуется увеличением периферических и висцеральных лимфатических узлов, частым поражением вилочковой железы. Ремиссии здесь непродолжительные, в среднем 16 месяцев. При рецидивах преобладает некостномозговая локализация (то есть нейролейкоз и другие). Повторные ремиссии наблюдаются редко. Средняя продолжительность жизни около 20 месяцев.

В-клеточный вариант встречается преимущественно у детей раннего возраста, отмечается быстрая генерализация процесса. Полная ремиссия достигается только у 30% больных. Продолжительность ее не более 6 месяцев. Длительность жизни 9-12 месяцев. По чувствительности и прогнозу этот вариант у детей наименее благоприятный.

При 0-клеточном варианте наблюдаются самые лучшие результаты лечения. Ремиссии достигаются у 95% больных. Средняя продолжительность жизни до 3 лет и более. У части больных детей возможно полное выздоровление.

Миелобластный лейкоз. Здесь ярко выражен геморрагический синдром. Наблюдается значительное повышение температуры тела, выраженная интоксикация, некроз слизистых и кожи, ярко представлен костно-суставной синдром, отмечается резко выраженная анемия и тромбоцитопения. Что касается гиперплазии со стороны внутренних органов, то она выражена слабо. Лейкограмма и миелограмма в основном представлена миелобластами. Течение заболевания обычно тяжелое, ремиссия достигается реже, чем при лимфобластном лейкозе и бывает меньшей продолжительности. Средняя длительность жизни в пределах 17 месяцев.

Довольно часто встречается поражение центральной нервной системы (нейролейкоз). Частота лейкемической инфильтрации центральной нервной системы за последние годы возросла и составляет по клиническим данным 65%, а по секционным 80% и более. Вот это учащение нейролейкоза связано с тем, что гематоэнцефалический барьер непроницаем для большинства антилейкозных препаратов, и поэтому именно в нервной системе создаются благоприятные условия для развития лейкемических клеток. Манифестация в нервную систему бластных клеток происходит на самых ранних этапах заболевания. Нейролейкоз наблюдается при всех формах лейкоза. Различают

 - менингеальную,

 - энцефалитическую,

 - миелитную (то есть поражение корешков нервов),

 - комбинированную формы нейролейкоза.

Чаще всего встречается менингеальная. Она характеризуется появлением у ребенка головной боли, тошноты, рвоты, светобоязни, гиперестезии кожных покровов. Пир осмотре гиперрефлексия, менингеальные симптомы.

Для менингоэнцефалитической и энцефалитической форм характерно нарушение сознания, наличие так называемой очаговой симптоматики, то есть поражение черепных нервов, пирамидная недостаточность, судороги, гиперкинезы, мозжечковые симптомы, нарушение речи. Наряду с этим могут быть и оболочечные симптомы. Признаками поражения диэнцефальной области могут быть гипертермия, сонливость, полидипсия, полиурия, ожирение или кахексия.

Поражение корешков нервов проявляется парапарезами, болями, особенно в поясничном отделе позвоночника, нарушением походки, расстройством функции тазовых органов.

Диагностика. Для диагностики острого лейкоза, помимо клинических данных, большое значение имеют изменения периферической крови и костномозгового пунктата. В анализах периферической крови больных обнаруживают бластные клетки, анемию, тромбоцитопению. Типичным для острого лейкоза является увеличение количества лейкоцитов, но возможно нормальное их количество, и возможна лейкопения. Важным гематологическим признаком является «лейкемическое зияние» в лейкоцитарной формуле, для которого характерен высокий процент лейкемических клеток и отсутствие переходных форм между ними и зрелыми элементами соответствующего ряда.

При подозрении на острый лейкоз необходимо провести пункцию костного мозга. В миелограмме характерно угнетение эритропоэза, угнетение тромбоцитопоэза и обилие бластных элементов. С помощью цитохимии определяется, какая форма лейкоза.

Диагноз нейролейкоза ставят на основании клинико-лабораторных данных и прежде всего на основании результатов люмбальной пункции. Жидкость вытекает под повышенным давлением, увеличено в ней содержание белка, плеоцитоз с типичными бластными элементами в мазке.

Если лечение было успешным, то, в большинстве случаев, после первого периода получаем ремиссию. При полной ремиссии отсутствуют клинические и гематологические признаки лейкоза. В периферической крови больных бластные клетки не определяются, в пунктате костного мозга не более 5% бластных клеток. Частичная ремиссия характеризуется отчетливым гематологическим улучшением при ликвидации клинических симптомов заболевания. Выздоровление от острого лейкоза считается состояние полной ремиссии на протяжении 5 лет и более. Рецидив острого лейкоза может быть костномозговым (появление более 5% бластных клеток в пунктате) или местным, некостномозговым, с любой локализацией лейкемической инфильтрации. В настоящее время, когда диспансеризация этих больных проводится в специализированных гематологических центрах, то, чаще всего, рецидивы заболевания определяются на основании данных гемограммы и миелограммы.

С чисто гематологических позиций следует выделять:

  •  лейкемическую фазу острого лейкоза, то есть с выходом бластных клеток в кровь, когда количество бластов колеблется 61-97%;
  •  сублейкемическую, когда бластные клетки составляют до 60%;
  •  алейкемическую, без появления в крови бластных клеток.

И решающая роль в терминальной фазе принадлежит полному угнетению нормальных ростков кроветворения. Таким образом, диагноз острого лейкоза, согласно рабочей классификации, должен формулироваться следующим образом, например: «острый миелобластный лейкоз, первый рецидив, местный, с инфильтрацией легких, нейролейкемия, терминальная стадия, алейкемическая фаза».

Лечение острого лейкоза исключительно сложная задача и не всегда достаточно эффективная. Терапия основывается на применении противолейкемических средств, которые, в зависимости от химического строения и биологической активности, делятся на несколько групп. Основными из них являются:

 1. Алкилирующие агенты, то есть образующие ковалентные связи с ДНК. Это наиболее обширная группа противолейкозных препаратов. Биологическое действие этих препаратов этой группы определяется тем, что они присоединяются ко многим веществам, путем реакции алкилирования, то есть замещения атомов водорода какого-либо соединения на алкильную группу. В результате нарушения репликации ДНК возникают мутации и гибель клетки. В связи с тем, что они взаимодействуют с уже сформированными ДНК, РНК и белками, алкилирующие агенты не обладают фазоспецифичностью и действие их не зависит то клеточного цикла. Большинство препаратов этой группы хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, но, в связи с сильным местнораздражающим действием, многие из них вводятся внутривенно. Многие из них проникают через гематоэнцефалический барьер. Они оказывают побочное действие на желудочно-кишечный тракт (тошнота, рвота могут быть), на кроветворение (лейкопения, тромбоцитопения), реже вызывают нейротоксичность, но она наиболее выражена у производных платины.

 2. Антиметаболиты. Противоопухолевая активность их связана со структурным и функциональным подобием их метаболитам, участвующим в синтезе нуклеиновых кислот. В результате включения их в обмен опухолевой клетки, антиметаболиты либо нарушают функцию ферментов, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот, либо включаются в нуклеиновые кислоты, нарушая их код, что ведет к гибели клетки. Чаще всего из этой группы препаратов применяется метотрексат. В небольших дозах он хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, он практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому, если есть показания, вводится эндолюмбально. Побочное действие - это поражение слизистых желудочно-кишечного тракта, нарушение функции почек, наблюдается также алопеция, нарушение функции костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения), иногда нарушение функции печени. Если используются большие дозы препарата этого, то это используется под прикрытием его антагониста-антидота, применятся тогда лейковорин. Лейковорин защищает нормальные клетки организма от побочного действия препарата.

 3. Противоопухолевые антибиотики. К ним относятся дактиномицин, рубомицин, карминомицин, блеомицин, адриамицин и другие. Из этой группы чаще всего применяется рубомицин, ингибирующий синтез ДНК и РНК. Применяются всегда только в активной фазе болезни. При внутривенном введении препарата его можно обнаружить в бластных клетках уже через 30 минут. Это обеспечивает быстроту лечебного действия препарата и возможность его использования в экстренных случаях для быстрого снятия лейкемической инфильтрации в жизненно важных органах. Побочное действие: на первый план выступают нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (повреждение слизистой) и угнетение кроветворения.

 4. Препараты растительного происхождения. Среди противоопухолевых препаратов растительного происхождения наибольший интерес представляют винкаалкалоиды: винбластин, винкристин (онковин), виндезин и другие. Механизм действия этих препаратов сводится к денатурации тубулина, то есть белка, который входит в состав микротрубочек митотического веретена и ряда поверхностных антигенов лимфоцитов. При взаимодействии их он вызывает деполяризацию последнего, а это приводит к остановке митоза и нарушению клеточно-специфических функций лимфоцитов. Побочное действие при применении винбластина: происходит угнетение кроветворения, а при применении винкристина появляются неврологические боли, атаксия, арефлексия, парез кишечника.

 5. Ферментные препараты. Аспарагиназа (краснитин) - это единственный пока ферментативный препарат, обладающий противолейкозным действием. Она разрушает аспарагин, к дефициту которого особенно чувствительны опухолевые клетки.

 6. При лечении этих больных широко применяются гормоны и антигормоны. Из гормонов чаще всего применяются стероидные гормоны. Многогранно действие стероидных гормонов при остром лейкозе. Они обладают литическим действием на лимфоидную ткань, стимулируют нормальное кроветворение, снижают миелотоксический эффект алкилирующих препаратов и антиметаболитов, обладают благоприятным действием на геморрагический синдром, преимущественно влияя на сосудистую стенку. Чаще всего из этих препаратов применяются преднизолон и дексаметазон. Побочные эффекты заключаются в нарушении водно-солевого обмена, гипергликемии, появлении невротических симптомов, возможно развитие синдрома Кушинга и образование язв в желудке и двенадцатиперстной кишке.

Терапия острого лейкоза складывается из нескольких этапов:

 - индукции ремиссии,

 - консолидации,

 - поддерживающего лечения с периодическими курсами активной терапии, в частности для профилактики поражения центральной нервной системы.

Первый этап - это индукция, наведение полной ремиссии. В этот период проводится подбор соответствующих антилейкозных средств и определение их оптимальной дозы. Наибольшее признание в этой фазе получили следующие протоколы терапии. Существует несколько протоколов лечения. В качестве примера разберем протокол для лечения острого лимфобластного лейкоза MB-91. Согласно этому протоколу все больные подразделяются на две группы: на группу стандартного риска (когда при поступлении количество лейкоцитов менее чем 50*109, когда возраст ребенка более года и когда нет признаком нейролейкемии), все остальные дети-больные относятся к группе высокого риска. Это, пожалуй, единственное заболевание, где дозы рассчитывают на площадь больного.

Площадь больного в м2 = (4 * масса тела + 7) / (масса тела + 90).

Предварительная фаза лечения проводится дексаметазоном в дозе 6 мг/м2 в течение недели. Затем индукция ремиссии для пациентов стандартного риска в виде:

  •  ежедневного приема дексаметазона в той же дозе,
  •  ежедневных введений винкристина в дозе 1,5 мг/м2,
  •  одного введения рубомицина в дозе 45 мг/м2,
  •  двух внутримышечных введений аспарагиназы в дозе 10000 ЕД/м2, вводится один раз в неделю на 5-й и на 6-й неделе,
  •  еженедельных эндолюмбальных введений метотрексата, цитозара и дексаметазона.

Больным группы высокого риска назначают еще одно дополнительное введение рубомицина на 22-е сутки индукции.

Консолидация для пациентов стандартного риска состоит из:

  •  ежедневного введения аспарагиназы в дозе 10000 ЕД/м2 внутримышечно,
  •  ежедневного приема внутрь 6-меркаптопурина в дозе 50 мг/м2,
  •  еженедельного внутримышечного введения метотрексата в дозе 30 мг/м2.

Консолидация прерывается курсами реиндукции, где назначают винкристин + дексаметазон.

Пациенты группы высокого риска получают дополнительно 5 введений рубомицина в дозе 30 мг/м2 и получают краниальное облучение.

Поддерживающая терапия. Она состоит из:

  •  ежедневного перорального приема 6-меркаптопурина 40 мг/м2,
  •  еженедельного внутримышечного введения метотрексата 30 мг/м2,

которые прерываются каждые 6 недель курсами реиндукции винкристина + дексаметазона с эндолюмбальным введением препаратов. Больные группы высокого риска не получают эндолюмбально метотрексат из-за предшествующего облучения черепа. Введение препаратов продолжается до 61 недели, общая продолжительность терапии составляет около 2 лет.

Острый нелимфобластный лейкоз, программа включает индукцию ремиссии 

  •  цитозар внутривенно в дозе 100 мг/м2 1 раз в сутки, 12 процедур,
  •  даунорубомицин внутривенно в дозе 30 мг/м2 в дни с 3-го по 5-й,
  •  вепезид внутривенно в дозе 150 мг/м2, вводится с 6-го по 8-й день,
  •  эндолюмбально вводят цитозар в первый день, доза зависит от возраста, детям до года вводится 20 мг, с года до двух 26 мг, с двух до трех 34 мг, старше трех лет 40 мг.

На 15 день выполняется стернальная пункция, и при резком угнетении гемопоэза, когда количество бластов менее 5%, лечение прекращается до восстановления гемопоэза.

Консолидация.

  •  преднизолон внутрь ежедневно 40 мг/м2 с 1-го по 28-й день с последующей отменой,
  •  6-тиогуанин внутрь по 60 мг/м2 с 1-го по 28-й дни,
  •  винкристин внутривенно струйно в дозе 1,5 мг/м2, вводится в 1, 8, 15, 22 дни,
  •  цитозар внутривенно струйно 75 мг/м2, он вводится в следующие дни: с 3-го по 6-й, с 10-го по 13-й, с 17-го по 20-й и с 24-го по 27-й дни,
  •  цитозар эндолюмбально в возрастных дозах в 1-й день и в 15-й день.

Это первая фаза консолидации, потом после перерыва в несколько дней начинается вторая фаза. Назначают:

  •  6-тиогуанин в дозе 60 мг/м2 внутрь ежедневно с 29-го по 43-й дни,
  •  цитозар внутривенно струйно 75 мг/м2 31-го по 41-й дни,
  •  циклофосфан внутривенно капельно в дозе 200 мг/м2, дни с 29-го по 43-й,
  •  цитозар в возрастных дозировках эндолюмбально на 29-43-й день.

Интенсификация-1 и интенсификация-2 включает в себя:

  •  трехчасовое введение цитозара в дозе 3 г/м2, вводится с 1-го по 3-1 день,
  •  вепезид внутривенно по 125 мг/м2 в сутки, назначают в дни со 2-го по 5-й.

Поддерживающая терапия начинается после окончания второго блока интенсификации и включает:

  •  6-тиогуанин по 40 мг/м2 внутрь ежедневно,
  •  цитозар по 40 мг/м2 подкожно каждые 4 недели в течение 4 дней подряд, причем если количество лейкоцитов более 2000, то вводится 100% доза, если количество лейкоцитов в пределах 1000-2000, то вводится 50% от дозы, и если менее 1000 количество лейкоцитов, то временно не назначается препарат.

Вот в этот период рассматривается вопрос о трансплантации костного мозга.

Промиелоцитарный миелоидный лейкоз. В настоящее время он может быть излечен назначением L-трансретиноловой кислоты. Она способствует дозреванию бластных клеток. Конечно, это возможно лишь после выведения больного из ДВС-синдрома, поэтому в этих случаях как подготовительная терапия назначаются переливания свежезамороженной плазмы и далее низкомолекулярного гепарина. Применяется плазмаферез, проводится инфузионная терапия.

Программа лечения острого лимфобластного лейкоза BFM-90, стандартный риск. Протокол №1. Он проводится в течение 64 дней. Индукция ремиссии:

  •  преднизолон по 60 мг/м2 внутрь с 1-го по 28-й день,
  •  винкристин по 1,5 мг/м2 внутривенно в 8, 15, 22, 29 дни,
  •  даунорубицин по 30 мг/м2 внутривенно в 8, 15, 22, 29 дни,
  •  аспарагиназа по 10000 ЕД/м2 внутривенно в 12, 15, 18, 21, 24 и 27 дни,
  •  циклофосфамид 1000 мг/м2 внутривенно капельно + местно на 36-й и 64-й день,
  •  цитозар по 75 мг/м2 внутривенно капельно с 38-го по 41-й день, с 45-го по 48-й дни, с 52-го по 55-й день и 59-го по 62-й день,
  •  меркаптопурин по 60 мг/м2 внутрь с 36-го по 63-й день,
  •  метотрексат эндолюмбально в нулевой день (то есть накануне лечения), 15, 29, 49 и 59 дни; доза зависит от возраста: до года 6 мг, с года до двух 8 мг, с двух до трех 10 мг и старше трех лет 12 мг.

Протокол М, 56 дней. Консолидация. Назначают:

  •  меркаптопурин по 25 мг/м2 внутрь с 1-го по 56-й день,
  •  метотрексат 1 г/м2 внутривенно капельно в 8, 22, 36, 50 день,
  •  лейковорин 15 мг внутривенно, водится через 42, 48 и 54 часа после введения метотрексата, чтобы не было побочного действия,
  •  метотрексат эндолюмбально в 8, 22, 36, и 50 день.

Протокол №2, 49 дней. Реиндукция:

  •  дексаметазон 10 мг/м2 внутрь, с 1-го по 21-й день,
  •  винкристин 1,5 мг/м2 внутривенно в 8, 15, 22, 29 дни,
  •  доксорубицин 30 мг/м2 внутривенно в 8, 15, 22 и 29 день,
  •  аспарагиназа 10000 ЕД/м2, внутривенно в 8, 11, 15 и 18 дни,
  •  циклофосфамид 1000 мг/м2 внутривенно капельно + местно в 36-й день,
  •  цитозар 75 мг/м2 внутривенно капельно с 36-го по 41-й день и с 45-го по 48-й день,
  •  тиогуанин 50 мг/м2 внутрь с 36-го по 49-й день.

Поддерживающая терапия в ремиссии длится до 104 недель от начала лечения. Назначают:

  •  меркаптопурин по 40 мг/м2 в сутки внутрь,
  •  метотрексат по 20 мг/м2 в неделю внутрь.

Программа лечения острого лимфобластного лейкоза BFM-95 для детей со стандартным риском. Она имеет следующие особенности по сравнению с программой острого лимфобластного лейкоза BFM-90:

  •  больным со стандартным риском острого лимфобластного лейкоза в программе №1 аспаргиназа вводится в дозе 5000 ЕД;
  •  в протоколе М добавляется цитарабин 200 мг/м2 в день и вводится в 9, 23, 37, 51 день;
  •  в поддерживающей терапии используются курсы реиндукции в течение 7 дней, они осуществляются 1 раз в 2 месяца, назначают дексаметазон 6 мг/м2 внутрь ежедневно и винкристин 1,5 мг/м2 внутривенно еженедельно, всего 2 раза.

Программа лечения острого лимфобластного лейкоза BFM-90, высокий риск.

Индукция ремиссии, 30 дней. Назначают:

  •  преднизолон 60 мг/м2 внутрь с 1-го по 22-й день,
  •  винкристин 1,5 мг/м2 внутривенно в 8, 15, 22 и 29 дни,
  •  даунорубицин по 30 мг/м2 внутривенно в 8, 15, 22 и 29 дни,
  •  аспарагиназа 10000 ЕД/м2 внутривенно в 12, 15, 18, 21, 24 и 27 день,
  •  метотрексат эндолюмбально в 0, 18 и 30 день.

Делается перерыв 2 недели, а затем проведение 9 блоков: R1M, R2M, R3. Эти блоки проводятся последовательно, с интервалом в 2 недели, всего 9 блоков.

Блок R1M, 6 дней. Назначают:

  •  дексаметазон 20 мг/м2 внутрь с 1-го по 6-й день,
  •  винкристин 1,5 мг/м2 внутривенно с 1-го по 6-й день,
  •  аспарагиназа 20000 ЕД/м2 внутривенно в 6-й день,
  •  метотрексат 1 г/м2 внутривенно капельно в 5-й день,
  •  лейковорин 15 мг/м2 внутривенно через 48-54 часа от начала введения метотрексата,
  •  цитозар 2 г/м2 внутривенно капельно на 4-й день,
  •  меркаптопурин 100 мг/м2 внутрь с 1-го по 5-й день,
  •  метотрексат, цитарабин (или цитозар) и преднизолон эндолюмбально; доза зависит от возраста: метотрексат в возрасте до года 6 мг, с года до двух 8 мг, с двух до трех 10 мг и старше трех лет 12 мг; цитозар до года 16 мг, с года до двух 20 мг, с двух до трех 25 мг и старше трех 30 мг; преднизолон до года 4 мг, с года до двух 6 мг, с двух до трех 8 мг и старше трех 10 мг.

Блок R2M, 6 дней.

  •  дексаметазон 20 мг/м2 внутрь с 1-го по 5-й день,
  •  меркаптопурин или можно вместо него тиогуанин 100 мг/м2 каждого внутрь с 1-го по 5-й день,
  •  винкристин 1,5 мг/м2 внутривенно в 1-й день,
  •  даунорубицин 50 мг/м2 внутривенно капельно в 4-й день,
  •  метотрексат 1 г/м2 внутривенно капельно в 1-й день,
  •  лейковорин 15 мг/м2 внутривенно через 48-54 часа после введения метотрексата,
  •  ифосфамид 400 мг/м2 внутривенно капельно в 1, 2, 3, 4 и 5 день,
  •  аспарагиназа 25000 ЕД/м2 внутривенно в 6-й день,
  •  метотрексат, цитозар и преднизолон эндолюмбально в возрастных дозах.

Блок R3, 6 дней.

  •  дексаметазон 20 мг/м2 внутрь с 1-го по 6-й день,
  •  цитозар 2 г/м2 внутривенно капельно в 1-й и 2-й день,
  •  этопозид 150 мг/м2 внутривенно капельно в 3, 4 и 5 день,
  •  аспарагиназа 25000 ЕД/м2 внутривенно в 6-й день,
  •  метотрексат, цитозар и преднизолон эндолюмбально в возрастных дозах.

После 9 блоков проводится лучевая терапия на область головного мозга и проводится потом поддерживающая терапия в течение 104 недель. Назначают:

  •  меркаптопурин 50 мг/м2 в сутки внутрь,
  •  метотрексат 20 мг/м2 в неделю внутрь.

Программа лечения острого лимфобластного лейкоза BFM-95 для детей с высоким риском. Она имеет следующие особенности, по сравнению с программой лечения острого лимфобластного лейкоза BFM-90:

  •  индукция ремиссии аналогично протоколу BFM-90, затем проводится лечение 6 блоками последовательно HR1, HR2 и HR3 с интервалами между ними в две недели;
  •  блок HR1 аналогичен блоку R1M в программе BFМ-90, но добавлен циклофосфамид 200 мг/м2 во 2, 3 и 4 день;
  •  блок HR2 аналогичен блоку R2M, но здесь доза ифосфамида увеличена до 800 мг/м2;
  •  блок HR3 аналогичен блоку R3, но этопозид назначается в дозе 100 мг/м2 внутривенно, вводится в 3, 4 и 5 день;
  •  после 6 блоков проводится лучевая терапия на область головного мозга.

Химиотерапия острого нелимфобластного лейкоза. В последние годы наилучшие результаты получены от следующих программ: BFM-87, BFM-93 и BFM-98, которые состоят из индукции, консолидации ремиссии, интенсификации и поддерживающей терапии во время ремиссии. Программа BFM-87 включает в себя следующее.

Индукция ремиссии, 8 дней:

  •  цитарабин 100 мг/м2 внутривенно капельно с 1-го по 8-й день,
  •  даунорубицин 30 мг/м2 внутривенно капельно с 3-го по 5-й день,
  •  этопозид 150 мг/м2 внутривенно капельно с 6-го по 8-й день,
  •  цитозар эндолюмбально в первый день, доза зависит от возраста: в первые 2 года вводится 26 мг/м2, с двух до трех лет 34 мг/м2 и старше трех лет 40 мг/м2.

Консолидация ремиссии, 43 дня. Фаза 1, с 1-го по 28-й день:

  •  преднизолон 40 мг/м2 внутрь с 1-го по 28-й день,
  •  тиогуанин 60 мг/м2 внутрь с 1-го по 28-й день,
  •  доксорубицин 30 мг/м2 внутривенно в 1, 8, 15 и 22 день,
  •  цитозар 75 мг/м2 внутривенно с 3-го по 6-й день, с 9-го по 12-й, с 17-го по 20-й и с 24-го по 27-й день,
  •  цитозар эндолюмбально в 1-й и 15-й день.

Фаза 2 с 29-го по 43-й день:

  •  тиогуанин 60 мг/м2 внутрь с 29-го по 43-й день,
  •  цитозар эндолюмбально 29-й и 43-й день.

Интенсификация-1, 5 дней:

  •  цитозар 3 г/м2 внутривенно капельно в 1, 2, 3 день,
  •  этопозид 125 мг/м2 внутривенно капельно во 2, 3, 4 и 5 день,
  •  лучевая терапия на область головного мозга.

Поддерживающая терапия в ремиссии проводится в течение 104 недель:

  •  тиогуанин 40 мг/м2 внутрь,
  •  цитозар 40 мг/м2 внутривенно с 1-го по 4-й, с 28-го по 31-й день и с 56-го по 59-й день,
  •  доксорубицин 25 мг/м2 внутривенно в 1-й и 56-й день.

Особенностью программ BFM-93 и BFM-98 является замена в индукции ремиссии даунорубицина на идорубицин. Идорубицин назначается из расчета 12 мг/м2. Перед консолидацией проводится дополнительное лечение по программе NAM. Она включает в себя:

  •  цитозар 3 г/м2 внутривенно в 1, 2, 3 день,
  •  митоксантрон 10 г/м2 внутривенно в 3, 4 и 5 день.

Консолидация ремиссии осуществляется по схеме, соответствующей программе BFM-87. После этого проводится интенсификация и профилактика нейролейкоза, лучевая терапия на область головного мозга и эндолюмбальное введение цитарабина. Проводится эта терапия 1 раз в 4 недели.

Выбор метода лечения зависит от морфологического состава крови. В первично активной фазе, если лимфобластный лейкоз, то желательно назначать протоколы лечения BFM-90, 91, 95. При миелобластном лейкозе 87, 93, 98. При рецидивах назначают те протоколы, которые не применялись.

Профилактика и лечение нейролейкоза. Для лечения нейролейкоза используются следующие протоколы: назначается метотрексат эндолюмбально 12 мг/м2 2-3 раза в неделю в сочетании с преднизолоном и цитозаром (доза каждого препарата 12 мг/м2). Вводится 2-3 раза в неделю. Проводится лучевое лечение. У больных с нейролейкозом, после нормализации статуса и показателей спинномозговой жидкости для профилактики рецидивов эндолюмбально вводится метотрексат в дозе 12 мг/м2, вводят 2 раза в неделю, всего 5 раз.

Так как метастазирование происходит на самых ранних этапах заболевания лейкозом, то с момента поступления больного и до начала лечения проводится профилактика нейролейкоза. Профилактику нейролейкоза следует проводить в период консолидации, вводится метотрексат эндолюмбально в дозе 12 мг/м2, всего 5 раз, 2-3 раза в неделю.

Применяются сочетанные методы лечения острого лейкоза. Во-первых, трансплантация костного мозга, введение стволовых клеток с предварительным введением гранулоцитарного и гранулоцитарно-макрофагального фактора. Гранулоцитарно-макрофагальный фактор вводится за 2 дня до начала лечения, это способствует увеличению числа и длительности ремиссий. Кроме того применяют введение α-интерферона.

Если наступает малый лейкоцитоз, то есть угнетение ростков кроветворения, тогда либо препараты вводятся в половинной дозе, либо проводится предварительная подготовка с лечением преднизолоном в течение недели. Если выражена анемия, то можно провести подготовку введением эритромассы. Если тромбоцитопения и нет геморрагического синдрома, тогда можно проводить химиотерапию. Если имеется геморрагический синдром, тогда определяется коагулограмма и выявляется то звено, из-за которого развился геморрагический синдром, и параллельно с лечением проводится химиотерапия.

PAGE   \* MERGEFORMAT 10


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

72642. ЛОГИЧЕСКИЕ ВЫРАЖЕНИЯ 14.43 KB
  Логическими данными могут быть не только переменные и константы логического типа. Данные или выражения любого встроенного типа связанные операцией логического отношения образуют конструкцию логического типа. Такие конструкции могут входить в логические выражения наравне с логическими переменными и константами.
72643. Условные операторы 23.83 KB
  Условные операторы позволяют выбирать одно из нескольких возможных продолжений процесса программы. Имеется несколько форм условных операторов, из которых самым мощным и простым является структурный оператор IF.
72644. Последовательность выполнения операторов в программной единице 12 KB
  Главная программа является ведущей программной единицей, и обработка всей программы всегда начинается с первого исполняемого оператора главной программы. Обычно главную программу располагают в начале всей программы, т.к. этого требуют некоторые компиляторы; за главной программой следуют подпрограммы.
72645. Последовательность выполнения операторов в программной единице 12.99 KB
  Любая программная единица представляет собой последовательность операторов и комментариев. Комментарии могут располагаться в любом месте программной единицы. Они не влияют на ход выполнения программы. Порядок следования операторов в программе существен.
72646. Логические выражения 14.67 KB
  Результатом логического выражения является величина типа LOGICAL. Простейшие формы логических выражений следующие: Логические константы. Ссылки на логические переменные. Ссылки на элементы логических массивов. Ссылки на логические функции. Выражения отношения.
72647. Арифметические выражения 13.77 KB
  Используемые величины переменных или элементов массивов должны быть определены до того, как они появятся в арифметическом выражении. Также, величины целых переменных должны быть арифметическими, а не величинами меток операторов, установленными оператором ASSIGN.
72648. Размещение элементов массива в памяти ЭВМ 11.81 KB
  Если массив одномерный то его элементы хранятся в памяти друг за другом например А1 А2 А3 А4 Во многих языках программирования например в СИ элементы двумерного массива располагаются в памяти ЭВМ по строкам в Фортране по столбцам.
72649. Понятие массива 18.25 KB
  Каждый массив должен быть описан в начале программы с помощью оператора размерности DIMENSION с указанием предельных значений каждого индекса, которые задаются целыми константами. Это необходимо для того, чтобы зарезервировать соответствующий объем памяти для хранения элементов массива.
72650. Формы представления данных в памяти ЭВМ 12.71 KB
  Под кодированием понимается переход от исходного представления информации, удобного для восприятия информации человеком, к представлению, удобному для хранения, передачи и обработки. Информация в памяти ЭВМ записывается в виде цифрового двоичного кода.