81501

Обмен фенилаланина и тирозина. Фенилкетонурия; биохимический дефект, проявление болезни, методы предупреждения, диагностика и лечение

Доклад

Биология и генетика

Тирозин условно заменимая аминокислота поскольку образуется из фенилаланина. Метаболизм феиилаланина Основное количество фенилаланина расходуется по 2 путям: включается в белки; превращается в тирозин. Превращение фенилаланина в тирозин прежде всего необходимо для удаления избытка фенилаланина так как высокие концентрации его токсичны для клеток.

Русский

2015-02-20

261.77 KB

5 чел.

Обмен фенилаланина и тирозина. Фенилкетонурия; биохимический дефект, проявление болезни, методы предупреждения, диагностика и лечение.

Фенилаланин - незаменимая аминокислота, так как в клетках животных не синтезируется её бензольное кольцо. Тирозин - условно заменимая аминокислота, поскольку образуется из фенилаланина. Содержание этих аминокислот в пищевых белках (в том числе и растительных) достаточно велико. Фенилаланин и тирозин используются для синтеза многих биологически ктивных соединений. В разных тканях метаболизм этих аминокислот происходит по-разному.

 Метаболизм феиилаланина

Основное количество фенилаланина расходуется по 2 путям:

  1.  включается в белки;
  2.  превращается в тирозин.

Превращение фенилаланина в тирозин прежде всего необходимо для удаления избытка фенилаланина, так как высокие концентрации его токсичны для клеток. Образование тирозина не имеет большого значения, так как недостатка этой аминокислоты в клетках практически не бывает. Основной путь метаболизма фенилаланина начинается с его гидроксилирования, в результате чего образуется тирозин. Эта реакция катализируется специфической монооксиге-назой - фенилаланингидр(жсилазой, кофермен-том которой служит тетрагидробиоптерин (Н4БП). Активность фермента зависит также от наличия Fe2+. Реакция необратима. Н4БП в результате реакции окисляется в дигидробиоптерин (Н2БП). Регенерация последнего происходит при участии дигидроптеридинредуктазы с использованием NADPH + H+. Обмен тирозина значительно сложнее, чем обмен фенилаланина. Кроме использования в синтезе белков, тирозин в разных тканях выступает предшественником таких соединений, как катехоламины, тироксин, меланины, и ка-таболизируется до СО2 и Н2О.

Катаболизм тирозина в печени

  1.  В печени происходит катаболизм тирозина до конечных продуктов. Специфический путь катаболизма включает несколько ферментативных реакций, завершающихся образованием фумарата и ацетоацетата Трансаминирование тирозина с ос-кетоглутаратом катализирует тирозинаминотрансфе-раза(кофермент ПФ) - индуцируемый фермент печени млекопитающих. В результате образуется п-гидроксифенилпируват.
  2.  В реакции окисления п-гидроксифенилпирувата в гомогентизиновую кислоту происходит декарбоксилирование, гидроксилирование ароматического кольца и миграция боковой цепи. Реакцию катализирует фермент n-гидроксифенилпируватдиоксигеназа, кофакторами которого выступают витамин С и Fe2+.
  3.  Превращение гомогентизиновой кислоты в фумарилацетоацетат сопровождается расщеплением ароматического кольца. Эта реакция катализируется диоксигеназой гомогентизиновой кислоты, в качестве кофермента содержащей Fe2+.

Обмен фенилаланина и тирозина связан со значительным количеством реакций гидроксилирования, которые катализируют оксигеназы. Ферменты оксигеназы (гидроксилазы) используют молекулу О2 и кофермент-донор водорода (чаще - Н4БП). Для катализа оксигеназам необходимы кофакторы - Fe2+ или гем (для некоторых - Сu+), а для многих ещё и витамин С. Оксигеназы делят на 2 группы:

  1.  Монооксигеназы - один атом О2 присоединяют к продукту реакции, другой используют для образования Н2О;
  2.  Диоксигеназы - оба атома О2 используют для образования продукта реакции.

Почти все процессы расщепления ароматических колец в биологических системах катализируются диоксигеназами, подклассом ферментов, открытым японским биохимиком Осами Хайяши. В результате разрыва бензольного кольца образуется малеилацетоацетат, который в процессе цис- и транс-изомеризации превращается в фумарилацетоацетат.

  1.  Гидролиз фумарилацетоацетата при действии фумарилацетоацетатгидролазы приводит к образованию фумарата и ацетоацетата. Фумарат может окисляться до СО2 и Н2О или использоваться для глюконеогенеза. Ацетоацетат - кетоновое тело, окисляемое до конечных продуктов с выделением энергии.

Превращение тирозина в меланоцитах. В пигментных клетках (меланоцитах) тирозин выступает предшественником тёмных пигментов - меланинов. Среди них преобладают 2 типа: эумеланины и феомеланины. Эумеланины (чёрного и коричневого цвета) - нерастворимые высокомолекулярные гетерополимеры 5,6-дигидроксииндола и некоторых его предшественников. Феомеланины - жёлтые или красновато-коричневые полимеры, растворимые в разбавленных щелочах. Находятся они, в основном, в составе волос. Меланины присутствуют в сетчатке глаз. Цвет кожи зависит от распределения меланоцитов и количества в них разных типов меланинов.

Превращение тирозина в щитовидной железе В щитовидной железе синтезируются и выделяются гормоны йодтиронины: тироксин (тетрайодтиронин) и трийодтиронин. Эти гормоны представляют собой йодированные остатки тирозина, которые попадают в клетки щитовидной железы через базальную мембрану

 Превращения тирозина в надпочечниках и нервной ткани (синтез катехоламинов)В мозговом веществе надпочечников и нервной ткани тирозин является предшественником катехоламинов (дофамина, норадреналина и адреналина) При образовании катехоламинов, которое происходит в нервной ткани и надпочечниках, и меланина в меланоцитах промежуточным продуктом служит диоксифенилаланин (ДОФА) . Однако гидроксилирование тирозина в клетках различных типов катализируется различными ферментами:

  1.  Тирозиназа в меланоцитах является Сu+-зависимым ферментом (см. выше).
  2.  Тирозингидроксилаза в надпочечниках и катехоламинергических нейронах не нуждается в ионах меди. Это - Fе2+-зависимый фермент, аналогично фенилаланингидроксилазе в качестве кофермента использующий Н4БП.
  3.  Физиологическая роль тирозингидроксилазы чрезвычайно велика, так как этот фермент является регуляторным и определяет скорость синтеза катехоламинов.
  4.  Активность тирозингидроксилазы значительно изменяется в результате:
  5.  Аллостерической регуляции (ингибитор - норадреналин);
  6.  Фосфорилирования/дефосфорилирования: в результате фосфорилирования с участием протеинкиназы А снижаются Кm для кофермента Н4БП и сродство фермента к норадреналину, в результате чего происходит активация тирозингидроксилазы.
  7.  Количество фермента регулируется на уровне транскрипции.
  8.  ДОФА-декарбоксилаза (кофермент - ПФ) катализирует образование дофамина, который при участии дофамингидроксилазы (монооксигеназы) превращается в норадреналин. Для функционирования фермента необходимы ионы Сu+, витамин С и тетрагидробиоптерин.
  9.  В мозговом веществе надпочечников фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза катализирует метилирование норадреналина, в результате чего образуется адреналин. Источником метальной группы служит SАМ.

Дофамин и норадреналин служат медиаторами в синаптической передаче нервных импульсов, а адреналин - гормон широкого спектра действия, регулирующий энергетический обмен. Одна из функций катехоламинов - регуляция деятельности ССС

 Фенилкетонурия В печени здоровых людей небольшая часть фенилаланина (∼10%) превращается в фенил-лактат и фенилацетилглутамин. Этот путь катаболизма фенилаланина становится главным при нарушении основного пути - превращения в тирозин, катализируемого фенил-аланингидроксилазой. Такое нарушение сопровождается гиперфенилаланинемией и повышением в крови и моче содержания метаболитов альтернативного пути: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и фенилацетилглу-тамина.

Дефект фенилаланингидроксилазы приводит к заболеванию фенилкетонурия (ФКУ). Выделяют 2 формы ФКУ:

  1.  Классическая ФКУ - наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы, которые приводят к снижению активности фермента или полной его инактивации. При этом концентрация фенилаланина повышается в крови в 20-30 раз (в норме - 1,0-2,0 мг/дл), в моче - в 100-300 раз по сравнению с нормой (30 мг/дл). Концентрация фенилпирувата и фениллактата в моче достигает 300-600 мг/дл при полном отсутствии в норме.Наиболее тяжёлые проявления ФКУ - нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром, нарушение пигментации. При отсутствии лечения больные не доживают до 30 лет. Частота заболевания - 1:10 000 новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Тяжёлые проявления ФКУ связаны с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата. Большие концентрации фенилаланина ограничивают транспорт тирозина и триптофана через гематоэнцефаличеекий барьер и тормозят синтез нейро-медиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина).
  2.  Вариантная ФКУ (коферментзависимая гиперфенилаланинемия) - следствие мутаций в генах, контролирующих метаболизм Н4БП. Клинические проявления - близкие, но не точно совпадающие с проявлениями классической ФКУ. Частота заболевания - 1-2 случая на 1 млн новорождённых. Н4БП необходим для реакций гидроксилирования не только фенилаланина, но также тирозина и триптофана, поэтому при недостатке этого кофермента нарушается метаболизм всех 3 аминокислот, в том числе и синтез ней-ромедиаторов. Заболевание характеризуется тяжёлыми неврологическими нарушениями и ранней смертью ("злокачественная" ФКУ).

Прогрессирующее нарушение умственного и физического развития у детей, больных ФКУ, можно предотвратить диетой с очень низким содержанием или полным исключением фенилаланина. Если такое лечение начато сразу после рождения ребёнка, то повреждение мозга предотвращается. Считается, что ограничения в питании могут быть ослаблены после 10-летнего возраста (окончание процессов миелинизации мозга), однако в настоящее время многие педиатры склоняются в сторону "пожизненной диеты". Для диагностики ФКУ используют качественные и количественные методы обнаружения патологических метаболитов в моче, определение концентрации фенилаланина в крови и моче. Дефектный ген, ответственный за фенилкетонурию, можно обнаружить у фенотипически нормальных гетерозиготных носителей с помощью теста толерантности к фенилаланину. Для этого обследуемому дают натощак ∼10 г фенилаланина в виде раствора, затем через часовые интервалы берут пробы крови, в которых определяют содержание тирозина. В норме концентрация тирозина в крови после фенилаланиновой нагрузки значительно выше, чем у гетерозиготных носителей гена фежилкетонурии. Этот тест используется в генетической консультации для определения риска рождения больного ребёнка. Разработана схема скрининга для выявления новорождённых детей с ФКУ. Чувствительность теста практически достигает 100%. В настоящее время диагностику мутантного гена, ответственного за ФКУ, можно проводить с помощью методов ДНК-диагностики (рестрикционного анализа и ПЦР).


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

5456. Организация ремонта колесных пар со сменой элементов в колесно-прессовом участке грузового вагонного депо 14.48 MB
  Железнодорожный транспорт в РФ имеет исключительное значение в жизнеобеспечении многоотраслевой экономики и реализации социально значимых услуг по перевозке пассажиров. Железнодорожный транспорт последовательно продвигается по пути реформ, ...
5457. Расчет выпаривания расствора 100.5 KB
  Задание В выпарном аппарате непрерывного действия под атмосферным давлением упаривается раствор KOH от начальной концентрации Хн (% масс.) до конечной концентрации Хк (% масс). Производительность аппарата по исходному раствору GH (кг/с). Гидростатич...
5458. Міжнародний рух капіталів 43.5 KB
  Міжнародні фінансово-кредитні відносини - це відносини, що виникають між суб’єктами світового господарства з приводу міжнародної міграції капіталів з метою отримання їхніми власниками підприємницьких прибутків, позичкових процентів. Міжнародні ...
5460. СОТ та її роль у регулюванні міжнародної торгівлі 26.65 KB
  Регулювання міжнародної торгівлі на міждержавному рівні, являє собою спільно прийняті урядами різних країн на основі компромісів домовленості (правові положення, норми, процедури, погоджені взаємні зобов'язання, рекомендації)...
5461. Технология изготовления вала Н40-ИНА 125.02.106 механизма периодического поворота машины набивочной Н40-ИНА-125 343 KB
  Рассмотрен технологический процесс сборки сборочной единицы машины H40-ИНА-125, разработан технологический маршрут изготовления вала H40-ИНА 125.02.106, разработано специальное приспособление для закрепления заготовки вала на фрезерной и сверлильно...
5462. Представление числовой информации с помощью систем счисления 42.97 KB
  Представление числовой информации с помощью систем счисления. Цели: Образовательные: Ознакомить с понятием системы счисления, видами систем счисления и способами перевода из 10-тичной в р-ичную систему. Развивающая:продолжатьразвивать по...
5463. Business activity. Ділова активність 39.5 KB
  Businessactivity. Ділова активність Вид заняття: лекція. Мета: спонукати студентів до висловлювання англ. мовою шляхом постановки проблемних питань, практикувати навички усного мовлення розвивати у студентів навички самостій...