81501

Обмен фенилаланина и тирозина. Фенилкетонурия; биохимический дефект, проявление болезни, методы предупреждения, диагностика и лечение

Доклад

Биология и генетика

Тирозин условно заменимая аминокислота поскольку образуется из фенилаланина. Метаболизм феиилаланина Основное количество фенилаланина расходуется по 2 путям: включается в белки; превращается в тирозин. Превращение фенилаланина в тирозин прежде всего необходимо для удаления избытка фенилаланина так как высокие концентрации его токсичны для клеток.

Русский

2015-02-20

261.77 KB

5 чел.

Обмен фенилаланина и тирозина. Фенилкетонурия; биохимический дефект, проявление болезни, методы предупреждения, диагностика и лечение.

Фенилаланин - незаменимая аминокислота, так как в клетках животных не синтезируется её бензольное кольцо. Тирозин - условно заменимая аминокислота, поскольку образуется из фенилаланина. Содержание этих аминокислот в пищевых белках (в том числе и растительных) достаточно велико. Фенилаланин и тирозин используются для синтеза многих биологически ктивных соединений. В разных тканях метаболизм этих аминокислот происходит по-разному.

 Метаболизм феиилаланина

Основное количество фенилаланина расходуется по 2 путям:

  1.  включается в белки;
  2.  превращается в тирозин.

Превращение фенилаланина в тирозин прежде всего необходимо для удаления избытка фенилаланина, так как высокие концентрации его токсичны для клеток. Образование тирозина не имеет большого значения, так как недостатка этой аминокислоты в клетках практически не бывает. Основной путь метаболизма фенилаланина начинается с его гидроксилирования, в результате чего образуется тирозин. Эта реакция катализируется специфической монооксиге-назой - фенилаланингидр(жсилазой, кофермен-том которой служит тетрагидробиоптерин (Н4БП). Активность фермента зависит также от наличия Fe2+. Реакция необратима. Н4БП в результате реакции окисляется в дигидробиоптерин (Н2БП). Регенерация последнего происходит при участии дигидроптеридинредуктазы с использованием NADPH + H+. Обмен тирозина значительно сложнее, чем обмен фенилаланина. Кроме использования в синтезе белков, тирозин в разных тканях выступает предшественником таких соединений, как катехоламины, тироксин, меланины, и ка-таболизируется до СО2 и Н2О.

Катаболизм тирозина в печени

  1.  В печени происходит катаболизм тирозина до конечных продуктов. Специфический путь катаболизма включает несколько ферментативных реакций, завершающихся образованием фумарата и ацетоацетата Трансаминирование тирозина с ос-кетоглутаратом катализирует тирозинаминотрансфе-раза(кофермент ПФ) - индуцируемый фермент печени млекопитающих. В результате образуется п-гидроксифенилпируват.
  2.  В реакции окисления п-гидроксифенилпирувата в гомогентизиновую кислоту происходит декарбоксилирование, гидроксилирование ароматического кольца и миграция боковой цепи. Реакцию катализирует фермент n-гидроксифенилпируватдиоксигеназа, кофакторами которого выступают витамин С и Fe2+.
  3.  Превращение гомогентизиновой кислоты в фумарилацетоацетат сопровождается расщеплением ароматического кольца. Эта реакция катализируется диоксигеназой гомогентизиновой кислоты, в качестве кофермента содержащей Fe2+.

Обмен фенилаланина и тирозина связан со значительным количеством реакций гидроксилирования, которые катализируют оксигеназы. Ферменты оксигеназы (гидроксилазы) используют молекулу О2 и кофермент-донор водорода (чаще - Н4БП). Для катализа оксигеназам необходимы кофакторы - Fe2+ или гем (для некоторых - Сu+), а для многих ещё и витамин С. Оксигеназы делят на 2 группы:

  1.  Монооксигеназы - один атом О2 присоединяют к продукту реакции, другой используют для образования Н2О;
  2.  Диоксигеназы - оба атома О2 используют для образования продукта реакции.

Почти все процессы расщепления ароматических колец в биологических системах катализируются диоксигеназами, подклассом ферментов, открытым японским биохимиком Осами Хайяши. В результате разрыва бензольного кольца образуется малеилацетоацетат, который в процессе цис- и транс-изомеризации превращается в фумарилацетоацетат.

  1.  Гидролиз фумарилацетоацетата при действии фумарилацетоацетатгидролазы приводит к образованию фумарата и ацетоацетата. Фумарат может окисляться до СО2 и Н2О или использоваться для глюконеогенеза. Ацетоацетат - кетоновое тело, окисляемое до конечных продуктов с выделением энергии.

Превращение тирозина в меланоцитах. В пигментных клетках (меланоцитах) тирозин выступает предшественником тёмных пигментов - меланинов. Среди них преобладают 2 типа: эумеланины и феомеланины. Эумеланины (чёрного и коричневого цвета) - нерастворимые высокомолекулярные гетерополимеры 5,6-дигидроксииндола и некоторых его предшественников. Феомеланины - жёлтые или красновато-коричневые полимеры, растворимые в разбавленных щелочах. Находятся они, в основном, в составе волос. Меланины присутствуют в сетчатке глаз. Цвет кожи зависит от распределения меланоцитов и количества в них разных типов меланинов.

Превращение тирозина в щитовидной железе В щитовидной железе синтезируются и выделяются гормоны йодтиронины: тироксин (тетрайодтиронин) и трийодтиронин. Эти гормоны представляют собой йодированные остатки тирозина, которые попадают в клетки щитовидной железы через базальную мембрану

 Превращения тирозина в надпочечниках и нервной ткани (синтез катехоламинов)В мозговом веществе надпочечников и нервной ткани тирозин является предшественником катехоламинов (дофамина, норадреналина и адреналина) При образовании катехоламинов, которое происходит в нервной ткани и надпочечниках, и меланина в меланоцитах промежуточным продуктом служит диоксифенилаланин (ДОФА) . Однако гидроксилирование тирозина в клетках различных типов катализируется различными ферментами:

  1.  Тирозиназа в меланоцитах является Сu+-зависимым ферментом (см. выше).
  2.  Тирозингидроксилаза в надпочечниках и катехоламинергических нейронах не нуждается в ионах меди. Это - Fе2+-зависимый фермент, аналогично фенилаланингидроксилазе в качестве кофермента использующий Н4БП.
  3.  Физиологическая роль тирозингидроксилазы чрезвычайно велика, так как этот фермент является регуляторным и определяет скорость синтеза катехоламинов.
  4.  Активность тирозингидроксилазы значительно изменяется в результате:
  5.  Аллостерической регуляции (ингибитор - норадреналин);
  6.  Фосфорилирования/дефосфорилирования: в результате фосфорилирования с участием протеинкиназы А снижаются Кm для кофермента Н4БП и сродство фермента к норадреналину, в результате чего происходит активация тирозингидроксилазы.
  7.  Количество фермента регулируется на уровне транскрипции.
  8.  ДОФА-декарбоксилаза (кофермент - ПФ) катализирует образование дофамина, который при участии дофамингидроксилазы (монооксигеназы) превращается в норадреналин. Для функционирования фермента необходимы ионы Сu+, витамин С и тетрагидробиоптерин.
  9.  В мозговом веществе надпочечников фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза катализирует метилирование норадреналина, в результате чего образуется адреналин. Источником метальной группы служит SАМ.

Дофамин и норадреналин служат медиаторами в синаптической передаче нервных импульсов, а адреналин - гормон широкого спектра действия, регулирующий энергетический обмен. Одна из функций катехоламинов - регуляция деятельности ССС

 Фенилкетонурия В печени здоровых людей небольшая часть фенилаланина (∼10%) превращается в фенил-лактат и фенилацетилглутамин. Этот путь катаболизма фенилаланина становится главным при нарушении основного пути - превращения в тирозин, катализируемого фенил-аланингидроксилазой. Такое нарушение сопровождается гиперфенилаланинемией и повышением в крови и моче содержания метаболитов альтернативного пути: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и фенилацетилглу-тамина.

Дефект фенилаланингидроксилазы приводит к заболеванию фенилкетонурия (ФКУ). Выделяют 2 формы ФКУ:

  1.  Классическая ФКУ - наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы, которые приводят к снижению активности фермента или полной его инактивации. При этом концентрация фенилаланина повышается в крови в 20-30 раз (в норме - 1,0-2,0 мг/дл), в моче - в 100-300 раз по сравнению с нормой (30 мг/дл). Концентрация фенилпирувата и фениллактата в моче достигает 300-600 мг/дл при полном отсутствии в норме.Наиболее тяжёлые проявления ФКУ - нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром, нарушение пигментации. При отсутствии лечения больные не доживают до 30 лет. Частота заболевания - 1:10 000 новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Тяжёлые проявления ФКУ связаны с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата. Большие концентрации фенилаланина ограничивают транспорт тирозина и триптофана через гематоэнцефаличеекий барьер и тормозят синтез нейро-медиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина).
  2.  Вариантная ФКУ (коферментзависимая гиперфенилаланинемия) - следствие мутаций в генах, контролирующих метаболизм Н4БП. Клинические проявления - близкие, но не точно совпадающие с проявлениями классической ФКУ. Частота заболевания - 1-2 случая на 1 млн новорождённых. Н4БП необходим для реакций гидроксилирования не только фенилаланина, но также тирозина и триптофана, поэтому при недостатке этого кофермента нарушается метаболизм всех 3 аминокислот, в том числе и синтез ней-ромедиаторов. Заболевание характеризуется тяжёлыми неврологическими нарушениями и ранней смертью ("злокачественная" ФКУ).

Прогрессирующее нарушение умственного и физического развития у детей, больных ФКУ, можно предотвратить диетой с очень низким содержанием или полным исключением фенилаланина. Если такое лечение начато сразу после рождения ребёнка, то повреждение мозга предотвращается. Считается, что ограничения в питании могут быть ослаблены после 10-летнего возраста (окончание процессов миелинизации мозга), однако в настоящее время многие педиатры склоняются в сторону "пожизненной диеты". Для диагностики ФКУ используют качественные и количественные методы обнаружения патологических метаболитов в моче, определение концентрации фенилаланина в крови и моче. Дефектный ген, ответственный за фенилкетонурию, можно обнаружить у фенотипически нормальных гетерозиготных носителей с помощью теста толерантности к фенилаланину. Для этого обследуемому дают натощак ∼10 г фенилаланина в виде раствора, затем через часовые интервалы берут пробы крови, в которых определяют содержание тирозина. В норме концентрация тирозина в крови после фенилаланиновой нагрузки значительно выше, чем у гетерозиготных носителей гена фежилкетонурии. Этот тест используется в генетической консультации для определения риска рождения больного ребёнка. Разработана схема скрининга для выявления новорождённых детей с ФКУ. Чувствительность теста практически достигает 100%. В настоящее время диагностику мутантного гена, ответственного за ФКУ, можно проводить с помощью методов ДНК-диагностики (рестрикционного анализа и ПЦР).


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

47705. Методические указания. Маркетинг в сфере услуг 360 KB
  Экономика предприятия всех форм обучения Севастополь 2013 УДК 33 Методические указания для выполнения контрольной работы по дисциплине Маркетинг в сфере услуг для студентов специальности Целью методических указаний является оказание помощи студентам при выполнении контрольной работы по дисциплине Маркетинг и сферы услуг. Вопросы к итоговому контролю зачету по учебной дисциплине Маркетинг в сфере услуг.
47706. Методические указания. Экономика туризма 452 KB
  030504 Экономика предприятия всех форм обучения Севастополь 2013 УДК 33 Методические указания для выполнения контрольной работы по дисциплине Экономика туризма для студентов направления 6. Целью методических указаний является оказание помощи студентам при выполнении контрольной работы по дисциплине Экономика туризма. Цель выполнения контрольной работы состоит в закреплении и углублении теоретические знаний полученных студентами в процессе изучения курса Экономика туризма и выработке умения применять их в практическом решении вопросов...
47707. ИССЛЕДОВАНИЕ ОСВЕЩЕННОСТИ РАБОЧИХ МЕСТ 498.5 KB
  С освещенностью связаны следующие вредные и опасные факторы: ее чрезмерная или недостаточная величина пульсация светового потока несоответствие спектрального состава света условиям работы и искажение цветопередачи объектов неравномерность освещения рабочего места чрезмерная или недостаточная контрастность рассматриваемого объекта с фоном ослепление прямым попаданием в глаза возможность появления стробоскопического эффекта. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучить методы измерения и принципы нормирования естественного и искусственного освещения промышленных...
47708. ОЦЕНКА ЗАПЫЛЕННОСТИ И ЗАГАЗОВАННОСТИ ВОЗДУХА РАБОЧЕЙ ЗОНЫ 751.5 KB
  ОЦЕНКА ЗАПЫЛЕННОСТИ И ЗАГАЗОВАННОСТИ ВОЗДУХА РАБОЧЕЙ ЗОНЫ Методические указания к лабораторной работе № 2 Кострома КГТУ 2011 УДК 658. Оценка запыленности и загазованности воздуха рабочей зоны : методические указания к лабораторной работе №2 Т. Загрязнение воздуха химическими веществами оказывает вредное воздействие на здоровье работоспособность и производительность работающего В лабораторной работе используются приборы и устройства питающиеся от сети напряжением 220 В: стенд с пылевой камерой для создания пылевой...
47710. Антикоррупционная экспертиза нормативных правовых актов 55.52 KB
  Целью настоящей работы является изучения теоретических основ антикоррупционной экспертизы нормативно - правовых актов, анализ ее особенностей, рассмотрение сущности и принципов проведения данной экспертизы, а также обозначение практических проблем, связанных с ее реализацией в Российской Федерации
47711. МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ. ИНЖЕНЕРНАЯ ГРАФИКА ПОВЕРХНОСТИ И РАЗВЕРТКИ 621.5 KB
  Методические указания содержат теоретический материал по теме Поверхности и развертки задачи для решения на практических занятиях и для самостоятельного решения. ПОВЕРХНОСТИ 1. Каркас поверхности Технические объекты любой формы можно разделить на различные геометрические тела границами которых являются поверхности.
47712. МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ. КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ СИСТЕМ 130.5 KB
  Кроме того при выборе тематики учитываются особенности машинной реализации систем при допустимых затратах машинных ресурсов на реализацию моделей машинного времени и оперативной памяти для их выполнения при возможности организации интерактивного режима что особенно важно для активного усвоения теоретического материала дисциплины и интенсивного приобретения практических навыков моделирования на современных ЭВМ. Система обработки информации содержит мультиплексный канал и три ЭВМ. Затем они поступают на обработку в ту ЭВМ где имеется...
47713. Методичні вказівки. Правове регулювання інтелектуальної власності 269 KB
  Рецензенти: Азімов Чінгізхан Нуфатович Членкореспондент Академії правових наук України академік Академії Інженерних наук України Лауреат державної премії України професор доктор юридичних наук професор кафедри цивільного права Національної юридичної академії України імені Ярослава Мудрого; Кройтор Володимир Андрійович – начальник кафедри цивільноправових дисциплін Університету внутрішніх справ доцент кандидат юридичних наук. Накопичений нормативний масив перебуває в стадії його оптимізації в...