81513

Нарушения обмена нуклеотидов. Подагра; применение аллопуринола для лечения подагры. Ксантинурия. Оротацидурия

Доклад

Биология и генетика

Когда в плазме крови концентрация мочевой кислоты превышает норму то возникает гиперурикемия. Вследствие гиперурикемии может развиться подагра заболевание при котором кристаллы мочевой кислоты и уратов откладываются в суставных хрящах синовиальной оболочке подкожной клетчатке с образованием подагрических узлов или тофусов. Поскольку лейкоциты фагоцитируют кристаллы уратов то причиной воспаления является разрушение лизосомальных мембран лейкоцитов кристаллами мочевой кислоты. Это вызывает ингибирование запасных путей спасения усиление...

Русский

2015-02-20

120.73 KB

9 чел.

Нарушения обмена нуклеотидов. Подагра; применение аллопуринола для лечения подагры. Ксантинурия. Оротацидурия.

Гиперурикемия подагры. Когда в плазме крови концентрация мочевой кислоты превышает норму, то возникает гиперурикемия. Вследствие гиперурикемии может развиться подагра - заболевание, при котором кристаллы мочевой кислоты и уратов откладываются в суставных хрящах, синовиальной оболочке, подкожной клетчатке с образованием подагрических узлов, или тофусов. К характерным признакам подагры относят повторяющиеся приступы острого воспаления суставов (чаще всего мелких) - так называемого острого подагрического артрита. Заболевание может прогрессировать в хронический подагрический артрит. Поскольку лейкоциты фагоцитируют кристаллы уратов, то причиной воспаления является разрушение лизосомальных мембран лейкоцитов кристаллами мочевой кислоты. Освободившиеся лизосомальные ферменты выходят в иитозоль и разрушают клетки, а продукты клеточного катаболизма вызывают воспаление.

Общий фонд сывороточных уратов в норме составляет ~ 1,2 г у мужчин и 0,6 г у женщин. При подагре без образования тофусов (т.е. подагрических узлов, в которых накапливаются ураты натрия и мочевая кислота) количество уратов возрастает до 2-4 г, а у пациентов с тяжёлой формой болезни, сопровождающейся ростом тофусов, может достигать 30 г. Подагра - распространённое заболевание, в разных странах ею страдают от 0,3 до 1,7% населения. А поскольку сывороточный фонд уратов у мужчин в 2 раза больше, чем у женщин, то они и болеют в 20 раз чаще, чем женщины. Как правило, подагра генетически детерминирована и носит семейный характер. Она вызвана нарушениями в работе ФРДФ синтетазы или ферментов "запасного" пути: гипоксантин-гуанин- или аденинфосфорибозилтрансфераз. К другим характерным проявлениям подагры относят нефропатию, при которой наблюдают образование уратных камней в мочевыводящих путях.

Полиморфные варианты ФРДФ синтетазы. Активность ФРДФ синтетазы, катализирующей образование ФРДФ, строго контролируется пуриновыми нуклеотидами. Мутации в гене ФРДФ синтетазы привели к появлению полиморфных вариантов фермента, которые характеризуются аномальным ответом на обычные регуляторные факторы: концентрацию рибозо-5-фосфата и пуриннуклеотидов. Как правило, наблюдаетсясуперактивация фермента. Пуриновые нуклеотиды синтезируются со скоростью, почти независимой от нужд клетки. Это вызывает ингибирование запасных "путей спасения", усиление катаболизма избыточного количества нуклеотидов, повышение продукции мочевой кислоты, гиперурикемию и подагру. Примерно у 40% больных одной из форм гликогеноза - болезнью Гирке (недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы) сопутствующей патологией является подагра. Снижение способности печени секретировать глюкозу в кровь увеличивает использование глюкозо-6-фосфата в пентозофосфатном пути. Образуются большие количества рибозо-5-фосфата, которые могут стимулировать избыточный синтез, а следовательно, и катаболизм пуриновых нуклеотидов.

Дефектный фермент

Характер дефекта

Клинические проявления

Заболевание

ФРДФ синтетаза

Суперактивация и↑Vmax Устойчивость к ретроингибированию Снижение Кm для рибозо-5-фосфата

Гиперурикемия, повышенная экскреция уратов с мочой, подагрический артрит

Подагра

Гипоксантин- гуанинфосфори- бозилтрансфераза

Частичная потеря активности

Те же

Подагра

 

Полная потеря активности

Гиперурикемия, нефропатия, артрит, неврологические и психические отклонения

Синдром Лёша-Нихена

Аденинфосфорибо- зилтрансфераза

Полная потеря активности

Образование камней 2,8-дигидроксиаденина

Почечнокаменная болезнь

Лечение гиперурикемииОсновным препаратом, используемым для лечения гиперурикемии, является аллопуринол - структурный аналог гипоксантина.

Аллопуринол оказывает двоякое действие на обмен пуриновых нуклеотидов:

  1.  ингибирует ксантиноксидазу и останавливает катаболизм пуринов на стадии образования гипоксантина, растворимость которого почти в 10 раз выше, чем мочевой кислоты. Действие препарата на фермент объясняется тем, что сначала он, подобно гипоксанти-ну, окисляется в гидроксипуринол, но при этом остаётся прочно связанным с активным центром фермента, вызывая его инактивацию;
  2.  с другой стороны, будучи псевдосубстратом, аллопуринол может превращаться в нуклеотид по "запасному" пути и ингибировать ФРДФ синтетазу и амидофосфорибозилтрансферазу, вызывая торможение синтеза пуринов de novo.

При лечении аллопуринолом детей с синдромом Лёша-Нихена удаётся предотвратить развитие патологических изменений в суставах и почках, вызванных гиперпродукцией мочевой кислоты, но препарат не излечивает аномалии в поведении, неврологические и психические расстройства.

Оротацидурия. Это единственное нарушение синтеза пиримидинов de novo. Оно вызвано снижением активности УМФ-синтазы, которая катализирует образование и декарбоксилирование ОМФ. Поскольку в эмбриогенезе от образования пиримидинов de novo зависит обеспечение синтеза ДНК субстратами, то жизнь плода невозможна при полном отсутствии активности этого фермента. Действительно, у всех пациентов с оротацидурией отмечают заметную, хотя и очень низкую активность УМФ-синтазы. Установлено, что содержание оротовои кислоты в моче пациентов (1 г/сут и более) значительно превосходит количество оротата, которое ежедневно синтезируется в норме (около 600 мг/сут). Снижение синтеза пиримидиновых нуклеотидов, наблюдающееся при этой патологии, нарушает регуляцию КАД-фермента по механизму ретроингибирования, из-за чего возникает гиперпродукция оротата. Клинически наиболее характерное следствие оротацидурии - мегалобластная анемия, вызванная неспособностью организма обеспечить нормальную скорость деления клеток эритроцитарного ряда. Её диагностируют у детей на том основании, что она не поддаётся лечению препаратами фолиевой кислоты. Недостаточность синтеза пиримидиновых нуклеотидов сказывается на интеллектуальном развитии, двигательной способности и сопровождается нарушениями работы сердца и ЖКТ. Нарушается формирование иммунной системы, и наблюдается повышенная чувствительность к различным инфекциям. Гиперэкскреция оротовои кислоты сопровождается нарушениями со стороны мочевыводя-щей системы и образованием камней. При отсутствии лечения больные обычно погибают в первые годы жизни. При этом оротовая кислота не оказывает токсического эффекта. Многочисленные нарушения в работе разных систем организма вызваны "пиримидиновым голодом". Для лечения этой болезни применяют уридин (от 0,5 до 1 г/сут), который по "запасному" пути превращается в УМФ.

Уридин + АТФ → УМФ + АДФ.

Нагрузка уридином устраняет "пиримидиновый голод", а поскольку из УМФ могут синтезироваться все остальные нуклеотиды пиримидинового ряда, то снижается выделение оротовои кислоты из-за восстановления механизма ретроингибирования КАД-фермента. Для больных оротацидурией лечение уридином продолжается в течение всей жизни, и этот нуклеозид становится для них незаменимым пищевым фактором.

Кроме генетически обусловленных причин, оротацидурия может наблюдаться:

  1.  при гипераммониемии, вызванной дефектом любого из ферментов орнитинового цикла,
  2.  за исключением карбамоилфосфат- синтетазы I. В этом случае карбамоилфосфат, синтезированный в митохондриях, выходит в цитозоль клеток и начинает использоваться на образование пиримидиновых нуклеотидов. Концентрация всех метаболитов, в том числе и оротовой кислоты, повышается. Наиболее значительная экскреция оротата отмечается при недостаточности орнитинкарбамоилтрансферазы (второго фермента орнитинового цикла);
  3.  в процессе лечения подагры аллопуринолом, который превращается в оксипуринолмононуклеотид и становится сильным ингибитором УМФ-синтазы. Это приводит к накоплению оротовой кислоты в тканях и крови.

Нарушения катаболизма пиримидинов

Известны нарушения в работе 2 ферментов этого метаболического пути. При недостаточности пиримидин-5'-нуклеотидазы нарушаются отщепление неорганического фосфата от пиримидиновых мононуклеотидов и образование нуклеозидов. Неактивная изоформа пиримидин-5'-нуклеотидазы обнаружена в эритроцитах. В результате наблюдается накопление гиримидиновых НТФ, которые ингибируют пентозофосфатный путь превращения глюкозы и тем самым создают предпосылки к гемолизу эритроцитов. Дигидропиримидиндегидрогеназа - скорость-лимитирующий фермент катаболизма пиримидинов. Нарушение работы этого фермента сопровождается отклонениями в функционировании нервной системы и диагностируется на основании повышения уровня свободных пиримидинов: урацила и тимина в плазме крови.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

74189. Object-oriented programming languages and tools. Evolution of Smalltalk 41 KB
  The lnguge ws first generlly relesed s Smlltlk80. Smlltlklike lnguges re in continuing ctive development nd hve gthered loyl communities of users round them. NSI Smlltlk ws rtified in 1998 nd represents the stndrd version of Smlltlk.
74190. Logic programming languages and tools 38 KB
  User specifies the specifictions of solution nd the computer derives the execution sequence for tht solution: Let us hve irline flight informtion of the form: flightflight_number from_city to_city deprture_time rrivl_time Then ll the flights from Wshington DC to Snt Clr cn be specified s either direct flights or s flights with n intermedite stop: flightflight_number DC Snt Clr deprture_time rrivl_time or flightflight_number DC X deprt1 rrive1 flightflight_number X Los ngles deprt2 rrive2 deprt2 =rrive130 Unlike...
74191. Logic programming languages and tools. Programming languages versus logic programming 33.5 KB
  Properties: we cn ssign properties to individul entities for exmple fred would hve the property of being crnivore properties look like C function cll the nme of the property then the entity tht hs tht property is given in brckets e. Reltionships fcts: we cn ssign reltionships between entities for exmple fred ets met or wilm ets vegetbles reltionships in Prolog gin look like C function cll we give the reltionship nme first then in brckets the two entities tht re relted e. etswilmmet etswilmvegetbles. For exmple rule...
74192. Visual development languages and tools 32 KB
  But somehow it didnt hve the sme impct s did integrted development environments IDEs on those newfngled ldquo;microcomputers. Until we hd Windows to provide the bsic ides of displying things in windows PCs hd foot nd hlf bck in the minfrme worldrdquo; he sid. While TurboPscl lunched the ide of n integrted development environment Duntemnn credits Microsofts Visul Bsic VB lunched in 1991 with being the first rel IDE. The timing of IDEs ws lso perfect for new form of development: the Web.
74193. Visual development languages and tools 43 KB
  Visul development lnguges nd tools. In the summer of 1991 Microsoft introduced development tool clled Visul Bsic. Visul Bsic revolutionized ll this tedious code. Insted of hving to write lengthy code to mke window respond to mouse Visul Bsic hndled ll of those ctions nd hid them from the progrmmer.
74194. Multiparadigm programming language – Python 50 KB
  Multiprdigm progrmming lnguge Python.1 Python is generlpurpose progrmming lnguge tht blends procedurl functionl nd objectoriented prdigms. Python is powerful multiprdigm computer progrmming lnguge optimized for progrmmer productivity code redbility nd softwre qulity. Python is populr open source progrmming lnguge used for both stndlone progrms nd scripting pplictions in wide vriety of domins.
74195. Version control software and tools 39 KB
  Version control softwre nd tools1 Version control lso clled subversion control or revision control helps lrge projects from spinning out of control by letting individul progrmmers writers or project mngers tckle project from different ngles without getting in ech others wy nd without doing dmge tht cnt be undone. Version Control lets you trck your files over time. Youve probbly cooked up your own version control system got ny files like this: Lb1_1. dd version number or dte: Document_V1.
74196. Cloud computing: programming models 35 KB
  Cloud computing: progrmming models1 Cloud computing is computing in which lrge groups of remote servers re networked to llow centrlized dt storge nd online ccess to computer services or resources. Clouds cn be clssified s public privte or hybrid. Cloud computing relies on shring of resources to chieve coherence nd economies of scle similr to utility like the electricity grid over network. t the foundtion of cloud computing is the broder concept of converged infrstructure nd shred services.
74197. History of programming languages and tools 242.5 KB
  History of progrmming lnguges nd tools. PreHistory The first progrmming lnguges predte the modern computer. Figure 1 Punch crd Like mny firsts in history the first modern progrmming lnguge is hrd to identify. To some people the nswer depends on how much power nd humnredbility is required before the sttus of ldquo;progrmming lngugerdquo; is grnted.