81513

Нарушения обмена нуклеотидов. Подагра; применение аллопуринола для лечения подагры. Ксантинурия. Оротацидурия

Доклад

Биология и генетика

Когда в плазме крови концентрация мочевой кислоты превышает норму то возникает гиперурикемия. Вследствие гиперурикемии может развиться подагра заболевание при котором кристаллы мочевой кислоты и уратов откладываются в суставных хрящах синовиальной оболочке подкожной клетчатке с образованием подагрических узлов или тофусов. Поскольку лейкоциты фагоцитируют кристаллы уратов то причиной воспаления является разрушение лизосомальных мембран лейкоцитов кристаллами мочевой кислоты. Это вызывает ингибирование запасных путей спасения усиление...

Русский

2015-02-20

120.73 KB

2 чел.

Нарушения обмена нуклеотидов. Подагра; применение аллопуринола для лечения подагры. Ксантинурия. Оротацидурия.

Гиперурикемия подагры. Когда в плазме крови концентрация мочевой кислоты превышает норму, то возникает гиперурикемия. Вследствие гиперурикемии может развиться подагра - заболевание, при котором кристаллы мочевой кислоты и уратов откладываются в суставных хрящах, синовиальной оболочке, подкожной клетчатке с образованием подагрических узлов, или тофусов. К характерным признакам подагры относят повторяющиеся приступы острого воспаления суставов (чаще всего мелких) - так называемого острого подагрического артрита. Заболевание может прогрессировать в хронический подагрический артрит. Поскольку лейкоциты фагоцитируют кристаллы уратов, то причиной воспаления является разрушение лизосомальных мембран лейкоцитов кристаллами мочевой кислоты. Освободившиеся лизосомальные ферменты выходят в иитозоль и разрушают клетки, а продукты клеточного катаболизма вызывают воспаление.

Общий фонд сывороточных уратов в норме составляет ~ 1,2 г у мужчин и 0,6 г у женщин. При подагре без образования тофусов (т.е. подагрических узлов, в которых накапливаются ураты натрия и мочевая кислота) количество уратов возрастает до 2-4 г, а у пациентов с тяжёлой формой болезни, сопровождающейся ростом тофусов, может достигать 30 г. Подагра - распространённое заболевание, в разных странах ею страдают от 0,3 до 1,7% населения. А поскольку сывороточный фонд уратов у мужчин в 2 раза больше, чем у женщин, то они и болеют в 20 раз чаще, чем женщины. Как правило, подагра генетически детерминирована и носит семейный характер. Она вызвана нарушениями в работе ФРДФ синтетазы или ферментов "запасного" пути: гипоксантин-гуанин- или аденинфосфорибозилтрансфераз. К другим характерным проявлениям подагры относят нефропатию, при которой наблюдают образование уратных камней в мочевыводящих путях.

Полиморфные варианты ФРДФ синтетазы. Активность ФРДФ синтетазы, катализирующей образование ФРДФ, строго контролируется пуриновыми нуклеотидами. Мутации в гене ФРДФ синтетазы привели к появлению полиморфных вариантов фермента, которые характеризуются аномальным ответом на обычные регуляторные факторы: концентрацию рибозо-5-фосфата и пуриннуклеотидов. Как правило, наблюдаетсясуперактивация фермента. Пуриновые нуклеотиды синтезируются со скоростью, почти независимой от нужд клетки. Это вызывает ингибирование запасных "путей спасения", усиление катаболизма избыточного количества нуклеотидов, повышение продукции мочевой кислоты, гиперурикемию и подагру. Примерно у 40% больных одной из форм гликогеноза - болезнью Гирке (недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы) сопутствующей патологией является подагра. Снижение способности печени секретировать глюкозу в кровь увеличивает использование глюкозо-6-фосфата в пентозофосфатном пути. Образуются большие количества рибозо-5-фосфата, которые могут стимулировать избыточный синтез, а следовательно, и катаболизм пуриновых нуклеотидов.

Дефектный фермент

Характер дефекта

Клинические проявления

Заболевание

ФРДФ синтетаза

Суперактивация и↑Vmax Устойчивость к ретроингибированию Снижение Кm для рибозо-5-фосфата

Гиперурикемия, повышенная экскреция уратов с мочой, подагрический артрит

Подагра

Гипоксантин- гуанинфосфори- бозилтрансфераза

Частичная потеря активности

Те же

Подагра

 

Полная потеря активности

Гиперурикемия, нефропатия, артрит, неврологические и психические отклонения

Синдром Лёша-Нихена

Аденинфосфорибо- зилтрансфераза

Полная потеря активности

Образование камней 2,8-дигидроксиаденина

Почечнокаменная болезнь

Лечение гиперурикемииОсновным препаратом, используемым для лечения гиперурикемии, является аллопуринол - структурный аналог гипоксантина.

Аллопуринол оказывает двоякое действие на обмен пуриновых нуклеотидов:

  1.  ингибирует ксантиноксидазу и останавливает катаболизм пуринов на стадии образования гипоксантина, растворимость которого почти в 10 раз выше, чем мочевой кислоты. Действие препарата на фермент объясняется тем, что сначала он, подобно гипоксанти-ну, окисляется в гидроксипуринол, но при этом остаётся прочно связанным с активным центром фермента, вызывая его инактивацию;
  2.  с другой стороны, будучи псевдосубстратом, аллопуринол может превращаться в нуклеотид по "запасному" пути и ингибировать ФРДФ синтетазу и амидофосфорибозилтрансферазу, вызывая торможение синтеза пуринов de novo.

При лечении аллопуринолом детей с синдромом Лёша-Нихена удаётся предотвратить развитие патологических изменений в суставах и почках, вызванных гиперпродукцией мочевой кислоты, но препарат не излечивает аномалии в поведении, неврологические и психические расстройства.

Оротацидурия. Это единственное нарушение синтеза пиримидинов de novo. Оно вызвано снижением активности УМФ-синтазы, которая катализирует образование и декарбоксилирование ОМФ. Поскольку в эмбриогенезе от образования пиримидинов de novo зависит обеспечение синтеза ДНК субстратами, то жизнь плода невозможна при полном отсутствии активности этого фермента. Действительно, у всех пациентов с оротацидурией отмечают заметную, хотя и очень низкую активность УМФ-синтазы. Установлено, что содержание оротовои кислоты в моче пациентов (1 г/сут и более) значительно превосходит количество оротата, которое ежедневно синтезируется в норме (около 600 мг/сут). Снижение синтеза пиримидиновых нуклеотидов, наблюдающееся при этой патологии, нарушает регуляцию КАД-фермента по механизму ретроингибирования, из-за чего возникает гиперпродукция оротата. Клинически наиболее характерное следствие оротацидурии - мегалобластная анемия, вызванная неспособностью организма обеспечить нормальную скорость деления клеток эритроцитарного ряда. Её диагностируют у детей на том основании, что она не поддаётся лечению препаратами фолиевой кислоты. Недостаточность синтеза пиримидиновых нуклеотидов сказывается на интеллектуальном развитии, двигательной способности и сопровождается нарушениями работы сердца и ЖКТ. Нарушается формирование иммунной системы, и наблюдается повышенная чувствительность к различным инфекциям. Гиперэкскреция оротовои кислоты сопровождается нарушениями со стороны мочевыводя-щей системы и образованием камней. При отсутствии лечения больные обычно погибают в первые годы жизни. При этом оротовая кислота не оказывает токсического эффекта. Многочисленные нарушения в работе разных систем организма вызваны "пиримидиновым голодом". Для лечения этой болезни применяют уридин (от 0,5 до 1 г/сут), который по "запасному" пути превращается в УМФ.

Уридин + АТФ → УМФ + АДФ.

Нагрузка уридином устраняет "пиримидиновый голод", а поскольку из УМФ могут синтезироваться все остальные нуклеотиды пиримидинового ряда, то снижается выделение оротовои кислоты из-за восстановления механизма ретроингибирования КАД-фермента. Для больных оротацидурией лечение уридином продолжается в течение всей жизни, и этот нуклеозид становится для них незаменимым пищевым фактором.

Кроме генетически обусловленных причин, оротацидурия может наблюдаться:

  1.  при гипераммониемии, вызванной дефектом любого из ферментов орнитинового цикла,
  2.  за исключением карбамоилфосфат- синтетазы I. В этом случае карбамоилфосфат, синтезированный в митохондриях, выходит в цитозоль клеток и начинает использоваться на образование пиримидиновых нуклеотидов. Концентрация всех метаболитов, в том числе и оротовой кислоты, повышается. Наиболее значительная экскреция оротата отмечается при недостаточности орнитинкарбамоилтрансферазы (второго фермента орнитинового цикла);
  3.  в процессе лечения подагры аллопуринолом, который превращается в оксипуринолмононуклеотид и становится сильным ингибитором УМФ-синтазы. Это приводит к накоплению оротовой кислоты в тканях и крови.

Нарушения катаболизма пиримидинов

Известны нарушения в работе 2 ферментов этого метаболического пути. При недостаточности пиримидин-5'-нуклеотидазы нарушаются отщепление неорганического фосфата от пиримидиновых мононуклеотидов и образование нуклеозидов. Неактивная изоформа пиримидин-5'-нуклеотидазы обнаружена в эритроцитах. В результате наблюдается накопление гиримидиновых НТФ, которые ингибируют пентозофосфатный путь превращения глюкозы и тем самым создают предпосылки к гемолизу эритроцитов. Дигидропиримидиндегидрогеназа - скорость-лимитирующий фермент катаболизма пиримидинов. Нарушение работы этого фермента сопровождается отклонениями в функционировании нервной системы и диагностируется на основании повышения уровня свободных пиримидинов: урацила и тимина в плазме крови.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

56149. ВІЧ і СНІД – проблема людства 721.5 KB
  Всесвітня організація охорони здоров′я розробила глобальну програму боротьби зі СНІДом. Серед медичних, профілактичних заходів передбачених цією програмою, велике значення бесід, тестування на цю актуальну тему.
56150. Які ми разом – на уроці, на перерві, під час відпочинку. Я і мої друзі 59.5 KB
  Мета: Виховувати дружні стосунки між учнями, співпереживання один одному. Формувати орієнтацію на вічні духовно-моральні цінності. Розвивати уміння спілкуватися, дотримуючись правил етикету.
56151. Як спілкуватися, долаючи відстань 51 KB
  На кінець уроку учні зможуть: пояснити особливості правил дистанційного спілкування використовувати уміння дистанційного спілкування письмового та електронного листування і телефонних розмов моделювати та розв’язувати ситуації.
56153. Спортивне свято «Тато, мама, я – спортивна сім’я» 35.5 KB
  Мета: сприяти залученню учнів та їх батьків до систематичних занять фізичною культурою і спортом; організувати рухове дозвілля, пропагувати заняття фізичними вправами як засіб активного відпочинку; зміцнювати здоров’я дітей...
56154. Sport 69.5 KB
  Good morning, my dear children. I am very glad and happy to see all of you today. Arrange the letters in the right order and you’ll get the topic of our lesson “ ROPST”. You are quite right! It’s sport.
56155. СПОРТ 77.5 KB
  Wenn ich mich nicht irre, haben Sie im Lyzeum Turnstunden. Bereiten Sie eine Erzählung darüber für die nächste Stunde vor! Vergessen Sie nicht, Ihren Lehrer, den Stundenablauf zu beschreiben, Ihre Einstellung zum Sportunterricht zu äußern!
56156. «Спортивний гороскоп» - рекомендовані комплекси вправ із урахуванням дати народження 168.5 KB
  Найголовнішим завданням є викликати в дітей потребу в щоденних заняттях фізичними вправами, але це не так вже й легко. Діти виявляють надзвичайну зацікавленість до різних гороскопів, таким чином зацікавити та спонукати учнів до занять фізичними вправами, можна, використавши «Спортивний гороскоп».