81513

Нарушения обмена нуклеотидов. Подагра; применение аллопуринола для лечения подагры. Ксантинурия. Оротацидурия

Доклад

Биология и генетика

Когда в плазме крови концентрация мочевой кислоты превышает норму то возникает гиперурикемия. Вследствие гиперурикемии может развиться подагра заболевание при котором кристаллы мочевой кислоты и уратов откладываются в суставных хрящах синовиальной оболочке подкожной клетчатке с образованием подагрических узлов или тофусов. Поскольку лейкоциты фагоцитируют кристаллы уратов то причиной воспаления является разрушение лизосомальных мембран лейкоцитов кристаллами мочевой кислоты. Это вызывает ингибирование запасных путей спасения усиление...

Русский

2015-02-20

120.73 KB

2 чел.

Нарушения обмена нуклеотидов. Подагра; применение аллопуринола для лечения подагры. Ксантинурия. Оротацидурия.

Гиперурикемия подагры. Когда в плазме крови концентрация мочевой кислоты превышает норму, то возникает гиперурикемия. Вследствие гиперурикемии может развиться подагра - заболевание, при котором кристаллы мочевой кислоты и уратов откладываются в суставных хрящах, синовиальной оболочке, подкожной клетчатке с образованием подагрических узлов, или тофусов. К характерным признакам подагры относят повторяющиеся приступы острого воспаления суставов (чаще всего мелких) - так называемого острого подагрического артрита. Заболевание может прогрессировать в хронический подагрический артрит. Поскольку лейкоциты фагоцитируют кристаллы уратов, то причиной воспаления является разрушение лизосомальных мембран лейкоцитов кристаллами мочевой кислоты. Освободившиеся лизосомальные ферменты выходят в иитозоль и разрушают клетки, а продукты клеточного катаболизма вызывают воспаление.

Общий фонд сывороточных уратов в норме составляет ~ 1,2 г у мужчин и 0,6 г у женщин. При подагре без образования тофусов (т.е. подагрических узлов, в которых накапливаются ураты натрия и мочевая кислота) количество уратов возрастает до 2-4 г, а у пациентов с тяжёлой формой болезни, сопровождающейся ростом тофусов, может достигать 30 г. Подагра - распространённое заболевание, в разных странах ею страдают от 0,3 до 1,7% населения. А поскольку сывороточный фонд уратов у мужчин в 2 раза больше, чем у женщин, то они и болеют в 20 раз чаще, чем женщины. Как правило, подагра генетически детерминирована и носит семейный характер. Она вызвана нарушениями в работе ФРДФ синтетазы или ферментов "запасного" пути: гипоксантин-гуанин- или аденинфосфорибозилтрансфераз. К другим характерным проявлениям подагры относят нефропатию, при которой наблюдают образование уратных камней в мочевыводящих путях.

Полиморфные варианты ФРДФ синтетазы. Активность ФРДФ синтетазы, катализирующей образование ФРДФ, строго контролируется пуриновыми нуклеотидами. Мутации в гене ФРДФ синтетазы привели к появлению полиморфных вариантов фермента, которые характеризуются аномальным ответом на обычные регуляторные факторы: концентрацию рибозо-5-фосфата и пуриннуклеотидов. Как правило, наблюдаетсясуперактивация фермента. Пуриновые нуклеотиды синтезируются со скоростью, почти независимой от нужд клетки. Это вызывает ингибирование запасных "путей спасения", усиление катаболизма избыточного количества нуклеотидов, повышение продукции мочевой кислоты, гиперурикемию и подагру. Примерно у 40% больных одной из форм гликогеноза - болезнью Гирке (недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы) сопутствующей патологией является подагра. Снижение способности печени секретировать глюкозу в кровь увеличивает использование глюкозо-6-фосфата в пентозофосфатном пути. Образуются большие количества рибозо-5-фосфата, которые могут стимулировать избыточный синтез, а следовательно, и катаболизм пуриновых нуклеотидов.

Дефектный фермент

Характер дефекта

Клинические проявления

Заболевание

ФРДФ синтетаза

Суперактивация и↑Vmax Устойчивость к ретроингибированию Снижение Кm для рибозо-5-фосфата

Гиперурикемия, повышенная экскреция уратов с мочой, подагрический артрит

Подагра

Гипоксантин- гуанинфосфори- бозилтрансфераза

Частичная потеря активности

Те же

Подагра

 

Полная потеря активности

Гиперурикемия, нефропатия, артрит, неврологические и психические отклонения

Синдром Лёша-Нихена

Аденинфосфорибо- зилтрансфераза

Полная потеря активности

Образование камней 2,8-дигидроксиаденина

Почечнокаменная болезнь

Лечение гиперурикемииОсновным препаратом, используемым для лечения гиперурикемии, является аллопуринол - структурный аналог гипоксантина.

Аллопуринол оказывает двоякое действие на обмен пуриновых нуклеотидов:

  1.  ингибирует ксантиноксидазу и останавливает катаболизм пуринов на стадии образования гипоксантина, растворимость которого почти в 10 раз выше, чем мочевой кислоты. Действие препарата на фермент объясняется тем, что сначала он, подобно гипоксанти-ну, окисляется в гидроксипуринол, но при этом остаётся прочно связанным с активным центром фермента, вызывая его инактивацию;
  2.  с другой стороны, будучи псевдосубстратом, аллопуринол может превращаться в нуклеотид по "запасному" пути и ингибировать ФРДФ синтетазу и амидофосфорибозилтрансферазу, вызывая торможение синтеза пуринов de novo.

При лечении аллопуринолом детей с синдромом Лёша-Нихена удаётся предотвратить развитие патологических изменений в суставах и почках, вызванных гиперпродукцией мочевой кислоты, но препарат не излечивает аномалии в поведении, неврологические и психические расстройства.

Оротацидурия. Это единственное нарушение синтеза пиримидинов de novo. Оно вызвано снижением активности УМФ-синтазы, которая катализирует образование и декарбоксилирование ОМФ. Поскольку в эмбриогенезе от образования пиримидинов de novo зависит обеспечение синтеза ДНК субстратами, то жизнь плода невозможна при полном отсутствии активности этого фермента. Действительно, у всех пациентов с оротацидурией отмечают заметную, хотя и очень низкую активность УМФ-синтазы. Установлено, что содержание оротовои кислоты в моче пациентов (1 г/сут и более) значительно превосходит количество оротата, которое ежедневно синтезируется в норме (около 600 мг/сут). Снижение синтеза пиримидиновых нуклеотидов, наблюдающееся при этой патологии, нарушает регуляцию КАД-фермента по механизму ретроингибирования, из-за чего возникает гиперпродукция оротата. Клинически наиболее характерное следствие оротацидурии - мегалобластная анемия, вызванная неспособностью организма обеспечить нормальную скорость деления клеток эритроцитарного ряда. Её диагностируют у детей на том основании, что она не поддаётся лечению препаратами фолиевой кислоты. Недостаточность синтеза пиримидиновых нуклеотидов сказывается на интеллектуальном развитии, двигательной способности и сопровождается нарушениями работы сердца и ЖКТ. Нарушается формирование иммунной системы, и наблюдается повышенная чувствительность к различным инфекциям. Гиперэкскреция оротовои кислоты сопровождается нарушениями со стороны мочевыводя-щей системы и образованием камней. При отсутствии лечения больные обычно погибают в первые годы жизни. При этом оротовая кислота не оказывает токсического эффекта. Многочисленные нарушения в работе разных систем организма вызваны "пиримидиновым голодом". Для лечения этой болезни применяют уридин (от 0,5 до 1 г/сут), который по "запасному" пути превращается в УМФ.

Уридин + АТФ → УМФ + АДФ.

Нагрузка уридином устраняет "пиримидиновый голод", а поскольку из УМФ могут синтезироваться все остальные нуклеотиды пиримидинового ряда, то снижается выделение оротовои кислоты из-за восстановления механизма ретроингибирования КАД-фермента. Для больных оротацидурией лечение уридином продолжается в течение всей жизни, и этот нуклеозид становится для них незаменимым пищевым фактором.

Кроме генетически обусловленных причин, оротацидурия может наблюдаться:

  1.  при гипераммониемии, вызванной дефектом любого из ферментов орнитинового цикла,
  2.  за исключением карбамоилфосфат- синтетазы I. В этом случае карбамоилфосфат, синтезированный в митохондриях, выходит в цитозоль клеток и начинает использоваться на образование пиримидиновых нуклеотидов. Концентрация всех метаболитов, в том числе и оротовой кислоты, повышается. Наиболее значительная экскреция оротата отмечается при недостаточности орнитинкарбамоилтрансферазы (второго фермента орнитинового цикла);
  3.  в процессе лечения подагры аллопуринолом, который превращается в оксипуринолмононуклеотид и становится сильным ингибитором УМФ-синтазы. Это приводит к накоплению оротовой кислоты в тканях и крови.

Нарушения катаболизма пиримидинов

Известны нарушения в работе 2 ферментов этого метаболического пути. При недостаточности пиримидин-5'-нуклеотидазы нарушаются отщепление неорганического фосфата от пиримидиновых мононуклеотидов и образование нуклеозидов. Неактивная изоформа пиримидин-5'-нуклеотидазы обнаружена в эритроцитах. В результате наблюдается накопление гиримидиновых НТФ, которые ингибируют пентозофосфатный путь превращения глюкозы и тем самым создают предпосылки к гемолизу эритроцитов. Дигидропиримидиндегидрогеназа - скорость-лимитирующий фермент катаболизма пиримидинов. Нарушение работы этого фермента сопровождается отклонениями в функционировании нервной системы и диагностируется на основании повышения уровня свободных пиримидинов: урацила и тимина в плазме крови.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

29659. Парадигмы, аномалии, кризисы, научные революции 71.5 KB
  Это было время господства ассоцианизма взаимопроникновения идей физиологической психологии и психологии сознания но также и время после выхода основополагающих трудов Г. Эббингауза 1850 – 1909 когда появилась надежда на разработку объективного метода исследования в области психологии. То есть для него в первую очередь неприемлема именно эта характеристика естественнонаучного познания – путь выдвижения гипотез а не собственно экспериментальный метод как это иногда сегодня представляют сторонники описательной психологии функционирующей...
29660. Психология теоретическая и эмпирическая 243.5 KB
  Особая дисциплина описывающая и изучающая конкретные явления психической жизни в отличие от рациональной психологии выводящей явления из природы и сущности души. опытная школа в психологии соединила установку на эмпирическое наблюдение конкретный анализ и индуктивное познание психических явлений с учением об особой сущности этих явлений постигаемых только посредством самонаблюдения. Теоретическая психология Теоретическая психология наука предметом которой является саморефлексия психологии выявляющая и исследующая...
29661. Психология естественно-научная и гуманитарная 62.5 KB
  В первую очередь это отказ от культа эмпирических методов и связывания признака научности только с верифицируемостью знания т. Построение научного знания только на основе индуктивной логики – неприемлемый для психологического наблюдения критерий построения теории против которого выступают сторонники гуманитарной парадигмы добавим что именно против этого выступал и К. Как мы показали ранее этот метод действительно с одной стороны предполагал построение психологического знания по классическому образцу науки Нового времени с его...
29662. Априорное знание, метафизика и объективность 49.5 KB
  Когда психолог обнаруживает статистически значимую связь между креативностью и рефлективностью как параметром когнитивного стиля {Дорфман Ковалева 2000а это не значит что чем выше креативность тем выше рефлективность у каждого человека в отдельности. некие общие представления об устройстве мира и человека. В свою очередь это предполагает что методы естественных наук которые изучают мироздание используются также при изучении психики и поведения человека. Культурно–историческая парадигма напротив подчеркивает своеобразие человека...
29663. Понятие категории как узлового пункта познания 57.5 KB
  В общей методологии понятие системы является чрезвычайно широким. Различают материальные системы Солнечная система среди них – системы организм – среда; идеальные системы например знаковые; социальные системы. Берталанфи Общая теория систем категория системы из философскометодологической перешла в иной статус – названия объяснительного принципа конкретизируемого различным образом в научном познании. Кеннон утверждал принцип системности как принцип гомеостаза обеспечивающего динамическое постоянство свойств системы в ее...
29664. Категория активность 53 KB
  Леонтьев указывает на явления активности составляющие как бы внутреннюю предпосылку самодвижения деятельности и ее самовыражения [Леонтьев А. Поэтому описание явлений активности обычно ведется в терминах автономности спонтанности самопроизвольности инициативности и т. Однако любое проявление активности имеет место в некотором окружении. Невозможность роста активности без отражения а также не возможность отражения без активности самого отражающего объекта делает эти понятия изначально взаимосвязанными.
29665. Категории «взаимодействие» и «отражение» 56 KB
  Противоречия между указанными подходами можно разрешить и соединить различные аспекты в понимании отражения если определять его не как атрибут материи производный от другого атрибута – взаимодействия а как самостоятельный аспект движения материи дополняющий взаимодействие проявляющийся во взаимодействии в свою очередь влияющий на ход взаимодействия и его результаты. Но какова природа этой особой способности к отражению почему она в разной степени присуща разным объектам и по каким законам она развивается Источником этой внутренней...
29666. Характеристика дескриптивной методологии 60.5 KB
  Декартовское представление о дуализме души и тела и понимание механистической детерминации как основы причинного объяснения породили тот тип рациональности который на долгие годы определил использование в психологии критериев научности взятых из парадигмы классической науки. Возникшие позже другие типы рациональности – неклассические и постнеклассические – еще только осваиваются в новых исследовательских парадигмах психологии. В рамках одной и той же исследовательской методологии оформлялись разные теоретические концепции научной психологии....
29667. Понятие методологии науки 71.5 KB
  Метод в широком смысле – путь познания опирающийся на некоторую совокупность ранее полученных общих знаний принципов. Методология – учение о методах и принципах познания. Можно выделить по крайней мере два понимания методологии развиваемых: 1 как представленное при рефлексии теории познания понимание метода в указанном широком смысле и 2 как учение о системе методов в узком смысле посредством которых в рамках той или иной науки в ходе теоретического или теоретикоэмпирического исследования проверяется правдоподобие или истинность...