81513

Нарушения обмена нуклеотидов. Подагра; применение аллопуринола для лечения подагры. Ксантинурия. Оротацидурия

Доклад

Биология и генетика

Когда в плазме крови концентрация мочевой кислоты превышает норму то возникает гиперурикемия. Вследствие гиперурикемии может развиться подагра заболевание при котором кристаллы мочевой кислоты и уратов откладываются в суставных хрящах синовиальной оболочке подкожной клетчатке с образованием подагрических узлов или тофусов. Поскольку лейкоциты фагоцитируют кристаллы уратов то причиной воспаления является разрушение лизосомальных мембран лейкоцитов кристаллами мочевой кислоты. Это вызывает ингибирование запасных путей спасения усиление...

Русский

2015-02-20

120.73 KB

6 чел.

Нарушения обмена нуклеотидов. Подагра; применение аллопуринола для лечения подагры. Ксантинурия. Оротацидурия.

Гиперурикемия подагры. Когда в плазме крови концентрация мочевой кислоты превышает норму, то возникает гиперурикемия. Вследствие гиперурикемии может развиться подагра - заболевание, при котором кристаллы мочевой кислоты и уратов откладываются в суставных хрящах, синовиальной оболочке, подкожной клетчатке с образованием подагрических узлов, или тофусов. К характерным признакам подагры относят повторяющиеся приступы острого воспаления суставов (чаще всего мелких) - так называемого острого подагрического артрита. Заболевание может прогрессировать в хронический подагрический артрит. Поскольку лейкоциты фагоцитируют кристаллы уратов, то причиной воспаления является разрушение лизосомальных мембран лейкоцитов кристаллами мочевой кислоты. Освободившиеся лизосомальные ферменты выходят в иитозоль и разрушают клетки, а продукты клеточного катаболизма вызывают воспаление.

Общий фонд сывороточных уратов в норме составляет ~ 1,2 г у мужчин и 0,6 г у женщин. При подагре без образования тофусов (т.е. подагрических узлов, в которых накапливаются ураты натрия и мочевая кислота) количество уратов возрастает до 2-4 г, а у пациентов с тяжёлой формой болезни, сопровождающейся ростом тофусов, может достигать 30 г. Подагра - распространённое заболевание, в разных странах ею страдают от 0,3 до 1,7% населения. А поскольку сывороточный фонд уратов у мужчин в 2 раза больше, чем у женщин, то они и болеют в 20 раз чаще, чем женщины. Как правило, подагра генетически детерминирована и носит семейный характер. Она вызвана нарушениями в работе ФРДФ синтетазы или ферментов "запасного" пути: гипоксантин-гуанин- или аденинфосфорибозилтрансфераз. К другим характерным проявлениям подагры относят нефропатию, при которой наблюдают образование уратных камней в мочевыводящих путях.

Полиморфные варианты ФРДФ синтетазы. Активность ФРДФ синтетазы, катализирующей образование ФРДФ, строго контролируется пуриновыми нуклеотидами. Мутации в гене ФРДФ синтетазы привели к появлению полиморфных вариантов фермента, которые характеризуются аномальным ответом на обычные регуляторные факторы: концентрацию рибозо-5-фосфата и пуриннуклеотидов. Как правило, наблюдаетсясуперактивация фермента. Пуриновые нуклеотиды синтезируются со скоростью, почти независимой от нужд клетки. Это вызывает ингибирование запасных "путей спасения", усиление катаболизма избыточного количества нуклеотидов, повышение продукции мочевой кислоты, гиперурикемию и подагру. Примерно у 40% больных одной из форм гликогеноза - болезнью Гирке (недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы) сопутствующей патологией является подагра. Снижение способности печени секретировать глюкозу в кровь увеличивает использование глюкозо-6-фосфата в пентозофосфатном пути. Образуются большие количества рибозо-5-фосфата, которые могут стимулировать избыточный синтез, а следовательно, и катаболизм пуриновых нуклеотидов.

Дефектный фермент

Характер дефекта

Клинические проявления

Заболевание

ФРДФ синтетаза

Суперактивация и↑Vmax Устойчивость к ретроингибированию Снижение Кm для рибозо-5-фосфата

Гиперурикемия, повышенная экскреция уратов с мочой, подагрический артрит

Подагра

Гипоксантин- гуанинфосфори- бозилтрансфераза

Частичная потеря активности

Те же

Подагра

 

Полная потеря активности

Гиперурикемия, нефропатия, артрит, неврологические и психические отклонения

Синдром Лёша-Нихена

Аденинфосфорибо- зилтрансфераза

Полная потеря активности

Образование камней 2,8-дигидроксиаденина

Почечнокаменная болезнь

Лечение гиперурикемииОсновным препаратом, используемым для лечения гиперурикемии, является аллопуринол - структурный аналог гипоксантина.

Аллопуринол оказывает двоякое действие на обмен пуриновых нуклеотидов:

  1.  ингибирует ксантиноксидазу и останавливает катаболизм пуринов на стадии образования гипоксантина, растворимость которого почти в 10 раз выше, чем мочевой кислоты. Действие препарата на фермент объясняется тем, что сначала он, подобно гипоксанти-ну, окисляется в гидроксипуринол, но при этом остаётся прочно связанным с активным центром фермента, вызывая его инактивацию;
  2.  с другой стороны, будучи псевдосубстратом, аллопуринол может превращаться в нуклеотид по "запасному" пути и ингибировать ФРДФ синтетазу и амидофосфорибозилтрансферазу, вызывая торможение синтеза пуринов de novo.

При лечении аллопуринолом детей с синдромом Лёша-Нихена удаётся предотвратить развитие патологических изменений в суставах и почках, вызванных гиперпродукцией мочевой кислоты, но препарат не излечивает аномалии в поведении, неврологические и психические расстройства.

Оротацидурия. Это единственное нарушение синтеза пиримидинов de novo. Оно вызвано снижением активности УМФ-синтазы, которая катализирует образование и декарбоксилирование ОМФ. Поскольку в эмбриогенезе от образования пиримидинов de novo зависит обеспечение синтеза ДНК субстратами, то жизнь плода невозможна при полном отсутствии активности этого фермента. Действительно, у всех пациентов с оротацидурией отмечают заметную, хотя и очень низкую активность УМФ-синтазы. Установлено, что содержание оротовои кислоты в моче пациентов (1 г/сут и более) значительно превосходит количество оротата, которое ежедневно синтезируется в норме (около 600 мг/сут). Снижение синтеза пиримидиновых нуклеотидов, наблюдающееся при этой патологии, нарушает регуляцию КАД-фермента по механизму ретроингибирования, из-за чего возникает гиперпродукция оротата. Клинически наиболее характерное следствие оротацидурии - мегалобластная анемия, вызванная неспособностью организма обеспечить нормальную скорость деления клеток эритроцитарного ряда. Её диагностируют у детей на том основании, что она не поддаётся лечению препаратами фолиевой кислоты. Недостаточность синтеза пиримидиновых нуклеотидов сказывается на интеллектуальном развитии, двигательной способности и сопровождается нарушениями работы сердца и ЖКТ. Нарушается формирование иммунной системы, и наблюдается повышенная чувствительность к различным инфекциям. Гиперэкскреция оротовои кислоты сопровождается нарушениями со стороны мочевыводя-щей системы и образованием камней. При отсутствии лечения больные обычно погибают в первые годы жизни. При этом оротовая кислота не оказывает токсического эффекта. Многочисленные нарушения в работе разных систем организма вызваны "пиримидиновым голодом". Для лечения этой болезни применяют уридин (от 0,5 до 1 г/сут), который по "запасному" пути превращается в УМФ.

Уридин + АТФ → УМФ + АДФ.

Нагрузка уридином устраняет "пиримидиновый голод", а поскольку из УМФ могут синтезироваться все остальные нуклеотиды пиримидинового ряда, то снижается выделение оротовои кислоты из-за восстановления механизма ретроингибирования КАД-фермента. Для больных оротацидурией лечение уридином продолжается в течение всей жизни, и этот нуклеозид становится для них незаменимым пищевым фактором.

Кроме генетически обусловленных причин, оротацидурия может наблюдаться:

  1.  при гипераммониемии, вызванной дефектом любого из ферментов орнитинового цикла,
  2.  за исключением карбамоилфосфат- синтетазы I. В этом случае карбамоилфосфат, синтезированный в митохондриях, выходит в цитозоль клеток и начинает использоваться на образование пиримидиновых нуклеотидов. Концентрация всех метаболитов, в том числе и оротовой кислоты, повышается. Наиболее значительная экскреция оротата отмечается при недостаточности орнитинкарбамоилтрансферазы (второго фермента орнитинового цикла);
  3.  в процессе лечения подагры аллопуринолом, который превращается в оксипуринолмононуклеотид и становится сильным ингибитором УМФ-синтазы. Это приводит к накоплению оротовой кислоты в тканях и крови.

Нарушения катаболизма пиримидинов

Известны нарушения в работе 2 ферментов этого метаболического пути. При недостаточности пиримидин-5'-нуклеотидазы нарушаются отщепление неорганического фосфата от пиримидиновых мононуклеотидов и образование нуклеозидов. Неактивная изоформа пиримидин-5'-нуклеотидазы обнаружена в эритроцитах. В результате наблюдается накопление гиримидиновых НТФ, которые ингибируют пентозофосфатный путь превращения глюкозы и тем самым создают предпосылки к гемолизу эритроцитов. Дигидропиримидиндегидрогеназа - скорость-лимитирующий фермент катаболизма пиримидинов. Нарушение работы этого фермента сопровождается отклонениями в функционировании нервной системы и диагностируется на основании повышения уровня свободных пиримидинов: урацила и тимина в плазме крови.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

52268. Розвиток автентичної особистості як основна мета сучасної освіти 114.5 KB
  Якщо до серця все найкраще лине Ти особистість. На моїх очах відбувається справжнє диво: з невмілого не впевненого у собі малюка виростає особистість яка мислить багато знає вміє оцінює себе й інших людей. Тому під час планування навчального процесу намагаюсь організувати його так: щоб бачити зону найближчого розвитку кожної дитини; щоб особистість розвивалась в якісній зміні її діяльності; щоб були задіяні у навчальному процесі інтелектуальна активність та пізнавальні інтереси кожного учня. Сьогодні у світі існують дві...
52269. Методи та прийоми пошуку розв’язання текстових задач з математики 174 KB
  Навчальна програма факультативного курсу Тема Методи та прийоми пошуку розвязання текстових задач з математики для учнів 6 класу загальноосвітніх шкіл 2010 рік Автор чи укладач __Сторожук Валентина Миколаївна вчитель математики загальноосвітньої школи ІІІ ступенів №12 м. Науковометодична експертиза обласного центру практичної психології : тільки для програм з психології _________________________________________________________________________...
52270. Правила дорожнього руху 204 KB
  ТЕМА УРОКУ: Заборонні знаки. Які у вас існують асоціації спочатку діти висловлюють найстійкіші асоціації Закон України Про дорожній рух Учасники дорожнього руху правила дорожнього руху дорожні знаки а потім другорядні попереджувальні пріоритету забороні. Яку тему ми розпочали вивчати на минулому уроці Прогнозована відповідь: Забороні дорожні знаки. Кожен з вас обирає цифру під якою ховається запитання з теми Забороні дорожні знаки і надає усну відповідь.
52271. Азбука юного гражданина. Своя игра 45 KB
  Оборудование: иллюстративный материал видеофильм Народні свята Гимн Украины выставка книг по теме таблица экран флажки разных стран. Едины мы в своем стремленьи: Пусть это будет на века Трезубец в гербе Украины Страны любимой нашей лик. Беседа Что мы называем домом для народа Как называется наше государство Назовите столицу Украины. Можно включить фонограмму 50 Когда была принята Конституция Украины 28 июня 1996г.
52272. Азбука міста 75.5 KB
  Ведучий Дорогі діти сьогодні ви побуваєте на веселому святі де будемо вивчати дорожні знаки та правила вуличного руху. Діти Устає над містом сонце Будить все довкола Зазирає у віконце Кличе нас до школи. У зал заходить Баба Яга Баба Яга Фу фу фу Нас учили в школі Потягується ліниво Не спішіть ніко о о о ли Діти діти айайай Добрий день вам зазвичай Та чому смієтесь ви Не впізнали ви Яги Я колись була весела А тепер ось не до сміху Бо не можу вже вільно літати Знаки на моїй дорозі стали пропадати. Нову...
52273. Профессиональная азбука духовности 81 KB
  Установочномотивационный этап 5 мин Осмысление поставленных задач формирование установки на сотрудничество. Ситуация для группы Мир Труд не позорит человека: к несчастью иногда попадают люди позорящие работу. Вспомните и запишите поговорки пословицы о труде и изобразите их в виде рисунка. Бенчли Великая радость работа В полях за станком за столом Работай до жаркого пота Работай без лишнего счета Все счастье земли за трудом В.
52274. Азбуку міста вивчай до ладу, щоб не потрапити раптом в біду 285.5 KB
  Приспів: На дорозі не спіши Щоб не трапилось біди. Світлофор не спить і не дріма До порядку на дорозі всіх нас кличе. На дорозі зупинись Вліво вправо подивись Чемним будь ти у автобусі й трамваї. Я друзі гарно прогулявся Там де машини так награвся Я немаленький вже на зріст До того ж маю гарний хвіст Нікого слухать не збираюсь Бо я дорослий і на дорозі часто граюсь.
52275. Весела нотна азбука 247.5 KB
  Вміння співати по нотах сприяє розвитку музичних здібностей дітей. Навчання молодших школярів музичної грамоти передбачає такі завдання: розвинути музичні здібності дітей: ладове чуття музичнослухові уявлення музичноритмічне чуття чуття цілого форми; дати основи нотної грамоти яка є складовою музичної грамоти навчити дітей розуміти нотний запис і сформувати вміння співати по нотах; сформувати уявлення про елементи музичної мови засоби музичної виразності та музичні явища; навчити розуміти ідейнохудожній зміст музичних...
52276. Повторювально-узагальнюючий урок за темою: «Передня Азія» 40 KB
  Назвати річки що протікають через Межерічча. Назвати та показати місто яке називали Ворота Божі. Назвати військову державу що розташована у верхній течії р. Назвати столицю Ассирійської імперії яку називали містом крові.