81514

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей

Доклад

Биология и генетика

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы

Русский

2015-02-20

178.43 KB

1 чел.

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей.

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы. Тимидиловые нук-леотиды синтезируются из dУМФ особым путём с участием N5,N10-метилен-Н4-фолата.

Рибонуклеотидредуктазный комплекс. Реакцию восстановления НДФ в дезоксипроизводные катализирует рибонуклеотидредук-тазный комплекс, в состав которого входят: собственно рибонуклеотидредуктаза (РНР), белок тиоредоксин и фермент тиоредоксинредуктаза, обеспечивающий регенерацию восстановленной формы тиоредоксина.

Рибонуклеотидредуктаза - олигомерный белок, состоящий из двух В1- и двух В2-субъединиц, и содержит негеминовое железо в качестве кофактора. Непосредственным донором водорода в реакции восстановления рибозы служит низкомолекулярный белок тиоредоксин. В рабочую часть этого белка входят 2 SH-группы, которые, отдавая водород, окисляются с образованием дисульфидного мостика. Второй фермент комплекса - тиоредоксинредуктаза - катализирует гидрирование окисленного тиоредоксина с использованием NADPH. При участии комплекса РНР образуются: dАДФ, dГДФ, dУДФ и dЦДФ, которые с помощью НДФ-киназ превращаются в дНТФ, 3 из которых (кроме дУДФ) непосредственно используются в синтезе ДНК.

дНДФ + АТФ → дНТФ + АДФ.

Биосинтез тимидиловых нуклеотидов Тимидин-5'-монофосфат (дТМФ) образуется из дУМФ в реакции, катализируемой тимиди-латсинтазой (рис. 10-18). Донором метильной группы, появляющейся в 5-положении пиримидинового кольца в молекуле дТМФ, служит кофермент тимидилатсинтазы - N5,N10-метилен-Н4-фолат. С помощью этого кофермента в молекулу дУМФ включается метиленовая группа и восстанавливается в метальную, используя 2 атома водорода от Н4-фолата. Образование субстрата тимидилатсинтазной реакции - дУМФ осуществляется двумя путями:

  1.  дефосфорилированием дУДФ;
  2.  гидролитическим дезаминированием дЦМФ с помощью дЦМФ дезаминазы. дЦМФ получается при дефосфорилировании дЦДФ - одного из продуктов рибонуклеотидредуктаз-ной реакции. В организме человека это основной путь образования дУМФ.

Скорость синтеза дТМФ зависит также от количества второго субстрата тимидилатсинтазной реакции - N5,N10-метилен-Н4-фолата, пополнение запасов которого осуществляется при участии 2 ферментов: дигидрофолатредуктазы, которая с участием NADPH восстанавливает Н2-фолат в Н4-фолат, и серии гидроксиметилтрансферазы, осуществляющей перенос β-гидроксиметиленовой группы серина на Н4-фолат. У человека дТМФ образуется, главным образом, из дЦДФ.

Противоопухолевые препараты. Синтезировано очень много аналогов дНТФ, которые включаются ДНК полимеразами в ДНК и ингибируют репликацию. К числу мощных противоопухолевых препаратов принадлежит 5-фторурацил (5-FU) - аналог урацила.

В организме по "запасным" путям 5-FU превращается в 5-Р-УМФ либо в реакции, катализируемой оротатфосфорибозилтрансферазой, либо через промежуточное образование нуклеозида и последующее фосфорилирование. Превращаясь в нуклеозиддифосфат, 5-FU может участвовать в реакции, катализируемой РНР, и восстанавливаться в соответствующее дезоксипроизводное. Под действием фосфатазы 5-Р-дУДФ снова теряет фосфат, и образующийся 5-Р-дУМФ связывается с тимидилатсинтазой и N5, N10-метилен-Н4-фолатом, образуя комплекс, напоминающий промежуточное соединение в реакции превращения дУМФ в дТМФ. Тимидилатсинтаза оказывается полностью блокированной, и синтез дТМФ прекращается.

Цитозинарабинозид (или цитарабин) представляет собой соединение, в котором остаток ри-бозы замещён на стериоизомер - арабинозу. Оно используется в химиотерапии рака, в частности, при острой миелоцитарной лейкемии. В организме препарат может превращаться в дНТФ, ингибировать ДНК полимеразы и снижать скорость репликации.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

67306. ОЖОГИ И ОТМОРОЖЕНИЯ 287.5 KB
  Знать: патогенез клинические признаки классификацию термических ожогов и отморожений патогенез стадии течения ожоговой болезни и отморожений. Иметь представление о принципах лечения ожоговой болезни способах кожной пластики оперативном лечении отморожений.
67307. Экономические аспекты безопасности жизнедеятельности 25.87 KB
  Мероприятия по защите окружающей среды, снижению уровня воздействия опасностей на человека и техносферу, обеспечению требований безопасности и улучшению условий труда, прогнозированию, предотвращению или снижению последствий чрезвычайных ситуаций природного и техногенного...
67308. Методи та механізми автентифікації на основі симетричних криптоперетворень 323.44 KB
  Надзвичайно важливими послугами, що повинні надаватися користувачам ІТС є послуги цілісності та автентичності інформації та ресурсів. По суті сьогодні ці послуги в ряді випадків є навіть більш важливими ніж послуга конфіденційності. В цьому розділі цілісність інформації ми будемо розглядати як властивість захищеності...
67309. ФОРМЫ ПРАВА 117.5 KB
  В одних государствах преимущественное распространение получили правовые акты парламентов в других делегированное законодательство органов управления в третьих прецеденты и судебные решения в четвертых религиозные нормы Коран сунна иджма и т. Нормативно-правовые акты являются основной и наиболее совершенной формой современного права.
67311. Фразеология. Объект и предмет фразеологии 109.5 KB
  Такие устойчивые сочетания слов называют фразеологическими единицами (ФЕ), фразеологическими оборотами, фразеологизмами, фраземами, идиомами (греч. idioma ‘особе свойство’). Предметом фразеологии как раздела языкознания является исследование природы фразеологизмов и их категориальных признаков...
67312. Перевантаження операторів new і delete 201.5 KB
  Розробник може керувати виділенням пам’яті, перевантажуючи оператори new і delete. Такі оператори переважно перевантажуються як методи класу. Проте дозволено перевантаження і як дружніх функцій Операторні функції операторів new і delete в обидвох випадках мають вид...
67313. Методы определения характеристик моделируемых систем 1.13 MB
  По каждой такой характеристике y определяется N значений по которым строится гистограмма относительных частот вычисляется математическое ожидание дисперсия и моменты более высокого порядка определяются средние по времени и максимальные значения. В случае стационарного эргодического процесса...
67314. Доходи та прибуток. Доходи підприємства торгівлі 35.94 KB
  Дохід від торгової діяльності використовується підприємством для відшкодування витрат й інших затрат, пов’язаних зі здійсненням його господарської діяльності та створенням прибутку від реалізації. Таким чином підприємство забезпечує самоокупність поточної господарської діяльності й створює умови...