81514

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей

Доклад

Биология и генетика

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы

Русский

2015-02-20

178.43 KB

1 чел.

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей.

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы. Тимидиловые нук-леотиды синтезируются из dУМФ особым путём с участием N5,N10-метилен-Н4-фолата.

Рибонуклеотидредуктазный комплекс. Реакцию восстановления НДФ в дезоксипроизводные катализирует рибонуклеотидредук-тазный комплекс, в состав которого входят: собственно рибонуклеотидредуктаза (РНР), белок тиоредоксин и фермент тиоредоксинредуктаза, обеспечивающий регенерацию восстановленной формы тиоредоксина.

Рибонуклеотидредуктаза - олигомерный белок, состоящий из двух В1- и двух В2-субъединиц, и содержит негеминовое железо в качестве кофактора. Непосредственным донором водорода в реакции восстановления рибозы служит низкомолекулярный белок тиоредоксин. В рабочую часть этого белка входят 2 SH-группы, которые, отдавая водород, окисляются с образованием дисульфидного мостика. Второй фермент комплекса - тиоредоксинредуктаза - катализирует гидрирование окисленного тиоредоксина с использованием NADPH. При участии комплекса РНР образуются: dАДФ, dГДФ, dУДФ и dЦДФ, которые с помощью НДФ-киназ превращаются в дНТФ, 3 из которых (кроме дУДФ) непосредственно используются в синтезе ДНК.

дНДФ + АТФ → дНТФ + АДФ.

Биосинтез тимидиловых нуклеотидов Тимидин-5'-монофосфат (дТМФ) образуется из дУМФ в реакции, катализируемой тимиди-латсинтазой (рис. 10-18). Донором метильной группы, появляющейся в 5-положении пиримидинового кольца в молекуле дТМФ, служит кофермент тимидилатсинтазы - N5,N10-метилен-Н4-фолат. С помощью этого кофермента в молекулу дУМФ включается метиленовая группа и восстанавливается в метальную, используя 2 атома водорода от Н4-фолата. Образование субстрата тимидилатсинтазной реакции - дУМФ осуществляется двумя путями:

  1.  дефосфорилированием дУДФ;
  2.  гидролитическим дезаминированием дЦМФ с помощью дЦМФ дезаминазы. дЦМФ получается при дефосфорилировании дЦДФ - одного из продуктов рибонуклеотидредуктаз-ной реакции. В организме человека это основной путь образования дУМФ.

Скорость синтеза дТМФ зависит также от количества второго субстрата тимидилатсинтазной реакции - N5,N10-метилен-Н4-фолата, пополнение запасов которого осуществляется при участии 2 ферментов: дигидрофолатредуктазы, которая с участием NADPH восстанавливает Н2-фолат в Н4-фолат, и серии гидроксиметилтрансферазы, осуществляющей перенос β-гидроксиметиленовой группы серина на Н4-фолат. У человека дТМФ образуется, главным образом, из дЦДФ.

Противоопухолевые препараты. Синтезировано очень много аналогов дНТФ, которые включаются ДНК полимеразами в ДНК и ингибируют репликацию. К числу мощных противоопухолевых препаратов принадлежит 5-фторурацил (5-FU) - аналог урацила.

В организме по "запасным" путям 5-FU превращается в 5-Р-УМФ либо в реакции, катализируемой оротатфосфорибозилтрансферазой, либо через промежуточное образование нуклеозида и последующее фосфорилирование. Превращаясь в нуклеозиддифосфат, 5-FU может участвовать в реакции, катализируемой РНР, и восстанавливаться в соответствующее дезоксипроизводное. Под действием фосфатазы 5-Р-дУДФ снова теряет фосфат, и образующийся 5-Р-дУМФ связывается с тимидилатсинтазой и N5, N10-метилен-Н4-фолатом, образуя комплекс, напоминающий промежуточное соединение в реакции превращения дУМФ в дТМФ. Тимидилатсинтаза оказывается полностью блокированной, и синтез дТМФ прекращается.

Цитозинарабинозид (или цитарабин) представляет собой соединение, в котором остаток ри-бозы замещён на стериоизомер - арабинозу. Оно используется в химиотерапии рака, в частности, при острой миелоцитарной лейкемии. В организме препарат может превращаться в дНТФ, ингибировать ДНК полимеразы и снижать скорость репликации.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

24581. Методика проведення загального аудиту 33 KB
  Методичні прийоми проведення аудиторської перевірки До їх складу відносять: фактичну перевірку підтвердження документальну перевірку спостереження обстеження опитування перевірку механічної точності аналітичні тести сканування обстеження спеціальну перевірку та зустрічну перевірку див. Під фактичною перевіркою слід розуміти перевірку кількісного і якісного стану об'єктів який встановлюється шляхом обстеження огляду обмірювання перерахунку зважування лабораторного аналізу та інших способів перевірки фактичного стану активів....
24582. Документування аудиторських послуг 26.5 KB
  Документальне оформлення аудиторської перевірки складається з двох видів документації робочої та підсумкової. Аудитор зобов'язаний вести документацію зі справ які стосуються прийнятих рішень за результатами проведеної аудиторської перевірки і які в свою чергу будуть покладені в основу аудиторського висновку. Суть робочої документації Робоча документація це записи за допомогою яких аудитор фіксує проведені процедури перевірки тести отриману інформацію і відповідні висновки які робляться під час проведення аудиторської перевірки....
24583. Договір на проведення аудиту 32 KB
  Договір на проведення аудиту. Порядок укладання договору Після обміну листами між аудитором та його клієнтом укладається договір на проведення аудиту. Договір на проведення аудиту є основним документом який засвідчує факт досягнення домовленості між замовником та виконавцем про проведення аудиторської перевірки він документально стверджує що сторони дійшли згоди з усіх моментів обумовлених у договорі. Договір на проведення аудиту має суттєві відмінності від інших договорів які використовуються в підприємництві.
24584. Клієнти аудиторських фірм (аудиторів), процедури їх вибору то погодження 29 KB
  За організаційноправовими формами клієнтів поділяють на підприємства установи організації об'єднання фонди громадян які самостійно провадять підприємницьку діяльність. Крім цих форм законодавством окремо виділяються господарські товариства підприємства установи й організації створені на засадах угоди між юридичними особами і громадянами шляхом об'єднання їх майна для провадження підприємницької діяльності. За формами власності споживачів аудиторських послуг поділяють на: ♦ індивідуальні підприємства засновані тільки на особистій...
24585. Поняття і види аудиторських послуг 39 KB
  Аудиторські організації та підприємціаудитори які провадять свою діяльність одноосібно можуть проводити аудит і надавати супутні аудиту послуги. Уся інша робота аудитора це супутні аудиту послуги. Поряд із проведенням аудиту Національні стандарти передбачають супутні аудиту послуги: оглядову перевірку операційну перевірку та компіляцію трансформацію обліку. Аудиторські послуги як правило не атестовані тобто не потребують подання аудиторського висновку та формальної звітності аудитора на адресу клієнта.
24586. Планування конкретної аудиторської перевірки 34.5 KB
  Вимоги та рекомендації щодо планування аудиту визначені МСА 300 Планування згідно з яким аудитори й аудиторські фірми України мають право самостійно визначати форми і методи аудиту на підставі чинного законодавства наявних норм і стандартів умов договору із замовником професійних знань та досвіду. Мета планування Метою планування аудиту є концентрація уваги аудитора на найважливіших напрямах аудиту виявленні проблем які слід перевірити якнайдетальніше. Документальне оформлення Характер планування залежить від організаційної форми...
24587. Планування аудиторської діяльності 30 KB
  Планування аудиторської діяльності. Обов'язковою умовою успішної діяльності будьякого підприємства є планування. Нормативна база з аудиту МСА 300 Планування регламентує лише порядок планування аудиторської перевірки визначає порядок підготовки загального плану і розроблення програми проведення аудиту і не визначає порядок планування аудиторської діяльності. У літературі з аудиту питання планування аудиторської діяльності також майже не висвітлювалось.
24588. Контроль якості роботи аудиторів 29 KB
  Контроль якості роботи аудиторів Аудиторська фірма зобов'язана дотримуватися політики і процедур контролю якості аудиторських послуг які гарантують що всі аудиторські перевірки проводяться у відповідності з Національними стандартами аудиту та Законом України Про аудиторську діяльність . Зміст строки й обсяг аудиторських процедур та політики аудиторської фірми щодо контролю якості залежать від таких чинників як розміри і характер діяльності аудиторської фірми її дислокація рівень організації перевірки і відповідних суджень про...
24589. Поняття аудиторської діяльності та її правове забезпечення 32 KB
  Основними нормативними документами що визначають головні засади аудиторської діяльності є Закон України Про аудиторську діяльність Національні стандарти аудиту та Кодекс професійної етики аудиторів України. Згідно з Законом України Про аудиторську діяльність до аудиторської діяльності належить організаційне і методичне забезпечення аудиту практичне виконання аудиторських перевірок аудиту та надання інших аудиторських послуг. За національним законодавством На жаль національне законодавство обмежує рамки аудиту аудитом фінансової...