81514

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей

Доклад

Биология и генетика

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы

Русский

2015-02-20

178.43 KB

1 чел.

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей.

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы. Тимидиловые нук-леотиды синтезируются из dУМФ особым путём с участием N5,N10-метилен-Н4-фолата.

Рибонуклеотидредуктазный комплекс. Реакцию восстановления НДФ в дезоксипроизводные катализирует рибонуклеотидредук-тазный комплекс, в состав которого входят: собственно рибонуклеотидредуктаза (РНР), белок тиоредоксин и фермент тиоредоксинредуктаза, обеспечивающий регенерацию восстановленной формы тиоредоксина.

Рибонуклеотидредуктаза - олигомерный белок, состоящий из двух В1- и двух В2-субъединиц, и содержит негеминовое железо в качестве кофактора. Непосредственным донором водорода в реакции восстановления рибозы служит низкомолекулярный белок тиоредоксин. В рабочую часть этого белка входят 2 SH-группы, которые, отдавая водород, окисляются с образованием дисульфидного мостика. Второй фермент комплекса - тиоредоксинредуктаза - катализирует гидрирование окисленного тиоредоксина с использованием NADPH. При участии комплекса РНР образуются: dАДФ, dГДФ, dУДФ и dЦДФ, которые с помощью НДФ-киназ превращаются в дНТФ, 3 из которых (кроме дУДФ) непосредственно используются в синтезе ДНК.

дНДФ + АТФ → дНТФ + АДФ.

Биосинтез тимидиловых нуклеотидов Тимидин-5'-монофосфат (дТМФ) образуется из дУМФ в реакции, катализируемой тимиди-латсинтазой (рис. 10-18). Донором метильной группы, появляющейся в 5-положении пиримидинового кольца в молекуле дТМФ, служит кофермент тимидилатсинтазы - N5,N10-метилен-Н4-фолат. С помощью этого кофермента в молекулу дУМФ включается метиленовая группа и восстанавливается в метальную, используя 2 атома водорода от Н4-фолата. Образование субстрата тимидилатсинтазной реакции - дУМФ осуществляется двумя путями:

  1.  дефосфорилированием дУДФ;
  2.  гидролитическим дезаминированием дЦМФ с помощью дЦМФ дезаминазы. дЦМФ получается при дефосфорилировании дЦДФ - одного из продуктов рибонуклеотидредуктаз-ной реакции. В организме человека это основной путь образования дУМФ.

Скорость синтеза дТМФ зависит также от количества второго субстрата тимидилатсинтазной реакции - N5,N10-метилен-Н4-фолата, пополнение запасов которого осуществляется при участии 2 ферментов: дигидрофолатредуктазы, которая с участием NADPH восстанавливает Н2-фолат в Н4-фолат, и серии гидроксиметилтрансферазы, осуществляющей перенос β-гидроксиметиленовой группы серина на Н4-фолат. У человека дТМФ образуется, главным образом, из дЦДФ.

Противоопухолевые препараты. Синтезировано очень много аналогов дНТФ, которые включаются ДНК полимеразами в ДНК и ингибируют репликацию. К числу мощных противоопухолевых препаратов принадлежит 5-фторурацил (5-FU) - аналог урацила.

В организме по "запасным" путям 5-FU превращается в 5-Р-УМФ либо в реакции, катализируемой оротатфосфорибозилтрансферазой, либо через промежуточное образование нуклеозида и последующее фосфорилирование. Превращаясь в нуклеозиддифосфат, 5-FU может участвовать в реакции, катализируемой РНР, и восстанавливаться в соответствующее дезоксипроизводное. Под действием фосфатазы 5-Р-дУДФ снова теряет фосфат, и образующийся 5-Р-дУМФ связывается с тимидилатсинтазой и N5, N10-метилен-Н4-фолатом, образуя комплекс, напоминающий промежуточное соединение в реакции превращения дУМФ в дТМФ. Тимидилатсинтаза оказывается полностью блокированной, и синтез дТМФ прекращается.

Цитозинарабинозид (или цитарабин) представляет собой соединение, в котором остаток ри-бозы замещён на стериоизомер - арабинозу. Оно используется в химиотерапии рака, в частности, при острой миелоцитарной лейкемии. В организме препарат может превращаться в дНТФ, ингибировать ДНК полимеразы и снижать скорость репликации.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

19971. Жизнь прекрасна Не потрать ее напрасно Здоровье – всему голова русская пословица У кого есть здоровь. 68 KB
  Ход мероприятия Под музыку выходят ведущие 1й ведущий: Здравствуйте дорогие друзья При встрече люди обычно говорят это хорошее доброе слово. 2й ведущий: Здравствуйте Поклонившись мы друг другу сказали Хотя были совсем не знакомы. Отчего же на капельку солнца прибавилось в мире Отчего же на капельку счастья прибавилось в мире...
19972. . Догнал не значит победил неизвестный автор Спорт становится средством воспитания тогда когда он любим 4.5 MB
  1й ведущий: Курение – это втягивание в себя тлеющих растительных продуктов. 2й ведущий: Вызывает особую тревогу то что слабый пол тоже не прочь покурить. Кто же нам теперь поможет Чтобы стать здоровым вновь Чтоб вдыхать нам полной грудью Свежий чистый кислород Чтобы газом ядовитым Не давать нам больше вход 1й ведущий: Табачные компании чтобы найти сбыт своей продукции и получить прибыль пытаются...
19973. Здоровая Россия Сильная Россия Митинг может проходить как на улице так и в зале. 12.6 KB
  Оратор: Ну что Будущее вы готовы Все: Да Оратор: Все знают куда пришли Все: Да Оратор: Нам нужно здоровое общество Все: Да Оратор: Вы хотите жить в счастливом будущем Все: Да Оратор: Вы хотите быть сильными духом людьми Все: Да Оратор: Вы хотите сохранить здоровье своих близких Все: Да Оратор: Я не слышу. Да или нет Все: Да Оратор: А вы любите своих родителей Все: Да Оратор: А свой дом Все: Да Оратор: Вы знаете цену будущему Все: Да Оратор: А цену здоровому миру Все: Да Оратор: Жизнь...
19974. Тема: За здоровый образ жизни Задачи: формирование у детей ценностного отношения к своему здоровью. 1.61 MB
  Наверное потому что главная ценность человека здоровье. А поговорим сегодня о том что нужно делать для того чтобы быть здоровым какого человека можно считать здоровым что зависит в этом случае от человека т. Для начала выясним что на ваш взгляд влияет на здоровье человека положительно. Ребята вы согласны с этим А вот такой пример: у человека ничего не болит но у него плохая память.
19975. Человек и его здоровье 172 KB
  Классный час на тему Моя семья Ход занятия 1. Приветствие Дорогие ребята Уважаемые родители и гости Я рада приветствовать вас на нашем классном часе который называется Моя семья. Игра Ассоциация Закройте пожалуйста глазки и мысленно произнесите слово: семья. Какие ассоциации со словом семья у вас возникают А если бы семья была птицей то какой и...
19976. Остров СПИД 145.5 KB
  Я люблю тебя милый. Я люблю тебя жизнь Что само по себе и не ново. Я люблю тебя жизнь Я люблю тебя снова и снова. Вот уж окна зажглись Я шагаю с работы устало Я люблю тебя жизнь И хочу что бы лучше ты стала.
19977. ЗАКАЛЯЙСЯ КАК СТАЛЬ 14.84 KB
  Я люблю тебя жизнь Что само по себе и не ново. Я люблю тебя жизнь Я люблю тебя снова и снова. Вот уж окна зажглись Я шагаю с работы устало Я люблю тебя жизнь И хочу что бы лучше ты стала. Так ликуй и вершись В трубных звуках весеннего гимна; Я люблю тебя жизнь И надеюсь что это взаимно Ведущий.