81514

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей

Доклад

Биология и генетика

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы

Русский

2015-02-20

178.43 KB

5 чел.

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей.

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы. Тимидиловые нук-леотиды синтезируются из dУМФ особым путём с участием N5,N10-метилен-Н4-фолата.

Рибонуклеотидредуктазный комплекс. Реакцию восстановления НДФ в дезоксипроизводные катализирует рибонуклеотидредук-тазный комплекс, в состав которого входят: собственно рибонуклеотидредуктаза (РНР), белок тиоредоксин и фермент тиоредоксинредуктаза, обеспечивающий регенерацию восстановленной формы тиоредоксина.

Рибонуклеотидредуктаза - олигомерный белок, состоящий из двух В1- и двух В2-субъединиц, и содержит негеминовое железо в качестве кофактора. Непосредственным донором водорода в реакции восстановления рибозы служит низкомолекулярный белок тиоредоксин. В рабочую часть этого белка входят 2 SH-группы, которые, отдавая водород, окисляются с образованием дисульфидного мостика. Второй фермент комплекса - тиоредоксинредуктаза - катализирует гидрирование окисленного тиоредоксина с использованием NADPH. При участии комплекса РНР образуются: dАДФ, dГДФ, dУДФ и dЦДФ, которые с помощью НДФ-киназ превращаются в дНТФ, 3 из которых (кроме дУДФ) непосредственно используются в синтезе ДНК.

дНДФ + АТФ → дНТФ + АДФ.

Биосинтез тимидиловых нуклеотидов Тимидин-5'-монофосфат (дТМФ) образуется из дУМФ в реакции, катализируемой тимиди-латсинтазой (рис. 10-18). Донором метильной группы, появляющейся в 5-положении пиримидинового кольца в молекуле дТМФ, служит кофермент тимидилатсинтазы - N5,N10-метилен-Н4-фолат. С помощью этого кофермента в молекулу дУМФ включается метиленовая группа и восстанавливается в метальную, используя 2 атома водорода от Н4-фолата. Образование субстрата тимидилатсинтазной реакции - дУМФ осуществляется двумя путями:

  1.  дефосфорилированием дУДФ;
  2.  гидролитическим дезаминированием дЦМФ с помощью дЦМФ дезаминазы. дЦМФ получается при дефосфорилировании дЦДФ - одного из продуктов рибонуклеотидредуктаз-ной реакции. В организме человека это основной путь образования дУМФ.

Скорость синтеза дТМФ зависит также от количества второго субстрата тимидилатсинтазной реакции - N5,N10-метилен-Н4-фолата, пополнение запасов которого осуществляется при участии 2 ферментов: дигидрофолатредуктазы, которая с участием NADPH восстанавливает Н2-фолат в Н4-фолат, и серии гидроксиметилтрансферазы, осуществляющей перенос β-гидроксиметиленовой группы серина на Н4-фолат. У человека дТМФ образуется, главным образом, из дЦДФ.

Противоопухолевые препараты. Синтезировано очень много аналогов дНТФ, которые включаются ДНК полимеразами в ДНК и ингибируют репликацию. К числу мощных противоопухолевых препаратов принадлежит 5-фторурацил (5-FU) - аналог урацила.

В организме по "запасным" путям 5-FU превращается в 5-Р-УМФ либо в реакции, катализируемой оротатфосфорибозилтрансферазой, либо через промежуточное образование нуклеозида и последующее фосфорилирование. Превращаясь в нуклеозиддифосфат, 5-FU может участвовать в реакции, катализируемой РНР, и восстанавливаться в соответствующее дезоксипроизводное. Под действием фосфатазы 5-Р-дУДФ снова теряет фосфат, и образующийся 5-Р-дУМФ связывается с тимидилатсинтазой и N5, N10-метилен-Н4-фолатом, образуя комплекс, напоминающий промежуточное соединение в реакции превращения дУМФ в дТМФ. Тимидилатсинтаза оказывается полностью блокированной, и синтез дТМФ прекращается.

Цитозинарабинозид (или цитарабин) представляет собой соединение, в котором остаток ри-бозы замещён на стериоизомер - арабинозу. Оно используется в химиотерапии рака, в частности, при острой миелоцитарной лейкемии. В организме препарат может превращаться в дНТФ, ингибировать ДНК полимеразы и снижать скорость репликации.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

73723. Экономика ресурсосбережения, конспект лекций 1.74 MB
  Обоснование программы ресурсосбережения промышленного предприятия. Схема обеспечения ресурсобезопасности предприятия. Факторы прямого воздействия связаны с действиями контрагентов непосредственно работающих с предприятием или обусловленные характером деятельности предприятия собственники предприятия персонал предприятия поставщики ресурсов потребители конечной продукции; Факторы косвенного воздействия связаны с действием системы государственного управления в сфере экономики политики социальной сферы. Сокращение длительности...
73725. Информационные системы, конспект лекций 180.5 KB
  Введение в теорию баз данных Цель лекции: сформировать общее представление о теории информационных систем и раскрыть основные понятия данной теории. Сформировать понятия классической теории баз данных. Существуют несколько классификаций информационных систем в основе которых лежат следующие критерии: цель функционирования схема 6; характер процесса преобразования данных схема 7; характерные функции управления данными схема 8; сферы применения схема 9. База данных БД это ядро информационной системы состоит из совокупности...
73726. Управление роботами и робототехническими системами 499 KB
  Современный промышленный робот – универсальный, оснащенный компьютером манипулятор, состоящий из нескольких твердых звеньев, последовательно соединенных вращательными или поступательными сочленениями.
73727. Динамика тела с одной неподвижной точкой 1.29 MB
  Будем рассматривать движение тела под действием системы n заданных сил показанных на рис. Для составления дифференциальных уравнений движения тела с одной неподвижной точкой применим теорему об изменении кинетического момента системы теорему моментов относительно неподвижной точки...
73728. Методика преподавания руского языка во вспомогательной школе 222.97 KB
  Языковыми средствами для их отображения являются слова словосочетания простые предложения нераспространенные и распространенные осложненные однородными членами. Ключевые слова: грамота аналитикосинтетический метод речедвигательный анализатор синтагма. Пишущий должен оформить свою мысль в виде предложения точно подобрав для этой цели слова и спрогнозировав место каждого предложения среди других единиц текста осуществить звуковой анализ отобранных слов соотнести звук и букву учитывая при этом правила графики и орфографии выполнить...
73730. Основні поняття алгоритмізації та програмування 543.5 KB
  Основы программирования: Учебник для вузов. В связи с эти знание языков программирования и умение составлять на их основе эффективные программы является насущной потребностью современного специалиста. Цели данной лекции заключаются в ознакомлении студентов с предметом целями и задачами учебной дисциплины Технологии программирования основными понятиями программирования историей возникновения и развития языков программирования изучение свойств алгоритмов знакомство с основными приемами составления алгоритмов вычислительных задач. Языки...
73731. Тепловое излучение и люминесценция 346 KB
  Окисляющийся на воздухе фосфор светится за счет энергии выделяемой при химическом превращении. Если распределение энергии между телом и излучением остается неизменным для каждой длины волны состояние системы тело излучение будет равновесным. Нарушено и тело излучает энергии больше чем поглощает. Это в свою очередь обусловит уменьшение количества излучаемой телом энергии.