81514

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей

Доклад

Биология и генетика

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы

Русский

2015-02-20

178.43 KB

5 чел.

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей.

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы. Тимидиловые нук-леотиды синтезируются из dУМФ особым путём с участием N5,N10-метилен-Н4-фолата.

Рибонуклеотидредуктазный комплекс. Реакцию восстановления НДФ в дезоксипроизводные катализирует рибонуклеотидредук-тазный комплекс, в состав которого входят: собственно рибонуклеотидредуктаза (РНР), белок тиоредоксин и фермент тиоредоксинредуктаза, обеспечивающий регенерацию восстановленной формы тиоредоксина.

Рибонуклеотидредуктаза - олигомерный белок, состоящий из двух В1- и двух В2-субъединиц, и содержит негеминовое железо в качестве кофактора. Непосредственным донором водорода в реакции восстановления рибозы служит низкомолекулярный белок тиоредоксин. В рабочую часть этого белка входят 2 SH-группы, которые, отдавая водород, окисляются с образованием дисульфидного мостика. Второй фермент комплекса - тиоредоксинредуктаза - катализирует гидрирование окисленного тиоредоксина с использованием NADPH. При участии комплекса РНР образуются: dАДФ, dГДФ, dУДФ и dЦДФ, которые с помощью НДФ-киназ превращаются в дНТФ, 3 из которых (кроме дУДФ) непосредственно используются в синтезе ДНК.

дНДФ + АТФ → дНТФ + АДФ.

Биосинтез тимидиловых нуклеотидов Тимидин-5'-монофосфат (дТМФ) образуется из дУМФ в реакции, катализируемой тимиди-латсинтазой (рис. 10-18). Донором метильной группы, появляющейся в 5-положении пиримидинового кольца в молекуле дТМФ, служит кофермент тимидилатсинтазы - N5,N10-метилен-Н4-фолат. С помощью этого кофермента в молекулу дУМФ включается метиленовая группа и восстанавливается в метальную, используя 2 атома водорода от Н4-фолата. Образование субстрата тимидилатсинтазной реакции - дУМФ осуществляется двумя путями:

  1.  дефосфорилированием дУДФ;
  2.  гидролитическим дезаминированием дЦМФ с помощью дЦМФ дезаминазы. дЦМФ получается при дефосфорилировании дЦДФ - одного из продуктов рибонуклеотидредуктаз-ной реакции. В организме человека это основной путь образования дУМФ.

Скорость синтеза дТМФ зависит также от количества второго субстрата тимидилатсинтазной реакции - N5,N10-метилен-Н4-фолата, пополнение запасов которого осуществляется при участии 2 ферментов: дигидрофолатредуктазы, которая с участием NADPH восстанавливает Н2-фолат в Н4-фолат, и серии гидроксиметилтрансферазы, осуществляющей перенос β-гидроксиметиленовой группы серина на Н4-фолат. У человека дТМФ образуется, главным образом, из дЦДФ.

Противоопухолевые препараты. Синтезировано очень много аналогов дНТФ, которые включаются ДНК полимеразами в ДНК и ингибируют репликацию. К числу мощных противоопухолевых препаратов принадлежит 5-фторурацил (5-FU) - аналог урацила.

В организме по "запасным" путям 5-FU превращается в 5-Р-УМФ либо в реакции, катализируемой оротатфосфорибозилтрансферазой, либо через промежуточное образование нуклеозида и последующее фосфорилирование. Превращаясь в нуклеозиддифосфат, 5-FU может участвовать в реакции, катализируемой РНР, и восстанавливаться в соответствующее дезоксипроизводное. Под действием фосфатазы 5-Р-дУДФ снова теряет фосфат, и образующийся 5-Р-дУМФ связывается с тимидилатсинтазой и N5, N10-метилен-Н4-фолатом, образуя комплекс, напоминающий промежуточное соединение в реакции превращения дУМФ в дТМФ. Тимидилатсинтаза оказывается полностью блокированной, и синтез дТМФ прекращается.

Цитозинарабинозид (или цитарабин) представляет собой соединение, в котором остаток ри-бозы замещён на стериоизомер - арабинозу. Оно используется в химиотерапии рака, в частности, при острой миелоцитарной лейкемии. В организме препарат может превращаться в дНТФ, ингибировать ДНК полимеразы и снижать скорость репликации.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

16673. ВЛАДЕТЬ ИМЕЕМ ПРАВО 12.59 KB
  ВЛАДЕТЬ ИМЕЕМ ПРАВО К. СКЛОВСКИЙ Начиная с 1997 г. когда судебная практика впервые обнаружила проблему незащищенности добросовестного приобретателя имущества мне многократно приходилось обращаться к этой теме Закон. N 12. 1997. Более подробно вопрос рассматривался в ...
16674. ПРИОБРЕТАТЕЛЬНАЯ ДАВНОСТЬ 15.68 KB
  ПРИОБРЕТАТЕЛЬНАЯ ДАВНОСТЬ К. СКЛОВСКИЙ К. Скловский член Ставропольской краевой коллегии адвокатов кандидат юридических наук. Недавно возвращенная в наше законодательство приобретательная давность бывшая и прежде по словам известного российского цивилис...
16675. ДОГОВОР КУПЛИ - ПРОДАЖИ: ВЕЩНЫЙ ЭФФЕКТ 20.08 KB
  ДОГОВОР КУПЛИ ПРОДАЖИ: ВЕЩНЫЙ ЭФФЕКТ К. СКЛОВСКИЙ К. Скловский член Ставропольской краевой коллегии адвокатов кандидат юридических наук. Важное место в гражданском праве занимают договоры о передаче вещи в собственность иногда называемые договорами с реал
16676. ЗАЩИТА ВЛАДЕНИЯ ПРИ ПРИЗНАНИИ ДОГОВОРА НЕДЕЙСТВИТЕЛЬНЫМ 24.08 KB
  ЗАЩИТА ВЛАДЕНИЯ ПРИ ПРИЗНАНИИ ДОГОВОРА НЕДЕЙСТВИТЕЛЬНЫМ К. СКЛОВСКИЙ К. Скловский член Ставропольской краевой коллегии адвокатов кандидат юридических наук. Возрождение в нашем законодательстве приобретательной давности ст. 234 ГК не может не привести к ради...
16677. ЗАЩИТА ВЛАДЕНИЯ ОТ ИЗЪЯТИЯ В АДМИНИСТРАТИВНОМ ПОРЯДКЕ 18.72 KB
  ЗАЩИТА ВЛАДЕНИЯ ОТ ИЗЪЯТИЯ В АДМИНИСТРАТИВНОМ ПОРЯДКЕ К. СКЛОВСКИЙ К. Скловский адвокат кандидат юридических наук. Юристы только начинают обсуждать вопросы защиты владения как такового и при отсутствии в нашем законодательстве отдельной владельческой защ...
16678. О ПОСЛЕДСТВИЯХ СОВЕРШЕНИЯ РУКОВОДИТЕЛЕМ СДЕЛОК ВОПРЕКИ ИНТЕРЕСАМ ОРГАНИЗАЦИИ 24.96 KB
  О ПОСЛЕДСТВИЯХ СОВЕРШЕНИЯ РУКОВОДИТЕЛЕМ СДЕЛОК ВОПРЕКИ ИНТЕРЕСАМ ОРГАНИЗАЦИИ К. СКЛОВСКИЙ К. Скловский адвокат кандидат юридических наук. Одной из наиболее острых проблем корпоративного права становится отсутствие эффективных частноправовых средств про
16679. КВАЛИФИКАЦИЯ ОТНОШЕНИЙ ПО ЗАСТРОЙКЕ И ПРАВО НА ОБЪЕКТ СТРОИТЕЛЬСТВА В СУДЕБНОЙ ПРАКТИКЕ 29.92 KB
  КВАЛИФИКАЦИЯ ОТНОШЕНИЙ ПО ЗАСТРОЙКЕ И ПРАВО НА ОБЪЕКТ СТРОИТЕЛЬСТВА В СУДЕБНОЙ ПРАКТИКЕ К. СКЛОВСКИЙ К. Скловский кандидат юридических наук. Судебные споры вытекающие из договоров о застройке составляя значительную часть рассматриваемых арбитражными суд
16680. ИМУЩЕСТВЕННЫЙ ВЫДЕЛ ИЗ ОБЩЕСТВА С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ 26.13 KB
  ИМУЩЕСТВЕННЫЙ ВЫДЕЛ ИЗ ОБЩЕСТВА С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ К. СКЛОВСКИЙ К. Скловский член Ставропольской краевой коллегии адвокатов кандидат юридических наук. Многие предприниматели теперь с удивлением узнают что довольно случайно выбранная ими в с
16681. ЗАЛОГ, АРЕСТ ИМУЩЕСТВА, ИСК КАК СПОСОБЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ ПРАВ КРЕДИТОРА 20.13 KB
  ЗАЛОГ АРЕСТ ИМУЩЕСТВА ИСК КАК СПОСОБЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ ПРАВ КРЕДИТОРА К. СКЛОВСКИЙ К. Скловский член Ставропольской краевой коллегии адвокатов кандидат юридических наук. В системе защиты нарушенных имущественных прав теперь на первое место вышел вопрос о реал