81514

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей

Доклад

Биология и генетика

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы

Русский

2015-02-20

178.43 KB

1 чел.

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей.

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы. Тимидиловые нук-леотиды синтезируются из dУМФ особым путём с участием N5,N10-метилен-Н4-фолата.

Рибонуклеотидредуктазный комплекс. Реакцию восстановления НДФ в дезоксипроизводные катализирует рибонуклеотидредук-тазный комплекс, в состав которого входят: собственно рибонуклеотидредуктаза (РНР), белок тиоредоксин и фермент тиоредоксинредуктаза, обеспечивающий регенерацию восстановленной формы тиоредоксина.

Рибонуклеотидредуктаза - олигомерный белок, состоящий из двух В1- и двух В2-субъединиц, и содержит негеминовое железо в качестве кофактора. Непосредственным донором водорода в реакции восстановления рибозы служит низкомолекулярный белок тиоредоксин. В рабочую часть этого белка входят 2 SH-группы, которые, отдавая водород, окисляются с образованием дисульфидного мостика. Второй фермент комплекса - тиоредоксинредуктаза - катализирует гидрирование окисленного тиоредоксина с использованием NADPH. При участии комплекса РНР образуются: dАДФ, dГДФ, dУДФ и dЦДФ, которые с помощью НДФ-киназ превращаются в дНТФ, 3 из которых (кроме дУДФ) непосредственно используются в синтезе ДНК.

дНДФ + АТФ → дНТФ + АДФ.

Биосинтез тимидиловых нуклеотидов Тимидин-5'-монофосфат (дТМФ) образуется из дУМФ в реакции, катализируемой тимиди-латсинтазой (рис. 10-18). Донором метильной группы, появляющейся в 5-положении пиримидинового кольца в молекуле дТМФ, служит кофермент тимидилатсинтазы - N5,N10-метилен-Н4-фолат. С помощью этого кофермента в молекулу дУМФ включается метиленовая группа и восстанавливается в метальную, используя 2 атома водорода от Н4-фолата. Образование субстрата тимидилатсинтазной реакции - дУМФ осуществляется двумя путями:

  1.  дефосфорилированием дУДФ;
  2.  гидролитическим дезаминированием дЦМФ с помощью дЦМФ дезаминазы. дЦМФ получается при дефосфорилировании дЦДФ - одного из продуктов рибонуклеотидредуктаз-ной реакции. В организме человека это основной путь образования дУМФ.

Скорость синтеза дТМФ зависит также от количества второго субстрата тимидилатсинтазной реакции - N5,N10-метилен-Н4-фолата, пополнение запасов которого осуществляется при участии 2 ферментов: дигидрофолатредуктазы, которая с участием NADPH восстанавливает Н2-фолат в Н4-фолат, и серии гидроксиметилтрансферазы, осуществляющей перенос β-гидроксиметиленовой группы серина на Н4-фолат. У человека дТМФ образуется, главным образом, из дЦДФ.

Противоопухолевые препараты. Синтезировано очень много аналогов дНТФ, которые включаются ДНК полимеразами в ДНК и ингибируют репликацию. К числу мощных противоопухолевых препаратов принадлежит 5-фторурацил (5-FU) - аналог урацила.

В организме по "запасным" путям 5-FU превращается в 5-Р-УМФ либо в реакции, катализируемой оротатфосфорибозилтрансферазой, либо через промежуточное образование нуклеозида и последующее фосфорилирование. Превращаясь в нуклеозиддифосфат, 5-FU может участвовать в реакции, катализируемой РНР, и восстанавливаться в соответствующее дезоксипроизводное. Под действием фосфатазы 5-Р-дУДФ снова теряет фосфат, и образующийся 5-Р-дУМФ связывается с тимидилатсинтазой и N5, N10-метилен-Н4-фолатом, образуя комплекс, напоминающий промежуточное соединение в реакции превращения дУМФ в дТМФ. Тимидилатсинтаза оказывается полностью блокированной, и синтез дТМФ прекращается.

Цитозинарабинозид (или цитарабин) представляет собой соединение, в котором остаток ри-бозы замещён на стериоизомер - арабинозу. Оно используется в химиотерапии рака, в частности, при острой миелоцитарной лейкемии. В организме препарат может превращаться в дНТФ, ингибировать ДНК полимеразы и снижать скорость репликации.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

11991. Мероприятия по сокращению просроченной задолженности по кредитам юридических лиц 356.53 KB
  ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА Мероприятия по сокращению просроченной задолженности по кредитам юридических лиц Содержание Введение 1. Теоретические основы процесса кредитования юридических лиц коммерческими банками 1.1 Основные понятия и сущность
11992. Сутність ресурсної бази банків України 782.58 KB
  Содержание Вступ Розділ I. Теоретикометодологічні основи аналізу організації ресурсної бази банків 1.1 Сутність та значення ресурсної бази банку 1.2 Класифікаційні ознаки та види банківських ресурсів 1.3 Методи та організаційні принципи формування банківських р
11993. Пластиковые карты, как один из видов банковского продукта 776.66 KB
  Тема: Пластиковые карты как один из видов банковского продукта Содержание Введение 1.Экономическая сущность пластиковых карт 1.1 Понятие банковского продукта 1.2 Пластиковые карты как банковский продукт 1.3 Принципы работы пластиковых карт 2. Особенности
11995. Пластиковые карты: проблемы и перспективы их внедрения в коммерческом банке (по материалам Поволжского банка ОАО Сбербанка России) 694 KB
  Выпускная квалификационная работа Пластиковые карты: проблемы и перспективы их внедрения в коммерческом банке по материалам Поволжского банка ОАО Сбербанка России Введение Современное развитие рынка финансовых услуг оказываем...
11996. Базовый курс по рынку ценных бумаг 772.04 KB
  Базовый курс по рынку ценных бумаг Учебное пособие рекомендовано Федеральной комиссией по рынку ценных бумаг для подготовки к базовому экзамену Базовый курс по рынку ценных бумаг. М.: Финансовый издательский дом Деловой экспресс 1997 485 с. ISBN 5896440030 Осн
11997. Изучение и анализ процесса кредитования осуществляемого Волгоградским ОСБ № 8621 261.12 KB
  Содержание Введение 1. Сущность и цели кредитной политики волгоградского ОСБ № 8621 1.1 Характеристика Волгоградского ОСБ № 8621 1.2 Кредитная политика банка и процесс кредитования 1.3 Операционный риск процессов кредитования 2. Оценка кредитного по
11998. ОБГРУНТУВАННЯ МАРКЕТИНГОВОЇ (РИНКОВОЇ) СТРАТЕГІЇ КОМЕРЦІЙНОГО БАНКУ І МЕХАНІЗМІВ ЇЇ РЕАЛІЗАЦІЇ ( НА МАТЕРІАЛАХ ТОВ УКРПРОМБАНК) 63.31 KB
  ЗВІТ про результати переддипломної практики на тему Обгрунтування маркетингової ринкової стратегії КОМЕРЦІЙНОГО БАНКУ і механізмів її реалізації НА МАТЕРІАЛАХ тов укрпромбанк Зміст Вступ 1 Загальна характеристика діяльності ТОВ Укрпромб