81514

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей

Доклад

Биология и генетика

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы

Русский

2015-02-20

178.43 KB

1 чел.

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей.

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы. Тимидиловые нук-леотиды синтезируются из dУМФ особым путём с участием N5,N10-метилен-Н4-фолата.

Рибонуклеотидредуктазный комплекс. Реакцию восстановления НДФ в дезоксипроизводные катализирует рибонуклеотидредук-тазный комплекс, в состав которого входят: собственно рибонуклеотидредуктаза (РНР), белок тиоредоксин и фермент тиоредоксинредуктаза, обеспечивающий регенерацию восстановленной формы тиоредоксина.

Рибонуклеотидредуктаза - олигомерный белок, состоящий из двух В1- и двух В2-субъединиц, и содержит негеминовое железо в качестве кофактора. Непосредственным донором водорода в реакции восстановления рибозы служит низкомолекулярный белок тиоредоксин. В рабочую часть этого белка входят 2 SH-группы, которые, отдавая водород, окисляются с образованием дисульфидного мостика. Второй фермент комплекса - тиоредоксинредуктаза - катализирует гидрирование окисленного тиоредоксина с использованием NADPH. При участии комплекса РНР образуются: dАДФ, dГДФ, dУДФ и dЦДФ, которые с помощью НДФ-киназ превращаются в дНТФ, 3 из которых (кроме дУДФ) непосредственно используются в синтезе ДНК.

дНДФ + АТФ → дНТФ + АДФ.

Биосинтез тимидиловых нуклеотидов Тимидин-5'-монофосфат (дТМФ) образуется из дУМФ в реакции, катализируемой тимиди-латсинтазой (рис. 10-18). Донором метильной группы, появляющейся в 5-положении пиримидинового кольца в молекуле дТМФ, служит кофермент тимидилатсинтазы - N5,N10-метилен-Н4-фолат. С помощью этого кофермента в молекулу дУМФ включается метиленовая группа и восстанавливается в метальную, используя 2 атома водорода от Н4-фолата. Образование субстрата тимидилатсинтазной реакции - дУМФ осуществляется двумя путями:

  1.  дефосфорилированием дУДФ;
  2.  гидролитическим дезаминированием дЦМФ с помощью дЦМФ дезаминазы. дЦМФ получается при дефосфорилировании дЦДФ - одного из продуктов рибонуклеотидредуктаз-ной реакции. В организме человека это основной путь образования дУМФ.

Скорость синтеза дТМФ зависит также от количества второго субстрата тимидилатсинтазной реакции - N5,N10-метилен-Н4-фолата, пополнение запасов которого осуществляется при участии 2 ферментов: дигидрофолатредуктазы, которая с участием NADPH восстанавливает Н2-фолат в Н4-фолат, и серии гидроксиметилтрансферазы, осуществляющей перенос β-гидроксиметиленовой группы серина на Н4-фолат. У человека дТМФ образуется, главным образом, из дЦДФ.

Противоопухолевые препараты. Синтезировано очень много аналогов дНТФ, которые включаются ДНК полимеразами в ДНК и ингибируют репликацию. К числу мощных противоопухолевых препаратов принадлежит 5-фторурацил (5-FU) - аналог урацила.

В организме по "запасным" путям 5-FU превращается в 5-Р-УМФ либо в реакции, катализируемой оротатфосфорибозилтрансферазой, либо через промежуточное образование нуклеозида и последующее фосфорилирование. Превращаясь в нуклеозиддифосфат, 5-FU может участвовать в реакции, катализируемой РНР, и восстанавливаться в соответствующее дезоксипроизводное. Под действием фосфатазы 5-Р-дУДФ снова теряет фосфат, и образующийся 5-Р-дУМФ связывается с тимидилатсинтазой и N5, N10-метилен-Н4-фолатом, образуя комплекс, напоминающий промежуточное соединение в реакции превращения дУМФ в дТМФ. Тимидилатсинтаза оказывается полностью блокированной, и синтез дТМФ прекращается.

Цитозинарабинозид (или цитарабин) представляет собой соединение, в котором остаток ри-бозы замещён на стериоизомер - арабинозу. Оно используется в химиотерапии рака, в частности, при острой миелоцитарной лейкемии. В организме препарат может превращаться в дНТФ, ингибировать ДНК полимеразы и снижать скорость репликации.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

40836. Соціально-політичні і правові аспекти сучасного олімпійського спорту 79 KB
  З підвищенням рівня популярності і міжнародної ваги Олімпійських ігор останні виявилися ареною суперництва не тільки самих спортсменів і навіть не тільки їх національних збірних але держав і груп держав за світове визнання і вплив. Одним з неминучих следствій що розвернулася і продовжувалася до цього дня навколо і усередині Олімпійських ігор міждержавної політичної боротьби стали і різні способи публічної демонстрації відношення до тих або інших держав або груп держав. Це може бути демонстративна відмова в ході підготовки і проведення...
40837. Менеджмент та оптимізація структури капіталу підприємства 106 KB
  Менеджмент та оптимізація структури капіталу підприємства 1. Особливості руху капіталу підприємства Під загальним поняттям капітал підприємства розуміють такі його види що характеризуються в даний час декількома десятками термінів. Розглянемо більш докладно окремі види капіталу підприємства відповідно до основних класифікаційних ознак. Ця частина активів сформована за рахунок інвестованого в них власного капіталу являє собою чисті активи підприємства.
40838. Значення і місце аеробіки в системі фізичного виховання 51.5 KB
  Значення і місце аеробіки в системі фізичного виховання. Особливості оздоровчої аеробіки як виду фізкультурноспортивної діяльності. Класифікація видів оздоровчої аеробіки. Особливості оздоровчої аеробіки як виду фізкультурноспортивної діяльності.
40839. Особливості проведення занять з оздоровчого фітнесу (базова аеробіка) 51 KB
  Розминка. Розминка має велике значення, але, на жаль її часто ігнорують, результатом чого є розтягування м'язів. В розминки дві мета: по-перше, розігріти м'язи спини і кінцівок; по-друге, викликати деяке прискорення темпу сердечних прискорень так, щоб плавно підвищувати пульс до значень, відповідних аеробній фазі.
40840. Активи як об’єкт фінансового менеджменту 105.5 KB
  Розглядаючи наведену формулу необхідно визначити період який потрібен для перетворення виробничих запасів дебіторської і кредиторської заборгованості в готівку.з середній період обороту дебіторської заборгованості; Ок.з середній строк сплати кредиторської заборгованості. Аналогічно визначається середній період обороту дебіторської заборгованості
40841. Основи адміністративного права України. Адміністративне правопорушення. Адміністративна відповідальність 34 KB
  Адміністративне правопорушення. Основним нормативним актом адміністративного права є Кодекс України про адміністративні правопорушення КпАП. Адміністративне правопорушення проступок це протиправна винна або необережна дія чи бездіяльність що посягає на державний або громадянський порядок власність права і свободи громадян на встановлений порядок управління за яку законодавством передбачена адміністративна відповідальність...
40842. Методы первого порядка (градиентные методы) 302.5 KB
  Соответствие методов и множеств. Методы решения переборных задач метод ветвей и границ динамическое программирование и др. Методы решения задач математического программирования условная безусловная минимизация нелинейное выпуклое и линейное программирование. Методы вариационного исчисления и методы оптимального управления уравнение ЭйлераЛагранжа принцип максимума.
40843. Методы прямого поиска в задачах одномерной минимизации 576 KB
  Найти минимум функции одной переменной нет анализа заданной функции. Больше ничего о функции неизвестно. Можно вычислить измерить значения функции в точках. После n nчетно экспериментов min функции лежит в интервале .
40844. Основи трудового права України 134.5 KB
  Розірвання трудового договору з ініціативи працівника. Порядок оформлення звільнення працівника з роботи. Влаштовуючись на роботу працівник укладає трудовий договір не з державою як власником і не з уповноваженою службовою особою що управляє підприємством яке само перебуває з власником у відносинах найму поряд з іншими найманими працівниками а із створюваним власником підприємством як юридичною особою. За допомогою погодженого з власником або уповноваженим ним органом волевиявлення і самозобовязання працівника абстрактні права і...