81514

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей

Доклад

Биология и генетика

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы

Русский

2015-02-20

178.43 KB

4 чел.

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей.

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы. Тимидиловые нук-леотиды синтезируются из dУМФ особым путём с участием N5,N10-метилен-Н4-фолата.

Рибонуклеотидредуктазный комплекс. Реакцию восстановления НДФ в дезоксипроизводные катализирует рибонуклеотидредук-тазный комплекс, в состав которого входят: собственно рибонуклеотидредуктаза (РНР), белок тиоредоксин и фермент тиоредоксинредуктаза, обеспечивающий регенерацию восстановленной формы тиоредоксина.

Рибонуклеотидредуктаза - олигомерный белок, состоящий из двух В1- и двух В2-субъединиц, и содержит негеминовое железо в качестве кофактора. Непосредственным донором водорода в реакции восстановления рибозы служит низкомолекулярный белок тиоредоксин. В рабочую часть этого белка входят 2 SH-группы, которые, отдавая водород, окисляются с образованием дисульфидного мостика. Второй фермент комплекса - тиоредоксинредуктаза - катализирует гидрирование окисленного тиоредоксина с использованием NADPH. При участии комплекса РНР образуются: dАДФ, dГДФ, dУДФ и dЦДФ, которые с помощью НДФ-киназ превращаются в дНТФ, 3 из которых (кроме дУДФ) непосредственно используются в синтезе ДНК.

дНДФ + АТФ → дНТФ + АДФ.

Биосинтез тимидиловых нуклеотидов Тимидин-5'-монофосфат (дТМФ) образуется из дУМФ в реакции, катализируемой тимиди-латсинтазой (рис. 10-18). Донором метильной группы, появляющейся в 5-положении пиримидинового кольца в молекуле дТМФ, служит кофермент тимидилатсинтазы - N5,N10-метилен-Н4-фолат. С помощью этого кофермента в молекулу дУМФ включается метиленовая группа и восстанавливается в метальную, используя 2 атома водорода от Н4-фолата. Образование субстрата тимидилатсинтазной реакции - дУМФ осуществляется двумя путями:

  1.  дефосфорилированием дУДФ;
  2.  гидролитическим дезаминированием дЦМФ с помощью дЦМФ дезаминазы. дЦМФ получается при дефосфорилировании дЦДФ - одного из продуктов рибонуклеотидредуктаз-ной реакции. В организме человека это основной путь образования дУМФ.

Скорость синтеза дТМФ зависит также от количества второго субстрата тимидилатсинтазной реакции - N5,N10-метилен-Н4-фолата, пополнение запасов которого осуществляется при участии 2 ферментов: дигидрофолатредуктазы, которая с участием NADPH восстанавливает Н2-фолат в Н4-фолат, и серии гидроксиметилтрансферазы, осуществляющей перенос β-гидроксиметиленовой группы серина на Н4-фолат. У человека дТМФ образуется, главным образом, из дЦДФ.

Противоопухолевые препараты. Синтезировано очень много аналогов дНТФ, которые включаются ДНК полимеразами в ДНК и ингибируют репликацию. К числу мощных противоопухолевых препаратов принадлежит 5-фторурацил (5-FU) - аналог урацила.

В организме по "запасным" путям 5-FU превращается в 5-Р-УМФ либо в реакции, катализируемой оротатфосфорибозилтрансферазой, либо через промежуточное образование нуклеозида и последующее фосфорилирование. Превращаясь в нуклеозиддифосфат, 5-FU может участвовать в реакции, катализируемой РНР, и восстанавливаться в соответствующее дезоксипроизводное. Под действием фосфатазы 5-Р-дУДФ снова теряет фосфат, и образующийся 5-Р-дУМФ связывается с тимидилатсинтазой и N5, N10-метилен-Н4-фолатом, образуя комплекс, напоминающий промежуточное соединение в реакции превращения дУМФ в дТМФ. Тимидилатсинтаза оказывается полностью блокированной, и синтез дТМФ прекращается.

Цитозинарабинозид (или цитарабин) представляет собой соединение, в котором остаток ри-бозы замещён на стериоизомер - арабинозу. Оно используется в химиотерапии рака, в частности, при острой миелоцитарной лейкемии. В организме препарат может превращаться в дНТФ, ингибировать ДНК полимеразы и снижать скорость репликации.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

81386. Качественные методы сбора первичной информации. Основное назначение и случаи применения 38.95 KB
  Качественные методы социологии : Фокусгруппа Проведение интервью в группе из 812 человек с определенными параметрами в зависимости от целей исследования. В групповой дискуссии интервьюируемый оказывается в ситуации общения с себе подобными что помогает снимать защитные психологические барьеры и облегчает выражение эмоциональных реакций. Источниками информации в таком исследовании могут быть письма личные документы фотографии образцы фольклора а также групповые интервью. Неструктурированные интервью диалог в начале которого не...
81387. Технология проведения качественных исследований. На примерах глубинного интервью и фокус-группового исследования 40.77 KB
  На примерах глубинного интервью и фокусгруппового исследования. Проведение интервью в группе из 812 человек с определенными параметрами в зависимости от целей исследования. В групповой дискуссии интервьюируемый оказывается в ситуации общения с себе подобными что помогает снимать защитные психологические барьеры и облегчает выражение эмоциональных реакций. Подготовка Фокусированное интервью как и любое другое социологическое исследование предполагает: написание программы где формулируется и обосновывается проблема определяются цель...
81388. Мониторинг как повторное социологическое исследование социальной работы: методология и методика 36.5 KB
  Мониторинг можно определить как постоянное наблюдение за процессом состоянием объекта развитием явления в течение достаточно длительного времени по одинаковой системе показателей и методике. За объектом мониторинга организуется достаточно постоянное слежение с помощью периодичного измерения показателей индикаторов которые достаточно полно его определяют. Социологический мониторинг это системно организованная совокупность регулярно повторяющихся исследований цель которых состоит в научноинформационной помощи заинтересованным...
81389. Применение метода контент-анализа в изучении социальной работы. Методика и методология проведения 39.59 KB
  Контентанализ представляет собой перевод в количественные показатели массовой информации текстовой аудиовизуальной цифровой с последующей статистической ее обработкой. Этапы контентанализа: Определение совокупности изучаемых источников или сообщений с помощью набора заданных критериев Формирование выборочной совокупности сообщений. Однако иногда контентанализ должен опираться на ограниченную выборку взятую из большего массива информации.
81390. Понятие социальной работы. Цели и задачи социальной работы 34.11 KB
  Цели и задачи социальной работы. Задачи: социальное обслуживание попечительство и наставничество социальная адаптация и реабилитация надзор профилактика и предупреждение возникновения кризисных ситуаций в социальной сфере диагностика социальных проблем и коррекция процессов социализации проектирование и реализация социальных проектов Цель социальной работы обеспечение достойных условий жизни человека которые являются необходимым фактором гармонизации отношений в обществе позволяющей ему раскрыть свои способности по деятельной...
81391. Социальная работа как социальный институт. Основные функции социальной работы 35.7 KB
  Социальную работу можно отнести к социальному институту т. ролей и статусов Возникла исторически В качестве функций социальной работы можно назвать: социальную диагностику это процесс исследования социального объекта явления путем распознавания и изучения причинноследственных связей отношений характеризующих его состояние и тенденции развития. социальную профилактику деятельность по предупреждению социальной проблемы социального отклонения или удержанию их на социально терпимом уровне посредством устранения или нейтрализации...
81392. Социальная помощь в России в доинституциональный период социальной работы 38.2 KB
  Что касается феодальной Древней Руси то законодательная база социальной защиты в этом обществе развивалась довольно медленно. При чем в эту эпоху уже имеет место дифференцированный адресный подход к клиентам социальной помощи: прокаженные и престарелые должны были быть устроены в богадельни а здравые питаться по дворам. и последующие реформы обозначили новые подходы в социальной политике самодержавного государства.
81393. Основные этапы институциализации социальной работы 37.22 KB
  На начальном этапе институты социальной работы решали лишь конкретные задачи текущего момента. Затем появляется необходимость передачи накопленного опыта решения конкретных задач и образуется потребность в оформлении первичных теоретических представлений на сложившуюся практику социальной работы. Таким образом сформировалось специфическое образовательное пространство и были заложены основы теоретических обобщений практики социальной работы.