81514

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей

Доклад

Биология и генетика

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы

Русский

2015-02-20

178.43 KB

2 чел.

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей.

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы. Тимидиловые нук-леотиды синтезируются из dУМФ особым путём с участием N5,N10-метилен-Н4-фолата.

Рибонуклеотидредуктазный комплекс. Реакцию восстановления НДФ в дезоксипроизводные катализирует рибонуклеотидредук-тазный комплекс, в состав которого входят: собственно рибонуклеотидредуктаза (РНР), белок тиоредоксин и фермент тиоредоксинредуктаза, обеспечивающий регенерацию восстановленной формы тиоредоксина.

Рибонуклеотидредуктаза - олигомерный белок, состоящий из двух В1- и двух В2-субъединиц, и содержит негеминовое железо в качестве кофактора. Непосредственным донором водорода в реакции восстановления рибозы служит низкомолекулярный белок тиоредоксин. В рабочую часть этого белка входят 2 SH-группы, которые, отдавая водород, окисляются с образованием дисульфидного мостика. Второй фермент комплекса - тиоредоксинредуктаза - катализирует гидрирование окисленного тиоредоксина с использованием NADPH. При участии комплекса РНР образуются: dАДФ, dГДФ, dУДФ и dЦДФ, которые с помощью НДФ-киназ превращаются в дНТФ, 3 из которых (кроме дУДФ) непосредственно используются в синтезе ДНК.

дНДФ + АТФ → дНТФ + АДФ.

Биосинтез тимидиловых нуклеотидов Тимидин-5'-монофосфат (дТМФ) образуется из дУМФ в реакции, катализируемой тимиди-латсинтазой (рис. 10-18). Донором метильной группы, появляющейся в 5-положении пиримидинового кольца в молекуле дТМФ, служит кофермент тимидилатсинтазы - N5,N10-метилен-Н4-фолат. С помощью этого кофермента в молекулу дУМФ включается метиленовая группа и восстанавливается в метальную, используя 2 атома водорода от Н4-фолата. Образование субстрата тимидилатсинтазной реакции - дУМФ осуществляется двумя путями:

  1.  дефосфорилированием дУДФ;
  2.  гидролитическим дезаминированием дЦМФ с помощью дЦМФ дезаминазы. дЦМФ получается при дефосфорилировании дЦДФ - одного из продуктов рибонуклеотидредуктаз-ной реакции. В организме человека это основной путь образования дУМФ.

Скорость синтеза дТМФ зависит также от количества второго субстрата тимидилатсинтазной реакции - N5,N10-метилен-Н4-фолата, пополнение запасов которого осуществляется при участии 2 ферментов: дигидрофолатредуктазы, которая с участием NADPH восстанавливает Н2-фолат в Н4-фолат, и серии гидроксиметилтрансферазы, осуществляющей перенос β-гидроксиметиленовой группы серина на Н4-фолат. У человека дТМФ образуется, главным образом, из дЦДФ.

Противоопухолевые препараты. Синтезировано очень много аналогов дНТФ, которые включаются ДНК полимеразами в ДНК и ингибируют репликацию. К числу мощных противоопухолевых препаратов принадлежит 5-фторурацил (5-FU) - аналог урацила.

В организме по "запасным" путям 5-FU превращается в 5-Р-УМФ либо в реакции, катализируемой оротатфосфорибозилтрансферазой, либо через промежуточное образование нуклеозида и последующее фосфорилирование. Превращаясь в нуклеозиддифосфат, 5-FU может участвовать в реакции, катализируемой РНР, и восстанавливаться в соответствующее дезоксипроизводное. Под действием фосфатазы 5-Р-дУДФ снова теряет фосфат, и образующийся 5-Р-дУМФ связывается с тимидилатсинтазой и N5, N10-метилен-Н4-фолатом, образуя комплекс, напоминающий промежуточное соединение в реакции превращения дУМФ в дТМФ. Тимидилатсинтаза оказывается полностью блокированной, и синтез дТМФ прекращается.

Цитозинарабинозид (или цитарабин) представляет собой соединение, в котором остаток ри-бозы замещён на стериоизомер - арабинозу. Оно используется в химиотерапии рака, в частности, при острой миелоцитарной лейкемии. В организме препарат может превращаться в дНТФ, ингибировать ДНК полимеразы и снижать скорость репликации.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

3286. Інформаційне забезпечення пілотного інвестиційного проекту "Агрогород.Луганск" 558 KB
  Актуальність теми. Internet — це найшвидший засіб віщання в історії людства, де кількість користувачів, за оцінками експертів, подвоюється кожні півроку. Користувачі мережі являють собою область підвищеного інтересу для більшості рекламод...
3287. Небезопасная Е-да 121.5 KB
  Небезопасная Е-да Цели мероприятия: дать представление о пищевых добавках, их влиянии на организм человека. Задачи мероприятия: Познавательные: познакомить учащихся с пищевыми добавками, формировать культуру здоровья на основе грамотного питания...
3288. Поле чудес, гра для школярів 84.5 KB
  Підвищувати інтерес учнів до математики сприяти розвитку пізнавальних здібностей, привчати учнів до самостійної роботи під час підготовки до гри,виховувати вміння працьовати у команді для отримання спільного результату,виховувати культуру мате...
3289. Практикум доброты и вежливости. Путешествие по маршруту добрых чувств, поступков, дел и отношений 77 KB
  Внеклассное мероприятие в начальных классах по теме: "Практикум доброты и вежливости. Путешествие по маршруту добрых чувств, поступков, дел и отношений" Цель:  Продолжить формирование таких нравственных понятий как доброта, вежливость. Учить уч...
3290. Знай правила движения, как таблицу умножения 63.5 KB
  Внеклассное мероприятие «Знай правила движения, как таблицу умножения!» Подготовила и провела учитель начальных классов Жиденко Т. Б. г. Белгород Учитель. Здравствуйте! Сегодня мы с вами собрались, чтобы поговорить о правилах дорожного ...
3291. Понятие и принципы основ правового статуса человека и гражданина в РФ 97.5 KB
  Конституция Российской Федерации определяет, что высшей ценностью государства является человек, его права и свободы, а признание, соблюдение и защита прав и свобод человека и гражданина – обязанность, возлагаемая на государство. Из этого следует, что обязанностью Российской Федерации является создание условий для реализации гражданами своих конституционных прав, исполнения своих гражданских обязанностей.
3292. Формирование общеучебных компетенций по предмету за курс 8 класса 70.5 KB
  Формирование общеучебных компетенций по предмету за курс 8 класса. Задачи: повторить основные теоретические сведения за курс основной средней школы по русскому языку и литературе, развивать познавательный интерес учащихся к предмет...
3293. Дом, в котором мы живем, Мероприятие 71 KB
  Дом, в котором мы живем Цель: формирование ответственности, гуманизма учащихся, проявляющихся в отношениях друг к другу, к учебе, труду, умения проявлять свои лучшие личные качества, подведение итогов. Задача: формирование гордости за достижения каж...
3294. Путешествие в Великобританию 52.5 KB
  Тема: Путешествие в Великобританию. Форма: урок - игра. Цели: Обучающие: А) обобщение изученного материала по теме «Великобритания». Б) совершенствование навыков устной речи В) актуализация страноведческого материала. 2. Развивающи...