81514

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей

Доклад

Биология и генетика

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы

Русский

2015-02-20

178.43 KB

1 чел.

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей.

Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S-фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют. Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы. Тимидиловые нук-леотиды синтезируются из dУМФ особым путём с участием N5,N10-метилен-Н4-фолата.

Рибонуклеотидредуктазный комплекс. Реакцию восстановления НДФ в дезоксипроизводные катализирует рибонуклеотидредук-тазный комплекс, в состав которого входят: собственно рибонуклеотидредуктаза (РНР), белок тиоредоксин и фермент тиоредоксинредуктаза, обеспечивающий регенерацию восстановленной формы тиоредоксина.

Рибонуклеотидредуктаза - олигомерный белок, состоящий из двух В1- и двух В2-субъединиц, и содержит негеминовое железо в качестве кофактора. Непосредственным донором водорода в реакции восстановления рибозы служит низкомолекулярный белок тиоредоксин. В рабочую часть этого белка входят 2 SH-группы, которые, отдавая водород, окисляются с образованием дисульфидного мостика. Второй фермент комплекса - тиоредоксинредуктаза - катализирует гидрирование окисленного тиоредоксина с использованием NADPH. При участии комплекса РНР образуются: dАДФ, dГДФ, dУДФ и dЦДФ, которые с помощью НДФ-киназ превращаются в дНТФ, 3 из которых (кроме дУДФ) непосредственно используются в синтезе ДНК.

дНДФ + АТФ → дНТФ + АДФ.

Биосинтез тимидиловых нуклеотидов Тимидин-5'-монофосфат (дТМФ) образуется из дУМФ в реакции, катализируемой тимиди-латсинтазой (рис. 10-18). Донором метильной группы, появляющейся в 5-положении пиримидинового кольца в молекуле дТМФ, служит кофермент тимидилатсинтазы - N5,N10-метилен-Н4-фолат. С помощью этого кофермента в молекулу дУМФ включается метиленовая группа и восстанавливается в метальную, используя 2 атома водорода от Н4-фолата. Образование субстрата тимидилатсинтазной реакции - дУМФ осуществляется двумя путями:

  1.  дефосфорилированием дУДФ;
  2.  гидролитическим дезаминированием дЦМФ с помощью дЦМФ дезаминазы. дЦМФ получается при дефосфорилировании дЦДФ - одного из продуктов рибонуклеотидредуктаз-ной реакции. В организме человека это основной путь образования дУМФ.

Скорость синтеза дТМФ зависит также от количества второго субстрата тимидилатсинтазной реакции - N5,N10-метилен-Н4-фолата, пополнение запасов которого осуществляется при участии 2 ферментов: дигидрофолатредуктазы, которая с участием NADPH восстанавливает Н2-фолат в Н4-фолат, и серии гидроксиметилтрансферазы, осуществляющей перенос β-гидроксиметиленовой группы серина на Н4-фолат. У человека дТМФ образуется, главным образом, из дЦДФ.

Противоопухолевые препараты. Синтезировано очень много аналогов дНТФ, которые включаются ДНК полимеразами в ДНК и ингибируют репликацию. К числу мощных противоопухолевых препаратов принадлежит 5-фторурацил (5-FU) - аналог урацила.

В организме по "запасным" путям 5-FU превращается в 5-Р-УМФ либо в реакции, катализируемой оротатфосфорибозилтрансферазой, либо через промежуточное образование нуклеозида и последующее фосфорилирование. Превращаясь в нуклеозиддифосфат, 5-FU может участвовать в реакции, катализируемой РНР, и восстанавливаться в соответствующее дезоксипроизводное. Под действием фосфатазы 5-Р-дУДФ снова теряет фосфат, и образующийся 5-Р-дУМФ связывается с тимидилатсинтазой и N5, N10-метилен-Н4-фолатом, образуя комплекс, напоминающий промежуточное соединение в реакции превращения дУМФ в дТМФ. Тимидилатсинтаза оказывается полностью блокированной, и синтез дТМФ прекращается.

Цитозинарабинозид (или цитарабин) представляет собой соединение, в котором остаток ри-бозы замещён на стериоизомер - арабинозу. Оно используется в химиотерапии рака, в частности, при острой миелоцитарной лейкемии. В организме препарат может превращаться в дНТФ, ингибировать ДНК полимеразы и снижать скорость репликации.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

43124. Обработка числовых данных с использованием ППП 101 KB
  Исходные данные представлены в виде ряда чисел, связанных между собой последовательностью Х1-У1, Х2-У2 и т.д. Данные имеют уточнение в два знака после запятой. Все остальные данные, необходимые для выполнения поставленной задачи, рассчитываются в ходе выполнения контрольно - курсовой работы и определяются разработчиком. Так, все необходимые выходные данные будут округлены до целого значения. Промежуточные расчетные данные будем оставлять без изменений (по умолчанию уточнение до четвертого знака после запятой).
43125. Складання кошторису витрат на проведення капітального ремонту фільтр пресу для стічних вод 664.5 KB
  Обладнання на хімічних підприємствах працює, як правило, в особливих умовах: високо агресивні середовища (що викликає корозію), сили тертя та ін.. Режим роботи обладнання дуже напружений ( в дві, три зміни) без зупинок у вихідні та святкові дні. Всі ці умови мають суттєвий вплив на фізичний знос обладнання. Для підтримання основних виробничих фондів у працездатному стані необхідні повсякденний нагляд, догляд і періодичний їх ремонт. Для попередження передчасного зносу вузлів і агрегатів технічного обладнання ремонтні служби здійснюють технічне обслуговування, планово-попереджувальний ремонт, модернізацію обладнання, часткове виготовлення запасних частин, пристосувань та інструмента, механізацію трудомістких і важких ремонтних робіт.
43126. Система управления процессом врезного шлифования 631.5 KB
  Система управления должна обеспечить на начальном этапе обработки выход режима шлифования без перерегулирования на заданный программный уровень за время tп. Первый этап работы включает в себя расчёт статического режима системы по заданной точности стабилизации выходных величин. Конечной задачей является синтез регулятора частотным методом. На этом этапе коэффициент резания будет считаться величиной постоянной. На втором этапе производится синтез регулятора методом вектора скорости по заданным требованиям к динамике с учётом диапазона и скорости изменения коэффициента резания, который является функцией от времени .
43127. Розробка програми математичний калькулятор на мові Сі++ 376 KB
  Програмування являє собою комплекс по написанню системи програмних кодів, які здійснюватимуть керування тією чи іншою інформаційною системою, взаємодія з якою здійснюється через інформаційні технології.
43128. Проектирование системы телеуправления 296.5 KB
  На выходе шифратора устанавливается двоичнодесятичный код номера объекта. Если все переключатели находятся в положении ВЫКЛ то 1 на выходе E DD1 запретит работу элемента DD2 преобразователя двоичнодесятичного кода в двоичный при этом на выходах DD2 будут все единицы и при нажатии кнопки ПУСК в линию связи уйдёт команда для несуществующего объекта. С нажатием кнопки ПУСК ФКИ выработает импульс 0 который по положительному фронту 1го же импульса ГТИ установит DD13 в 0 е состояние а на его инверсном выходе появится 1 по второму...
43129. Расчет принципиальной тепловой схемы установки К-300-240 ЛМЗ2 517.5 KB
  Основные технические характеристики Номинальная мощность МВт 300 Начальные параметры: давление МПа 235 температура 0С 545 Параметры промежуточного перегрева на выходе из ЧВД: давление МПа 305 температура 0С 284 на входе в ЦСД: давление МПа 275 температура 0С 545 Конечное давление МПа 000366 Число регенеративных отборов 8 Число подогревателей: низкого давления 5 высокого давления 3 Давление в деаэраторе МПа 0685 Температура питательной воды 0С...
43130. Расчет уровеня напряжения на вторичной стороне понижающих трансформаторов с помощью РПН 969.5 KB
  Расчет активной нагрузки трансформатора. Расчет реактивной нагрузки трансформатора. Расчетная нагрузка трансформатора. Выбор трансформатора Вывод: на трансформаторной подстанции установить два трансформатора типа ТМ.
43131. Розробка програми «Кулінарна книга» в середовищі програмування Borland C++ Builder 3.17 MB
  У першій частині «Специфікація проекту» викладено призначення розробки та підстави для її виконання, дана постановка завдання з описом того, що повинна виконувати майбутня програма, описані взаємозв'язки між таблицями і подано фізичний опис моделі. Крім того, розглянуто вимоги до програми і програмної документації. Описані структура програми, тобто використовувані класи і розробляється графічний інтерфейс.
43132. Веб-приложения на Java, реализующее функциональность просто интернет-магазина 953 KB
  Основные модели архитектуры JSP. Функционирование JSP. Заключение Список литературы Введение JSP JvServer Pges технология позволяющая веб-разработчикам легко создавать содержимое которое имеет как статические так и динамические компоненты.