81547

Биотрансформация лекарственных веществ. Влияние лекарств на ферменты, участвующие в обезвреживании ксенобиотиков

Доклад

Биология и генетика

Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией в то время как лекарственные вещества нерастворимые в липидах проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином кислым агликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку...

Русский

2015-02-20

105.66 KB

0 чел.

Биотрансформация лекарственных веществ. Влияние лекарств на ферменты, участвующие в обезвреживании ксенобиотиков.

Лекарства, поступившие в организм, проходят следующие превращения:

  1.  всасывание;
  2.  связывание с белками и транспорт кровью;
  3.  взаимодействие с рецепторами;
  4.  распределение в тканях;
  5.  метаболизм и выведение из организма.

Механизм первого этапа (всасывание) определяется физико-химическими свойствами лекарства. Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией, в то время как лекарственные вещества, нерастворимые в липидах, проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Некоторые нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза.

Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением - гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином, кислым а,-гликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку или, являясь аналогами эндогенных веществ, связываться рецепторами клеточной мембраны.

Действие на организм большинства лекарств прекращается через определённое время после их приёма. Прекращение действия может происходить потому, что лекарство выводится из организма либо в неизменённом виде - это характерно для гидрофильных соединений, либо в виде продуктов его химической модификации (биотрансформации).

Биохимические превращения лекарственных веществ в организме человека, обеспечивающие их инактивацию и детоксикацию, являются частным проявлением биотрансформации чужеродных соединений.

В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:

  1.  инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности;
  2.  повышение активности лекарственных веществ;
  3.  образование токсических метаболитов.

Инактивация лекарственных веществ

Инактивация лекарственных веществ, как и всех ксенобиотиков, происходит в 2 фазы. Первая фаза - химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной системы ЭР. Например, лекарственное вещество барбитурат в ходе биотрансформации превращается в гидроксибарбитурат, который далее участвует в реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты. Фермент глюкуронилтрансфераза катализирует образование барбитуратглюкуронида, в качестве источника глюкуроновой кислоты используется УДФ-глюкуронил. В первую фазу обезвреживания под действием монооксигеназ образуются реакционно-способные группы -ОН, -СООН, -NH2, -SH и др. Химические соединения, уже имеющие эти группы, сразу вступают во вторую фазу обезвреживания - реакции конъюгации.

Реакции конъюгации лекарственных веществ

Вторая фаза инактивации - конъюгация (связывание) лекарственных веществ, как подвергшихся каким-либо превращениям на первом этапе, так и нативных препаратов. К продуктам, образованным ферментами микросомального окисления, может присоединяться глицин по карбоксильной группе, глюроновая кислота или остаток серной кислоты - по ОН-группе, ацетильный остаток - к NH2-гpyппe. В превращениях второй фазы инактивации лекарственных веществ принимают участие эндогенные соединения, образующиеся в организме с затратой энергии SAM: (АТФ), УДФ-глюкуронат (УТФ), Ацетил-КоА (АТФ) и др. Поэтому можно сказать, что реакции конъюгации сопряжены с использованием энергии этих макроэргических соединений. В неизменённом виде выделяются главным образом высокогидрофильные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся лёгкими в том же виде, в каком были введены.

Факторы, влияющие на активность ферментов биотрансформации лекарств

Лекарственные средства в результате химической модификации, как правило, теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти реакции лимитируют во времени действие лекарств. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда лекарственных веществ увеличивается. Некоторые препараты снижают активность монооксигеназной системы. Например, левомицетин и бутадиен ингибируют ферменты микросомального окисления. Антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминооксидазы, нарушают функционирование фазы конъюгации, поэтому они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Кроме того, скорость каждой из реакций биотрансформации лекарственного вещества зависит от генетических, физиологических факторов и экологического состояния окружающей среды.

Возрастные особенности. Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма лекарств в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, участвующих в биотрасформации лекарственных веществ, функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Так, новорождённые более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин; это объясняется тем, что в печени у новорождённых малоактивны ферменты, необходимые для его биотрансформации. В пожилом возрасте метаболизм лекарственных веществ протекает менее эффективно: снижается функциональная активность печени, нарушается скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена.

Генетические факторы. Индивидуальные различия в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты объясняют генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации. В ряде случаев повышенная чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена аследственной недостаточностью некоторых ферментов, участвующих в химической модификации. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин). Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у лиц с медленной инактивацией изониазида нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию изониазида с ацетильным остатком.

Факторы окружающей среды. Существенное влияние на метаболизм лекарственных веществ в организме оказывают также факторы окружающей среды, такие как ионизирующая радиация, температура, состав пищи и особенно различные химические вещества (ксенобиотики), в том числе и сами лекарственные вещества.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

1521. Проблема человека в конфуцианстве. Человек и природа в чань-буддизме 157 KB
  Место человека в конфуцианстве. Низкий человек и благородный муж. Толкование человеческой природы Мэн-цзы и Сунь-цзы. Современное конфуцианство Чэнь Юланя. Учение о человеке в Чань-буддизме.
1522. Патриархально-патерналистская концепция государства Конфуция 32.92 KB
  Социально-политические представления древневосточных обществ. Конфуцианское решение проблемы. Самая краткая формулировка учения Конфуция. Изначальное значение понятия порядок (ли) как нормы конкретных отношений, действий, прав и обязанностей в эпоху династии Западных Чжоу.
1523. Теория программирования на языке Oracle 164 KB
  Архитектура Oracle. База данных. Физические и логические сегменты. Создание базы данных Oracle. Управляющие файлы. Создание, удаление и перемещение (переименование) управляющих файлов. Файлы данных. Создание, перемещение (переименование) файлов данных. Изменение состояния файлов данных. Использование CPU для нужд Oracle.
1524. Инновационный проект по разработке модели термопластавтомата 196.23 KB
  Характеристика инновационного проекта по разработке модели термопластавтомата на предприятии ООО Имид. Назначение и техническое описание инновационного проекта. Оценка эффективности инновационного проекта. Расчет затрат на электроэнергию по проекту. Анализ показателей эффективности инновационного проекта. Анализ чувствительности проекта и оценка рисков.
1525. Расчет экономических показателей деятельности предприятия 130.41 KB
  Расчет показателей динамики и состояния основных производственных фондов. Анализ влияния факторов на прирост объема произведенной продукции. Оценка влияния отдельных факторов на изменение прибыли от реализации продукции. Оценка влияния отдельных факторов на рентабельность производства.
1526. Аппарат для непрерывного преобразования значения гидростатического давления 76.5 KB
  Использование ЖКИ в диапазонах температуры окружающего воздуха. Шифр преобразователя, код модели, максимальный верхний предел измерений, ряд верхних пределов измерений, пределы допускаемых основных приведенных погрешностей преобразователей. Поверку АИР-20/М2 проводят органы Государственной метрологической службы.
1527. Финансовый и налоговый контроль 187 KB
  Понятие финансов, финансовой системы и финансовой деятельности государства и муниципальных образований. Компетенция государственных и муниципальных органов в области финансового контроля: представительных органов, исполнительных органов власти. Компетенция Счетная Палата РФ в сфере финансового контроля. Участники отношений, регулируемых законодательством о налогах и сборах.
1528. Расчет материальных затрат предприятия 67.99 KB
  Расчет расходов по освоению изделия и на специальную технологическую оснастку. Расчет заводской себестоимости и полной себестоимости агрегата. Структура основных материалов в черном весе турбоагрегата. Расчет стоимости реализуемых отходов.
1529. Логіка і методологія 166.5 KB
  РОБИТЬСЯ СПРОБА РОЗГЛЯНУТИ ПИТАННЯ, ЧИ ЛОГІКА Є МИСТЕЦТВОМ, ШЛЯХОМ ВИЗНАЧЕННЯ Й ПОДІЛУ МИСТЕЦТВА ВЗАГАЛІ. СТВЕРДЖУЄТЬСЯ, ЩО ЛОГІКА Є МИСТЕЦТВО, І ВІДКИДАЄТЬСЯ ТЕ, ЩО ЗАПЕРЕЧУЄ ЦЮ ДУМКУ. ПИТАННЮ, ЧИ ГІДНА ЛОГІКА НАЗИВАТИСЬ НАУКОЮ, ПЕРЕДУЄ РОЗВІДКА ПРО ВИЗНАЧЕННЯ І ПОДІЛ НАУКИ ВЗАГАЛІ. ВСТАНОВЛЮЄТЬСЯ, ЩО ЛОГІКА Є НАУКОЮ У ПРЯМОМУ РОЗУМІННІ СЛОВА, Й ВІДКИДАЮТЬСЯ АРГУМЕНТИ ПРОТИВНИКІВ У ЦЬОМУ ПИТАННІ.