81547

Биотрансформация лекарственных веществ. Влияние лекарств на ферменты, участвующие в обезвреживании ксенобиотиков

Доклад

Биология и генетика

Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией в то время как лекарственные вещества нерастворимые в липидах проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином кислым агликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку...

Русский

2015-02-20

105.66 KB

1 чел.

Биотрансформация лекарственных веществ. Влияние лекарств на ферменты, участвующие в обезвреживании ксенобиотиков.

Лекарства, поступившие в организм, проходят следующие превращения:

  1.  всасывание;
  2.  связывание с белками и транспорт кровью;
  3.  взаимодействие с рецепторами;
  4.  распределение в тканях;
  5.  метаболизм и выведение из организма.

Механизм первого этапа (всасывание) определяется физико-химическими свойствами лекарства. Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией, в то время как лекарственные вещества, нерастворимые в липидах, проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Некоторые нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза.

Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением - гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином, кислым а,-гликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку или, являясь аналогами эндогенных веществ, связываться рецепторами клеточной мембраны.

Действие на организм большинства лекарств прекращается через определённое время после их приёма. Прекращение действия может происходить потому, что лекарство выводится из организма либо в неизменённом виде - это характерно для гидрофильных соединений, либо в виде продуктов его химической модификации (биотрансформации).

Биохимические превращения лекарственных веществ в организме человека, обеспечивающие их инактивацию и детоксикацию, являются частным проявлением биотрансформации чужеродных соединений.

В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:

  1.  инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности;
  2.  повышение активности лекарственных веществ;
  3.  образование токсических метаболитов.

Инактивация лекарственных веществ

Инактивация лекарственных веществ, как и всех ксенобиотиков, происходит в 2 фазы. Первая фаза - химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной системы ЭР. Например, лекарственное вещество барбитурат в ходе биотрансформации превращается в гидроксибарбитурат, который далее участвует в реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты. Фермент глюкуронилтрансфераза катализирует образование барбитуратглюкуронида, в качестве источника глюкуроновой кислоты используется УДФ-глюкуронил. В первую фазу обезвреживания под действием монооксигеназ образуются реакционно-способные группы -ОН, -СООН, -NH2, -SH и др. Химические соединения, уже имеющие эти группы, сразу вступают во вторую фазу обезвреживания - реакции конъюгации.

Реакции конъюгации лекарственных веществ

Вторая фаза инактивации - конъюгация (связывание) лекарственных веществ, как подвергшихся каким-либо превращениям на первом этапе, так и нативных препаратов. К продуктам, образованным ферментами микросомального окисления, может присоединяться глицин по карбоксильной группе, глюроновая кислота или остаток серной кислоты - по ОН-группе, ацетильный остаток - к NH2-гpyппe. В превращениях второй фазы инактивации лекарственных веществ принимают участие эндогенные соединения, образующиеся в организме с затратой энергии SAM: (АТФ), УДФ-глюкуронат (УТФ), Ацетил-КоА (АТФ) и др. Поэтому можно сказать, что реакции конъюгации сопряжены с использованием энергии этих макроэргических соединений. В неизменённом виде выделяются главным образом высокогидрофильные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся лёгкими в том же виде, в каком были введены.

Факторы, влияющие на активность ферментов биотрансформации лекарств

Лекарственные средства в результате химической модификации, как правило, теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти реакции лимитируют во времени действие лекарств. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда лекарственных веществ увеличивается. Некоторые препараты снижают активность монооксигеназной системы. Например, левомицетин и бутадиен ингибируют ферменты микросомального окисления. Антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминооксидазы, нарушают функционирование фазы конъюгации, поэтому они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Кроме того, скорость каждой из реакций биотрансформации лекарственного вещества зависит от генетических, физиологических факторов и экологического состояния окружающей среды.

Возрастные особенности. Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма лекарств в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, участвующих в биотрасформации лекарственных веществ, функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Так, новорождённые более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин; это объясняется тем, что в печени у новорождённых малоактивны ферменты, необходимые для его биотрансформации. В пожилом возрасте метаболизм лекарственных веществ протекает менее эффективно: снижается функциональная активность печени, нарушается скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена.

Генетические факторы. Индивидуальные различия в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты объясняют генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации. В ряде случаев повышенная чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена аследственной недостаточностью некоторых ферментов, участвующих в химической модификации. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин). Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у лиц с медленной инактивацией изониазида нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию изониазида с ацетильным остатком.

Факторы окружающей среды. Существенное влияние на метаболизм лекарственных веществ в организме оказывают также факторы окружающей среды, такие как ионизирующая радиация, температура, состав пищи и особенно различные химические вещества (ксенобиотики), в том числе и сами лекарственные вещества.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

40141. ОПТИМАЛЬНЫЕ ЛИНЕЙНЫЕ ФИЛЬТРЫ СИГНАЛОВ НА ФОНЕ ПОМЕХ 1.62 MB
  Смысл слова выделение сигнала совпадает с понятием оценки сигнала. Пусть имеется сумма сигнала и шума: 6.1 Требуется чтобы оценка сигнала являющаяся откликом на воздействие t рис.
40142. ОПТИМАЛЬНОЕ ОБНАРУЖЕНИЕ ДЕТЕРМИНИРОВАННЫХ СИГНАЛОВ 231.5 KB
  3 Тема №3 Основы теории обнаружения и различения сигналов ОПТИМАЛЬНОЕ ОБНАРУЖЕНИЕ ДЕТЕРМИНИРОВАННЫХ СИГНАЛОВ Обнаружение сигналов как статистическая задача Пусть на вход обнаружителя поступает сумма сигнала st и шума nt представляющая собой случайный непрерывный процесс 7. Дискретизация проводится в соответствии с теоремой Котельникова: для дискретизации аналогового сигнала без потерь информации частота отсчетов должна быть в...
40143. ОПТИМАЛЬНОЕ ОБНАРУЖЕНИЕ КВАЗИДЕТЕРМИНИРОВАННЫХ СИГНАЛОВ 241 KB
  Для этого потребуется определить распределение вероятностей достаточной статистики у поступающей на пороговое устройство а именно распределение вероятностей корреляционного интеграла y при отсутствии  = 0 и наличии  = 1 сигнала st на входе обнаружителя.5 рассчитываются характеристики оптимального обнаружения детерминированного сигнала в белом шуме.1 сплошными линиями показаны характеристики оптимального обнаружения детерминированного сигнала в белом шуме. Характеристики обнаружения позволяют определить минимальную энергию...
40144. ОПТИМАЛЬНОЕ РАЗЛИЧЕНИЕ ДЕТЕРМИНИРОВАННЫХ СИГНАЛОВ 360 KB
  5 Рош а б ОПТИМАЛЬНОЕ РАЗЛИЧЕНИЕ ДЕТЕРМИНИРОВАННЫХ СИГНАЛОВ Различение двух детерминированных сигналов. Постановка задачи и правило принятия решения Задача различения сигналов находит широкое распространение в дискретной радиосвязи когда передача символа 1 связана с излучением сигнала s1t а передача символа 0 связана с излучением другого сигнала s2t отличающегося от s1t хотя бы одним какимнибудь своим параметром. Поэтому решение о том какой из сигналов принимается может осуществляться с ошибкой. Отсюда возникает задача...
40145. ОПТИМАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ПАРАМЕТРОВ СИГНАЛА 683 KB
  Очевидно пользователю для извлечения из полученного сигнала сведений следует определить значения параметров сигнала несущих требуемую информацию. Устройство предназначенное для измерения параметров сигнала будем называть измерителем. Кроме того на измерения может существенно влиять наличие у сигнала не только полезных несущих необходимую информацию параметров но и параметров не известных потребителю и не содержащих интересных для него сведений.
40146. ФИЛЬТРАЦИЯ ИЗМЕНЯЮЩИХСЯ ПАРАМЕТРОВ СИГНАЛА 318 KB
  Полезный сигнал st является функцией времени t и многокомпонентного параметра сообщения представляющего собой векторный случайный процесс. Общая задача фильтрации заключается в том чтобы на основании априорных сведений и по наблюдаемой реализации xt процесса t для каждого момента времени t сформировать апостериорную плотность вероятности сообщения . Априорные сведения о вероятностных характеристиках сообщения и помехи nt задаются либо в форме многомерных плотностей вероятности либо в виде дифференциальных уравнений с...
40147. ЛИНЕЙНАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ СООБЩЕНИЙ 539 KB
  2 Здесь Ht известная функция несущее колебание; Htt = s[t t] передаваемый сигнал; nt белый гауссовский шум не обязательно стационарный с нулевым средним значением и односторонней спектральной плотностью N0;  постоянный коэффициент определяющий ширину спектра сообщения t. Первое уравнение определяет алгоритм формирования оценки а следовательно и структурную схему фильтра а второе ошибку фильтрации дисперсию оценки сообщения Rt. Коэффициент Kt зависящий от дисперсии оценки сообщения Rt и...
40148. ИНФОРМАЦИЯ В ДИСКРЕТНЫХ СООБЩЕНИЯХ 412.5 KB
  Когда говорят об информации то имеют в виду как объективные сведения о событиях в материальном мире так и получателя этих сведений то есть субъекта. Определить количество информации и передать его с наименьшими потерями по каналам связи не интересуясь смыслом информации это предмет теории информации которую иногда называют математической теорией связи. Качественная сторона информации например её ценность полезность важность исследуется в семантической теории информации.
40149. ИНФОРМАЦИЯ В НЕПРЕРЫВНЫХ СООБЩЕНИЯХ 1.23 MB
  Представляет интерес определить собственное количество информации заключённое в непрерывном сообщении с тех же позиций что и для дискретного сообщения то есть с использованием понятия энтропии. Замену непрерывной функции времени можно осуществить последовательностью дискретов на основании теоремы Котельникова согласно которой если отсчёты непрерывного сообщения взять через интервал t=1 2Fc где Fc максимальная частота спектра реализации xt то непрерывная функция xt на интервале времени наблюдения [0T] эквивалентна...