81547

Биотрансформация лекарственных веществ. Влияние лекарств на ферменты, участвующие в обезвреживании ксенобиотиков

Доклад

Биология и генетика

Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией в то время как лекарственные вещества нерастворимые в липидах проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином кислым агликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку...

Русский

2015-02-20

105.66 KB

1 чел.

Биотрансформация лекарственных веществ. Влияние лекарств на ферменты, участвующие в обезвреживании ксенобиотиков.

Лекарства, поступившие в организм, проходят следующие превращения:

  1.  всасывание;
  2.  связывание с белками и транспорт кровью;
  3.  взаимодействие с рецепторами;
  4.  распределение в тканях;
  5.  метаболизм и выведение из организма.

Механизм первого этапа (всасывание) определяется физико-химическими свойствами лекарства. Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией, в то время как лекарственные вещества, нерастворимые в липидах, проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Некоторые нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза.

Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением - гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином, кислым а,-гликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку или, являясь аналогами эндогенных веществ, связываться рецепторами клеточной мембраны.

Действие на организм большинства лекарств прекращается через определённое время после их приёма. Прекращение действия может происходить потому, что лекарство выводится из организма либо в неизменённом виде - это характерно для гидрофильных соединений, либо в виде продуктов его химической модификации (биотрансформации).

Биохимические превращения лекарственных веществ в организме человека, обеспечивающие их инактивацию и детоксикацию, являются частным проявлением биотрансформации чужеродных соединений.

В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:

  1.  инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности;
  2.  повышение активности лекарственных веществ;
  3.  образование токсических метаболитов.

Инактивация лекарственных веществ

Инактивация лекарственных веществ, как и всех ксенобиотиков, происходит в 2 фазы. Первая фаза - химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной системы ЭР. Например, лекарственное вещество барбитурат в ходе биотрансформации превращается в гидроксибарбитурат, который далее участвует в реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты. Фермент глюкуронилтрансфераза катализирует образование барбитуратглюкуронида, в качестве источника глюкуроновой кислоты используется УДФ-глюкуронил. В первую фазу обезвреживания под действием монооксигеназ образуются реакционно-способные группы -ОН, -СООН, -NH2, -SH и др. Химические соединения, уже имеющие эти группы, сразу вступают во вторую фазу обезвреживания - реакции конъюгации.

Реакции конъюгации лекарственных веществ

Вторая фаза инактивации - конъюгация (связывание) лекарственных веществ, как подвергшихся каким-либо превращениям на первом этапе, так и нативных препаратов. К продуктам, образованным ферментами микросомального окисления, может присоединяться глицин по карбоксильной группе, глюроновая кислота или остаток серной кислоты - по ОН-группе, ацетильный остаток - к NH2-гpyппe. В превращениях второй фазы инактивации лекарственных веществ принимают участие эндогенные соединения, образующиеся в организме с затратой энергии SAM: (АТФ), УДФ-глюкуронат (УТФ), Ацетил-КоА (АТФ) и др. Поэтому можно сказать, что реакции конъюгации сопряжены с использованием энергии этих макроэргических соединений. В неизменённом виде выделяются главным образом высокогидрофильные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся лёгкими в том же виде, в каком были введены.

Факторы, влияющие на активность ферментов биотрансформации лекарств

Лекарственные средства в результате химической модификации, как правило, теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти реакции лимитируют во времени действие лекарств. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда лекарственных веществ увеличивается. Некоторые препараты снижают активность монооксигеназной системы. Например, левомицетин и бутадиен ингибируют ферменты микросомального окисления. Антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминооксидазы, нарушают функционирование фазы конъюгации, поэтому они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Кроме того, скорость каждой из реакций биотрансформации лекарственного вещества зависит от генетических, физиологических факторов и экологического состояния окружающей среды.

Возрастные особенности. Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма лекарств в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, участвующих в биотрасформации лекарственных веществ, функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Так, новорождённые более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин; это объясняется тем, что в печени у новорождённых малоактивны ферменты, необходимые для его биотрансформации. В пожилом возрасте метаболизм лекарственных веществ протекает менее эффективно: снижается функциональная активность печени, нарушается скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена.

Генетические факторы. Индивидуальные различия в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты объясняют генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации. В ряде случаев повышенная чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена аследственной недостаточностью некоторых ферментов, участвующих в химической модификации. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин). Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у лиц с медленной инактивацией изониазида нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию изониазида с ацетильным остатком.

Факторы окружающей среды. Существенное влияние на метаболизм лекарственных веществ в организме оказывают также факторы окружающей среды, такие как ионизирующая радиация, температура, состав пищи и особенно различные химические вещества (ксенобиотики), в том числе и сами лекарственные вещества.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

27162. Digital Versatile Disc (DVD) 187 KB
  Digital Versatile Disc DVD 12. История появления DVD К концу 1994 года в технической прессе стали появляться сообщения о том что известный тандем SONY PHILIPS подаривший миру технологию CD готов представить на суд потребителю еще более совершенный носитель идеально подходящий для записи информации практически любого характера. В процессе работы над новым носителем несколько раз менялось его название отражая основные намерения разработчиков на том или ином этапе: MMCD MultiMediaCD; HDDVD High Density Digital Video Disc; HDCD...
27163. Система магнитооптической записи звука «Минидиск» 224.5 KB
  Звуковые характеристики Число каналов Детонации 2 или 1 отсутствуют Формат данных Частота дискретизации кГц Кодирование сжатие данных Модуляция канальный код Система защиты от ошибок 441 ATRAC EFM 814 ACIRC Оптические характеристики Длина волны излучения лазера нм Числовая апертура объектива Мощность излучения лазера при записи мВт Метод записи 780 045 25 50 главный пучок Модуляция магнитного поля 11. В общем случае магнитооптический эффект это изменение оптических свойств вещества в зависимости от его...
27164. СИСТЕМА ЦИФРОВОЙ МАГНИТНОЙ ЗАПИСИ ЗВУКА R-DAT 182.5 KB
  Описание формата RDAT Rotary Head Digital Audio Tape Recorder это система цифровой звукозаписи на магнитную ленту шириной 381 мм равную ширине ленты в обычной аналоговой компакткассете с помощью вращающихся головок. В отличие от формата CD здесь предусмотрено не только воспроизведение программ но и возможность их записи с высоким качеством. Режим I предназначен для записи и воспроизведения программ с частотой дискретизации 48 кГц при 16 разрядном линейном квантовании.
27165. Система защиты от ошибок 494.5 KB
  В магнитофонах формата RDAT так же как и в формате CD для борьбы с искажениями используется комплексная система защиты от ошибок включающая в себя два кода РидаСоломона С1[3228] и С2[3226] и двунаправленный способ перемежения данных. Проверочная матрица НР кода С1 показана на рисунке 9 а расположение символов внутри кодового слова задано векторстолбцом VP показанным на рисунке 10. Порождающий многочлен GPX этого кода имеет вид: или Поскольку кодовое слово кода С1 содержит четыре проверочных символа то этот код способен...
27166. КАНАЛЬНОЕ КОДИРОВАНИЕ 108.5 KB
  Считается что если после такого преобразования число канальных бит высокого уровня равно числу канальных бит низкого уровня то постоянная составляющая всей комбинации будет равна нулю DSV = 0. Оставшиеся 103 комбинации пришлось выбрать из тех которые имеют ненулевое значение DSV. Однако вместо одной 10разрядной комбинации каждому из этих 103 8разрядных символов поставлены в соответствие две отличающиеся друг от друга только знаком DSV. Одна из них имеет значение DSV = 2 другая DSV = 2.
27167. СЛУЖЕБНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 172 KB
  Эта информация кроме специально отведенной для нее зоны данных субкода размещается еще и в символах кода идентификации ID которые имеют место в начале каждого блока как в зоне данных ИКМ W1 и W2 так и в зоне данных субкода SW1 и SW2. Служебная информация размещаемая в зоне данных субкода может переписываться и дописываться независимо от музыкальной информации записанной в ИКМзоне. Изменить ее не изменяя основных данных невозможно. Это та информация которая записана в символах W1 и W2 кода идентификации ID зоны ИКМданных.
27168. DAT-кассета 167.5 KB
  Так же как у видеокассеты рабочая поверхность ленты защищена шарнирной крышкой и доступ к ней обеспечивается только при откидывании этой крышки. Эта панель к тому же застопоривает шарнирную крышку препятствуя доступу к магнитному слою ленты. Таким образом DATкассета хорошо закрыта со всех сторон и магнитный слой находящейся нее ленты надежно защищен от пыли царапин отпечатков пальцев и других внешних воздействий. В дальнейшем при опускании кассеты внутрь транспортного механизма специальный рычаг ЛПМ поднимает шарнирную крышку...
27169. Система автотрекинга 174.5 KB
  Необходимые условия для вхождения в синхронизм обеспечиваются за счет того что перед началом каждого очередного массива данных на дорожке зона ИКМданных или зона данных субкода размещаются вспомогательные последовательности содержащие большое число переходов IBG вводный и выводной сигналы. Уровни сигналов ошибки при точном а и неточном б следовании головки по дорожке IBG4 F4 F4 F3 F1 F4 F3 IBG3 IBG2 В Нечетный кадр F4 F1 IBG1 1 1 1 2 блока 1 2 2 ATF2 ATF1 Направление движения ленты Направление движения головки 2 2 1 2 1 1 1 IBG1...
27170. Цифровое копирование фонограмм с помощью магнитофона R-DAT 119 KB
  Цифровое копирование фонограмм с помощью магнитофона RDAT Непременным свойством любого магнитофона является его способность к записи. DATмагнитофон в этом смысле не исключение. Однако именно по этой причине вопрос цифрового копирования стал больным вопросом формата RDAT с момента его появления. Компаниипроизводители фонограмм посчитали что такие возможности DATмагнитофонов нарушают их права и права авторов записанного материала справедливо наверное.