81547

Биотрансформация лекарственных веществ. Влияние лекарств на ферменты, участвующие в обезвреживании ксенобиотиков

Доклад

Биология и генетика

Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией в то время как лекарственные вещества нерастворимые в липидах проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином кислым агликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку...

Русский

2015-02-20

105.66 KB

1 чел.

Биотрансформация лекарственных веществ. Влияние лекарств на ферменты, участвующие в обезвреживании ксенобиотиков.

Лекарства, поступившие в организм, проходят следующие превращения:

  1.  всасывание;
  2.  связывание с белками и транспорт кровью;
  3.  взаимодействие с рецепторами;
  4.  распределение в тканях;
  5.  метаболизм и выведение из организма.

Механизм первого этапа (всасывание) определяется физико-химическими свойствами лекарства. Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией, в то время как лекарственные вещества, нерастворимые в липидах, проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Некоторые нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза.

Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением - гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином, кислым а,-гликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку или, являясь аналогами эндогенных веществ, связываться рецепторами клеточной мембраны.

Действие на организм большинства лекарств прекращается через определённое время после их приёма. Прекращение действия может происходить потому, что лекарство выводится из организма либо в неизменённом виде - это характерно для гидрофильных соединений, либо в виде продуктов его химической модификации (биотрансформации).

Биохимические превращения лекарственных веществ в организме человека, обеспечивающие их инактивацию и детоксикацию, являются частным проявлением биотрансформации чужеродных соединений.

В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:

  1.  инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности;
  2.  повышение активности лекарственных веществ;
  3.  образование токсических метаболитов.

Инактивация лекарственных веществ

Инактивация лекарственных веществ, как и всех ксенобиотиков, происходит в 2 фазы. Первая фаза - химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной системы ЭР. Например, лекарственное вещество барбитурат в ходе биотрансформации превращается в гидроксибарбитурат, который далее участвует в реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты. Фермент глюкуронилтрансфераза катализирует образование барбитуратглюкуронида, в качестве источника глюкуроновой кислоты используется УДФ-глюкуронил. В первую фазу обезвреживания под действием монооксигеназ образуются реакционно-способные группы -ОН, -СООН, -NH2, -SH и др. Химические соединения, уже имеющие эти группы, сразу вступают во вторую фазу обезвреживания - реакции конъюгации.

Реакции конъюгации лекарственных веществ

Вторая фаза инактивации - конъюгация (связывание) лекарственных веществ, как подвергшихся каким-либо превращениям на первом этапе, так и нативных препаратов. К продуктам, образованным ферментами микросомального окисления, может присоединяться глицин по карбоксильной группе, глюроновая кислота или остаток серной кислоты - по ОН-группе, ацетильный остаток - к NH2-гpyппe. В превращениях второй фазы инактивации лекарственных веществ принимают участие эндогенные соединения, образующиеся в организме с затратой энергии SAM: (АТФ), УДФ-глюкуронат (УТФ), Ацетил-КоА (АТФ) и др. Поэтому можно сказать, что реакции конъюгации сопряжены с использованием энергии этих макроэргических соединений. В неизменённом виде выделяются главным образом высокогидрофильные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся лёгкими в том же виде, в каком были введены.

Факторы, влияющие на активность ферментов биотрансформации лекарств

Лекарственные средства в результате химической модификации, как правило, теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти реакции лимитируют во времени действие лекарств. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда лекарственных веществ увеличивается. Некоторые препараты снижают активность монооксигеназной системы. Например, левомицетин и бутадиен ингибируют ферменты микросомального окисления. Антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминооксидазы, нарушают функционирование фазы конъюгации, поэтому они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Кроме того, скорость каждой из реакций биотрансформации лекарственного вещества зависит от генетических, физиологических факторов и экологического состояния окружающей среды.

Возрастные особенности. Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма лекарств в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, участвующих в биотрасформации лекарственных веществ, функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Так, новорождённые более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин; это объясняется тем, что в печени у новорождённых малоактивны ферменты, необходимые для его биотрансформации. В пожилом возрасте метаболизм лекарственных веществ протекает менее эффективно: снижается функциональная активность печени, нарушается скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена.

Генетические факторы. Индивидуальные различия в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты объясняют генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации. В ряде случаев повышенная чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена аследственной недостаточностью некоторых ферментов, участвующих в химической модификации. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин). Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у лиц с медленной инактивацией изониазида нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию изониазида с ацетильным остатком.

Факторы окружающей среды. Существенное влияние на метаболизм лекарственных веществ в организме оказывают также факторы окружающей среды, такие как ионизирующая радиация, температура, состав пищи и особенно различные химические вещества (ксенобиотики), в том числе и сами лекарственные вещества.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

80785. Плата за негативное воздействие на окружающую среду 31.12 KB
  Некоторые общие требования относительно платы за негативное воздействие на окружающую среду определяются в Федеральном законе Об охране окружающей среды ст. Определение размеров и взимание платы за загрязнение окружающей среды регламентируется на федеральном уровне достаточно подробно документом утвержденным постановлением Правительства Порядок определения платы и ее предельных размеров за загрязнение окружающей природной среды размещение отходов другие виды вредного воздействия. Исходными при определении платы за негативное воздействие на...
80786. Экологическое страхование 30.07 KB
  Для экологического страхования главным образом имеют значения положения ПС содержащиеся в статьях 927929931966 которые прямо закрепляют некоторые аспекты относящиеся к страхованию ответственности а именно: Обязательное страхование гражданской ответственности за причинение экологического вреда осуществляется в силу прямого указания закона Данный вид страхования может осуществляться хозяйствующими субъектами как за свой счет так и за счет заинтересованных лиц. Однако обязательное страхование ответственности за счет бюджета не...
80787. Понятие и виды юридической ответственности за нарушение правовых экологических требований 30.62 KB
  Под юридической ответственностью за экологические правонарушения понимается отношение между государством в лице специально уполномоченных органов в области охраны окружающей среды правоохранительных органов иными уполномоченными субъектами и совершившим экологическое правонарушение лицом физическим должностным или юридическим по применению к нарушителю соответствующего взыскания. Сущность юридической ответственности заключается в неблагоприятных последствиях наступающих для нарушителя. Посредством применения юридической ответственности...
80788. Ответственность за экологические преступления 30.98 KB
  К числу таковых отнесены незаконная добыча водных животных и растений незаконная охота нарушение законодательства Российской Федерации о континентальном шельфе и исключительной экономической зоне нарушение правил охраны и использования недр незаконная порядка леса уничтожение или повреждение лесов загрязнение водоемов и атмосферного воздуха загрязнение моря вредными веществами нарушение режима особо охраняемых природных территорий и природных объектов нарушение правил обращения экологически опасных веществ и отходов и др. Субъектами...
80789. Дисциплинарная и материальная ответственность за экологические правонарушения 31.43 KB
  Материальная ответственность заключается в обязанности работника возместить в установленном порядке и в определенных размерах имущественный ущерб причиненный по его вине предприятию организации в результате ненадлежащего исполнения им своих трудовых обязанностей. Для привлечения работника к материальной ответственности необходимы следующие условия ее наступления: 1 причинение работником прямого действительного ущерба. Неполученные доходы улучшенная выгода взысканию с работника не подлежат ст.
80790. Административная ответственность за экологические правонарушения 35.2 KB
  Понятие и виды экологического вреда. Принципы и порядок возмещения экологического вреда Вред причиняемый нарушением правовых экологических требований называется в доктрине экологического права экологическим или экогенным вредом. Новым для российского экологического права элементом экологического вреда является моральный вред. Так как природа удовлетворяет эстетические духовные потребности человека уничтожение к примеру зеленых насаждений в городах также может рассматриваться как фактор причинения морального вреда и соответственно должно...
80791. Правовая охрана земель 36.31 KB
  Охрана земель осуществляется на основе комплексного подхода к земельным угодьям как к сложным природным образованиям и ставит следующие цели: предотвратить деградацию и разрушение земель другие неблагоприятные последствия хозяйственной деятельности путем стимулирования природоохранных технологий производства; обеспечить улучшение и восстановление земель подвергшихся деградации или нарушению; создать механизм учета и проверки экологического состояния земель ст. 100 Земельного кодекса РСФСР. Законодательством предусматривается...
80792. Правовая охрана недр 49.69 KB
  правовые меры охраны водных объектов Статья 55. Основные требования к охране водных объектов 1. Собственники водных объектов осуществляют мероприятия по охране водных объектов предотвращению их загрязнения засорения и истощения вод а также меры по ликвидации последствий указанных явлений. Охрана водных объектов находящихся в федеральной собственности собственности субъектов Российской Федерации собственности муниципальных образований осуществляется исполнительными органами государственной власти или органами местного самоуправления в...
80793. Правовые меры охраны морской воды 36.9 KB
  Конкретизированы экологически значимые виды деятельности которые могут ими осуществляться проведение исследований разведка и разработка добыча водных биологических ресурсов и других природных ресурсов внутренних морских вод и территориального моря а также другая деятельность в том числе с борта летательного аппарата. Экономические отношения по эксплуатации природных ресурсов внутренних морских вод и территориального моря строятся на основе принципов: платности пользования; ответственности за нарушения условий хозяйственной...