81547

Биотрансформация лекарственных веществ. Влияние лекарств на ферменты, участвующие в обезвреживании ксенобиотиков

Доклад

Биология и генетика

Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией в то время как лекарственные вещества нерастворимые в липидах проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином кислым агликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку...

Русский

2015-02-20

105.66 KB

1 чел.

Биотрансформация лекарственных веществ. Влияние лекарств на ферменты, участвующие в обезвреживании ксенобиотиков.

Лекарства, поступившие в организм, проходят следующие превращения:

  1.  всасывание;
  2.  связывание с белками и транспорт кровью;
  3.  взаимодействие с рецепторами;
  4.  распределение в тканях;
  5.  метаболизм и выведение из организма.

Механизм первого этапа (всасывание) определяется физико-химическими свойствами лекарства. Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией, в то время как лекарственные вещества, нерастворимые в липидах, проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Некоторые нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза.

Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением - гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином, кислым а,-гликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку или, являясь аналогами эндогенных веществ, связываться рецепторами клеточной мембраны.

Действие на организм большинства лекарств прекращается через определённое время после их приёма. Прекращение действия может происходить потому, что лекарство выводится из организма либо в неизменённом виде - это характерно для гидрофильных соединений, либо в виде продуктов его химической модификации (биотрансформации).

Биохимические превращения лекарственных веществ в организме человека, обеспечивающие их инактивацию и детоксикацию, являются частным проявлением биотрансформации чужеродных соединений.

В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:

  1.  инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности;
  2.  повышение активности лекарственных веществ;
  3.  образование токсических метаболитов.

Инактивация лекарственных веществ

Инактивация лекарственных веществ, как и всех ксенобиотиков, происходит в 2 фазы. Первая фаза - химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной системы ЭР. Например, лекарственное вещество барбитурат в ходе биотрансформации превращается в гидроксибарбитурат, который далее участвует в реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты. Фермент глюкуронилтрансфераза катализирует образование барбитуратглюкуронида, в качестве источника глюкуроновой кислоты используется УДФ-глюкуронил. В первую фазу обезвреживания под действием монооксигеназ образуются реакционно-способные группы -ОН, -СООН, -NH2, -SH и др. Химические соединения, уже имеющие эти группы, сразу вступают во вторую фазу обезвреживания - реакции конъюгации.

Реакции конъюгации лекарственных веществ

Вторая фаза инактивации - конъюгация (связывание) лекарственных веществ, как подвергшихся каким-либо превращениям на первом этапе, так и нативных препаратов. К продуктам, образованным ферментами микросомального окисления, может присоединяться глицин по карбоксильной группе, глюроновая кислота или остаток серной кислоты - по ОН-группе, ацетильный остаток - к NH2-гpyппe. В превращениях второй фазы инактивации лекарственных веществ принимают участие эндогенные соединения, образующиеся в организме с затратой энергии SAM: (АТФ), УДФ-глюкуронат (УТФ), Ацетил-КоА (АТФ) и др. Поэтому можно сказать, что реакции конъюгации сопряжены с использованием энергии этих макроэргических соединений. В неизменённом виде выделяются главным образом высокогидрофильные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся лёгкими в том же виде, в каком были введены.

Факторы, влияющие на активность ферментов биотрансформации лекарств

Лекарственные средства в результате химической модификации, как правило, теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти реакции лимитируют во времени действие лекарств. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда лекарственных веществ увеличивается. Некоторые препараты снижают активность монооксигеназной системы. Например, левомицетин и бутадиен ингибируют ферменты микросомального окисления. Антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминооксидазы, нарушают функционирование фазы конъюгации, поэтому они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Кроме того, скорость каждой из реакций биотрансформации лекарственного вещества зависит от генетических, физиологических факторов и экологического состояния окружающей среды.

Возрастные особенности. Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма лекарств в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, участвующих в биотрасформации лекарственных веществ, функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Так, новорождённые более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин; это объясняется тем, что в печени у новорождённых малоактивны ферменты, необходимые для его биотрансформации. В пожилом возрасте метаболизм лекарственных веществ протекает менее эффективно: снижается функциональная активность печени, нарушается скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена.

Генетические факторы. Индивидуальные различия в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты объясняют генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации. В ряде случаев повышенная чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена аследственной недостаточностью некоторых ферментов, участвующих в химической модификации. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин). Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у лиц с медленной инактивацией изониазида нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию изониазида с ацетильным остатком.

Факторы окружающей среды. Существенное влияние на метаболизм лекарственных веществ в организме оказывают также факторы окружающей среды, такие как ионизирующая радиация, температура, состав пищи и особенно различные химические вещества (ксенобиотики), в том числе и сами лекарственные вещества.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

64889. ІНФОРМАЦІЙНА ТЕХНОЛОГІЯ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ТЕХНІЧНОГО ДІАГНОСТУВАННЯ БУРИЛЬНИХ ТРУБ В ПРОЦЕСІ ЇХ ЕКСПЛУАТАЦІЇ 625.5 KB
  Технічне діагностування ТД труб нафтогазового сортаменту як один із ефективних засобів забезпечення їх експлуатаційної надійності є невідємною складовою частиною технології спорудження й експлуатації глибоких свердловин на нафту і газ.
64890. Теоретичні основи та агроекологічне обґрунтування заходів оптимізації продукційних процесів рослин у зрошуваних агрофітоценозах Південного Степу України 1.72 MB
  Формування продуктивності зрошуваних агрофітоценозів є складним багатофакторним процесом, оскільки залежить від природних (температура і вологість повітря, кількість атмосферних опадів, фотосинтетично активна радіація та ін.) й агротехнологічних...
64891. МЕТОДИКА ФОРМУВАННЯ ПІЗНАВАЛЬНОЇ САМОСТІЙНОСТІ СТУДЕНТІВ АГРОТЕХНІЧНОГО КОЛЕДЖУ У ПРОЦЕСІ ВИВЧЕННЯ ЗАГАЛЬНОТЕХНІЧНИХ ДИСЦИПЛІН 168 KB
  Це неможливо без змін у формуванні пізнавальної самостійності студентів без суттєвих змін змістового організаційного і методичного забезпечення навчального процесу. Проведений аналіз наукової літератури засвідчив що дослідження різних аспектів самостійної навчальної...
64892. МЕТОДИ ПІДТРИМКИ ПРИЙНЯТТЯ РІШЕНЬ НА ОСНОВІ ОРДИНАЛЬНИХ ОЦІНОК З УРАХУВАННЯМ ДОСВІДУ 383 KB
  Експертне оцінювання обєктів альтернатив застосовується в найрізноманітніших галузях людської діяльності. Потреба у експертному відборі найкращого за низкою критеріїв обєкту альтернативи виникає у випадках коли задача прийняття рішення є слабко структурованою...
64893. ПСИХОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ РОЗУМІННЯ ІНШОМОВНОГО НАУКОВОГО ТЕКСТУ СТУДЕНТАМИ ГУМАНІТАРНИХ СПЕЦІАЛЬНОСТЕЙ 212.5 KB
  Особлива увага приділяється інтерпретації символів іншомовного наукового тексту як складника професійного становлення спеціалістів. Зміст тексту може бути передано як у усній так і письмовій формах. Для подальшого розуміння проблеми інтерпретації наукового іншомовного тексту вагомим є вивчення питання...
64894. МОРФО-ФІЗІОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ТА ПРОДУКТИВНІСТЬ МОЛОЧНОЇ ХУДОБИ РІЗНИХ ПОРІД В УМОВАХ ПРИАЗОВ’Я 10.02 MB
  Для проведення науково-господарського досліду сформували три дослідні групи першу з яких укомплектували тваринами місцевої селекції червоної степової породи; а другу і третю імпортними тваринами: червоної литовської породи та чорнорябої литовської породи.
64895. УДОСКОНАЛЕННЯ МЕТОДІВ КОНТРОЛЮ ПОКАЗНИКІВ ЯКОСТІ У ТЕХНОЛОГІЇ ПРИРОДНИХ ТА МОДИФІКОВАНИХ ЖИРІВ 329 KB
  Визначена мета обумовила вирішення наступних наукових задач: систематизувати теоретичні та прикладні аспекти визначення показників складу і якості та методів контролю в технології натуральних і модифікованих жирів...
64896. Оптимізація елементів технології вирощування топінамбура в заплавах степової зони Причорномор’я 246 KB
  З умов вирощування топінамбура практично не розроблені наступні питання: продуктивність культури залежно від ґрунтової родючості оптимальні строки збирання надземної маси і бульб у зв'язку з напрямком використання по застосуванню добрив рекомендації...
64897. РОЗРОБКА ДЖЕРЕЛА ЖИВЛЕННЯ З КВАЗІРЕЗОНАНСНИМИ ПРИНЦИПАМИ КОМУТАЦІЇ ДЛЯ ПЛАЗМОВОГО РІЗАННЯ МЕТАЛІВ І СПЛАВІВ 2.97 MB
  Основним компонентом комплексів для повітряноплазмового різання ППР є джерело живлення ДЖ від властивостей і характеристик якого безпосередньо залежить стабільність процесу різання а отже якість і точність вирізуваних заготівок...