81547

Биотрансформация лекарственных веществ. Влияние лекарств на ферменты, участвующие в обезвреживании ксенобиотиков

Доклад

Биология и генетика

Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией в то время как лекарственные вещества нерастворимые в липидах проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином кислым агликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку...

Русский

2015-02-20

105.66 KB

1 чел.

Биотрансформация лекарственных веществ. Влияние лекарств на ферменты, участвующие в обезвреживании ксенобиотиков.

Лекарства, поступившие в организм, проходят следующие превращения:

  1.  всасывание;
  2.  связывание с белками и транспорт кровью;
  3.  взаимодействие с рецепторами;
  4.  распределение в тканях;
  5.  метаболизм и выведение из организма.

Механизм первого этапа (всасывание) определяется физико-химическими свойствами лекарства. Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией, в то время как лекарственные вещества, нерастворимые в липидах, проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Некоторые нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза.

Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением - гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином, кислым а,-гликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку или, являясь аналогами эндогенных веществ, связываться рецепторами клеточной мембраны.

Действие на организм большинства лекарств прекращается через определённое время после их приёма. Прекращение действия может происходить потому, что лекарство выводится из организма либо в неизменённом виде - это характерно для гидрофильных соединений, либо в виде продуктов его химической модификации (биотрансформации).

Биохимические превращения лекарственных веществ в организме человека, обеспечивающие их инактивацию и детоксикацию, являются частным проявлением биотрансформации чужеродных соединений.

В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:

  1.  инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности;
  2.  повышение активности лекарственных веществ;
  3.  образование токсических метаболитов.

Инактивация лекарственных веществ

Инактивация лекарственных веществ, как и всех ксенобиотиков, происходит в 2 фазы. Первая фаза - химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной системы ЭР. Например, лекарственное вещество барбитурат в ходе биотрансформации превращается в гидроксибарбитурат, который далее участвует в реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты. Фермент глюкуронилтрансфераза катализирует образование барбитуратглюкуронида, в качестве источника глюкуроновой кислоты используется УДФ-глюкуронил. В первую фазу обезвреживания под действием монооксигеназ образуются реакционно-способные группы -ОН, -СООН, -NH2, -SH и др. Химические соединения, уже имеющие эти группы, сразу вступают во вторую фазу обезвреживания - реакции конъюгации.

Реакции конъюгации лекарственных веществ

Вторая фаза инактивации - конъюгация (связывание) лекарственных веществ, как подвергшихся каким-либо превращениям на первом этапе, так и нативных препаратов. К продуктам, образованным ферментами микросомального окисления, может присоединяться глицин по карбоксильной группе, глюроновая кислота или остаток серной кислоты - по ОН-группе, ацетильный остаток - к NH2-гpyппe. В превращениях второй фазы инактивации лекарственных веществ принимают участие эндогенные соединения, образующиеся в организме с затратой энергии SAM: (АТФ), УДФ-глюкуронат (УТФ), Ацетил-КоА (АТФ) и др. Поэтому можно сказать, что реакции конъюгации сопряжены с использованием энергии этих макроэргических соединений. В неизменённом виде выделяются главным образом высокогидрофильные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся лёгкими в том же виде, в каком были введены.

Факторы, влияющие на активность ферментов биотрансформации лекарств

Лекарственные средства в результате химической модификации, как правило, теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти реакции лимитируют во времени действие лекарств. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда лекарственных веществ увеличивается. Некоторые препараты снижают активность монооксигеназной системы. Например, левомицетин и бутадиен ингибируют ферменты микросомального окисления. Антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминооксидазы, нарушают функционирование фазы конъюгации, поэтому они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Кроме того, скорость каждой из реакций биотрансформации лекарственного вещества зависит от генетических, физиологических факторов и экологического состояния окружающей среды.

Возрастные особенности. Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма лекарств в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, участвующих в биотрасформации лекарственных веществ, функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Так, новорождённые более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин; это объясняется тем, что в печени у новорождённых малоактивны ферменты, необходимые для его биотрансформации. В пожилом возрасте метаболизм лекарственных веществ протекает менее эффективно: снижается функциональная активность печени, нарушается скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена.

Генетические факторы. Индивидуальные различия в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты объясняют генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации. В ряде случаев повышенная чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена аследственной недостаточностью некоторых ферментов, участвующих в химической модификации. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин). Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у лиц с медленной инактивацией изониазида нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию изониазида с ацетильным остатком.

Факторы окружающей среды. Существенное влияние на метаболизм лекарственных веществ в организме оказывают также факторы окружающей среды, такие как ионизирующая радиация, температура, состав пищи и особенно различные химические вещества (ксенобиотики), в том числе и сами лекарственные вещества.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

27798. Характеристика семей «группы риска» 16.74 KB
  В зависимости от состава семьи от отношений в семье к членам семьи и вообще к окружающим людям человек смотрит на мир положительно или отрицательно формирует свои взгляды строит свои отношения с окружающими. Отношения в семье влияют на то как человек в дальнейшем будет строить свою карьеру по какому пути он пойдет. Именно в семье индивид получает первый жизненный опыт поэтому очень важно в какой семье воспитывается ребенок в благополучной или неблагополучной [26 с. Пристальный интерес к семье объясняется и рядом других обстоятельств:...
27799. КТД 133.94 KB
  Предполагает следующие этапы: принятие идеи выделение совета дела творческое коллективное выполнение коллективный анализ и оценка принятие идеи нового дела. Структура коллективнотворческого дела определяется шестью стадиями коллективного творчества. На этой стадии руководитель и сотрудники коллектива определяют конкретные задачи данного КТД намечают свои исходные направляющие действия необходимые для выполнения этих задач и приступают к таким действиям проводя нацеливающие воспитательные занятия с детьми беседы экскурсии готовят...
27800. Технологии профилактики наркомании и алкоголизма 20.21 KB
  Привлекают внимание информационные технологии профилактики наркомании и алкоголизма разработанные в г.Первый постулат профилактики наркомании заполнение информационного вакуума. Необходимо создать постоянно действующий и стабильно финансируемый конвейер публикаций и рекламы в СМИ по профилактике наркомании.
27801. СИСТЕМА РАБОТЫ С ОДАРЁННЫМИ ДЕТЬМИ В МОУ СОШ № 3 с. КИТАЕВСКОГО ВО ВНЕУРОЧНОЕ ВРЕМЯ 40.19 KB
  Вовлечение учащихся в систему дополнительного образования. Деятельность научного общества учащихся Олимп в которое входят предметные секции. Материальная поддержка талантливых и одарённых детей поездка в Москву на Всероссийский конкурс творческих работ учащихся посвящённый 75летию Д. Это позволяет увидеть оригинально мыслящих учащихся уделять внимание развитию их способностей.
27802. Работа учителей иностранного языка с одаренными детьми 181.5 KB
  Алексин Тульской области август 2010 года Слайд 2 В настоящее время одним из приоритетных направлений государственной политики в области образования является работа с одаренными детьми. Слайд 3 Наличие способных учащихся в школе реализация целевой программы Наша новая школа подчёркивают актуальность и необходимость программы развития одарённых детей. Слайд 4 Работа учителей иностранного языка с одаренными детьми В каждом классе есть учащиеся обладающие особыми способностями в изучении иностранных языков. Летний профильный лагерь...
27804. Принципы организации и функции детского досуга 65.5 KB
  Досуг детей подростков и юношества развивается по своим законам принципам теоретически обоснованным и апробированным на практике.Принцип всеобщности и доступности возможность приобщения вовлеченности всех детей подростков и юношества в сферу деятельности досуговых учреждений с целью удовлетворения творческих потенций подрастающего поколения их досуговых запросов и интересов. Принцип самодеятельности основывается на творческой активности увлеченности и инициативе детей подростков и юношества с одной стороны и их поощрении...