81547

Биотрансформация лекарственных веществ. Влияние лекарств на ферменты, участвующие в обезвреживании ксенобиотиков

Доклад

Биология и генетика

Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией в то время как лекарственные вещества нерастворимые в липидах проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином кислым агликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку...

Русский

2015-02-20

105.66 KB

0 чел.

Биотрансформация лекарственных веществ. Влияние лекарств на ферменты, участвующие в обезвреживании ксенобиотиков.

Лекарства, поступившие в организм, проходят следующие превращения:

  1.  всасывание;
  2.  связывание с белками и транспорт кровью;
  3.  взаимодействие с рецепторами;
  4.  распределение в тканях;
  5.  метаболизм и выведение из организма.

Механизм первого этапа (всасывание) определяется физико-химическими свойствами лекарства. Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией, в то время как лекарственные вещества, нерастворимые в липидах, проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Некоторые нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза.

Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением - гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином, кислым а,-гликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку или, являясь аналогами эндогенных веществ, связываться рецепторами клеточной мембраны.

Действие на организм большинства лекарств прекращается через определённое время после их приёма. Прекращение действия может происходить потому, что лекарство выводится из организма либо в неизменённом виде - это характерно для гидрофильных соединений, либо в виде продуктов его химической модификации (биотрансформации).

Биохимические превращения лекарственных веществ в организме человека, обеспечивающие их инактивацию и детоксикацию, являются частным проявлением биотрансформации чужеродных соединений.

В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:

  1.  инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности;
  2.  повышение активности лекарственных веществ;
  3.  образование токсических метаболитов.

Инактивация лекарственных веществ

Инактивация лекарственных веществ, как и всех ксенобиотиков, происходит в 2 фазы. Первая фаза - химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной системы ЭР. Например, лекарственное вещество барбитурат в ходе биотрансформации превращается в гидроксибарбитурат, который далее участвует в реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты. Фермент глюкуронилтрансфераза катализирует образование барбитуратглюкуронида, в качестве источника глюкуроновой кислоты используется УДФ-глюкуронил. В первую фазу обезвреживания под действием монооксигеназ образуются реакционно-способные группы -ОН, -СООН, -NH2, -SH и др. Химические соединения, уже имеющие эти группы, сразу вступают во вторую фазу обезвреживания - реакции конъюгации.

Реакции конъюгации лекарственных веществ

Вторая фаза инактивации - конъюгация (связывание) лекарственных веществ, как подвергшихся каким-либо превращениям на первом этапе, так и нативных препаратов. К продуктам, образованным ферментами микросомального окисления, может присоединяться глицин по карбоксильной группе, глюроновая кислота или остаток серной кислоты - по ОН-группе, ацетильный остаток - к NH2-гpyппe. В превращениях второй фазы инактивации лекарственных веществ принимают участие эндогенные соединения, образующиеся в организме с затратой энергии SAM: (АТФ), УДФ-глюкуронат (УТФ), Ацетил-КоА (АТФ) и др. Поэтому можно сказать, что реакции конъюгации сопряжены с использованием энергии этих макроэргических соединений. В неизменённом виде выделяются главным образом высокогидрофильные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся лёгкими в том же виде, в каком были введены.

Факторы, влияющие на активность ферментов биотрансформации лекарств

Лекарственные средства в результате химической модификации, как правило, теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти реакции лимитируют во времени действие лекарств. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда лекарственных веществ увеличивается. Некоторые препараты снижают активность монооксигеназной системы. Например, левомицетин и бутадиен ингибируют ферменты микросомального окисления. Антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминооксидазы, нарушают функционирование фазы конъюгации, поэтому они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Кроме того, скорость каждой из реакций биотрансформации лекарственного вещества зависит от генетических, физиологических факторов и экологического состояния окружающей среды.

Возрастные особенности. Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма лекарств в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, участвующих в биотрасформации лекарственных веществ, функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Так, новорождённые более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин; это объясняется тем, что в печени у новорождённых малоактивны ферменты, необходимые для его биотрансформации. В пожилом возрасте метаболизм лекарственных веществ протекает менее эффективно: снижается функциональная активность печени, нарушается скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена.

Генетические факторы. Индивидуальные различия в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты объясняют генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации. В ряде случаев повышенная чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена аследственной недостаточностью некоторых ферментов, участвующих в химической модификации. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин). Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у лиц с медленной инактивацией изониазида нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию изониазида с ацетильным остатком.

Факторы окружающей среды. Существенное влияние на метаболизм лекарственных веществ в организме оказывают также факторы окружающей среды, такие как ионизирующая радиация, температура, состав пищи и особенно различные химические вещества (ксенобиотики), в том числе и сами лекарственные вещества.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

63906. Гендерные стереотипы в трансформационном аспекте 44 KB
  Стереотипы плотно окутали общество они сопровождают нас во всех сферах нашей жизни и представляют собой более или менее непротиворечивую картину мира. Так уж сложилось что такие стереотипы в обществе существовали и будут существовать всегда.
63907. Теоретико-методологические проблемы социального контроля 16.08 KB
  Для современной России изучение социального контроля и его различных интерпретаций в социологическом знании является насущной задачей в силу ряда причин: страна находится на стадии трансформации складывается ряд новых структур функционирование которых невозможно обеспечить...
63908. Экстремизм в молодежной среде: региональный аспект 48 KB
  По национальному составу: большинство респондентов 663 идентифицируют себя с русскими 87 респондентов указали что являются бурятами 14 татарами. Выявлено следующее: 45 респондентов считают что знаю что такое экстремизм еще 415 полагают что знаю но не уверены правильно ли.
63909. Межпоколенческая преемственность и социокультурный раскол в современной России 45.5 KB
  На мой взгляд эта фраза как бы подчеркивает то что одно поколение не способно перенять все ценности взгляды правила другого поколения. Как правило между поколениями есть возрастная разница в 2025 лет. Ведь несмотря на то что преемственность между поколениями не бывает...
63910. К вопросу о личностной и социальной идентификации современных студентов 241 KB
  Одной из наиболее дискутируемых и актуальных проблем в социологии философии и психологии на сегодняшний день занимает проблема социальной и личностной идентификации. Особенно интересной на наш взгляд является проблема выявления особенностей и технологий взаимовлияния социальной и личностной...
63911. Трансформация морали в повседневной жизни 51 KB
  В данной статье мы рассмотрим как проходит трансформация морали в повседневной жизни. А кто создал все эти моральные нормы Нам навязало это общество или мы считаем что делать правильно именно так и не иначе исходя из своих собственных внутренних побуждений...
63912. «Одиночество в сети». Хикикомори в современном мире 52.5 KB
  Не выходи из комнаты не совершай ошибку. Это сокращение от Хикикомори японского термина впервые употреблённого психологом Тамаки Сайто в начале 90х годов прошлого века. Большинство хикикомори юноши. Самоизоляция демонстрируемая хикикомори является частым симптомом у людей страдающих от депрессии...
63913. Скрытая реклама как уникальная технология управления потребительским поведением в трансформирующемся обществе 42.5 KB
  Скрытая реклама как уникальная технология управления потребительским поведением в трансформирующемся обществе Наше общество общество потребления. Именно для такой удачной презентации товаров в обществе тотального потребления и существует реклама.
63914. Моральные и правовые трансформации общественного сознания на примере Беби-боксов 53 KB
  В переходный период углубляющийся кризис духовного мира личности сопровождающийся деформацией индивидуального сознания ценностной переориентацией личности столкновением сложившихся стереотипов с реалиями жизни требует переосмысления многих теоретических представлений о соотношении...