81558

Принципы образования и последовательность фукционирования ферментных комплексов прокоагулянтного пути. Роль витамина К в свертывании крови

Доклад

Биология и генетика

В циркулирующей крови содержатся проферменты протеолитических ферментов: фактор II протромбин фактор VII проконвертин фактор IX Кристмаса фактор X Стюарта. Находящиеся в крови факторы V акцелерин и VIII антигемофильный фактор а также мембранный белок тканевый фактор ТФ фактор III являются белкамиактиваторами этих ферментов. Комплекс XVСа2 протромбиназный комплекс активирует протромбин фактор II. В процессе реализации тромбогенного сигнала проферменты факторы VII IX X и II частичным протеолизом превращаются в...

Русский

2015-02-20

107.4 KB

0 чел.

Принципы образования и последовательность фукционирования ферментных комплексов прокоагулянтного пути. Роль витамина К в свертывании крови.

Для остановки кровотечения из капилляров и сосудов необходимо быстрое образование прочного тромба, препятствующего потере крови. Это достигается каскадом ферментативных реакций с механизмами усиления на многих этапах. Прокоагулянтный путь занимает центральное место в свёртывании крови. В циркулирующей крови содержатся проферменты протеолитических ферментов: фактор II (протромбин), фактор VII (проконвертин), фактор IX (Кристмаса), фактор X (Стюарта). Находящиеся в крови факторы Va (акцелерин) и VIIIa (антигемофильный фактор), а также мембранный белок - тканевый фактор (ТФ, фактор III) являются белками-активаторами этих ферментов. При повреждении сосуда "включается" каскадный механизм активации ферментов с последовательным образованием трёх связанных с фосфолипидами клеточной мембраны ферментных комплексов. Каждый комплекс состоит из протеолитического фермента, белка-активатора и ионов Са2+: VIIa-TO-Ca2+, IXa-VIIIa-Са2+ (теназа), Xa-Va-Са2+ (протромбиназа). Комплекс Xa-Va-Са2+ (протромбиназный комплекс) активирует протромбин (фактор II). Каскад ферментативных реакций завершается образованием мономеров фибрина и последующим формированием тромба. В активации ферментов каскада выделяют три основных механизма: частичный протеолиз, взаимодействие с белками-активаторами и взаимодействие с модифицированными клеточными мембранами.

Активация частичным протеолизом. Все ферменты прокоагулянтного пути являются сериновыми протеазами, синтезируются в печени в виде неактивных проферментов и в такой форме циркулируют в крови. В процессе реализации тромбогенного сигнала проферменты (факторы VII, IX, X и II) частичным протеолизом превращаются в активные ферменты.

Тромбин (фактор IIа) - гликопротеин с молекулярной массой 39 кД. Он образуется в крови из неактивного предшественника протромбина. Протромбин синтезируется в печени, имеет молекулярную массу 70 кД и содержит остатки. -карбоксиглутаминовой кислоты. Концентрация этого белка в крови в норме составляет 0,1 г/л. Он фиксируется на мембранном ферментном комплексе Xa-Va-Са2+, взаимодействуя, с одной стороны, остатками у-карбоксиглутамата с Са2+, а с другой - непосредственно с белком-активатором Va. Таким образом, создаются наилучшие стерические условия для протекания ферментативной реакции. Фактор Ха гидролизует две пептидные связи в молекуле протромбина. В результате этого образуется молекула тромбина, состоящая из двух цепей - лёгкой и тяжёлой, связанных между собой одной дисульфидной связью Молекула тромбина не содержит остатков γ-карбоксиглутамата и освобождается из протромбиназного комплекса. Тромбин частичным протеолизом превращает фибриноген в фибрин и активирует факторы VII, VIII, V, XIII. Тромбин выполняет ряд важных физиологических функций: является ферментом прокоагулянтного и контактного путей свёртывания крови, инициирует реакции антикоагулянтной фазы, вызывает агрегацию тромбоцитов и оказывает митогенное действие, участвуя в пролиферации и репарации клеток. Частичным протеолизом активируются также факторы V и VIII, превращаясь, соответственно, в факторы Va и VIIIa. В результате активации этих факторов изменяется их конформация и повышается сродство к фосфолипидам мембран и ферментам, которые они активируют.

Взаимодействие белков-активаторов с протеолитическими ферментами. Тканевый фактор, фактор Va и фактор VIIIa имеют центры связывания с фосфолипидами мембран и ферментами VIIa, IXa и Ха, соответственно. При связывании с белками-активаторами в результате конформационных изменений активность этих ферментов повышается.

Тканевый фактор (фактор III) представляет собой комплекс, состоящий из белка и фосфатидилсерина. Белковая часть тканевого фактора (апопротеин III) экспонирована на поверхности многих клеток (мозга, лёгких, печени, селезёнки и др.) и связана с фосфатидилсерином плазматических мембран. Однако появление апопротеина III на поверхности клеток, соприкасающихся с кровью (эвдотелиальных и моноцитов), происходит только при определённых условиях: при повреждении сосуда и/или нарушении нормальной асимметрии их плазматических мембран. Тканевый фактор в протеолитической активации не нуждается.

Фактор V и фактор VIII - доменные белки, циркулирующие в крови. Фактор V синтезируется в печени, а фактор VIII - эндотелиальными клетками. Оба фактора активируются частичным протеолизом под действием тромбина. Фактор VIII в плазме крови находится в комплексе с белком - фактором тромбоцитов фон Виллебранда. Фактор фон Виллебранда в этом комплексе стабилизирует фактор VIII, препятствуя его разрушению прогеолитическим ферментом антикоагулянтной фазы фактором Са.

Взаимодействие ферментных комплексов с клеточными мембранами происходит с участием ионов Са2+. Все проферменты прокоагулянтного пути (II, VII, IX, X) содержат остатки у-кар-боксиглутаминовой кислоты, образующиеся в результате посттрансляционой модификации этих белков в ЭР гепатоцитов. Остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты в факторах VIIa, IXa и Ха обеспечивают взаимодействие этих ферментов посредством Са2+ с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран. В отсутствие ионов Са2+ кровь не свёртывается.

Роль витамина К в карбоксилировании остатков глутаминовой кислоты в проферментах прокоагулянтного пути свёртывания крови. Карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты в проферментах прокоагулянтного пути катализирует карбоксилаза, коферментом которой служит восстановленная форма витамина К (нафтохинона) - дигидрохинон витамина К. Поступивший в организм витамин К (нафтохинон) восстанавливается в печени NADPH-зависимой витамин К редуктазой с образованием дигидрохинона витамина К. В ходе реакции кар-боксилирования остатков глутаминовой кислоты в проферментах прокоагулянтного пути дигидрохинон окисляется и эпоксидируется с образованием 2,3-эпоксида витамина К. Регенерация эпоксида в дигидрохинон витамина К происходит следующим образом: сначала 2,3-эпоксид витамина К восстанавливается в витамин К тиолзависимой эпоксидредуктазой, коферментом которой является белок, подобный тиоредоксину. Затем образующийся в этой реакции витамин К восстанавливается ферментом витамин К тиолзависимой редуктазой в дигидрохинон витамина К. Донором водорода в этой реакции, так же, как и в предыдущей, служит тиоредоксинподобный белок. Недостаточность витамина К приводит к нарушению карбоксилирования проферментов прокоагулянтного пути и сопровождается кровоточивостью, подкожными и внутренними кровоизлияниями. Структурные аналоги витамина К дикумарол и варфарин ингибируют тиолзависимые ферменты витамин К 2,3-эпоксидредуктазу и витамин К редуктазу, вызывая торможение свёртывания крови

Инициация каскада реакций прокоагулянтного пути. Ферментные мембранные комплексы прокоагулянтного пути образуются только при наличии на внешней поверхности плазматической мембраны клеток тканевого фактора и отрицательно заряженных фосфолипидов. Поперечная асимметрия плазматических мембран, в частности, определяется преобладанием в наружном слое нейтральных фосфолипидов (фосфатидил-холина и сфингомиелина), а во внутреннем - отрицательно заряженных (фосфатидилинозитол-бисфосфата и фосфатидилсерина). Специальная ферментная сисгема обеспечивает трансмембранный перенос и такое распределение фосфолипидов в клеточных мембранах, при котором в норме внешняя поверхность плазматических мембран клеток не заряжена. При нарушении поперечной асимметрии мембран тромбоцитов и эндотелиальных клеток на их поверхности формируются отрицательно заряженные (тромбогенные) участки и экспонируется апопротеин III тканевого фактора. Такие нарушения могут возникнуть при физической травме. В этом случае тканевый фактор и внутренняя поверхность клеточной мембраны становятся доступными для плазменных факторов прокоагулянтного пути. Кроме того, взаимодействие сигнальных молекул, вызывающих тромбогенез, с рецепторами эндотелиальных клеток и тромбоцитов активирует Са2+-зависимые регуляторные системы. В конечном итоге это приводит к повышению содержания в цитоплазме Са2+, который ингибирует АТФ-зависимую аминофосфолипидтранслоказу. Этот фермент играет важную роль в сохранении поперечной асимметрии мембран, так как переносит фосфа-тидилсерин из внешнего липидного слоя во внутренний. Снижение активности аминофосфолипидтранслоказы приводит к увеличению содержания во внешнем слое клеточной мембраны фосфатидилсерина и образованию отрицательно заряженных участков, необходимых для формирования мембранных ферментных комплексов. Кроме того, в результате такого нарушения структуры плазматической мембраны на её внешней поверхности экспонируется тканевый фактор и формируется первый ферментный комплекс прокоагулянтного пути свёртывания крови VII-ТФ-Са2+. Активация ферментов каждого комплекса - результат взаимодействия всех его компонентов. Если факторы IX, X и II требуют активации, то фактор VII обладает невысокой протеолитической активностью. Фактор VII мембранного комплекса VII-ТФ-Са2+ частичным протеолизом активирует факторы IX и X. Активные факторы IХа и Ха включаются в образование мембранных комплексов IXa-VIIIa-Са2+ и Ха-Va-Са2+. При этом фактор Ха протеолитически активирует фактор V, а протромбиназный комплекс не только превращает протромбин в тромбин, но и активирует фактор VII, протеолитическая активность которого в комплексе VIIa-Тф-Са2+ в 10 000 раз выше, чем в комплексе VII-Тф-Са2+. Образовавшийся в результате каскада реакций тромбин катализирует реакции частичного протеолиза фибриногена, фактора XIII и по принципу положительной обратной связи протеолитически активирует факторы V, VII и VIII. В процессе свёртывания действуют 2 механизма усиления сигнала: каскад реакций, в котором каждое ферментативное звено обеспечивает усиление сигнала, и положительные обратные связи.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

76818. Желчный пузырь. Выводные протоки желчного пузыря и печени. Кровоснабжение и иннервация желчного пузыр 184.91 KB
  Выводные протоки желчного пузыря и печени. Желчный пузырь vesic felle biliris seu cholecystis прирастает к висцеральной поверхности правой доли печени в одноименной ямке что лежит в передней половине правой сагиттальной борозды. Дно fundus vesic felle есть слепо расширенный конец выступающий из под нижнего края печени на уровне сращения VIIIIХ реберных хрящей справа. Тело corpus vesic felle сужается по направлению к воротам печени и плавно сливается с шейкой над которой нередко нависает в виде своеобразного кармана прилежащая...
76819. Поджелудочная железа, развитие, топография, строение, выводные протоки, внутрисекреторная часть, кровоснабжение, иннервация, региональные лимфатические узлы 185.67 KB
  Внутрисекреторная эндокринная часть железы создаёт инсулин глюкагон соматостатин липокаин и другие гормоны для обменных процессов и роста во всем организме. Развитие железы осуществляется из переднего и заднего выростов эпителия первичной кишки в месте образования дуоденум. Аномалия развития добавочные дольки железы. Масса органа 80 г длина 1418 см ширина 9 см толщина 23 см внутрисекреторная часть составляет 12 от массы железы.
76820. Верхний этаж брюшной полости 180.02 KB
  Брюшина верхнего этажа с диафрагмы переходит на выпуклую диафрагмальную поверхность печени образуя серповидную венечную и треугольные связки которые отграничивают внебрюшинное поле печени прирастающее к диафрагме. В последней в направлении справа налево располагается холедох воротная вена собственная артерия печени. Желудок брюшина покрывает интраперитонеально переходя на него с печени по малому сальнику. Париетальная брюшина в верхнем этаже образует три сумки: печеночную для правой и квадратной долей печени преджелудочную для...
76821. Топография брюшины в среднем и нижнем этажах брюшной полости. Большой сальник. «Карманы» в стенках брюшной полости 185.59 KB
  Париетальная брюшина передней стенки живота образует между пупком и лобком складки и ямки. Ямки надпузырные правая и левая fosse suprvesicles dextr et sinistr между срединной и медиальными пупочными складками. Паховые ямки медиальные правая и левая fosse inguinlis dextr et sinistr между медиальными и латеральными пупочными складками латеральные паховые ямки: правая и левая кнаружи от латеральной складки они соответствуют внутреннему паховому кольцу. Через надпузырные ямки могут возникать скользящие грыжи когда стенкой...
76822. Нос и его полость 182.92 KB
  Корень носа отделяется от лба переносьем в виде пологой поперечной борозды. Различия носа определяются: формой спинки: выпуклая прямая вогнутая; длиной и положением корня носа: глубокое высокое среднее; направлением ноздрей: кверху книзу горизонтально; очертанием верхушки: тупая острая средняя. Скелет носа образован фиброзной тканью хрящами и костями. Фиброзная перепонка находится в передней части перегородки носа покрыта кожей.
76823. Гортань (ларингс) 183.27 KB
  Скелет гортани образуют хрящи и их соединения между собой. Связки и суставы гортани Орган связывает с подъязычной костью щитовидноподъязычная мембрана состоящая из непарной срединной связки и парных боковых правой и левой. В желудочковой части гортани находятся преддверные и голосовые связки. Эластический конус это фиброзноэластическая мембрана гортани расположенная непосредственно под слизистой оболочкой в нижней части органа т.
76824. Мышцы гортани 181.17 KB
  Гортань лежит на уровне от IV до VIVII шейных позвонков имея спереди и по бокам щитовидную железу поверхностную и трахеальную фасции подподъязычные мышцы; сзади глотку вверху подъязычную кость. Мышцы гортани подразделяются на три группы: расширители дилататоры голосовой щели суживатели констрикторы напряжители тензоры голосовых связок. Мышцырасширители дилататоры.
76825. Трахея и бронхи 184.75 KB
  Она начинается от гортани на уровне VI шейного позвонка заканчивается на уровне IV V грудных позвонков делением на два главных бронха. Приносящие лимфатические сосуды впадают в глубокие шейные лимфатические узлы внутренние яремные а также в трахебронхиальные пред и паратрахеальные узлы. На уровне IVV грудных позвонков трахея образует раздвоение бифуркацию и переходит в правый и левый главные бронхи или иначе обозначая в бронхи первого порядка.
76826. Легкие (пульмо, пневмон) 181.97 KB
  Закладки легких на 6й неделе достигают грудной полости где соматоплевра образует два плевральных мешка и покрывает легкие висцеральным листком. Ритмические сокращения зачатков легких начинаются на 13й неделе эмбрионального развития а с рождением они переходят в дыхательные движения. Сегмент участок доли имеет основание обращенное к поверхностям легких верхушку направленную к корню. Сегментарному строению легких соответствует ветвление бронхиального дерева и легочной артерии.