81558

Принципы образования и последовательность фукционирования ферментных комплексов прокоагулянтного пути. Роль витамина К в свертывании крови

Доклад

Биология и генетика

В циркулирующей крови содержатся проферменты протеолитических ферментов: фактор II протромбин фактор VII проконвертин фактор IX Кристмаса фактор X Стюарта. Находящиеся в крови факторы V акцелерин и VIII антигемофильный фактор а также мембранный белок тканевый фактор ТФ фактор III являются белкамиактиваторами этих ферментов. Комплекс XVСа2 протромбиназный комплекс активирует протромбин фактор II. В процессе реализации тромбогенного сигнала проферменты факторы VII IX X и II частичным протеолизом превращаются в...

Русский

2015-02-20

107.4 KB

0 чел.

Принципы образования и последовательность фукционирования ферментных комплексов прокоагулянтного пути. Роль витамина К в свертывании крови.

Для остановки кровотечения из капилляров и сосудов необходимо быстрое образование прочного тромба, препятствующего потере крови. Это достигается каскадом ферментативных реакций с механизмами усиления на многих этапах. Прокоагулянтный путь занимает центральное место в свёртывании крови. В циркулирующей крови содержатся проферменты протеолитических ферментов: фактор II (протромбин), фактор VII (проконвертин), фактор IX (Кристмаса), фактор X (Стюарта). Находящиеся в крови факторы Va (акцелерин) и VIIIa (антигемофильный фактор), а также мембранный белок - тканевый фактор (ТФ, фактор III) являются белками-активаторами этих ферментов. При повреждении сосуда "включается" каскадный механизм активации ферментов с последовательным образованием трёх связанных с фосфолипидами клеточной мембраны ферментных комплексов. Каждый комплекс состоит из протеолитического фермента, белка-активатора и ионов Са2+: VIIa-TO-Ca2+, IXa-VIIIa-Са2+ (теназа), Xa-Va-Са2+ (протромбиназа). Комплекс Xa-Va-Са2+ (протромбиназный комплекс) активирует протромбин (фактор II). Каскад ферментативных реакций завершается образованием мономеров фибрина и последующим формированием тромба. В активации ферментов каскада выделяют три основных механизма: частичный протеолиз, взаимодействие с белками-активаторами и взаимодействие с модифицированными клеточными мембранами.

Активация частичным протеолизом. Все ферменты прокоагулянтного пути являются сериновыми протеазами, синтезируются в печени в виде неактивных проферментов и в такой форме циркулируют в крови. В процессе реализации тромбогенного сигнала проферменты (факторы VII, IX, X и II) частичным протеолизом превращаются в активные ферменты.

Тромбин (фактор IIа) - гликопротеин с молекулярной массой 39 кД. Он образуется в крови из неактивного предшественника протромбина. Протромбин синтезируется в печени, имеет молекулярную массу 70 кД и содержит остатки. -карбоксиглутаминовой кислоты. Концентрация этого белка в крови в норме составляет 0,1 г/л. Он фиксируется на мембранном ферментном комплексе Xa-Va-Са2+, взаимодействуя, с одной стороны, остатками у-карбоксиглутамата с Са2+, а с другой - непосредственно с белком-активатором Va. Таким образом, создаются наилучшие стерические условия для протекания ферментативной реакции. Фактор Ха гидролизует две пептидные связи в молекуле протромбина. В результате этого образуется молекула тромбина, состоящая из двух цепей - лёгкой и тяжёлой, связанных между собой одной дисульфидной связью Молекула тромбина не содержит остатков γ-карбоксиглутамата и освобождается из протромбиназного комплекса. Тромбин частичным протеолизом превращает фибриноген в фибрин и активирует факторы VII, VIII, V, XIII. Тромбин выполняет ряд важных физиологических функций: является ферментом прокоагулянтного и контактного путей свёртывания крови, инициирует реакции антикоагулянтной фазы, вызывает агрегацию тромбоцитов и оказывает митогенное действие, участвуя в пролиферации и репарации клеток. Частичным протеолизом активируются также факторы V и VIII, превращаясь, соответственно, в факторы Va и VIIIa. В результате активации этих факторов изменяется их конформация и повышается сродство к фосфолипидам мембран и ферментам, которые они активируют.

Взаимодействие белков-активаторов с протеолитическими ферментами. Тканевый фактор, фактор Va и фактор VIIIa имеют центры связывания с фосфолипидами мембран и ферментами VIIa, IXa и Ха, соответственно. При связывании с белками-активаторами в результате конформационных изменений активность этих ферментов повышается.

Тканевый фактор (фактор III) представляет собой комплекс, состоящий из белка и фосфатидилсерина. Белковая часть тканевого фактора (апопротеин III) экспонирована на поверхности многих клеток (мозга, лёгких, печени, селезёнки и др.) и связана с фосфатидилсерином плазматических мембран. Однако появление апопротеина III на поверхности клеток, соприкасающихся с кровью (эвдотелиальных и моноцитов), происходит только при определённых условиях: при повреждении сосуда и/или нарушении нормальной асимметрии их плазматических мембран. Тканевый фактор в протеолитической активации не нуждается.

Фактор V и фактор VIII - доменные белки, циркулирующие в крови. Фактор V синтезируется в печени, а фактор VIII - эндотелиальными клетками. Оба фактора активируются частичным протеолизом под действием тромбина. Фактор VIII в плазме крови находится в комплексе с белком - фактором тромбоцитов фон Виллебранда. Фактор фон Виллебранда в этом комплексе стабилизирует фактор VIII, препятствуя его разрушению прогеолитическим ферментом антикоагулянтной фазы фактором Са.

Взаимодействие ферментных комплексов с клеточными мембранами происходит с участием ионов Са2+. Все проферменты прокоагулянтного пути (II, VII, IX, X) содержат остатки у-кар-боксиглутаминовой кислоты, образующиеся в результате посттрансляционой модификации этих белков в ЭР гепатоцитов. Остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты в факторах VIIa, IXa и Ха обеспечивают взаимодействие этих ферментов посредством Са2+ с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран. В отсутствие ионов Са2+ кровь не свёртывается.

Роль витамина К в карбоксилировании остатков глутаминовой кислоты в проферментах прокоагулянтного пути свёртывания крови. Карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты в проферментах прокоагулянтного пути катализирует карбоксилаза, коферментом которой служит восстановленная форма витамина К (нафтохинона) - дигидрохинон витамина К. Поступивший в организм витамин К (нафтохинон) восстанавливается в печени NADPH-зависимой витамин К редуктазой с образованием дигидрохинона витамина К. В ходе реакции кар-боксилирования остатков глутаминовой кислоты в проферментах прокоагулянтного пути дигидрохинон окисляется и эпоксидируется с образованием 2,3-эпоксида витамина К. Регенерация эпоксида в дигидрохинон витамина К происходит следующим образом: сначала 2,3-эпоксид витамина К восстанавливается в витамин К тиолзависимой эпоксидредуктазой, коферментом которой является белок, подобный тиоредоксину. Затем образующийся в этой реакции витамин К восстанавливается ферментом витамин К тиолзависимой редуктазой в дигидрохинон витамина К. Донором водорода в этой реакции, так же, как и в предыдущей, служит тиоредоксинподобный белок. Недостаточность витамина К приводит к нарушению карбоксилирования проферментов прокоагулянтного пути и сопровождается кровоточивостью, подкожными и внутренними кровоизлияниями. Структурные аналоги витамина К дикумарол и варфарин ингибируют тиолзависимые ферменты витамин К 2,3-эпоксидредуктазу и витамин К редуктазу, вызывая торможение свёртывания крови

Инициация каскада реакций прокоагулянтного пути. Ферментные мембранные комплексы прокоагулянтного пути образуются только при наличии на внешней поверхности плазматической мембраны клеток тканевого фактора и отрицательно заряженных фосфолипидов. Поперечная асимметрия плазматических мембран, в частности, определяется преобладанием в наружном слое нейтральных фосфолипидов (фосфатидил-холина и сфингомиелина), а во внутреннем - отрицательно заряженных (фосфатидилинозитол-бисфосфата и фосфатидилсерина). Специальная ферментная сисгема обеспечивает трансмембранный перенос и такое распределение фосфолипидов в клеточных мембранах, при котором в норме внешняя поверхность плазматических мембран клеток не заряжена. При нарушении поперечной асимметрии мембран тромбоцитов и эндотелиальных клеток на их поверхности формируются отрицательно заряженные (тромбогенные) участки и экспонируется апопротеин III тканевого фактора. Такие нарушения могут возникнуть при физической травме. В этом случае тканевый фактор и внутренняя поверхность клеточной мембраны становятся доступными для плазменных факторов прокоагулянтного пути. Кроме того, взаимодействие сигнальных молекул, вызывающих тромбогенез, с рецепторами эндотелиальных клеток и тромбоцитов активирует Са2+-зависимые регуляторные системы. В конечном итоге это приводит к повышению содержания в цитоплазме Са2+, который ингибирует АТФ-зависимую аминофосфолипидтранслоказу. Этот фермент играет важную роль в сохранении поперечной асимметрии мембран, так как переносит фосфа-тидилсерин из внешнего липидного слоя во внутренний. Снижение активности аминофосфолипидтранслоказы приводит к увеличению содержания во внешнем слое клеточной мембраны фосфатидилсерина и образованию отрицательно заряженных участков, необходимых для формирования мембранных ферментных комплексов. Кроме того, в результате такого нарушения структуры плазматической мембраны на её внешней поверхности экспонируется тканевый фактор и формируется первый ферментный комплекс прокоагулянтного пути свёртывания крови VII-ТФ-Са2+. Активация ферментов каждого комплекса - результат взаимодействия всех его компонентов. Если факторы IX, X и II требуют активации, то фактор VII обладает невысокой протеолитической активностью. Фактор VII мембранного комплекса VII-ТФ-Са2+ частичным протеолизом активирует факторы IX и X. Активные факторы IХа и Ха включаются в образование мембранных комплексов IXa-VIIIa-Са2+ и Ха-Va-Са2+. При этом фактор Ха протеолитически активирует фактор V, а протромбиназный комплекс не только превращает протромбин в тромбин, но и активирует фактор VII, протеолитическая активность которого в комплексе VIIa-Тф-Са2+ в 10 000 раз выше, чем в комплексе VII-Тф-Са2+. Образовавшийся в результате каскада реакций тромбин катализирует реакции частичного протеолиза фибриногена, фактора XIII и по принципу положительной обратной связи протеолитически активирует факторы V, VII и VIII. В процессе свёртывания действуют 2 механизма усиления сигнала: каскад реакций, в котором каждое ферментативное звено обеспечивает усиление сигнала, и положительные обратные связи.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

21327. Основные понятия информационной безопасности 59 KB
  Информация и формы ее существования на объекте Информация Сведения о лицах предметах фактах событиях явлениях и процессах независимо от формы их представления закон об информации Информация это то что дает возможность получателю логически сформулировать или изменить представление о некоторой структуре образ схема модель. Информация Сведения раскрываемые технической разведкой через демаскирующие признаки объектов защиты или путем несанкционированного доступа к техническим средствам обработки информации. Справочник ВНИИ...
21328. СИСТЕМА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 80 KB
  Винахід (корисна модель) - це результат інтелектуальної діяльності людини в будь-якій сфері технології. Винахід (корисна модель) може бути секретним, якщо містить інформацію, віднесену до державної таємниці.
21329. Политика информационной безопасности 174 KB
  Лекция: Политика Рассмотрены вопросы политики информационной безопасности методика разработки политик создания развертывания и эффективного использования. Наверное самая неинтересная часть профессиональной работы в сфере информационной безопасности это разработка политики. Но политика имеет огромное значение для организации и вероятно является наиболее важной работой отдела информационной безопасности. Таким образом политика выполняет две основные функции: определяет безопасность внутри организации; определяет место каждого служащего...
21330. Протоколирование и аудит 94.5 KB
  Реализация протоколирования и аудита решает следующие задачи: обеспечение подотчетности пользователей и администраторов; обеспечение возможности реконструкции последовательности событий; обнаружение попыток нарушений информационной безопасности; предоставление информации для выявления и анализа проблем. Разумный подход к упомянутым вопросам применительно к операционным системам предлагается в Оранжевой книге где выделены следующие события: вход в систему успешный или нет; выход из системы; обращение к удаленной системе; операции с...
21331. Службы информационной безопасности 246.5 KB
  Службы информационной безопасности и типы атак Атаки Службы безопасности Конфиденциальность Целостность Доступность Идентифицируемость Доступа X X Модификации X X Отказ в обслуживании X Отказ от обязательств X X Конфиденциальность Служба конфиденциальности обеспечивает секретность информации. Правильно сконфигурированная эта служба открывает доступ к информации только аутентифицированным пользователям. Выполняя эту функцию служба конфиденциальности ограждает системы от атак доступа.
21332. Информационная культура 27 KB
  Для отражения этого факта был введен термин информационная культура. Информационная культура это умение целенаправленно работать с информацией и использовать для ее получения обработки и передачи компьютерную информационную технологию современные технические средства и методы. Информационная культура в узком смысле это уровень развития сферы информационного общения людей а также характеристика информационной сферы жизнедеятельности человека в которой мы можем отметить степень достигнутого количество и качество созданного...
21333. Общее представление об информационной системе 3.9 MB
  Информационные системы обеспечивают сбор хранение обработку поиск и выдачу информации необходимой в процессе принятия решений в любой области. Информационная система ИС взаимосвязанная совокупность средств методов и персонала используемая для хранения обработки и выдачи информации в интересах достижения поставленной цели. Современное понимание ИС предполагает использование компьютера в качестве основного технического средства переработки информации. Они становятся стратегическим источником информации и используются на всех уровнях...
21334. Основные понятия, терминология и классификация 185 KB
  Опираясь на рассмотренное содержание понятия технология можно сформулировать следующее определение понятия информационная технология: Информационная технология это совокупность средств и методов их применения для целенаправленного изменения свойств информации определяемого содержанием решаемой задачи или проблемы Информационная технология ИТ это совокупность методов производственных и программнотехнических средств объединенных в технологическую цепочку обеспечивающую сбор хранение обработку вывод и распространение...
21335. Основы построения системы стандартов ИТ 1.41 MB
  Единое информационное пространство складывается из следующих основных составляющих: информационные ресурсы содержащие данные сведения информацию и знания собранные структурированные по некоторым правилам подготовленные для доставки заинтересованному пользователю защищенные и архивированные на соответствующих носителях; организационные структуры обеспечивающие функционирование и развитие единого информационного пространства: поиск сбор обработку хранение защиту и передачу информации; средства информационного взаимодействия в том...