81558

Принципы образования и последовательность фукционирования ферментных комплексов прокоагулянтного пути. Роль витамина К в свертывании крови

Доклад

Биология и генетика

В циркулирующей крови содержатся проферменты протеолитических ферментов: фактор II протромбин фактор VII проконвертин фактор IX Кристмаса фактор X Стюарта. Находящиеся в крови факторы V акцелерин и VIII антигемофильный фактор а также мембранный белок тканевый фактор ТФ фактор III являются белкамиактиваторами этих ферментов. Комплекс XVСа2 протромбиназный комплекс активирует протромбин фактор II. В процессе реализации тромбогенного сигнала проферменты факторы VII IX X и II частичным протеолизом превращаются в...

Русский

2015-02-20

107.4 KB

0 чел.

Принципы образования и последовательность фукционирования ферментных комплексов прокоагулянтного пути. Роль витамина К в свертывании крови.

Для остановки кровотечения из капилляров и сосудов необходимо быстрое образование прочного тромба, препятствующего потере крови. Это достигается каскадом ферментативных реакций с механизмами усиления на многих этапах. Прокоагулянтный путь занимает центральное место в свёртывании крови. В циркулирующей крови содержатся проферменты протеолитических ферментов: фактор II (протромбин), фактор VII (проконвертин), фактор IX (Кристмаса), фактор X (Стюарта). Находящиеся в крови факторы Va (акцелерин) и VIIIa (антигемофильный фактор), а также мембранный белок - тканевый фактор (ТФ, фактор III) являются белками-активаторами этих ферментов. При повреждении сосуда "включается" каскадный механизм активации ферментов с последовательным образованием трёх связанных с фосфолипидами клеточной мембраны ферментных комплексов. Каждый комплекс состоит из протеолитического фермента, белка-активатора и ионов Са2+: VIIa-TO-Ca2+, IXa-VIIIa-Са2+ (теназа), Xa-Va-Са2+ (протромбиназа). Комплекс Xa-Va-Са2+ (протромбиназный комплекс) активирует протромбин (фактор II). Каскад ферментативных реакций завершается образованием мономеров фибрина и последующим формированием тромба. В активации ферментов каскада выделяют три основных механизма: частичный протеолиз, взаимодействие с белками-активаторами и взаимодействие с модифицированными клеточными мембранами.

Активация частичным протеолизом. Все ферменты прокоагулянтного пути являются сериновыми протеазами, синтезируются в печени в виде неактивных проферментов и в такой форме циркулируют в крови. В процессе реализации тромбогенного сигнала проферменты (факторы VII, IX, X и II) частичным протеолизом превращаются в активные ферменты.

Тромбин (фактор IIа) - гликопротеин с молекулярной массой 39 кД. Он образуется в крови из неактивного предшественника протромбина. Протромбин синтезируется в печени, имеет молекулярную массу 70 кД и содержит остатки. -карбоксиглутаминовой кислоты. Концентрация этого белка в крови в норме составляет 0,1 г/л. Он фиксируется на мембранном ферментном комплексе Xa-Va-Са2+, взаимодействуя, с одной стороны, остатками у-карбоксиглутамата с Са2+, а с другой - непосредственно с белком-активатором Va. Таким образом, создаются наилучшие стерические условия для протекания ферментативной реакции. Фактор Ха гидролизует две пептидные связи в молекуле протромбина. В результате этого образуется молекула тромбина, состоящая из двух цепей - лёгкой и тяжёлой, связанных между собой одной дисульфидной связью Молекула тромбина не содержит остатков γ-карбоксиглутамата и освобождается из протромбиназного комплекса. Тромбин частичным протеолизом превращает фибриноген в фибрин и активирует факторы VII, VIII, V, XIII. Тромбин выполняет ряд важных физиологических функций: является ферментом прокоагулянтного и контактного путей свёртывания крови, инициирует реакции антикоагулянтной фазы, вызывает агрегацию тромбоцитов и оказывает митогенное действие, участвуя в пролиферации и репарации клеток. Частичным протеолизом активируются также факторы V и VIII, превращаясь, соответственно, в факторы Va и VIIIa. В результате активации этих факторов изменяется их конформация и повышается сродство к фосфолипидам мембран и ферментам, которые они активируют.

Взаимодействие белков-активаторов с протеолитическими ферментами. Тканевый фактор, фактор Va и фактор VIIIa имеют центры связывания с фосфолипидами мембран и ферментами VIIa, IXa и Ха, соответственно. При связывании с белками-активаторами в результате конформационных изменений активность этих ферментов повышается.

Тканевый фактор (фактор III) представляет собой комплекс, состоящий из белка и фосфатидилсерина. Белковая часть тканевого фактора (апопротеин III) экспонирована на поверхности многих клеток (мозга, лёгких, печени, селезёнки и др.) и связана с фосфатидилсерином плазматических мембран. Однако появление апопротеина III на поверхности клеток, соприкасающихся с кровью (эвдотелиальных и моноцитов), происходит только при определённых условиях: при повреждении сосуда и/или нарушении нормальной асимметрии их плазматических мембран. Тканевый фактор в протеолитической активации не нуждается.

Фактор V и фактор VIII - доменные белки, циркулирующие в крови. Фактор V синтезируется в печени, а фактор VIII - эндотелиальными клетками. Оба фактора активируются частичным протеолизом под действием тромбина. Фактор VIII в плазме крови находится в комплексе с белком - фактором тромбоцитов фон Виллебранда. Фактор фон Виллебранда в этом комплексе стабилизирует фактор VIII, препятствуя его разрушению прогеолитическим ферментом антикоагулянтной фазы фактором Са.

Взаимодействие ферментных комплексов с клеточными мембранами происходит с участием ионов Са2+. Все проферменты прокоагулянтного пути (II, VII, IX, X) содержат остатки у-кар-боксиглутаминовой кислоты, образующиеся в результате посттрансляционой модификации этих белков в ЭР гепатоцитов. Остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты в факторах VIIa, IXa и Ха обеспечивают взаимодействие этих ферментов посредством Са2+ с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран. В отсутствие ионов Са2+ кровь не свёртывается.

Роль витамина К в карбоксилировании остатков глутаминовой кислоты в проферментах прокоагулянтного пути свёртывания крови. Карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты в проферментах прокоагулянтного пути катализирует карбоксилаза, коферментом которой служит восстановленная форма витамина К (нафтохинона) - дигидрохинон витамина К. Поступивший в организм витамин К (нафтохинон) восстанавливается в печени NADPH-зависимой витамин К редуктазой с образованием дигидрохинона витамина К. В ходе реакции кар-боксилирования остатков глутаминовой кислоты в проферментах прокоагулянтного пути дигидрохинон окисляется и эпоксидируется с образованием 2,3-эпоксида витамина К. Регенерация эпоксида в дигидрохинон витамина К происходит следующим образом: сначала 2,3-эпоксид витамина К восстанавливается в витамин К тиолзависимой эпоксидредуктазой, коферментом которой является белок, подобный тиоредоксину. Затем образующийся в этой реакции витамин К восстанавливается ферментом витамин К тиолзависимой редуктазой в дигидрохинон витамина К. Донором водорода в этой реакции, так же, как и в предыдущей, служит тиоредоксинподобный белок. Недостаточность витамина К приводит к нарушению карбоксилирования проферментов прокоагулянтного пути и сопровождается кровоточивостью, подкожными и внутренними кровоизлияниями. Структурные аналоги витамина К дикумарол и варфарин ингибируют тиолзависимые ферменты витамин К 2,3-эпоксидредуктазу и витамин К редуктазу, вызывая торможение свёртывания крови

Инициация каскада реакций прокоагулянтного пути. Ферментные мембранные комплексы прокоагулянтного пути образуются только при наличии на внешней поверхности плазматической мембраны клеток тканевого фактора и отрицательно заряженных фосфолипидов. Поперечная асимметрия плазматических мембран, в частности, определяется преобладанием в наружном слое нейтральных фосфолипидов (фосфатидил-холина и сфингомиелина), а во внутреннем - отрицательно заряженных (фосфатидилинозитол-бисфосфата и фосфатидилсерина). Специальная ферментная сисгема обеспечивает трансмембранный перенос и такое распределение фосфолипидов в клеточных мембранах, при котором в норме внешняя поверхность плазматических мембран клеток не заряжена. При нарушении поперечной асимметрии мембран тромбоцитов и эндотелиальных клеток на их поверхности формируются отрицательно заряженные (тромбогенные) участки и экспонируется апопротеин III тканевого фактора. Такие нарушения могут возникнуть при физической травме. В этом случае тканевый фактор и внутренняя поверхность клеточной мембраны становятся доступными для плазменных факторов прокоагулянтного пути. Кроме того, взаимодействие сигнальных молекул, вызывающих тромбогенез, с рецепторами эндотелиальных клеток и тромбоцитов активирует Са2+-зависимые регуляторные системы. В конечном итоге это приводит к повышению содержания в цитоплазме Са2+, который ингибирует АТФ-зависимую аминофосфолипидтранслоказу. Этот фермент играет важную роль в сохранении поперечной асимметрии мембран, так как переносит фосфа-тидилсерин из внешнего липидного слоя во внутренний. Снижение активности аминофосфолипидтранслоказы приводит к увеличению содержания во внешнем слое клеточной мембраны фосфатидилсерина и образованию отрицательно заряженных участков, необходимых для формирования мембранных ферментных комплексов. Кроме того, в результате такого нарушения структуры плазматической мембраны на её внешней поверхности экспонируется тканевый фактор и формируется первый ферментный комплекс прокоагулянтного пути свёртывания крови VII-ТФ-Са2+. Активация ферментов каждого комплекса - результат взаимодействия всех его компонентов. Если факторы IX, X и II требуют активации, то фактор VII обладает невысокой протеолитической активностью. Фактор VII мембранного комплекса VII-ТФ-Са2+ частичным протеолизом активирует факторы IX и X. Активные факторы IХа и Ха включаются в образование мембранных комплексов IXa-VIIIa-Са2+ и Ха-Va-Са2+. При этом фактор Ха протеолитически активирует фактор V, а протромбиназный комплекс не только превращает протромбин в тромбин, но и активирует фактор VII, протеолитическая активность которого в комплексе VIIa-Тф-Са2+ в 10 000 раз выше, чем в комплексе VII-Тф-Са2+. Образовавшийся в результате каскада реакций тромбин катализирует реакции частичного протеолиза фибриногена, фактора XIII и по принципу положительной обратной связи протеолитически активирует факторы V, VII и VIII. В процессе свёртывания действуют 2 механизма усиления сигнала: каскад реакций, в котором каждое ферментативное звено обеспечивает усиление сигнала, и положительные обратные связи.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

15929. Менеджмент. Общая теория управления 578 KB
  Конечная цель менеджмента состоит в обеспечении прибыльности, или доходности, а деятельности фирмы путем рациональной организации производственного процесса, включая управление производством и развитие технико-технологической базы, а также эффективное использование кадрового потенциала при одновременном повышении квалификации, творческой активности и лояльности каждого работника.
15930. Деятельное раскаяние в совершенном преступлении 604.5 KB
  Щерба C. Савкин А.В. Деятельное раскаяние в совершенном преступлении. К. 1997. 110 с ПРЕДИСЛОВИЕ На протяжении веков отечественный и зарубежный опыт уголовной юстиции неоднократно убеждал что одними лишь мерами ужесточения наказания невозможно добиться снижения чи...
15931. Теория социального управления 1.4 MB
  Щёкин Г.В. Теория социального управления: Монография. К.: МАУП 1996. 408 с. ISBN 5869260868. Предпринята попытка комплексного освещения проблем управления в русле социальных наук и культурноисторического подхода. Рассмотрены основные социальные законы и закономерности социал...
15932. Основы общей теории предупреждения преступности 332.5 KB
  Щедрин Н.В. Основы общей теории предупреждения преступности: Учебное пособие. Красноярск 1999. МИНИСТЕРСТВО ОБЩЕГО И ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИ КРАСНОЯРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ Н. В. ЩЕДРИН ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ТЕОРИИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ПРЕС...
15933. Введение в правовую теорию мер безопасности 1.1 MB
  МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ КРАСНОЯРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ Н. В. ЩЕДРИН ВВЕДЕНИЕ В ПРАВОВУЮ ТЕОРИЮ МЕР БЕЗОПАСНОСТИ МОНОГРАФИЯ Красноярск 1999 ББК 67.621.163 67.623.06 Щ 362.2 Рецензенты : д р юрид . наук проф . начальник Сибирского ю
15934. Расследование неправомерного доступа к компьютерной информации 1.13 MB
  ПРЕДИСЛОВИЕ Правоприменительная практика деятельность правоохранительных органов по раскрытию и расследованию преступлений в настоящее время осложняются в связи со складывающейся ситуацией характеризующейся обвальным принятием и применением новых законодательн...
15935. Расследование краж 731 KB
  УДК 343.985.7 ББК 67.411 Ш98 Рецензенты: доктор юридических наук профессор Ю.И. Ляпунов кандидат юридических наук доцент СМ. Медведев кандидат юридических наук А.В. Пушкин Шурухнов Н.Г. Ш98 Расследование краж: Практическое пособие. М.: Юристъ 1999. 112 с. ...
15936. Международное публичное экономическое право 1.09 MB
  136 ВСЕРОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ ВНЕШНЕЙ ТОРГОВЛИ В. М. ШУМИЛОВ МЕЖДУНАРОДНОЕ ПУБЛИЧНОЕ ЭКОНОМИЧЕСКОЕ ПРАВО Учебное пособие Издание 2е исправленное и дополненное Рекомендовано Ученым Советом Всероссийской Академии внешней торговли в качестве учебник
15937. Історія політичних і правових вчень 1.09 MB
  Шульженко Ф. П. Андрусяк Т. Г. К.: Юрінком Інтер 1999. Історія політичних і правових вчень. 1. Вступне слово Розділ І. Виникнення та розвиток поглядів на державу і право у країнах стародавнього світу2. 1. Становлення державноправових поглядів у давні часи3. 2. Держава і пра...