90222

Средства, влияющие на функции центральной нервной системы. Средства, влияющие на процессы тканевого обмена

Контрольная

Химия и фармакология

Спирт этиловый является типичным веществом наркотического типа действия. Он оказывает общее угнетающее влияние на ЦНС. Кроме того, при местном применении спирт этиловый обладает выраженным антисептическим свойством.

Русский

2015-06-01

818.5 KB

1 чел.

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Ростовский Государственный Медицинский Университет»

Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Кафедра «Фармакологии и клинической фармакологии».

Контрольная работа №2.

по фармакологии и клинической фармакологии

Вариант №3 (III)

Выполнила: студентка

4 курса 2 группы

Специальность: 060301 «Фармация»

(заочное отделение)

Зачетная книжка №  10/11

Крыштопина Анастасия Сергеевна

Проверил: ___________________

Дата _______________

Оценка_____________

Ростов-на-Дону

2014-2015.

Содержание:

  1.  Средства, влияющие на функции центральной нервной системы………………3
    •  вопрос 40…………………………………………………………………...…3
    •  вопрос 50……………………………………………………………………...7
    •  вопрос 60…………………………………………………………………….12

2. Средства, влияющие на процессы тканевого обмена……………………………15

  •  вопрос 65…………………………………………………………………….15
    •  вопрос 75…………………………………………………………………….23
    •  вопрос 80…………………………………………………………………….26

3. Тесты………………………………………………………………………………..32

4. Задания по общей рецептуре………………………………………………………33

Список использованной литературы………………………………………………...33

Средства, влияющие на функции центральной нервной системы.

40. Спирт этиловый. Действие на ЦНС, ЖКТ, ССС, печень. Применение в медицинской практике. Острое отравление этиловым спиртом. Меры помощи. Хронический алкоголизм. Лечение.

Спирт этиловый является типичным веществом наркотического типа действия. Он оказывает общее угнетающее влияние на ЦНС. Кроме того, при местном применении спирт этиловый обладает выраженным антисептическим свойством.

Для медицинской практики спирт этиловый представляет ограниченный интерес. Применяют его главным образом в качестве антисептика. Значительно большее внимание привлекает спирт этиловый в социальном аспекте, так как в связи с употреблением спиртных напитков он нередко является причиной острых и хронических отравлений.

При приеме внутрь спирт этиловый быстро всасывается в основном в тонком кишечнике и около 20% — в желудке. Скорость абсорбции в значительной степени зависит от характера содержимого желудочно-кишечного тракта и интенсивности перистальтики. Особенно быстро резорбтивное действие спирта этилового наступает при приеме натощак. Жиры и углеводы заметно задерживают его всасывание.

В организме 90% введенного спирта этилового метаболизируется до С02 и воды. Действие на печень. В печени происходит окисление спирта этилового (примерно со скоростью 10 мл/ч), что сопровождается освобождением значительного количества энергии (7,1 ккал/г). При длительном применении спирта этилового может наблюдаться индукция ферментов печени, при которой скорость инактивации спирта этилового возрастает.

Неизмененный спирт этиловый выделяется легкими, почками и потовыми железами.

Действие на  ЦНС. Резорбтивное действие спирта этилового направлено в основном на ЦНС. Он оказывает на нее угнетающее влияние, которое нарастает с увеличением концентрации спирта этилового в крови и тканях мозга. Проявляется это в виде трех основных стадий: 1) стадии возбуждения; 2) стадии наркоза; 3) агональной стадии.

Стадия возбуждения является результатом угнетения тормозных механизмов мозга. Она обычно хорошо выражена и продолжительна. Возникает эйфория, повышается настроение, человек становится чрезмерно общительным, говорливым. Психомоторные реакции при этом нарушены, резко страдают поведение человека, самоконтроль, адекватная оценка окружающей обстановки; работоспособность понижена.

При повышении в крови концентрации спирта этилового наступают анальгезия, сонливость, затем нарушается сознание. Угнетаются спинальные рефлексы. Наступает стадия наркоза, которая, однако, непродолжительна и вскоре переходит в агональную стадию. Небольшая наркотическая широта, а также выраженная стадия возбуждения не позволяют использовать спирт этиловый в качестве средства для наркоза.

Одно из проявлений центрального действия спирта этилового — его влияние на теплорегуляцию, проявляющееся повышением теплоотдачи (за счет расширения сосудов кожи, что является следствием угнетения сосудодвигательного центра). Вследствие этого на холоде спирт этиловый способствует переохлаждению, а не препятствует ему, как это нередко считают. Субъективное ощущение тепла после приема спирта этилового, связанное с расширением кожных сосудов, не сопровождается общим повышением температуры тела. В связи с этим, для того чтобы создать ощущение тепла, прием спирта этилового может быть оправдан только после попадания с холода в теплое помещение, когда опасность замерзания исключается.

Действие на ССС: Даже при употреблении умеренного количества этанола отмечается угнетение сократительной функции миокарда. Как причину сердечных нарушений рассматривают накопление ацетальдегида, приводящее к изменению запасов катехоламинов в миокарде. Аритмии возникают при алкогольной абстиненции. Повышение кровяного давления связано с количеством принятого алкоголя, независимо от ожирения, потребления соли, кофе и курения, также наблюдается расширение сосудов кожи и, как следствие, повышение теплоотдачи.

Действие на мочевыводящую систему. Мочегонное действие спирта этилового также имеет центральный генез (снижается продукция антидиуретического гормона задней доли гипофиза).

Действие на ЖКТ. Спирт этиловый оказывает выраженное влияние на пищеварительную систему. Так, он усиливает секреторную активность слюнных и желудочных желез. Это является результатом его психогенного, рефлекторного, а также прямого действия на железы. Повышение секреции желез желудка при прямом воздействии спирта этилового на слизистую оболочку связано, очевидно, с освобождением гуморальных веществ (гастрин, гистамин). Следует учитывать, что спирт этиловый усиливает секрецию хлористоводородной кислоты. Активность пепсина при низких концентрациях (до 10%) спирта этилового не изменяется, а при увеличении его концентрации снижается. Начиная примерно с концентрации 20%, спирт этиловый угнетает не только секрецию хлористоводородной кислоты, но и пищеварительную активность желудочного сока, что особенно выражено при приеме спиртных напитков крепостью от 40% и выше. В ответ на раздражающее действие на слизистую оболочку высоких концентраций спирта этилового железы желудка продуцируют значительное количество слизи. Она обволакивает поверхность желудка, а также уменьшает

концентрацию спирта этилового. Меняется и моторика желудка. Спирт этиловый в достаточно высоких концентрациях вызывает спазм привратника и снижает моторику желудка.

На функцию кишечника спирт этиловый влияет мало. Очевидно, это объясняется тем, что в желудке он разбавляется и в кишечник поступает постепенно.

В медицинской практике резорбтивное действие спирта этилового используется редко. Иногда его применяют как противошоковое средство (учитывая его обезболивающее действие), редко — в качестве снотворного или седативного вещества. В некоторых случаях показано назначение спирта этилового (в низких концентрациях) истощенным больным. В данном случае имеется в виду его энергетическое значение. Однако при этом следует учитывать, что спирт этиловый не является питательным веществом. Он не служит пластическим материалом для формирования тканей, не депонируется и обладает значительной токсичностью.

При длительном применении спирта этилового развиваются привыкание к нему и лекарственная зависимость (психическая и физическая). 

Применение в медицинской практике.

Выраженными противомикробными свойствами обладает спирт этиловый. Его применяют для дезинфекции инструментов, обработки рук хирурга, операционного поля. Противомикробная активность спирта этилового повышается с увеличением его концентрации. Однако для обеззараживания кожи лучше пользоваться 70% спиртом этиловым, который проникает в более глубокие слои эпидермиса, чем 95% .

Острое отравление этиловым спиртом

Прием спиртных напитков может привести к острому отравлению, степень которого зависит от концентрации спирта этилового в крови. Опьянение наступает ориентировочно при концентрации 1—2 г/л (100—200 мг %). При 3—4 г/л (300—400 мг %) развивается выраженная интоксикация. Смертельные концентрации составляют от 5 до 8 г/л (500—800 мг %).

При лечении алкогольной комы прежде всего следует наладить адекватное дыхание. Проводят туалет ротовой полости, очищают верхние дыхательные пути. Для уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез вводят атропин. Назначают кислород. При необходимости осуществляют искусственную вентиляцию легких. Целесообразно также введение аналептиков (коразол, кордиамин, кофеин и др ). При гемодинамических нарушениях проводят симптоматическую терапию. Следует также промыть желудок. Кроме того, необходима коррекция кислотно-основного состояния (внутривенно вводят натрия гидрокарбонат). При тяжелом состоянии пациента проводят гемодиализ.

В случае выраженной тошноты возможно применение противорвотных средств (метоклопрамид и др.). В связи с нарушением терморегуляции такие больные должны находиться в тепле.

Хроническое отравление спиртом этиловым (алкоголизм) характеризуется разнообразной симптоматикой. Особенно сильно страдают высшая нервная деятельность, интеллект. Снижаются умственная работоспособность, внимание, память. Могут возникать психические расстройства (белая горячка, корсаковский психоз). Поражается и периферическая иннервация (могут возникать полиневриты).

Серьезные расстройства отмечаются и со стороны внутренних органов. Так, например, алкоголизму сопутствуют хронический гастрит, цирроз печени, жировая дистрофия сердца, почек.

При алкоголизме происходит постепенная психическая и физическая деградация личности.

Лечение алкоголизма проводят в стационарах. Основная задача заключается в прекращении приема спирта этилового и в выработке к нему отрицательного отношения. Отмена спирта этилового должна быть постепенной, так как резкое прекращение его применения может вызвать тяжелые явления лишения, в том числе обострение психических нарушений (например, приступ белой горячки).

Одним из препаратов, применяемых при лечении алкоголизма, является тетурам (антабус, дисульфирам).

Назначают тетурам в сочетании с приемом небольших количеств спирта этилового. Механизм действия тетурама заключается в том, что он задерживает окисление спирта этилового на уровне ацетальдегида (по-видимому, он угнетает альдегиддегидрогеназу). Накопление последнего в организме вызывает интоксикацию, которая сопровождается весьма тягостными ощущениями. Возникают чувство страха, боли в области сердца, головная боль, гипотензия, обильное потоотделение, тошнота, рвота. Ниже представлен механизм действия тетурама.

Курс лечения тетурамом вырабатывает у пациентов отрицательный рефлекс на спирт этиловый. Лечение тетурамом следует проводить с осторожностью, под контролем врача. Пациент должен быть хорошо ориентирован в том, что даже небольшое превышение дозы спирта этилового на фоне действия тетурама может привести к смертельному исходу. Тетурам не рекомендуется лицам старше 50 лет, а также при сердечно-сосудистых заболеваниях, патологии печени, почек и обмена веществ.

Имеется препарат тетурама пролонгированного действия, получивший название эспераль (радотер). Таблетки эспераля имплантируют в подкожную клетчатку.

Иногда для выработки отрицательных условных рефлексов используют рвотное средство центрального действия — апоморфин (также сочетают с приемом спирта этилового).

Кроме того, при лечении алкоголизма широко используют различные психотропные средства.

Медикаментозное лечение алкоголизма следует обязательно сочетать с психотерапией.

Имеющиеся препараты позволяют снизить потребление спирта этилового лишь у некоторых больных и только на несколько месяцев. К сожалению, достаточно эффективных лекарственных средств, подавляющих влечение к спирту этиловому, нет.

50. Нейролептики фенотиазинового ряда. Классификация. Возможные механизмы действия. Характеристика действия. Фармакологические эффекты аминазина, трифтазина, этаперазина, фторфеназина. Побочные эффекты представителей фенотиазинового ряда.

Нейролептики фенотиазинового ряда. 

Препараты этой группы обладают антипсихотическим и в той или иной степени выраженным седативным (успокаивающим) действием. Антипсихотический эффект проявляется в устранении продуктивной симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций) и задержке дальнейшего развития заболевания. Седативное действие характеризуется общим успокоением — устранением аффективных реакций, снижением тревоги, беспокойства, понижением двигательной активности.

Классификация нейролептиков фенотиазинового ряда:

  •  с простой алифатической связью (хлорпромазин, левомепромазин, промазин, алимемазин), обладают свойством мощно блокировать адренорецепторы и ацетилхолиновые рецепторы, выраженным седативным, умеренным антихолинергическим действием и умеренной способностью вызывать экстрапирамидные расстройства;
  •  с пиперидиновым ядром (перициазин, пипотиазин, тиоридазин), обладают средним антипсихотическим действием, умеренно или слабо выраженными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами, выраженным антихолинергическим действием и умеренным седативным;
  •  с пиперазиновым ядром (трифлуоперазин, френолон, тиопроперазин, перфеназин, прохлорперазин, флуфеназин), сильно блокируют дофаминовые рецепторы, слабо — адренорецепторы и ацетилхолиновые; слабо выраженное седативное и антихолинергическое действие, сильно выраженная способность вызывать экстрапирамидные побочные эффекты.

Возможные механизмы действия.

Все известные сегодня антипсихотики обладают общим механизмом антипсихотического действия, так как снижают передачу нервных импульсов в тех системах мозга, где передатчиком нервных импульсов является дофамин:

  •  Мезолимбический путь. Снижение дофаминергической передачи в этом пути является необходимым условием антипсихотического действия, под которым подразумевается снятие продуктивной симптоматики (бреда, галлюцинаций и т. п.).
  •  Мезокортикальный путь. Считается, что снижение уровня дофамина в мезокортикальной области приводит к возникновению таких симптомов шизофрении, как негативные расстройства (сглаживание аффекта, апатия, бедность речи, ангедония, десоциализация и др.) и когнитивные нарушения (дефициты внимания, рабочей памяти, исполнительных функций). Блокада дофаминовых рецепторов в мезокортикальном пути может при длительной терапии типичными антипсихотиками приводить к усилению негативных расстройств, а также к усилению когнитивной дисфункции, нарушению высших интегративных функций мозга.
  •  Нигростриарный путь. Блокада дофамина в этом пути приводит к типичным для нейролептиков неврологическим побочным эффектам (экстрапирамидные расстройства): (паркинсонизму, акатизии, дистонии, тризму челюстей, слюнотечению, острую и поздней дискинезии), наблюдаемым более чем в 60% случаев при лечении типичными антипсихотиками.
  •  

Тубероинфундибулярный путь (лимбическая система — гипоталамус — гипофиз). Блокируя дофаминовые рецепторы гипофиза, нейролептики приводят к повышению уровня гормона пролактина (гиперпролактинемии), которое может обусловливать ряд других побочных эффектов: галакторею, гинекомастию, нарушения менструального цикла, половые дисфункции, депрессию, повышенный риск остеопороза, риск развития онкологической патологии, бесплодия, возникновения опухоли гипофиза. Действуя на гипоталамус, нейролептики тормозят также секрецию кортикотропина и соматотропного гормона.

  •       Характеристика действия.

Снижение передачи импульсов в дофаминовых нейронах триггерной зоны и рвотного центра обеспечивает противорвотное действие, свойственное многим антипсихотикам.

Для всех современных антипсихотиков характерен феномен так называемого «антипсихотического порога», ниже которого антипсихотическое действие не реализуется и проявляются лишь неспецифические эффекты — снотворный, седативный и противотревожный, либо же, напротив, активирующий и растормаживающий, а также противорвотный. Для антипсихотического действия необходима блокада дофаминергической активности не менее чем на 65% (в первую очередь рецепторов D2-типа); повышение пролактина возникает при блокаде 72% и более рецепторов; экстрапирамидные расстройства — при блокаде 78% и более.

Блокада α1-адренорецепторов нейролептиками приводит к снижению артериального давления, ортостатической гипотонии, явлениям вазодилатации, развитию головокружения, сонливости; H1-гистаминовых — к гипотензии, росту потребности в углеводах и увеличению массы тела, седации.

С блокадой ацетилхолиновых рецепторов связаны антихолинергические побочные эффекты некоторых антипсихотиков: возможность когнитивных нарушений, сухость во рту, запоры, задержка мочи, тахикардия, расстройства терморегуляции, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, увеличение частоты сердечных сокращений. Возможно развитие сонливости, спутанности сознания. Нейролептики, обладающие антихолинергической активностью, реже вызывают экстрапирамидные расстройства, так как дофаминергическая и холинергическая системы находятся в антагонистических отношениях: блокада мускариновых ацетилхолиновых рецепторов I типа (м1-холинорецепторы) приводит к активизации дофаминергической передачи.

Блокада 5-HT рецепторов обуславливает антидепрессивный и анксиолитический (противотревожный) эффект некоторых нейролептиков; блокада 5-HT — предотвращение экстрапирамидных расстройств и снижение негативных симптомов.

Наиболее типичным представителем производных фенотиазина является аминазин (хлорпромазина гидрохлорид, ларгактил, плегомазин, хлоразин, фенактил, пропафенин).

Аминазин имеет широкий спектр действия.

Фармакологические эффекты. Препарат оказывает выраженное влияние на центральную нервную систему, а также на периферическую иннервацию, исполнительные органы и обмен веществ. Влияние на ЦНС проявляется в ряде эффектов. Так, для аминазина как одного из основных представителей данной группы характерно антипсихотическое и седативное действие, а также способность вызывать экстрапирамидные расстройства (при длительном применении). В больших дозах аминазин вызывает гипнотический эффект: наступает поверхностный сон, легко прерываемый внешним раздражением.

Типичным для аминазина является снижение двигательной активности (миорелаксирующее действие). Связано это с угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса. В частности, аминазин уменьшает или полностью устраняет нисходящие облегчающие влияния ретикулярной формации на спинальные рефлексы. Непосредственно на спинной мозг аминазин не действует. Кроме того, аминазин угнетает центр теплорегуляции. Конечный эффект зависит от температуры окружающей среды. Чаще всего наблюдается незначительная гипотермия (за счет увеличения теплоотдачи). В то же время при сочетании аминазина с физическим охлаждением возникает выраженное снижение температуры тела.

Аминазин обладает отчетливым противорвотным действием, которое связано с блокированием дофаминовых рецепторов пусковой зоны (trigger zone), расположенной на дне IV желудочка. Благодаря этому аминазин предупреждает рвоту, вызываемую апоморфином, морфином, противобластомными средствами из группы хлорэтиламинов.

Одним из проявлений влияния аминазина на ЦНС является его способность потенцировать действие ряда нейротропных средств — средств для наркоза, снотворных, наркотических анальгетиков. Однако усиление их эффектов частично связано с угнетением аминазином процессов биотрансформации этих препаратов.

Аминазин оказывает влияние и на периферическую иннервацию. Наиболее выражено у него а-адреноблокирующее действие. Так, например, на фоне аминазина прессорная реакция на адреналин резко снижается или наступает «извращение» эффекта адреналина и артериальное давление падает. Кроме того, аминазину свойственны некоторые м-холиноблокирующие (атропиноподобные) свойства. Это проявляется небольшим снижением секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез. Передачу возбуждения в вегетативных ганглиях он не нарушает.

Аминазин влияет не только на эфферентную, но и на афферентную иннервацию. При местном действии он вызывает выраженное раздражение, которое сменяется анестезией. У аминазина имеется отчетливая противогистаминная активность. Он является также спазмолитиком миотропного действия.

Характерно для аминазина его влияние на сердечно-сосудистую систему. Проявляется это более или менее выраженным снижением артериального давления. Механизм гипотензии довольно сложен. Он связан с угнетением центров гипоталамуса, с а-адреноблокирующими и спазмолитическими свойствами аминазина, с подавлением компенсаторных сосудосуживающих рефлексов, а также со снижением силы сердечных сокращений. Гипотензии обычно сопутствует рефлекторная тахикардия. Кроме того, у аминазина отмечены противоаритмические свойства.

Вводят аминазин энтерально и парентерально. Длительность его терапевтического действия при однократном введении составляет приблизительно 6 ч. Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается плохо. При инъекции вещества в вену следует учитывать раздражающие свойства аминазина, поэтому вводят его медленно. В организме значительная часть аминазина подвергается биотрансформации. Аминазин и разнообразные продукты его превращения выводятся почками и кишечником. Экскреция их происходит медленно (в течение многих дней).

При длительном применении аминазина к нему развивается привыкание. Однако это касается лишь седативного, гипотензивного и ряда других эффектов; антипсихотическое действие при этом не изменяется.

Большой интерес представляют соединения, у которых в боковой цепочке, связанной с атомом азота фенотиазина, имеется пиперазиновый цикл. Эта группа включает метеразин, этаперазин, трифтазин, фторфеназин и др.

Сравнительная клиническая оценка антипсихотических средств фенотиазинового ряда

Метеразин (прохлорперазина малеат, компазин) обладает выраженной антипсихотической активностью. По седативному действию уступает аминазину. Обладает в 3 — 5 раз большей противорвотной активностью. Миорелаксацию вызывает в меньшей степени, чем аминазин. Гипотензивное действие, адреноблокирующие, холииоблокирующие и спазмолитические свойства, противогистаминная активность выражены меньше (примерно в 2 раза), чем у аминазина. Это характеризует метеразин с благоприятной стороны, так как перечисленные эффекты являются нежелательными.

Аналогичными свойствами обладает этаперазин (перфеназин, трилафон). Это активное антипсихотическое и седативное средство. Оно относится также к наиболее эффективным проти- ворвотным средствам (превосходит аминазин в 5 —10 раз). Атропиноподобные, спазмолитические и противогистаминные свойства выражены у него н меньшей степени, чем у аминазина.

Много общего с последними двумя антипсихотическими средствами у трифтазина (трифлуоперазина гидрохлорид, стелазин, флуперин). По сравнению с аминазином он характеризуется более избирательным антипсихотическим влиянием и менее выраженным седативным эффектом. По проти- ворвогному действию превосходит аминазин. Отличается от последнего более слабым гипотензивным, адреноблокирующим и релаксирующим действием.

Фторфеназин (флуфеназина гидрохлорид, модитен, миренил) по эффективности в качестве антипсихотического средства аналогичен трифтазину. Как противорвотное средство несколько превосходит трифтазин. Этот нейролептик выпущен также в виде препарата пролонгированного действия— фторфеназина деканоата (модитен-депо, флуфеназина деканоат), действие которого продолжается 7— 14 дней и более.

Побочные эффекты представителей фенотиазинового ряда.

Препараты фенотиазинового ряда вызывают разнообразные побочные эффекты. Это могут быть общая вялость, апатия, сонливость, сухость в полости рта, дискомфорт в области сердца, в подложечной области; возможны гипотония, ортостатический коллапс (все это чаще наблюдается при использовании аминазина). Иногда развивается застойная желтуха (обычно при назначении аминазина). Для антипсихотических средств фенотиазинового ряда (особенно для препаратов, содержащих пиперазиновый цикл) характерны экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм). При длительном применении фенотиазиновых антипсихотических средств (в течение многих месяцев и лет) возможно развитие более серьезного нарушения функций экстрапирамид ной системы — так называемой поздней дискинезии. Она характеризуется непроизвольными хореоатетоидными сокращениями мышц лица, языка, а также мышц конечностей и тела Чаще возникает у пожилых пациентов. Клозапин (см. ниже) вызывает этот эффект значительно реже, чем антипсихотические средства из группы фенотиазина, бутирофенона и тиоксантена. Медикаментозное лечение поздней дискинезии малоэффективно. Обычно в таких случаях отменяют антипсихотические средства или уменьшают их дозу.  Прекращают прием средств с холиноблокирующей активностью (антидепрессантов, противопаркинсонических препаратов), если таковые комбинировались с антипсихотическими средствами.  Иногда прибегают к назначению сибазона.

Нередко наблюдаются диспепсические нарушения — потеря аппетита, тошнота. Фенотиазины вызывают раздражение кожи и слизистых оболочек. Раздражающее действие может возникать на путях введения препаратов (в вену, мышцу, энтерально). Тяжелыми осложнениями являются лейкопения и агранулоцитоз.

60. Антидепрессанты, группы ингибиторов моноамнооксидазы(МАО). Классификация. Особенности механизма действия. Показания к клиническому применению. Токсичность.

Антидепрессанты

Антидепрессантами называют вещества, применяемые при депрессиях и субдепрессиях.

Они могут быть представлены двумя основными группами.

  •  Вещества, потенцирующие действие моноаминов

Имизин           Амитриптилин

  •  Ингибиторы моноаминоксидазы

Ниаламид

Группа антидепрессантов ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО, MAOI) — биологически активные вещества, способные ингибировать фермент моноаминоксидазу. К ингибиторам моноаминооксидазы относят некоторые антидепрессанты, а также ряд природных веществ.

В настоящее время их применяют относительно редко вследствие довольно высокой токсичности.

Классификация ИМАО

По своим фармакологическим свойствам ингибиторы моноаминоксидазы делятся на обратимые и необратимые, селективные и неселективные.

  •  Селективные ИМАО ингибируют главным образом какой-либо один из типов МАО
  •  Неселективные ИМАО ингибируют оба типа  МАО
  •  Необратимые ИМАО взаимодействуют с моноаминоксидазой, образуя с ней химические связи. Фермент после этого оказывается неспособным выполнять свои функции и метаболизируется, а вместо него организмом синтезируется новый, на что обычно уходит около двух недель.
  •  Обратимые ИМАО, связываясь с активным центром фермента, образуют с ним относительно стабильный комплекс. Этот комплекс постепенно диссоциирует, высвобождая ИМАО, который далее поступает в кровь и выводится из организма, оставляя фермент неповрежденным

Неселективные необратимые ИМАО

  •  Ипрониазид
  •  Ниаламид
  •  Изокарбоксазид
  •  Фенелзин
  •  Транилципрамин


Строго говоря, относить транилципрамин к этой группе не совсем корректно, т. к. он является обратимым ингибитором, однако на диссоциацию его комплекса с ферментом и полное его выведение из организма может понадобиться до 30 дней. Кроме того, он проявляет некоторую селективность по отношению к МАО-А.

Обратимые селективные ингибиторы МАО А

  •  Моклобемид
  •  Пирлиндол (Пиразидол)
  •  Бефол
  •  Метралиндол
  •  Производные бета-карболинов

Необратимые селективные ингибиторы МАО Б

  •  Селегилин

Особенности механизма действия.

Ингибиторы МАО угнетают процесс окислительного дезаминирования норадреналина и серотонина, что приводит к накоплению их в мозговой ткани в значительных количествах. Большинство препаратов этой группы блокируют МАО необратимо. В связи с этим для восстановления МАО она должна быть синтезирована заново, что требует значительного времени (до 2 нед). Максимальное угнетение МАО происходит через несколько часов после всасывания ингибиторов МАО. Однако антидепрессивный эффект развивается через 7—14 дней. По-видимому, механизм действия рассматриваемой группы веществ связан не только с угнетением МАО, так как между этим эффектом и антидепрессивной активностью не всегда имеется параллелизм. Не исключено, что определенную роль может играть влияние этих препаратов на обмен у-аминомасляной кислоты.

Показания к клиническому применению.

Препараты ингибиторов МАО (обратимые селективные) следует принимать при депрессиях, носящих различный характер, при меланхолическом синдроме, депрессивном синдроме, астеноадинамических расстройствах. Неселективные необратимые лекарственные средства следует назначать пациентам, у которых невротические, циклотимические, инволюционные депрессии. Прием фармацевтических средств также показан при терапии хронического алкоголизма.

Необратимые селективные препараты следует назначать при терапии болезни Паркинсона.

Кроме истинных депрессий, антидепрессанты назначают при депрессивных состояниях, сопровождающих психосоматические заболевания — ишемической болезни сердца, хронических болевых синдромах, дискенизиях органов брюшной полости. Детям старше 7 лет имизин назначают при лечении функционального ночного энуреза. Эффект их при этом заболевании связан с тем, что под влиянием имизина увеличивается емкость мочевого пузыря и снижается его сократимость. Названный эффект связывают с уникальной комбинацией эффектов, вызываемых имизином, — антихолинергическим влиянием на фоне отмеченного выше потенцирования адренергического воздействия на мочевой пузырь. Терапевтический эффект развивается в течение надели, но окончательный результат можно оценить лишь на втором месяце от начала лечения. Длительность курса у разных больных неодинакова, но в среднем 3—6 месяцев, дозы и частоту приема снижают постепенно, на протяжении 3-4 недель.

Токсичность

Ингибиторы МАО обладают относительно высокой токсичностью. Это проявляется главным образом в отношении печени (могут вызывать тяжелые гепатиты). Кроме того, они возбуждают ЦНС, что является причиной бессонницы и возникающих в ряде случаев тремора и судорог. Применение этих веществ может сопровождаться гипотензией и ортостатическим коллапсом. С осторожностью следует комбинировать ингибиторы МАО с другими нейротропными средствами, так как нередко это сопровождается неблагоприятными эффектами (например, при сочетании с веществами наркотического типа действия, с адреномимстиками непрямого действия, с антидепрессантами трициклического ряда). Кроме того, на время приема ингибиторов МАО из диеты следует исключить пищевые продукты, содержащие тирамин (сыр и др.).

Лекарственная зависимость по отношению к ингибиторам МАО не развивается.

Средства, влияющие на процессы тканевого обмена.

65. Препараты гормонов поджелудочной железы. Инсулин. Влияние на обмен. Получение, методы очистки. Препараты инсулина. Дозирование. Применения. Побочные эффекты. Понятие толерантности к инсулину.

 Препараты гормонов поджелудочной железы

1. Препараты инсулина

  •  Короткого действия
  •  Действия средней продолжительности
  •  Длительного действия

2. Глюкагон

Инсулин (от лат. insula — остров) — гормон пептидной природы, образуется в бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы.

Молекула инсулина образована двумя полипептидными цепями, содержащими 51 аминокислотный остаток: A-цепь состоит из 21 аминокислотного остатка, B-цепь образована 30 аминокислотными остатками. Полипептидные цепи соединяются двумя дисульфидными мостиками через остатки цистеина, третья дисульфидная связь расположена в A-цепи.

Первичная структура инсулина у разных биологических видов несколько различается, как различается и его важность в регуляции обмена углеводов. Наиболее близким к человеческому является инсулин свиньи, который различается с ним всего одним аминокислотным остатком: в 30 положении B-цепи свиного инсулина расположен аланин, а в инсулине человека — треонин; бычий инсулин отличается тремя аминокислотными остатками.

Оказывает многогранное влияние на обмен практически во всех тканях. Основное действие инсулина заключается в снижении концентрации глюкозы в крови.

Инсулин увеличивает проницаемость плазматических мембран для глюкозы, активирует ключевые ферменты гликолиза, стимулирует образование в печени и мышцах из глюкозы гликогена, усиливает синтез жиров и белков. Кроме того, инсулин подавляет активность ферментов, расщепляющих гликоген и жиры. То есть, помимо анаболического действия, инсулин обладает также и антикатаболическим эффектом.

Нарушение секреции инсулина вследствие деструкции бета-клеток — абсолютная недостаточность инсулина — является ключевым звеном патогенеза сахарного диабета 1-го типа. Нарушение действия инсулина на ткани — относительная инсулиновая недостаточность — имеет важное место в развитии сахарного диабета 2-го типа.

Влияние инсулина на обмен.


1. Действие инсулина на обмен углеводов.

Действие инсулина на обмен глюкозы в мышечных клетках. При низком содержании инсулина в крови мышечные клетки в норме не проницаемы для глюкозы и всю необходимую энергию получают за счёт окисления жирных кислот. Увеличение концентрации инсулина, вызванное повышением уровня глюкозы в крови после приема пищи, делает мышечные клетки проницаемыми для глюкозы, через увеличение GLUT-4 (GLUT - GLUcose Transporter - переносчик для глюкозы, встроенный в мембрану клетки), которая используется затем в качестве источника энергии. Однако при очень высокой нагрузки на мышцы, например тренировка, мембраны клеток становятся проницаемыми для глюкозы и в отсутствии инсулина. В этом случае потребность работающей мышцы в глюкозе как энергетическом субстрате удовлетворяется даже при базальном уровне инсулина. Детально этот механизм ещё не изучен. Когда мышца находится в неактивном состоянии, в ней сразу после приёма пищи, т. е. при высоких концентрациях инсулина и глюкозы, тоже образуется и сохраняется небольшое количество гликогена. При острой необходимости этот гликоген опять превращается в глюкозу, которая используется мышечными клетками. Как правило, глюкоза не выделяется обратно в кровь и не играет никакой роли в регуляции уровня сахара в крови после приёма пищи.

Действие инсулина на обмен глюкозы в печени. Печень - это один из наиболее важных органов тела, запасающих глюкозу. Глюкоза может свободно диффундировать в клетки печени и выходить из них, когда её содержание в крови снижается. В клетках печени глюкоза под влиянием инсулина превращается в гликоген, и её содержание в крови снижается. Один из главных эффектов инсулина состоит в активации фермента глюкозы, катализирующей фосфорилирование глюкозы, которая поступает в клетки печени. Наконец инсулин ингибирует ферменты, расщепляющие гликоген (фосфорилазы), благодаря чему высокий уровень инсулина способствует консервации гликогена. Следует также отметить и тот факт, что инсулин ингибирует глюконеогенез (синтез глюкозы из преимущественно аминокислот) в печени.

За счёт быстрого синтеза гликогена и подавления гликогена концентрация глюкозы в крови, повышающаяся после приёма пищи, быстро возвращается к нормальному уровню. В результате устраняется основной стимул секреции инсулина, и содержание последнего в крови также нормализуется.

Когда организму требуется энергия в промежутках между приёмами пищи, гликоген опять превращается в глюкозу. Концентрация инсулина в крови в этот период очень мала, поэтому фосфорилаз находится в активном состоянии и превращает гликоген в глюкозо - фосфат, который деформируется глюкозфосфатазой. Образующаяся при этом глюкоза может свободно выходить из клетки путём диффузии. Таким образом поддерживается постоянный уровень глюкозы в крови между приёмами пищи. При нормальном питании около 60% глюкозы, потребляемой человеком с пищей, временно запасается в печени, с тем, чтобы быстро высвобождаться за счёт расщепления гликогена.

Обмен глюкозы в нервных клетках. Клетки ЦНС свою довольно высокую потребность в энергии почти целиком покрывают за счёт глюкозы, причём её потребление не зависит от инсулина. Он не влияет на проницаемость мембран для глюкозы и не активирует ферментные системы этих клеток. Тот факт, что ЦНС получает необходимую ей энергию только за счёт окисления глюкозы, позволяет понять, почему снижение концентрации последней в крови ниже критического уровня (0,5-0,2 г/л) может привести к гипогликемии с помутнением сознания или даже комой. Большинство других клеток тела отвечает на инсулин подобно мышечным клеткам. Важно отметить ещё и следующий факт. В клетках инсулин чувствительных тканей инсулин стимулирует протекание реакций пентозофосфатного пути, что в конечном итоге способствует пролиферации (росту и размножению) клеток.

2. Действие инсулина на белковый обмен.

Получаемые с пищей белки расщепляются до аминокислот, которые служат затем субстратом для синтеза собственных белков тела. Этот процесс протекает оптимально только при условии действия инсулина. Инсулин обеспечивает активный транспорт в клетки многих, хотя и не всех, аминокислот. Сходным действием обладает гормон роста, но он активирует поглощение других групп аминокислот. Повышение концентрации аминокислот в клетках после приёма пищи приводит к стимуляции синтеза белка на рибосомах. Инсулин стимулирует синтез белка и косвенным путём, повышая скорость транскрипции ДНК в ядре и тем самым образование РНК. В сумме все эти эффекты инсулина способствуют синтезу белка. В последнее время также установлен его антикатаболический эффект. Соответственно отсутствие инсулина даёт противоположный эффект и приводит к истощению белковых ресурсов организма. В этом случае аминокислоты используются либо непосредственно в качестве энергетического субстрата, либо в процессе глюконеогенеза. Поскольку для синтеза белка инсулин имеет почти такое же важное значение, как гормон роста, человек может нормально расти только при оптимальном соотношении обоих гормонов.

3.
Действие инсулина на жировой обмен.

Печень может запасать под действием инсулина лишь ограниченное количество гликогена. Излишки поступившей в печень глюкозы подвергаются фосфорилированию и таким путём удерживаются в клетке, но затем превращаются не в гликоген, а в жир. Это превращение в жир также является результатом прямого действия инсулина, а образующиеся при этом жирные кислоты транспортируются кровью в жировую ткань, где они поглащаются клетками, в которых и хранятся. В крови жиры находятся в составе липопротеинов, играющих важную роль в развитии атеросклероза и связанного с ним риска эмболии и инфаркта.

Действие инсулина клетки жировой ткани в принципе сходно с его действием на клетки печени, однако в печени образование жирных кислот идёт более интенсивно, поэтому они переносятся из неё в жировую ткань описанным выше путём. В клетках жирные кислоты хранятся в форме триглицеридов.

Под действием инсулина распад триглицеридов в жировой ткани снижается, за счёт ингибирования гормон-чувствительной липазы. Также инсулин активирует синтез жирных кислот жировыми клетками и участвует в обеспечении их глицеролом, необходимым для синтеза триглицеридов. Всё это в конечном итоге способствует накоплению жира.

Описанное выше действие инсулина на жировой обмен обратимо, и при низкой его концентрации триглицериды опять расщепляются на глицерол и жирные кислоты. Связано это с тем, что инсулин ингибирует чувствительную к гормонам липазу и при снижении его концентрации липолиз активируется. Свободные жирные кислоты, образующиеся при гидролизе триглицеридов, поступают одновременно в кровь и используются в качестве источника энергии в других тканях. Окисление свободных жирных кислот возможно во всех клетках тела, кроме нервных. Большая часть жирных кислот, освобождающихся при недостатке инсулина из жировых депо, опять поглощается печенью. Клетки печени способны синтезировать триглицериды даже в отсутствии инсулина, поэтому при его недостатке освобождающиеся из депо жирные кислоты накапливаются в печени в виде триглицеридов. Именно по этой причине у больных с дефицитом инсулина, т. е. при сахарном диабете, несмотря на общее похудание, развивается ожирение печени.

Получение и методы очистки инсулина.

Инсулин человека можно производить четырьмя способами:

  1.  полным химическим синтезом;
  2.  экстракцией из поджелудочных желез человека (оба этих способа не подходят из-за неэкономичности: недостаточной разработанности первого способа и недостатка сырья для массового производства вторым способом);
  3.  полусинтетическим методом с помощью ферментно-химической замены в положении 30 В-цепи аминокислоты аланина в свином инсулине на треонин;
  4.  биосинтетическим способом по генноинженерной технологии.

Два последних метода позволяют получить человеческий инсулин высокой степени очистки.

В настоящее время инсулин человека, в основном, получают двумя способами: модификацией свиного инсулина синтетико-ферментативным методом и генно-инженерным способом.

Инсулин оказался первым белком, полученным для коммерческих целей с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Существует два основных подхода для получения генно-инженерного инсулина человека.

В первом случае осуществляют раздельное (разные штаммы-продуценты) получение обеих цепей с последующим фолдингом молекулы (образование дисульфидных мостиков) и разделением изоформ.

Во втором - получение в виде предшественника (проинсулина) с последующим ферментативным расщеплением трипсином и карбоксипептидазой В до активной формы гормона. Наиболее предпочтительным в настоящее время является получение инсулина в виде предшественника, обеспечивающее правильность замыкания дисульфидных мостиков (в случае раздельного получения цепей проводят последовательные циклы денатурации, разделения изоформ и ренатурации).

При обоих подходах возможно как индивидуальное получение исходных компонентов (А- и В-цепи или проинсулин), так и в составе гибридных белков. Помимо А- и В-цепи или проинсулина, в составе гибридных белков могут присутствовать:

- белок носитель, обеспечивающий транспортировку гибридного белка в периплазматическое пространство клетки или культуральную среду;

- аффинный компонент, существенно облегчающий выделение гибридного белка.

При этом оба эти компонента могут одновременно присутствовать в составе гибридного белка. Кроме этого, при создании гибридных белков может использоваться принцип мультимерности, (то есть, в гибридном белке присутствует несколько копий целевого полипептида), позволяющий существенно повысить выход целевого продукта.

В Великобритании с помощью E.coli синтезированы обе цепи человеческого инсулина, которые затем были соединены в молекулу биологически активного гормона. Чтобы одноклеточный организм мог синтезировать на своих рибосомах молекулы инсулина, необходимо снабдить его нужной программой, то есть ввести ему ген гормона.

Химическим способом получают ген, программирующий биосинтез предшественника инсулина или два гена, программирующие в отдельности биосинтез цепей А и В инсулина.

Следующий этап – включение гена предшественника инсулина (или гены цепей порознь) в геном E.coli – особого штамма кишечной палочки, выращенного в лабораторных условиях. Эту задачу выполняет генная инженерия.

Из E.coli вычленяют плазмиду соответствующей рестриктазой. синтетический ген встраивается в плазмиду (клонированием с функционально активной С-концевой частью β-галактозидазы E.coli). В результате E.coli приобретает способность синтезировать белковую цепь, состоящую из галактозидазы и инсулина. Синтезированные полипептиды отщепляют от фермента химическим путем, затем проводят и очистку. В бактериях синезируется около100000 молекул инсулина на бактериальную клетку.

Природа гормонального вещества, продуцируемого E.coli, обусловлена тем, какой ген встраивается в геном одноклеточного организма. Если клонирован ген предшественника инсулина, бактерия синтезирует предшественник инсулина, который подвергается затем обработке рестриктазами для отщепления препитида с вычленением С-пептида, вследствие чего получается биологически активный инсулин.

Для получения очищенного инсулина человека выделенный из биомассы гибридный белок подвергают химко-ферментативной трансформации и соответствующей хроматографической очистке (фпрнтальной, гельпроникающей, анионообменной).

В Институте РАН получен рекомбинантный инсулин с использованием генно-инженерных штаммов E.coli. из выращенной биомассы выделяется предшественник, гибридный белок, экспрессируемый в количестве 40% от всего клеточного белка, содержащий препроинсулин. Превращение его в инсулин in vitroосуществляется в той же последовательности, что и in vivо – отщепляется лидирующий полипептид, препроинсулин превращается в инсулин через стадии окислительного сульфитолиза с последующим восстановительным замыканием трех дисульфидных связей и ферментативным вычленением связывающего С-пептида. После ряда хромотографических очисток, включающих ионообменные, гелевые и ВЭЖХ, получают человеческий инсулин высокой чистоты и природной активности.

Можно использовать штамм со встроенной в плазмиду нуклеотидной последовательностью, экспрессирующей гибридный белок, который состоит из линейного проинсулина и присоединенного к его N-концу через остаток метионина фрагмента белка А Staphylococcus aureus.

Культивирование насыщенной биомассы клеток рекомбинантного штамма обеспечивает начало производства гибридного белка, выделение и последовательная трансформация которого in tube приводят к инсулину.

Возможен и другой путь: получается в бактериальной системе экспрессии слитой рекомбинантный белок, состоящий из проинсулина человека и присоединенного к нему через остаток метионина полигистидинового "хвоста". Его выделяют, используя хелатную хроматографию на колонках с Ni-агарозой из телец включения и расщепляли бромцианом.

Выделенный белок является S-сульфонированным. Картирование и масс-спектрометрический анализ полученного проинсулина, очищенного ионнообменной хроматографией на анионите и ОФ (обращеннофазовой) ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографией), показывают наличие дисульфидных мостиков, соответствующих дисульфидным мостикам нативного проинсулина человека.

В последнее время пристальное внимание уделяется упрощению процедуры получения рекомбинантного инсулина методами генной инженерии. Так, например, можно получить слитой белок, состоящий из лидерного пептида интерлейкина 2 присоединенного к N-концу проинсулина, через остаток лизина. Белок эффективно экспрессируется и локализуется в тельцах включения. После выделения белок расщепляется трипсином с получением инсулина и С-пептида.

Полученные инсулин и С-пептид очищались ОФ ВЭЖХ. При создании слитых конструкций весьма существенным является соотношение масс белка носителя и целевого полипептида. С-пептиды соединяются по принципу "голова-хвост" с помощью аминокислотных спейсеров, несущих сайт рестрикции Sfi I и два остатка аргинина в начале и в конце спейсера для последующего расщепления белка трипсином. ВЭЖХ продуктов расщепления показывает, что отщепление С-пептида проходит количественно, а это позволяет использовать способ мультимерных синтетических генов для получения целевых полипептидов в промышленном масштабе.

Препараты инсулина.

  •  Инсулин для инъекций (эффект до  4 – 6ч)
  •  Протамин-цинк-инсулин (пролонгированного действия эффект до 24 – 40 ч)
  •  Суспензия цинк-инсулина аморфного (эффект до 10 – 12ч)
  •  Суспензия цинк-инсулина кристаллического (эффект до 30 – 36ч)

Дозирование. Дозируют инсулин в единицах действия. Существую несколько режимов дозирования.

Введение продленного инсулина 1 раз в сутки. Эта схема иногда применяется у больных диабетом 2 типа, в комбинации с приемом таблетированных сахароснижающих препаратов. Но такое введение инсулина было бы неверным при 1- м типе диабета (инсулинозависимом).

На рисунке 1 показано что продленный инсулин, введенный в 7 утра, начинает действовать лишь спустя 2 часа и после завтрака сахар крови сильно повышается, возрастает он и после ужина, т.к. действие инсулина к вечеру начинает ослабевать и уж тем более его не «хватает» до утра. До и после обеда инсулин в крови действует активно, что может вызвать гипогликемию, если обед был не слишком богат углеводами (кашей или картофелем). Этот пример ясно показывает, что однократное введение инсулина продленного действия недостаточно для нормализации сахара крови в течение дня.

Рис. 1. Концентрация инсулина при введении 1 раз в сутки.

Введения инсулина продленного действия 2 раза в сутки.

Рис. 2. Концентрация инсулина при введении 2 раза в сутки.

Такая схема подойдет людям, у которых режим работы позволяет иметь завтрак, обед и ужин в строго определенные часы, а ритм жизни спокоен и размерен.

Базис-болюсный режим. Это так называемая интенсифицированная инсулинотерапия, позволяющая иметь более свободный образ жизни, при котором не так жестко устанавливается режим приема пищи. При этом инсулин необходимо вводить три и более раза в сутки.

Перед тремя основными приемами пищи, за 15—30 минут, вводится инсулин короткого действия, а инъекция небольшого количества продленного инсулина (фонового, базального) делается на ночь, либо дважды — утром и вечером.

Рис. 3. Концентрация инсулина при базис-болюсном режиме.

Применение.

  •  Сахарный диабет 1-го типа
  •  Кетоацидоз, диабетическая гиперосмолярная, гиперлакцидемическая комы.
  •  Беременность и роды при сахарном диабете.
  •  Значительная декомпенсация сахарного диабета 2-го типа.
  •  Отсутствие эффекта от лечения другими способами сахарного диабета 2-го типа.
  •  Значительное снижение массы тела при сахарном диабете.
  •  Диабетическая нефропатия.

Побочные эффекты

  •  Гипогликемия.
  •  Аллергия к инсулину и инсулинорезистентность.
  •  Липоатрофия и липогипертрофия
  •  Инсулиновый отек
  •  Диабетический кетоацидоз и другие клинические ситуации

Понятие толерантности к инсулину.

Инсулинорезистентность представляет собой нарушение метаболического ответа на эндогенный или экзогенный инсулин. Данное состояние приводит к повышенной концентрации инсулина в плазме крови по сравнению с физиологическими значениями для имеющейся концентрации глюкозы. Данное понятие применимо ко всем физиологическим эффектам инсулина, его влиянию на белковый, жировой обмен, состояние эндотелия сосудов. Резистентность может развиться как к одному из эффектов инсулина независимо от других, так и комплексно.

Клинический синдром инсулинорезистентности (синдром X) — это сочетание резистентности к инсулин-зависимому захвату глюкозы, ожирения, дислипидемии, нарушенной толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2 типа.

75. Лекарственные препараты жирорастворимых витаминов, общность их биологических свойств. Ретинол, его формы. Суточная потребность. Фармакодинамика и фармакокинетика. Показания к применению. Гипервитаминоз А, симптоматика, меры помощи.

Лекарственные препараты жирорастворимых витаминов

Буквенное

значение

Название

и синонимы

Лекарственные

препараты

A

Ретинол (аксерофтол, антиксерофтальмический витамин)

Ретинола ацетат (пальмитат)

D2

Эргокальциферол (антирахитический витамин)

Рыбий жир

D3

Холекальциферол (антирахитический витамин)

Эргокальциферол

E

Токоферол (антистерильный витамин)

Рыбий жир

K1

Филлохинон (антигеморрагический витамин)

Витами К1

Токоферола ацетат

K2

Меланхинон (антигеморрагический витамин, фарнохинон)

Ретино́л (истинный витамин A, транс-9,13-Диметил-7-(1,1,5-триметилциклогексен-5-ил-6)-нонатетраен-7,9,11,13-ол) — жирорастворимый витамин, антиоксидант. В чистом виде нестабилен, встречается как в растительных продуктах, так и в животных источниках. Поэтому производится и используется в виде ретинола ацетата и ретинола пальмитата. В организме синтезируется из бета-каротина. Необходим для зрения и роста костей, здоровья кожи и волос, нормальной работы иммунной системы и т.д.

Формы. Существует две формы этого витамина: это готовый витамин А (ретинол) и провитамин А (каротин), который в организме человека превращается в витамин A, поэтому его можно считать растительной формой витамина A.При недостатке витамина А на коже образуются трещины , секутся волосы и слоятся ногти. Витамин A имеет бледно-желтый цвет, который образуется из красного растительного пигмента бета-каротина.

Близкие по структуре соединения:

  •  ретинол (витамин А-спирт, аксерофтол, антиксерофтальмический);
  •  дероретинол;
  •  ретиналь (ретинен, витамин А-альдегид);
  •  ретиноевая кислота или рутинол (витамин А-уксусная кислота);
  •  пространственные изомеры.

Суточная потребность.

Рекомендуемой суточной дозой витамина А является:

  •  900 мкг (3000 ME) для взрослых (для беременных больше на 100 мкг, для кормящих — на 400 мкг);
  •  400—1000 мкг для детей, в зависимости от возраста и пола;
  •  При заболеваниях, связанных с недостаточностью ретинола, дозировка может быть увеличена до верхнего допустимого уровня потребления — 3000 мкг.

Вышеприведенные дозировки относятся исключительно к ретиноидной форме витамина А. Каротиноидная форма не столь токсична.

Таблица суточной нормы потребления ретинола (витамина A)

Пол

Возраст

Нормы потребления ретинол

(витамина A), мкг/сутки

Младенцы

до 6 месяцев

400

Младенцы

7—12 месяцев

500

Дети

1—3 года

300

Дети

4—8 лет

400

Дети

9—13 лет

600

Мужчины

14 лет и старше

900

Женщины

14 лет и старше

700

Фармакодинамика и фармакокинетика.

Фармакодинамика. Существует три основных гипотезы относительно механизма действия ретинола: 1) генетическая, 2) мембранная, 3) гликопротеиновая. Большое количество разных физиологических эффектов, присущих ретинолу, дают возможность понять множественность биохимических механизмов действия витамина. Соответственно этой концепции биохимические эффекты ретинола в значительной мере реализуются на уровне клеточных мембран и связаны как с его непосредственным взаимодействием с белково-липидными комплексами мембран, так и с влиянием на метаболизм мембранных фосфолипидов и гликопротеинов. Важную роль играют антиоксидантные свойства (участие ретинола в регуляции пероксидного окисления липидов). Ретиноиды влияют на функции организма, которые принято делить на две группы: зрительную и системную, под которой понимают функции, связанные с потребностью ретинола для роста, репродукции, дифференциации эпителия, поддержание иммунологического состояния.

Влияние ретинола на процессы фоторецепции связано с его участием в построении фоточувствительного пигмента родопсина (зрительного пурпура), который содержится в палочковых (светочувствительных) клетках сетчатки и непосредственно воспринимает зрительные раздражения. Родопсин образуется преимущественно в темноте из ретиналя (альдегидной формы витамина) и белка опсина, что повышает остроту зрения при плохом освещении. На свету родопсин распадается на белок и ретиналь. При дефиците ретинола нарушается образование родопсина и восприятие света, развивается гемералопия ("куриная слепота"). Одним из ранних и классических симптомов дефицита ретинола является задержка роста, поскольку он оказывает выраженное влияние на костную ткань, метаболизм белков и нуклеиновых кислот. Ретинол повышает содержание и способствует фиксации гликогена в мышцах, сердце и печени, а также превращению пирувата и регулирует обмен фосфолипидов.

Ретинол стимулирует пролиферацию клеток, эпителизацию и предотвращает избыточное ороговение эпителия. При его недостаточности кожа становится сухой, появляются папулезная сыпь, шелушение, развивается сухость роговицы (ксерофтальмия), наблюдается поражение верхних дыхательных путей, пищеварительного канала, мочеполовой системы

Фармакокинетика. Витамин А быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Всасывание ретинола пальмитата A снижается при малой активности липазы поджелудочной железы (первые 6 мес жизни ребенка). Закупорка желчных путей и заболевания печени уменьшают всасывание витамина А, вероятно, из-за ферментативной несостоятельности тонкой кишки. После приема внутрь максимальная концентрация ретинола в крови наблюдается через 4 ч. Он депонируется в клетках Купфера и после насыщения печени высвобождается небольшими порциями в плазму. Транспорт ретинола обеспечивают специфические глобулины или преальбумины, которые предохраняют его от фильтрации в почечных клубочках. При гипопротеинемии возрастают потери ретинола с мочой и нарушается его транспорт из кишечника в ткани. Ретинол метаболизируется в тканях с превращением в двуокись углерода и жирные кислоты, а также в водорастворимые метаболиты. В норме в моче человека витамин А не содержится.

Показания к применению офтальмологическая практика (кератит, ксерофтальмия, нарушение тем-новой адаптации), заболевания кожи (дискератоз), воспаление дыхательных путей, пищеварительного канала, ожоги, отморожение, трофические язвы и другие раны, которые не эпителизируются. Терапевтические дозы — от 10 до 100 ООО ЕД.

Гипервитаминоз А - заболевание, связанное с повышением количества в организме витамина А (ретинола), характеризируется поражением костей, сухожилий, суставов и хрящей. Развивается в следствие длительного применения витамина А или употреблении значительного количества продуктов, содержащих этот витамин (печень, морковь, молочные продукты).

Симптомы гипервитаминоза А:

  •  головная боль,
  •  тошнота,
  •  рвота,
  •  выпадение волос,
  •  ломкость костей,
  •  двоение в глазах,
  •  сухость кожи,
  •  понос,
  •  шелушение кожи,
  •  зуд,
  •  шершавость кожи,
  •  возникновение язв на коже,
  •  опухание,
  •  увеличение печени,
  •  ухудшение зрения,
  •  боли в костях,
  •  боли в суставах.

Осложнениями гипервитаминоза А могут быть остеопороз, изменение в костях и суставах. Данное заболевание может привести к инвалидности.

Профилактика гипервитаминоза А заключается в том, что следует принимать витамин А только после консультации у врача. Особенно это касается беременных, так как передозировка ретинолом может плохо отразится на плоде.

80. Противоаллергические средства. Определение. Классификация. Глюкокортикостероиды, классификация. Механизм противоаллергического действия. Основные фармакологические эффекты. Показания и противопоказания к применению. Побочные эффекты.

Противоаллергические средства.

Проявлением патологической гипериммунной реакции является аллергия, которая реализуется в виде двух типов реакций: немедленных и замедленных. В развитии аллергий немедленного типа основное значение имеет повреждение гуморального иммунитета (высвобождение из базофилов и тучных клеток медиаторов аллергии, изменяющих функции органов и тканей). Клинически этот тип реакции проявляется крапивницей, отеком Квинке, сенной лихорадкой, бронхиальной астмой, анафилактическим шоком и др. Для лечения этого типа реакций применяются следующие лекарственные средства:

  •   глюкокортикоиды, подавляющие развитие всех трех фаз течения гипериммунных реакций немедленного типа;
  •   стабилизаторы мембран тучных клеток, которые снижают выброс содержимого из гранул тучных клеток, ограничивая тем самым развитие патофизиологической фазы аллергии;
  •   антигистаминные средства (блокаторы Hj-гистаминовых рецепторов конкурентного типа действия), уменьшающие реакцию организма на гистамин.

В клинической практике для лечения аллергических заболеваний немедленного типа широко используется активная специфическая подавляющая иммунотерапия, в основе которой лежит постепенное введение в возрастающих дозах аллергена или смеси аллергенов. Гипосенсибилизирующий эффект от такой терапии складывается из выработки у больных блокирующих антител класса JgG, а также стимуляции клеток-супрессоров. Ведущая роль в развитии аллергических реакций замедленного типа принадлежит клеточному иммунитету, реализуемому посредством Т-лимфоцитов. Наиболее частыми проявлениями аллергических реакций этого типа являются: тяжелые экзо- и аутоаллергические заболевания, реакция отторжения трансплантата и др. Препараты, применяемые при этих состояниях (цитостатики, глюкокортикоидные препараты, нестероидные противовоспалительные средства, препараты базисной терапии коллагенозов и др.), угнетают реакции иммунных клеток, пролиферацию лимфоцитов, синтез антител, а также уменьшают повреждение тканей.

Глюкокортикостероиды – это синтетические препараты (аналоги эндогенных гормонов, продуцируемых корой надпочечников), которые оказывают противовоспалительное, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действия.

Классификация

По продолжительности действия выделяют:

  •  Глюкокортикостероиды короткого действия (гидрокортизон).
  •  Глюкокортикостероиды средней продолжительности действия (метилпреднизолон, преднизолон).
  •  Глюкокортикостероиды длительного действия (бетаметазон, дексаметазон, триамцинолона ацетонид).

Механизм противоаллергического действия.

Глюкокортикостероиды путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют с внутриклеточными стероидными рецепторами.

Неактивные глюкокортикостероидные рецепторы представляют собой гетероолигомерные комплексы, в состав которых, кроме самого рецептора, входят белки теплового шока, различные виды РНК и другие структуры.

С-окончание стероидных рецепторов связано с крупным белковым комплексом, включающим две субъединицы белка hsp90. После взаимодействия глюкокортикостероида с рецептором, hsp90 отщепляется, и образовавшийся комплекс «гормон-рецептор» перемещается в ядро, где воздействует на определенные участки ДНК.

Комплексы «гормон-рецептор» взаимодействуют также с различными факторами транскрипции или ядерными факторами. Ядерные факторы (например, активированный белок фактора транскрипции) являются естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеинов.

Стимулируя стероидные рецепторы, глюкокортикостероиды индуцируют синтез особого класса белков – липокортинов, в том числе липомодулин, который угнетает активность фосфолипазы А .

Основные фармакологические эффекты.

Глюкокортикостероиды за счет многостороннего влияния на обмен веществ опосредуют адаптацию организма к стрессорным воздействиям со стороны внешней среды.

Глюкокортикостероиды оказывают противовоспалительное, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действия.

Противовоспалительный эффект глюкокортикостероидов обусловлен стабилизацией мембран клеток, подавлением активности фосфолипазы А и гиалуронидазы, торможением высвобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран (с уменьшением уровней продуктов ее метаболизма – простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов), а также угнетением процессов дегрануляции тучных клеток (с высвобождением гистамина, серотонина, брадикинина), синтеза фактора активации тромбоцитов и пролиферации соединительной ткани.

Иммунодепрессивная активность глюкокортикостероидов является суммарным результатом подавления различных этапов иммуногенеза: миграции стволовых клеток и В-лимфоцитов, взаимодействия Т- и В-лимфоцитов.

Противошоковое и антитоксическое действие глюкокортикостероидов объясняется в основном повышением АД (за счет увеличения концентрации циркулирующих в крови катехоламинов, восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также сужения сосудов), снижением проницаемости сосудов и активацией ферментов печени, участвующих в биотрансформации эндо- и ксенобиотиков.

Глюкокортикостероиды активируют печеночный глюконеогенез и усиливают катаболизм белков, стимулируя тем самым высвобождение аминокислот – субстратов глюконеогенеза из периферических тканей. Эти процессы приводят к развитию гипергликемии.

Глюкокортикостероиды усиливают липолитическое действие катехоламинов и гормона роста, а также снижают потребление и утилизацию глюкозы жировой тканью. Избыточное количество глюкокортикостероидов приводит к стимуляции липолиза в одних частях тела (конечностях) и липогенеза в других (на лице и туловище), а также к возрастанию уровня свободных жирных кислот в плазме.

Глюкокортикостероиды оказывают анаболическое действие на обмен белков в печени и катаболическое – на обмен белков в мышцах, жировой и лимфоидной тканях, коже, костях. Они тормозят рост и деление фибробластов, образование коллагена.

В системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники глюкокортикостероиды подавляют образование кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона.

Биологические эффекты глюкокортикостероидов сохраняются длительно.

Показания

Показания к применению системных глюкокортикостероидов:

  •  острые аллергические реакции тяжелого течения — крапивница, отек Квинке, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), лекарственная экзантема, АШ;
  •  дерматит (с поражением большой поверхности кожи), в том числе контактный, атопический дерматит, эксфолиативный дерматит, полиморфная буллезная эритема;
  •  астматический статус, БА тяжелого течения, бронхооб- структивный синдром;
  •  сывороточная болезнь, аллергические реакции на пищевые и лекарственные вещества;
  •  аллергические и воспалительные заболевания глаз;
  •  синдром Леффлера (при неэффективности других способов лечения);
  •  вторичная тромбоцитопения взрослых, в том числе лекарственная;
  •  гемолитическая анемия (приобретенная аутоиммунная, в том числе лекарственная);
  •  поллинозы тяжелого течения.

Показания к применению ингаляционных глюкокортикостероидов:

  •  БА среднетяжелого и тяжелого течения, в том числе ее длительное базисное лечение, глюкокортикоид-зависимая форма БА;
  •  профилактика обострений БА и лечение ее в случае неэффективности кромоглиновых препаратов и недокромила натрия;
  •  хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), включая хронический бронхит и эмфизему, при тяжелой форме заболевания с выраженным воспалительным компонентом, когда имеются показания для назначения глюкокортикоидов. Больным с хроническим обструктивным бронхитом можно при необходимости проводить вспомогательное лечение системными глюкокортикоидами (коротким курсом), антибиотиками (при инфекции), бронходилататорами (при бронхоспазме), муколитическими средствами (при отделении большого количества мокроты).

Показания для назальных форм глюкокортикостероидов:

  •  лечение сезонного и круглогодичного АР среднетяжелого и тяжелого течения у взрослых и детей;
  •  профилактика сезонного АР среднетяжелого и тяжелого течения за 2-3 нед до начала цветения причинно-значимых аллергенных растений;
  •  полипоз носа у взрослых и детей;
  •  обострение хронических синуситов у взрослых и детей с 12 лет (в составе комплексной антибактериальной терапии).
  •  Показания для конъюнктивальных форм глюкокортикоидов:
  •  АК;
  •  аллергический блефарит;
  •  аллергический дерматит век.
  •  

Показания для наружных форм глюкокортикоидов — выраженность воспалительной реакции кожи, наличие сильного зуда, неэффективность лечения или непереносимость препаратов, не содержащих глюкокортикоиды. Наружные глюкокортикоиды применяют при:

  •  атопическом дерматите;
  •  нейродермите;
  •  экземе (атопической, детской, дискоидной, контактной, дисгидротической, микробной, себорейной);
  •  простом контактном дерматите и АКД;
  •  генерализованной эритродермии (в составе комплексного лечения);
  •  эксфолиативном дерматите;
  •  почесухе.

Противопоказания к применению.

Глюкокортикостероиды назначаются с осторожностью в следующих клинических ситуациях:

  •  Болезнь Иценко-Кушинга.
  •  Сахарный диабет.
  •  Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки.
  •  Тромбоэмболия.
  •  Артериальная гипертензия.
  •  Почечная недостаточность тяжелой степени.
  •  Психические заболевания с продуктивной симптоматикой.
  •  Системные микозы.
  •  Герпетическая инфекция.
  •  Туберкулез (активная форма).
  •  Сифилис.
  •  Период вакцинации.
  •  Гнойные инфекции.
  •  Вирусные или грибковые заболевания глаз.
  •  Заболевания роговицы, сочетающиеся с дефектами эпителия.
  •  Глаукома.
  •  Период лактации.

Интраназальное введение глюкокортикоидов противопоказано в следующих случаях:

  •  Гиперчувствительность.
  •  Геморрагический диатез.
  •  Повторные носовые кровотечения в анамнезе.

Побочные эффекты.

Системные побочные эффекты глюкокортикостероидов: 

  •  Со стороны ЦНС:
    •  Повышенная нервная возбудимость.
    •  Бессонница.
    •  Эйфория.
    •  Депрессия.
    •  Психозы.
  •  Со стороны сердечно-сосудистой системы:
    •  Миокардиодистрофия.
    •  Повышение АД.
    •  Тромбозы глубоких вен.
    •  Тромбоэмболии.
  •  Со стороны пищеварительной системы:
    •  Стероидные язвы желудка и кишечника.
    •  Кровотечения из ЖКТ.
    •  Панкреатит.
    •  Жировая дистрофия печени.
  •  Со стороны органов чувств:
    •  Задняя субкапсулярная катаракта.
    •  Глаукома.
  •  Со стороны эндокринной системы:
    •  Угнетение функции и атрофия коры надпочечников.
    •  Сахарный диабет.
    •  Ожирение.
    •  Синдром Кушинга.
  •  Со стороны кожных покровов:
    •  Истончение кожи.
    •  Стрии.
    •  Алопеция.
  •  Со стороны костно-мышечной системы:
    •  Остеопороз.
    •  Переломы и асептические некрозы костей.
    •  Задержка роста у детей.
    •  Миопатия.
    •  Гипотрофия мышц.
  •  Со стороны репродуктивной системы:
    •  Нарушения менструального цикла.
    •  Нарушения сексуальных функций.
    •  Задержка полового развития.
    •  Гирсутизм.
  •  Со стороны лабораторных показателей:
    •  Гипокалиемия.
    •  Гипергликемия.
    •  Гиперлипидемия.
    •  Гиперхолестеринемия.
    •  Нейтрофильный лейкоцитоз.
  •  Прочие:
    •  Задержка натрия и воды.
    •  Отеки.
    •  Обострения хронических инфекционно-воспалительных процессов.

Местные побочные эффекты. 

Ингаляционных глюкокортикостероидов:

  •  Кандидоз полости рта и глотки.
  •  Дисфония.
  •  Кашель.

Интраназальных глюкокортикостероидов:

  •  Зуд в носу.
  •  Чихание.
  •  Сухость и жжение слизистой носа и глотки.
  •  Носовые кровотечения.
  •  Перфорация носовой перегородки.

Тесты.

№ вопроса

Правильный вариант ответа

91

1

93

2

101

4,6,7

103

4

111

1,4,7,8

121

1,4,5

131

2

141

1,5

151

7

161

2,3

Врачебная рецептура.

1.  Rp.: Sol. Novocaini 2% - 5ml

     D.t.d № 6 in amp.

            S. Вводить по 5 мл в/м 1 раз в 2 дня

3.  Rp.: Sol. Pilocarpini hydrochloridi 1% - 5ml

       D.S. глазные капли, по 1 капле 2 раза в день

7.  Rp.: Sol. Atropini sulfatis 0,1% - 1ml

      D.t.d № 6 in amp.

            S. Вводить по 0,5 – 1 мл подкожно 1- 2 раза в день

11. Rp.: Sol. Camforae oleosae 20% - 2ml

      D.t.d № 6 in amp.

             S. Вводить по 2 мл подкожно

13. Rp.: Tab. Difenini №10

      D.S. По 1 таблетке 2 – 4 раза в день

17. Rp.: Sol. Phentanili 0,005% - 1ml

      D.t.d № 6 in amp.

             S. Вводить по 1 мл подкожно 1- 2 раза в день

21. Rp.: Sir. Paracetamoli 2,4% - 100ml

      D. S. По 1 чайной ложке 4 раза в день

23. Rp.: Galaperidoli 0,05

      D.t.d № 20 in tab.

             S. Принимать по 1 т. 3 раза в день

Список использованной литературы

1.  Харкевич Д. А. Фармакология: Учебник.—4-е изд., перераб. и доп.— М.: Медицина, 1993.— 544 с.: ил.

2.  Маркова И. В. Михайлов И.Б. Неженцев М.В. Фармакология: Учебник.—изд..— С.П.: Фолиант, 2001.— 416 с.: ил.

3. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Учебник.—3-е изд.перераб. и доп.— М.: Гэотар Медиа, 2006.— 41 с.: ил.

4. Крыжановский С. А. Фармакология: Учебник.—Т.1..— М.: Издательский центра «Академия», 2007.— 496 с.: ил.

5. Крыжановский С. А. Фармакология: Учебник.—Т.2..— М.: Издательский центра «Академия», 2007.— 490 с.: ил.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

22. Основные направления развития русской литературы в 1950-1990-х годах 37.82 KB
  Несмотря на цензуру, советский читатель продолжал желать читать, литература не могла померкнуть или прогнуться под требования властей. И даже грубые действия, вроде высылки или лишение свободы за свободу слова, не убивало в русских авторах желание писать.
23. Фольклор юкагиров 45.5 KB
  Для фольклора многих народов, особенно для малочисленных народов Сибири и Дальнего Востока, издания образцов традиционного фольклора в рамках данной серии становятся заметным событием, поскольку подготовленные тома представляют собой наиболее полные издания фольклора данного этноса.
24. Метамофогенные и метаморфизованные месторождения 50 KB
  Метамофогенные и метаморфические месторождения различаются следующим образом. В первых перенос металлов происходит на многие сотни метров и километры, во вторых перераспределение металлов происходит в пределах ранее образованных рудных тел.
25. Гипабиссальные породы. Габбро и полнокристалические вулканические породы 56.5 KB
  В телах глубинного становления породы интрузивного облика полнокристаллические, а в эффузивах стекловатые, скрытокристаллические. Класс плутонических и вулканических пород, их химические и минералогические характеристики.
26. Анализ общества с ограниченной ответственностью ООО Башкирский кирпич 80.32 KB
  К основной производственно-технической базе предприятия относятся цеха и участки в которых производится ремонт, техническое обслуживание и восстановление узлов и агрегатов подвижного состава предприятия. В ООО Башкирский кирпич имеются следующие цеха и участки:
27. Дослідження теоретичної та практиченої бази ТОВ Універсалпродукт 324.5 KB
  Характеристика організаційно-економічної діяльності ТОВ Універсалпродукт, загальна характеристика та напрямки діяльності. Оцінка маркетингової діяльності ТОВ Універсалпродукт, оцінка факторів макросередовища підприємства.
28. Философия сознания. Сознание как объект науки и высшая форма отражения 21.06 KB
  Сознание как объект науки и высшая форма отражения, определение сущности сознания. Психология, социология, кибернетика, логика и этология как связующие элементы изучения сознания. Эволюция разных форм биологического отражения, синтез материального и идеального.
29. Экономика городского строительства и хозяйства 98.4 KB
  Оценка экономической эффективности предприятий ЖКХ, анализ эффективности инвестиций в разработку и реализацию проекта. Действующая нормативная база: ГЭСНы, ФЕРы, ТЕРы, оценка экономической эффективности предприятий.
30. Основні поняття міжнародного ринку 154.5 KB
  Міжнародний ринок є найбільш затратним та найбільш привабливим для інвестування, головні показники щодо аналізу законодавчої бази країни, на ринок якої планується вихід. Практична значимість теорії життєвого циклу товару в міжнародного маркетингу.