95497

Разработка состава, технологии и норм качества спрея противовоспалительного действия, содержащего кызыл май

Курсовая

Химия и фармакология

Провести технологические исследования по разработке оптимального состава спрея. Выявить зависимость между вязкостью спрея, концентрацией и природой ВМС. Изучить влияние вязкости на характер распределения частиц спрея в факеле распыла. Изучить влияние вязкости спрея на размер частиц в факеле распыла.

Русский

2015-09-23

474.5 KB

5 чел.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЭЛЭГ - эвкалипта листьев экстракт густой;

СКЭГ - солодки корня экстракт густой;

ПЭО-400 - полиэтиленоксид с молекулярной массой 400; ПВП - поливинилпирролидон;

МЦ - метилцеллюлоза;

ЛП - лекарственный препарат;

ЛС - лекарственное средство;

ЛФ - лекарственная форма;

ПАВ - поверхносто-активные вещества;

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Атопический дерматит - хроническое воспалительное заболевание аллергической природы, важную роль в хронизации которого играет подключение сопутствующей инфекции (И.М. Корсунская, 2006). Распространённость этого заболевания велика и составляет в развитых странах от 10% до 20%, в России по данным ЦНИИ ОИЗ на 2006-2011 гг. эта цифра- около 7,5%.

Современный подход к терапии воспалительных заболеваний кожи зачастую сводится к наружному применению глюкокортикостероидов, обладающих выраженным противовоспалительным действием. Однако длительное и зачастую неконтролируемое применение этих лекарственных препаратов приводит к возникновению негативных побочных эффектов: стероидная розацеа, атрофия и др. (Т.А. Белоусова, 2008). В этой связи для лечения хронических больных и профилактики рецидивов целесообразно использовать лекарственные препараты растительного происхождения, традиционно считающиеся более безопасными благодаря мягкому и комплексному воздействию биологически активных веществ.

Так, экстракты кызыл май обладают выраженным противовоспалительным и широким спектром  действием, что позволит обеспечить комплексный подход к терапии кожаных ран, ожогов, хотя для них до сих пор не предложены рациональные лекарственные формы, позволяющие эффективно использовать их в терапии воспалительных заболеваний кожных покровов.

В качестве такой лекарственной формы можно рассматривать спреи. Это современная лекарственная форма, особенностями которой являются: точность дозирования, удобство применения (И.Н. Гвоздева, 2001), меньшее проявление побочных эффектов(по сравнению с парентеральными и пероральными лекарственными средствами). Диспергирование частиц лекарственного вещества позволяет достичь высокой степени проникновения и скорости наступления терапевтического эффекта (М.М. Губин, 2008), что делает спреи особенно эффективными для местного применения.

Кроме того, в настоящее время недостаточно освящен вопрос методологии разработки технологии многокомпонентных спреев, содержащих растительные экстракты. Это указывает на то, что создание нового противовоспалительного лекарственного препарата на основе кызыл май в форме спрея является актуальной задачей.

Степень разработанности темы. Технология «спрея» как лекарственной формы разработана для многих лекарственных веществ с целью лечения и профилактики заболеваний верхних дыхательных путей. Однако практически отсутствуют данные по технологии спреев, содержащих растительные экстракты, в том числе с двумя или более компонентами. К неизученным вопросам относятся оптимизация степени вязкости спрея, влияние природы ВМС и их концентрации на вязкость спрея, размер частиц и характер их распределения в факеле распыла и некоторые другие. Необходимо отметить, что спреи для наружного применения, содержащие кызыл май, до настоящего времени не являлись объектами изучения.

Цель исследования. Разработка состава, технологии и норм качества спрея противовоспалительного действия, содержащего кызыл май.

Задачи исследования:

  1.  Провести технологические исследования по разработке оптимального состава спрея.
  2.   Выявить зависимость между вязкостью спрея, концентрацией и природой ВМС.
  3.   Изучить влияние вязкости на характер распределения частиц спрея в факеле распыла.
  4.  Изучить влияние вязкости спрея на размер частиц в факеле распыла.
  5.  Разработать технологическую схему производства спрея.

Научная новизна исследования. На основании проведённых исследований установлена зависимость свойств факела и размеров его частиц от степени вязкости спрея. Определен характер отпечатка факела и распределения частиц в нём по размерам при разной степени вязкости спрея.

Теоретически обоснована технология спрея, содержащего растительные компоненты . Доказано, что этот вопрос может решаться путём использования эмульгатора в сочетании с модификатором вязкости. Всё это явилось научным обоснованием разработки состава и технологии спрея, содержащего кызыл-май ,причём в качестве основного технологического показателя использована вязкость композиции.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученный экспериментальный материал послужил основанием для создания комбинированного препарата - спрея противовоспалительного действия на основе солодки корня экстракта густого и эвкалипта листьев экстракта густого.

На разработанный спрей составлены и утверждены нормативные документы в виде ТУ и ТИ на производство спрея "Хлорисол" для ООО НПО "Альпика", г. Ставрополь. Получены акты технологической апробации на спрей "Хлорисол" на базе ООО НПО "Альпика", г. Ставрополь.

Основные положения, выносимые на защиту:

  1.  Результаты разработки технологии производства спрея.
  2.   Результаты оценки технологических свойств спрея.
  3.   Оптимальный состав спрея "Кызыл май" противовоспалительного действия на основе кызыл май и технологическая схема его производства.

        

Степень достоверности и апробация результатов исследования. Достоверность полученных результатов достигается благодаря использованию современных технологических, химических и физико-химических методов, позволяющих получать воспроизводимые и однозначные результаты. Исследования физических параметров: вязкости, размеров частиц, параметров факела распыла и др. - производилось с помощью современных вискозиметров, микроскопов, фотоаппаратуры и программного обеспечения. Результаты измерений обработаны математическим методом и являются статистически достоверными. Результаты исследований были апробированы в условиях предприятия ТОО  «DOSFARM» (г. Алматы) и показали высокую воспроизводимость, что также является показателем их достоверности.

Методология и методы исследований. Методология разработки лекарственной формы подразумевает научно обоснованную и целесообразно организованную последовательность действий и должна включать несколько блоков: информационно-исследовательский, технологический и стандартизационный. В этой связи нами был предложен алгоритм исследований производства спрея противовоспалительного действия.

В ходе работы над диссертацией применялись различные методы исследований: физико-химические, технологические, биофармацевтические, комплексная оценка органолептических показателей, биологические исследования разработанного спрея.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОБЛАСТИ ИЗУЧЕНИЯ РАСПЫЛЕНИЯ ЖИДКОСТЕЙ

  1.  Характеристика лекарственной формы спрей

Спрей - жидкая лекарственная форма, представляющая собой раствор, эмульсию либо суспензию и предназначенная для обеспечения местного или системного эффекта. Особенностью спрея как лекарственной формы является способ извлечения лекарственного средства из упаковки: в отличие от традиционных лекарственных форм извлечение компонентов достигается при помощи микронасосов различной конструкции, при этом лекарственное средство распыляется в виде мелкодисперсных частиц[113, 129].

Ещё совсем недавно спреи не рассматривались как самостоятельная лекарственная форма. В фармакопей РК нет отдельный статья для спреев. В ГФ РФ XI в ОФС «Аэрозоли» спреи представлены как разновидность аэрозоля. Однако это не совсем верно, так как спрей и аэрозоль имеют принципиальные различия [131], о чем свидетельствует разделение этих лекарственных форм в зарубежных фармакопеях. В связи с этим в ГФ РФ XII издания данные лекарственные формы разделены, и для лекарственной формы спрей подготовлен проект отдельной фармакопейной статьи Поэтому мы руководствовались ГФ РФ XII издания.

Лекарственной форме спрей присуще такие свойства, как:

^ относительная быстрота наступления терапевтического эффекта;

^ терапевтический эффект достигается в меньшей дозе препарата за счёт диспергирования частиц ЛС;

^ обеспечивается точная дозировка при использовании дозирующих клапанов;

^ небольшой размер частиц обусловливает высокую степень их проникновения;

^ возможность применять лекарственные вещества в тех случаях, когда введение их через желудочно-кишечный тракт не обеспечивает желаемого эффекта вследствие разрушительного действия желудочного сока;

^ нанесение на кожу, слизистые оболочки или ингаляции, позволяющие уменьшить побочное действие лекарственных средств, которое может проявляться при их системном действии;

^ герметичность флакона на протяжении всего срока использования препарата[12];

^ гигиеничный, удобный и быстрый способ применения.

Современные микронасосы позволяют использовать лекарственные вещества, находящиеся в состоянии не только растворов, но также суспензий либо эмульсий, что значительно расширяет ассортимент лекарственных веществ, применение которых возможно в форме спрея.

Изложенные выше свойства совпадают со свойствами лекарственной формы «аэрозоль», однако между этими двумя лекарственными формами существует ряд различий, основными из которых являются:

  1.   Способ извлечения содержимого из упаковки. В лекарственной форме аэрозоль извлечение осуществляется за счет газа-носителя (пропелента), содержащегося в упаковке в избыточном количестве. Из-за чего баллон с лекарственным веществом находится под высоким давлением, что создаёт ряд трудностей. В то же время в лекарственной форме спрей ЛС извлекаются из упаковки за счет его механического выдавливания поршнем микронасоса, при этом давление во флаконе равно атмосферному. При перемещении поршня в исходное положение полость, из которой выдавливается ЛС, заполняется новой порцией. Это служит жидкостным затвором, который обеспечивает герметичность флакона [39].
  2.   Производство. Подготовка пропеллентов либо их смесей, а также герметичное заполнение аэрозольных баллонов оценивается как сложные и специфические и технологические операции, требующие особых условий и оборудования, работающего под давлением. Этим обусловлена относительно высокая цена лекарственных препаратов в аэрозольной упаковке. При производстве спреев возможно использование более простого технологического оборудования, что значительно удешевляет производство.
  3.  Безопасность. Использование упаковки под давлением создаёт риск взрыва при нарушении её целостности(при ударе в случае падения) или нарушений температурного режима хранения, что создаёт дополнительные трудности при использовании её потребителем. Лекарственные препараты в форме спрея лишены подобных недостатков.
  4.   Степень дисперсности частиц. При использовании аэрозоля происходит диспергирование частиц раствора ЛС, образуется мелкодисперсное облако, которое при ингаляционном применении проникает в нижние отделы дыхательных путей, что является важным при лечении многих бронхо-легочных заболеваний [65]. В своих работах Губин М.М. [40] неоднократно подчеркивает, что при распылении в лекарственной форме спрей частицы гораздо крупнее, так как при распылении сила подачи продукта невелика, давление в баллоне равно атмосферному и отсутствует дополнительный механизм диспергирования испарением сжиженного газа. В случае спрея размер распыляемых частиц в основном зависит от конструкции распылительных насадок и вязкости лекарственных композиций. Правильно подобранные лекарственные композиции для распыления должны обладать низкой вязкостью при высоких скоростях сдвига, которые существуют обычно непосредственно в момент распыла. Но именно это свойство делает применение лекарственных препаратов в форме спрея особенно привлекательными, в том случае если необходима местная терапия воспалительных заболеваний носоглотки (слизистой полости носа, рта, глотки и гортани) или наружная терапия заболеваний кожных покровов. Применение лекарственных средств в форме спрея будет иметь приоритет над использованием традиционных лекарственных форм особенно в тех случаях, когда поражены обширные участки кожного покрова (псориаз, термические и солнечные ожоги и пр.). При этом обработка поврежденных кожных покровов проходит быстрее и более эффективно, сопряжена с меньшими болевыми ощущениями для пациента. В случаях применения препаратов в форме аэрозоль для терапии заболеваний носоглотки, особенно если пропеллент - сжиженный газ, возникает вероятность, что значительная часть препарата (частицы с размерами меньше 5 мкм) не осядет в носоглотке, а попадет в отделы нижних дыхательных путей, что приведет к перерасходу препарата и появлению нежелательных реакций. Поэтому в данном случае целесообразнее применение ЛС в форме спрея.

Если 15-20 лет назад аэрозоли и спреи в равной мере использовались как для ингаляционного введения препаратов, так и для наружного, местного, интраназального применения, то анализ современного ассортимента лекарственных форм показывает, что произошло довольно четкое разграничение. Дозированные аэрозоли применяются в основном для лечения заболеваний нижних дыхательных путей, в остальных же случаях более популярны лекарственные препараты в форме спрея.

  1.  Особенности упаковки спрея

Упаковка играет значительную роль в технологии спреев по сравнению с другими лекарственными формами. Это связано с тем, что помимо основных требований, предъявляемых к упаковке для лекарственных средств,упаковка спрея выполняет также и формообразующую функцию, так как микронасос, отвечающий за распыление препарата, является частью его упаковки.

Впервые подобная упаковка была разработана и запущена в производство в Германии в 1985 году. Упаковка спрея относительно проста и экономична, и состоит из баллона (флакона) 1, герметично закрытого микронасосом 2, и сифонной трубки 3 (рисунок 1).

Рисунок 1 — Упаковка спрея

Давление внутри баллона равно атмосферному, что упрощает требования к материалу баллона и его механическим свойствам. Наиболее часто используются стекло и полимерные материалы. Значительно реже - металлические (алюминиевые) флаконы.

На сегодняшний день предприятия, занимающиеся производством упаковки спрея, предлагают широкий ассортимент своей продукции, основными различиями которой являются:

  1.  Рабочий объем и форма флакона. На рынке представлен широкий ассортимент флаконов вместимостью от 15 мл до 1000 мл. Различные формы флаконов позволяют придать упаковке лучшие потребительские свойства, тем самым сделав её более привлекательной для потребителя (рисунок 2).
  2.  

Рисунок 2. - Образцы флаконов, предназначенных для использования в лекарственной форме спрей

  1.  Объём дозирующего устройства. Варьируется в широких пределах (от 0,03 мл) и подбирается в соответствии с дозировкой лекарственного препарата.
  2.  .      Различные виды распылительных насадок. В фармации широко распространены три вида распылительных насадок, представленные на рисунках 3 и 4, предназначенные для наружного и местного применения ЛС (рисунок За), для применения в полости рта (рисунок 36), для интраназального применения (рисунок Зв).
  3.  

 

 а б в

а — для местного применения; б — для применения в ротовой полости; в - для интраназального применения

Рисунок 3 - Различные конфигурации насадок, применяемые в упаковке спреев

а б в

            а - для местного применения; б - для применения в ротовой полости; в - для интраназального применения

Рисунок 4 - Различные конфигурации насадок, применяемые в упаковке спреев

Основным и наиболее сложным элементом является микронасос, который состоит из дозатора и распылительной насадки (рисунок 1).

Принцип работы микронасоса заключается в следующем. При надавливании на насадку 4 шток 5 движется вниз и выдавливает часть препарата из полости 6 через отверстие 7 в канал 8, соединенный с насадкой (распылителем). Возвращение штока 5 в исходное положение производится пружиной 10. При возвращении штока в исходное положение в полости 6 создается разряжение, давление на шарик 11 (являющийся клапаном) ослабевает, и жидкость из флакона через сифонную трубку 3 заполняет полость 6. Затем цикл повторяется.

  1.  Современное состояние исследований в области технологии лекарственной формы спрей
  2.  Номенклатура лекарственных средств, выпускаемых

в форме спрей для наружного применения

Ввиду объективных причин, изложенных выше, а также растущей популярности лекарственных средств в форме спрея все большее количество производителей осваивают данную лекарственную форму. Причем в форму спрей переводят не только препараты, ранее выпускавшиеся в виде аэрозоля, например «Ингалипт», «Пропосол» и некоторые другие, но и препараты, предназначенные для наружного применения и ранее выпускавшиеся в виде других лекарственных форм. Примером могут стать такие недавно появившиеся на отечественном рынке лекарственные средства, как «СвиссДжет» и «Ревмон», являющиеся нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и ранее выпускавшиеся в виде мягких и твёрдых лекарственных форм [36] а также на предприятия «DOSFARM» производится спрей «скорая помощь» для наружного применение.

Для того чтобы установить полный перечень лекарственных средств, выпускаемых в форме спрей для наружного применения на территории Республики Казахстан, а также проанализировать их качественный и количественный состав и распределение по фармакотерапевтическим группам, был проведён анализ государственного реестра лекарственных средств (ГРЛС) (таблица 1) [36].

Таблица 1 - Список лекарственных средств, применяемых в форме спрея для наружного применения, согласно ГРЛС

п/п

Торговое

название

Состав

Фармакотерапевтическая

группа

Вспомогательные вещества

Действующее вещество

Наименование

Содержание в препарате

МНН

Содержание в препарате

1

Хлоргексиди

н

Спирт этиловый 96% Вода очищенная

583 г (718,5 мл) 218г(до 1 л)

хлоргексидин

5,0 г.

Антисептическое средство

2

Бифосин

Пропиленгликоль Изопропиловый спирт Макрогол-400

  1.  мл
  2.  мл до 100мл

бифоназол

1,0 г

Противогрибковое средство

3

Фунготербин

Мочевина

Бутилгидрокситолуол

ПВП

пропиленгликоль спирт этиловый 95%

н/д

Тербинафин

1,0 г.

Противогрибковое средство

4

Лидокаин

Асепт

Спирт этиловый,

Пропиленгликоль,

Ментол,

Натрия гидроксид, Вода очищенная

н/д

Лидокаин

Хлоргексидин

0,1 г. 0,0005 г

Местное анестезирующее средство Антисептическое средство

5

Ламизил

Вода очищенная, Спирт этиловый Пропиленгликоль Цетомакрогол 1000

23,5 масс.% н/д н/д

Тербинофин

10 мг

Противогрибковое средство

6

Эпиген

интим

Малеиновая кислота, Фумаровая кислота, Аскорбиновая кислота, Фолиевая кислота, Полисорбат80,

1,2-пропиленгликоль, Вода очищенная

н/д

Аммония

глицирризина

т

0,1%

Противовоспалительное

средство

7

Ревмон

Макрогол400 1,2-пропиленгликоль

н/д

Этофеманат

н/д

НПВС

8

Канестен

Изопрошхлмиристат, Макрогол400, Изопропиловый спирт

н/д

Клотримазол

1,0 г.

Противогрибковое средство

9

Алерана

1,2-пропиленгликоль Спирт этиловый 96%, Вода очищенная

30 мл 50 мл до 100 мл

Миноксидил

2,0 г.

-

10

Ревасил

Пропилеягликоль Спирт этиловый 96%, Вода очищенная

н/д

Миноксидил

2,0 г.

-

11

Лидокаин-

Виал

Ь-Ментол

Спирт этиловый 96% 1,2-пропиленгликоль Натрия гижроксид, Вода очищенная

.н/д

Лидокаин

3,8 г.

Местное анестезирующее средство

12

Детгол

Бензалкония

хлорид

1,2-пропиленгликоль, Натрия дигидрофосфат, Натрия щцрофосфат, Вода очищенная, Трилон Б

н/д

Бензалкония

хлорид

н/д

Антисептическое средство

13

Термикон

Спирт этиловый 96% 1,2-пропиленгликоль, Проксанол268,

Вода очищенная

Тербинафин

0,3 г.

Противогрибковое средство

14

СвиссДжет

н/д

н/д

Диклофенак

НПВС

15

Тербинафин

спрей

Спирт этиловый 96%, Вода очищенная, Макрогол400,

1,2-пропиленгликоль

н/д

Тербинофин

н/д

Противогрибковое средство

16

Тербикс

Изопропиловый спирт, 1,2-пропилен гликоль, ПолисорбатбО,

н/д

Тербинафин

0,3 г.

Противогрибковое средство

Макрогол 400, Вода очищенная

17

Ламитель

1,2-пропиленгликоль, Макрогол 300,

Спирт этиловый 96%, Вода очищенная

н/д

Тербинафин

н/д

Противогрибковое средство

Как следует из данных таблицы 1, на данный момент на территории Республики Казахстан зарегистрировано 17 лекарственных препаратов в форме спрей для наружного применения, что составляет 9,7% от общего числа зарегистрированных лекарственных средств в форме спрей [34].

Наиболее часто в виде лекарственной формы спрей для наружного применения производители выпускают противогрибковые средства, что может объясняться тем, что грибковые инфекции зачастую поражают обширные участки кожных покровов, кроме того, недостаточная обработка пораженных участков в складках кожи может привести к рецидиву инфекции. Применение спреев для наружной терапии грибковых инфекций в этом случае будет предпочтительнее, чем традиционные мягкие лекарственные формы (мази, гели, кремы и т.д.).

На втором месте по частоте применения спреев стоят антисептические средства. Бензалкония хлорид и хлоргексидина биглюконат, используемые в этих лекарственных средствах, применяются для первичной, отсроченно-первичной обработки ран, гнойных инфекциях, а также при длительно незаживающих воспалительных и гнойно-воспалительных заболеваниях кожи. Использование этих препаратов в форме спрея позволяет быстро и полно обрабатывать площадь раны, а также обеспечивает более полную очистку раны при ее первичной обработке за счет давления жидкости, создаваемого при распылении препарата.

Количество противовоспалительных лекарственных средств в форме спрея равно количеству антисептических препаратов. Причём стоит отметить, что два из трех препаратов этой группы были зарегистрированы в начале 2012 года, что указывает на возрастающий интерес производителей к данной лекарственной форме. Кроме того, действующим веществом спрея «Эпиген интим» является аммонийная соль глицирризиновой кислоты, получаемая из растительного лекарственного сырья, что отличает это ЛС от других препаратов данной группы, основным компонентом которых являются синтетические лекарственные вещества.

В виде лекарственной формы спрей применяется один препарат, являющийся местным анестетиком, применяемый в основном в стоматологии, и два препарата, предназначенные для нанесения на волосистую часть головы. Выбор лекарственной формы в этом случае обусловлен удобством применения по сравнению с другими лекарственными формами.

  1.  Особенности технологии лекарственной формы спрей

К сожалению, большинство производителей не раскрывают информацию о точном соотношении вспомогательных веществ, входящих в состав их продукции, а также технологические приёмы и операции, используемые в процессе производства.

Тем не менее, проанализировав состав вспомогательных веществ, указанный в инструкции к препарату, можно составить представление о типе дисперсной системы препарата (по наличию или отсутствию эмульгаторов, физико-химическим свойствам действующих и вспомогательных веществ) и технологических операциях, применяемых при производстве.

Анализ данных таблицы 1 и литературных данных о свойствах использованных вспомогательных веществ позволяет разделить их на следующие группы:

^ Растворители. В эту группу входят вспомогательные вещества, способные образовывать истинные растворы с действующими веществами лекарственного средства. К этой группе относятся пропиленгликоль, изопропиловый спирт, этиловый спирт, вода очищенная.

^ Модификаторы вязкости. К этой группе относятся полимерные соединения, повышающие вязкость водных растворов, используются для механической стабилизации суспензий и эмульсий, а также для придания необходимых потребительских свойств (препятствие быстрому растеканию препарата). Сюда относятся такие соединения, как макрогол-300, макрогол-400, цетомакрогол-1000, поливинилпрролидон (ПВП) и изопропилмиростат.

^ Эмульгаторы. Вспомогательные вещества, применяемые для стабилизации геторогенных систем (суспензий, эмульсий). В составе спреев для наружного применения встречаются полисорбат 60, полисорбат 80, проксанол 268.

^ Стабилизаторы, корригенты и др. К этой группе отнесены вспомогательные вещества, непосредственно не влияющие на стабильность суспензий либо эмульсий и не влияющие на растворимость действующих веществ. Их используют для продления срока годности (антиокислитель бутилгидрокситолуол), в качестве корригентов (ментол), пеногасителей (карбамид).

14 препаратов, приведённых в таблице 1, предположительно являются растворами, что составляет 82% от общего количества приведённых лекарственных средств. Примечательно, что при изготовлении данных лекарственных средств всегда используются комплексные растворители. Например, при производстве спрея «Хлоргексидин» используется смесь воды очищенной и этилового спирта, несмотря на то, что действующее вещество хлоргексидина биглюконат хорошо растворимо как в этиловом спирте, так и в воде. Это объясняется повышением эффективности хлоргексидина биглюконата в растворах этилового спирта.

Только 18% лекарственных средств, зарегистрированных в ГРЛС в форме спрея для наружного применения, предположительно являются гетерогенными системами (суспензиями либо эмульсиями), дисперсионной средой в которых является вода очищенная. Об этом свидетельствует тип эмульгатора, используемого для стабилизации (полисорбат 60, полисорбат 80 и проксанол 268 относятся к эмульгаторам первого типа).

47% анализируемых лекарственных средств имеют в своём составе вспомогательные вещества, относящиеся к группе модификаторов вязкости. В их число входят препараты двух фармакотерапевтических групп ранозаживляющих и противовоспалительных препаратов. Применение загустителей в данных фармакотерапевтических группах обоснованно необходимостью снизить текучесть препарата после его нанесения на обрабатываемую поверхность, что способствует более экономичному расходу лекарственного средства. Наиболее часто в качестве модификатора вязкости используются производные полиэтиленоксидов (макрогол-300, макрогол-400, цетомакрогол-1000).Это связанно со способностью этой группы веществ выступать в роли сорастворителей.

  1.  Характеристики факела распыления

Поскольку лекарственная форма спрей для наружного применения основана на принципе распыления лекарственного вещества на обрабатываемую поверхность, то оценка эффективности распыления препарата будет являться ключевым моментом технологии.

При прохождении раствора лекарственного средства (ЛС) через распылительную насадку происходит диспергирование частиц, размер которых зависит от типа насадки и состава композиции. Эти диспергированные частицы образуют факел распыла.

Для количественной оценки эффективности параметров факела распыла используют различные характеристики (дисперсные, характеристики распределения, характеристики формы, энергетические, гидродинамические характеристики) [57, 144].

Дисперсные характеристики определяют факел распыла как совокупность частиц. Они включают в себя кривые распределения числа капель по диаметрам (интегральные и дифференциальные), средний диаметр капель, удельную поверхность капель.

Характеристики распределения отражают профиль удельных потоков жидкости по сечению факела. К ним относятся коэффициент радиальной и окружной неравномерности. Коэффициент радиальной неравномерности показывает, насколько распределение плотности орошения отличается от идеально равномерного, а коэффициент наружной неравномерности позволяет оценить, насколько факел распыла симметричен относительно оси.

Характеристики формы позволяют определять размеры факела на определенном расстоянии от распылителя. К ним относятся корневой угол факела, диаметр факела на расстоянии и дальнобойность факела (рис. 6).

а — корневой угол; б, в — дальнобойность вертикального и горизонтального факелов соответственно

Рисунок 6 - Определение корневого угла факела и его дальнобойности

Энергетические характеристики используются для оценки экономичности способа распыления или распыляющего устройства.

Гидродинамические параметры включают скорость капель и газа в любом сечении. Они необходимы для расчета тепломассообменных процессов, протекающих в распылах.

Среди методов, позволяющих исследовать потоки аэрозолей, в настоящее время наиболее перспективными являются телевизионные [57,163,167,168]. Их преимущества известны и подтверждены многими экспериментальными исследованиями. Сочетание телевизионной камеры, лазера и компьютера как единой измерительной системы создает неограниченные возможности для решения многих задач по изучению явлений, происходящих в факеле форсунки, измерения его геометрических параметров и создания паспорта (протокола).

  1.  Перспективы применения кызыл майя в терапии ,,,,
  2.  Солодка голая

Корень солодки издавна применяется в медицине. Как лекарственное средство его использовали врачи Древнего Рима, Греции, Египта. В восточной медицине солодка находила применение в качестве омолаживающего, укрепляющего, восстанавливающего средства. Китайские врачи добавляли экстракты корня солодки во все лекарства, считая, что это усиливает действие других компонентов [38]. Сведения о корне солодки приводятся во всех травниках, сегодня солодка включена в отечественную и во многие зарубежныефармакопеи.

Производящее растение - солодка голая (С1усуггЫгад1аЬгаЬ.) - многолетнее травянистое растение семейства бобовые (ГаЬасеае) со стеблями высотой до 2 м с развитой корневой системой, которая состоит из короткого толстого корневища с большим числом отходящих от него корневищ-столонов и вертикального главного корня, уходящего вглубь почвы. Стебли прямостоячие, маловетвистые. Листья очередные, непарноперестые длиной до 20 см. Цветки беловато-фиолетовые, собраны в пазушные кисти. Плоды - продолговатые, прямые или слегка изогнутой формы бобы. Распространена солодка голая в

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ

Спрей - относительно новая перспективная лекарственная форма, сочетающая в себе достоинства такой лекарственной формы, как «аэрозоль», но при этом лишенная многих недостатков, присущих этой лекарственной форме. Спреи в настоящее время завоевали лидирующее положение в терапии заболеваний верхних дыхательных путей, наметился интерес производителей к выпуску лекарственных средств в форме спрея для наружного применения.

Упаковка лекарственной формы спрей играет немаловажное значение, определяя большую часть свойств лекарственной формы. На сегодняшний день производители упаковки предоставляют широкий ассортимент своей продукции, позволяющий подобрать тип упаковки, соответствующий назначению и способу применения лекарственной формы, а также сделать её удобной и привлекательной для потребителя.

В технологии спреев для наружного применения лидирующее положение занимают лекарственные средства, приготовленные по типу растворов, однако встречаются лекарственные средства в форме эмульсий или суспензий. При изготовлении спреев, как правило, используются комплексные растворители в сочетании с модификаторами вязкости и другими вспомогательными веществами, позволяющими получить композицию спрея с необходимыми свойствами.

Оценка качества распыления лекарственного вещества из упаковки является неотъемлемой частью процесса разработки лекарственного средства в форме спрея и требует углубленного изучения.

Однако, несмотря на все преимущества использования спреев для наружной терапии воспалительных процессов, этот сегмент фармацевтического рынка развит недостаточно. На сегодняшний день он включает всего три препарата, два из которых являются синтетическими и один препарат природного происхождения. Причем наибольший интерес представляет разработка новых ЛС на основе растительных объектов. Это связано прежде всего с наименьшим риском развития побочных реакций, возможностью применения данных ЛС у разных возрастных групп пациентов. Препараты «кызыл май» давно и успешно применяются в качестве противовоспалительного средства, и данного лекарственного вещества в форме спреев обусловит более выраженный противовоспалительный эффект.

Таким образом, актуальной задачей становится разработка лекарственного средства спрея противовоспалительного и ранозаживляющего действия на основе природных источников, таких как кызыл май.

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Диссертационная работа проводилась с 2014 г. по 2015 г. на базеГБОУ ВПО Пятигорской ГФА Минздравсоцразвития России (кафедра технологии лекарств, кафедра фармацевтической химии, кафедра биохимии и микробиологии, кафедра клинической фармакологии).

Исследования проводились согласно разработанному алгоритму, представленному схемой на рисунке 7.

        Рисунок 7 — Алгоритм проведения исследований

  1.  Объекты исследований

Эвкалипта листьев экстракт густой представляет собой густой экстракт, получаемый из листьев эвкалипта прутовидного (Eucalyptus Viminalis Labill.) и эвкалипта шарикового (Eucalyptus globulus Labill.) семейства миртовые (Myrtaceae). Торговое наименование «Хлорофиллипт» (Chlorophylliptum), выпускается согласно утвержденной ФСП 42-8556-07 «Хлорофиллипт, экстракт густой».

«Хлорофиллипт» - смолистая масса изумрудно-зеленого цвета со специфическим запахом эвкалипта, обладающая выраженной антибактериальной активностью, сопоставимой с некоторыми антибиотиками. Изучением и разработкой препарата занимались сотрудники Харьковского НИИ микробиологии, вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова [92]. Фармацевтическим предприятием ЗАО «ВИФИТЕХ» выпускаются препараты из листьев эвкалипта «Хлорофиллипт, раствор масляный 2%», «Хлорофиллипт, раствор спиртовой 1%», «Хлорофиллипт» [36].

Солодкового корня экстракт густой (ФС42-2614-96) - представляет собой густую массу бурого цвета, слабого своеобразного запаха и приторно сладкого вкуса. При взбалтывании с водой образует коллоидный, сильно пенящийся раствор.

  1.   Материалы и оборудование

Вспомогательные вещества и реактивы, применяемые в исследованиях, по качественным показателям и количественному содержанию соответствовали требованиям НД (ГФ РК и ГФ РФ XI изд., отдельных фармакопейных статей, ГОСТ, ОСТ, ТУ).

В работе были использованы следующие реактивы и вспомогательные вещества:

спирт этиловый 95% (ФС 42-3071-00);

каолин производства ОАО «Фармацевтическая фабрика», г. Санкт-Петербург, Россия;

вода очищенная, ФС 42-2619-97, бесцветная прозрачная жидкость, без запаха и без вкуса, pH 5,0-6,8. Используется как универсальный растворитель для лекарственных и вспомогательных веществ;

У карбопол (ТУ 2219-005-290593342-97);

У натрия гидроксид (ЫаОН) ГОСТ 4328-77;

У полиэтиленоксид (ПЭО) 400 (М.м. 400) производства «Хаммед» (Россия), ТУ 2483-166-05757587-2000 (ФС 42-1242-96);

У метилцеллюлоза (ТУ 6-05-1857-78);

У твин-80 (полисорбат 80, полиэтиленгликоль сорбит моноолеат, ТУ 6-14-938-79) - маслянистая жидкость лимонного цвета. Твин-80 обладает свойствами эмульгатора, солюбилизатора. Это оксиэтилированный сложный моноэфир ангидрогексавитов жирных кислот, представляющий собой вязкую жидкость, растворимую в воде, неионное поверхностно-активное вещество;

У ЕтрПап КМ 25Р (цетеарет-25 100%, этоксилированный цетил- стеариловый спирт) - белые воскообразные чешуйки со слабым характерным запахом, величина ГЛБ (вычисленная) 15,3. К преимуществам использования ЕтрПап КМ 25 Б можно отнести: хорошие смачивающие, эмульгирующие и моющие свойства, возможность использования в широком диапазоне pH, совместимость с анионными, катионными и неионогенными ПАВ;

У Етрюо1 Е8В представляет собой водный раствор лаурил этокси (2ЕО) сульфата натрия косметического качества, полученный из первичных природных спиртов узкой фракции (анионное поверхностно-активное вещество). Внешний вид при 25С° — легкотекучая непрозрачная жидкость, практически бесцветная. Сочетает в себе оптимальные эксплуатационные показатели и превосходные пенообразующие свойства. Продукт используют в различных средствах высокого качества. Етрюо1 Е8В 70 буферизован от кислотного гидролиза и стабилен при температуре ниже 40С° и значении pH около 5, относительно стабилен к микробиологическому загрязнению;

У моностеарат глицерина - смесь моно- и диэфиров кислот стеарина и спирта глицерина. Однородная масса белого или кремового цвета со слабым специфическим запахом. Температура плавления 51-56°С; кислотное число не более 4; эфирное число 150-165. Содержит 35-40% моноэфира, 40% диэфира. Используется как структурообразующий и стабилизирующий компонент в косметических кремах типа масло/вода. В присутствии анионоактивных добавок (мыла) образует высокостабильные эмульсии типа масло/вода. Используется в количестве 0,5-7%.

Эксперименты проводились при помощи следующего оборудования:

У Весы для сыпучих материалов ВСМ-1, ТУ 64-1-3849-84;

У Весы для сыпучих материалов ВСМ-100, ТУ 64-1-3849-84;

У Весы лабораторные ВЛТЭ-150, II класс точности по ГОСТ 24104-2001;

У Весы равноплечие ручные ВР-20, ТУ 64-1-2834-80;

У Комплект гирь 4-го класса Г-4.211.10, ГОСТ 7328-82;

У Лабораторный рН-метр-милливольтметр «pH-15 ОМ»,

ТУ 25-7410-003-86;

У Секундомер СОС пр-2б-2, ГОСТ 5072-72;

У Вискозиметр ВПЖ-2;

У Центрифуга;

У Термостат электрический суховоздушный ТС-80М-2, ТУ 64-1-1382-84.

  1.  Методы исследования
    1.   Физико-химические методы исследования

Количественное содержание глицирризиновой кислоты и суммы дитерпеновых кислот определяли спектрофотометрически на спектрофотометре СФ-56 в соответствии с требованиями ГФ XII изд.

  1.   Технологические методы исследования

Оценку органолептических свойств проводили субъективно: определяли внешний вида, запах. Наличие или отсутствие посторонних примесей определяли в соответствии с ГФ XII изд.

Термостабильность изучали по следующей методике:при нагревании 10,0 спрея в хорошо закрытой пробирке в термостате при 37±1°С в течение суток

(24 часа) не должно быть расслоений (отсутствие коагуляции, уплотнения, помутнения, разжижения). При замораживании навески спрея в пробирке до - 20°С и последующем постепенном оттаивании при комнатной температуре не должно быть расслоений.

Определение водородного показателя спрея проводили по методике, изложенной в ГОСТ 29188.2-91 [34]. За окончательный результат испытания принимали среднее арифметическое двух параллельных определений, допускаемое расхождение между которыми не превышало 0,1 единиц pH.

Вязкость измеряли на жидкостном вискозиметре типа ВПЖ-2 согласно методике, изложенной в ГОСТ 33-2000 для прозрачных жидкостей при нормальном давлении и температуре 20°С.

Определение коллоидной устойчивости. Определение коллоидной устойчивости для исследуемых композиций проводили по следующей методике: пробы исследуемой композиции помещали в 6 центрифужных пробирках объемом 10 мл, снабженных градуированными делениями, которые позволяют определить количество образовавшегося осадка. Пробирки заполняли до верхнего деления, определяя уровень наполнения по верхнему мениску (эмульсия ЭЛЭГ представляет собой окрашенную непрозрачную жидкость). Затем заполненные пробирки устанавливали в лабораторную центрифугу и центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 мин, после чего центрифугу выключали, дожидались её полной остановки, извлекали пробирки и оценивали наличие осадка и его количество. Количество осадка, образовавшегося при центрифугировании, определяли следующим образом: надосадочную жидкость осторожно

декантировали, чтобы определить верхнюю границу осадочного слоя, после чего определяли высоту осадка в мм от дна пробирки до верхней границы осадка.

Определение устойчивости в процессе хранения. Устойчивость образцов эмульсии ЭЛЭГ в процессе хранения оценивали по следующей методике: исследуемую композицию эмульсии ЭЛЭГ помещали в стеклянную склянку из прозрачного стекла, плотно укупоривали и оставляли на хранение при комнатной температуре в течение семи суток. Состояние эмульсии оценивали визуально (цвет, консистенция, наличие или отсутствие расслоения) на протяжении всего времени экспозиции.

  1.  Методы изучения фармакологической активности и антимикробного действия

Фармакологические исследования включали в себя изучение раздражающего действия, противовоспалительной и ранозаживляющей активности разработанного спрея. Все работы выполнялись на кафедре клинической фармакологии Пятигорской ГФА. Изучение раздражающего действия проводили на куриных эмбрионах белых кур породы Leggron возрастом 9-10 суток.

Исследования противовоспалительной и ранозаживляющей активности проводили на белых половозрелых крысах-самцах. Животные содержались в обычных условиях вивария Пятигорской ГФА при температуре окружающего воздуха 22±2°Ссо свободным доступом к воде и пище.

Опытные группы животных получали исследуемую композицию спрея в виде лекарственной формы наружно. В качестве препаратов сравнения использовали гель эфкамон (производства Покровский завод биопрепаратов, Россия)и мазь метилурацил (производства Татхимпрепараты, Россия). Все экспериментальные работы проводили согласно «Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (под редакцией Р.У. Хабриева) [118].

Оценку раздражающего действият situ проводили тестом на хорион- аллантоисной оболочке куриного эмбриона (ХЕТ-КАМ тест) [99]. Хорион- аллантоисная оболочка представляет собой тонкую прозрачную оболочку, пронизанную большим количеством кровеносных сосудов и капилляров. Целью исследования биологически активных веществ на модели хорион-аллантоисной оболочки куриного эмбриона является предварительная оценка вероятного раздражающего действия на слизистые оболочки млекопитающих. Полученные в ходе опыта результаты позволяют предположить, что тестируемое вещество может обладать или не обладать раздражающим действием на слизистые оболочки млекопитающих. В том случае, если исследуемое вещество не обладает раздражающим действием, проводят дальнейшие изучения по определению фармакологической активности.

Эксперимент проведен на куриных эмбрионах белых кур возрастом 9-10 суток. Исследуемый спрей тестировали в 1 Бповторностях (12 - опыт, 6-контроль). Эмбрионы выдерживали в инкубаторе при t=37,8 °С и влажности 62,5%. Перед началом работы яйцо укрепляли на фиксирующей подставке тупым концом вверх; скорлупу вскрывали в центре тупого конца, освобождали от скорлупы всю воздушную камеру, после чего поверхность открытой воздушной камеры смачивали изотоническим раствором натрия хлоридатемпературой 37°С. После этого яйцо помещали в термостат на 30 минут, затем раствор отсасывали микропипеткой, удаляли увлажненную жесткую подскорлуповую оболочку без повреждения нежной хорион-аллантоисной оболочки. Наносили исследуемую композицию спрея и наблюдали за действием 120 секунд. По результатам наблюдения определяли, к какому классу веществ по степени раздражения относитсякомпозиция спрея.

Результаты эксперимента наблюдали с помощью бинокулярного микроскопа и фиксировали при использовании цифрового фото на основе компьютерной программы Intel(R) Play(tm) QX3(tm) Computer Microscope.

Острую воспалительную реакцию (отек) воспроизводили интарплантарным введением 0,1мл 1% суспензии каолина дорсовентрально в правую заднюю конечность крысы. Метод прост, легко воспроизводим, прибор дает возможность регистрировать изменение объема конечности в динамике, исключается необходимость использования наркоза исследуемым животным. Онкометрически измеряли объем конечности крысы в динамике по объему вытесненной воды. Выраженность экссудативного воспаления оценивали в максимуме объема и через сутки после индукции воспаления каолином. [118].

Противовоспалительную эффективность исследуемых образцов экстрактов рассчитывали по формуле [89]:

Р=^х100 (1)

где Р - процент угнетения воспаления;

У0 — среднее увеличение объема отечной конечности у опытных животных;

Ук - среднее увеличение объема отечной конечности в контроле.

Ранозажиеляющую активность оценивали на модели термического ожога [124, 125]. Данный метод заключается в следующем. Животным тщательно выстригали участок кожи в верхней части туловища. Для ограничения площади ожога на опытный участок кожи накладывался лист фольги с отверстиями одинакового размера (1x1 см), начальная площадь ожога, таким образом, составляла 100мм2. Затем наркотизированным животным наносили термический ожог контактным способом; температура составляла 100°С, время воздействия 20 сек. Таким образом, достигались ожоги одинакового размера и степени тяжести.

Животным ежедневно наносили на раневую поверхность разработанный спрей, плацебо (основа спрея) и препарат сравнения. Полученные данные сравнивали с группой животных, не получивших лечения. Площадь ожога оценивали в динамике на 1, 3, 6, 8, 10,12, 14, 16 и 18 дни лечения. Отмечали общее состояние животных, время отхождения струпа, состояние дефекта и окружающих тканей, скорость регенерации.

Полученные данные обрабатывали статистически.

Изучение антимикробной активностиспрея с солодки корня экстрактом густым и эвкалипта листьев экстрактом густымпроводилив соответствии с требованиями ГФ XI изд., вып. 2 и Изм. от 28.12.1998 глпуйго методом диффузии в агар [41, 42]. Посевы культур микроорганизмов осуществляли в чашках Петри. Стерильные чашки Петри устанавливали на строго горизонтальную поверхность, заливали расплавленный и охлажденной до 48-50°С агаризованной средой в количестве 20 мл для создания оптимальной толщины слоя. Чашки с посевами инкубировали при температуре 30 ± 1°С в течение 72 часов.

Перед посевом чашки со средой подсушивали в термостате для лучшей диффузии засеваемого материала в питательную среду. Подсушенная среда засевалась стерильным ватным тампоном, смоченным во взвеси исследуемой культуры микроорганизмов. Такой способ посева обеспечивал равномерный микробный рост по всей поверхности чашки.

В качестве испытуемых микроорганизмов использовали 11 тест-культур:

  1.   Staphylococcus aureus (209);
  2.   Staphylococcus aureus (Макаров);
  3.   Staphylococcus aureus (Type);
  4.   Staphylococcus epidermidis Wood-46;
  5.   Escherichia coli 675;
  6.   Escherichia coli 055;
  7.   Salmonella galenarum;
  8.   Bacillus subtilis L2;
  9.   Bacillus anthracoides - 1;
  10.  Bacillus anthracoides - 96;

11 .Proteus vulgaris.

Для большей достоверности получаемых результатов испытание с каждой культурой производили параллельно на трех чашках. Засеянные чашки оставляли при комнатной температуре на 1-2 часа, а затем на 16-18 часов помещали в термостат при 36±1°С вверх дном, чтобы избежать попадания конденсационной воды на поверхность посевов [41].

Антибактериальное вещество спрея диффундировало в агар, формируя вокруг диска зону угнетения роста чувствительных к нему бактерий, четко выделяющуюся на фоне сплошного микробного роста.

Величина зоны угнетения определяла степень чувствительности микроба к антибактериальной смеси. Измерение зоны угнетения производили с помощью миллиметровой бумаги с точностью до 0,1мм [41].

Измеряемый диаметр зоны проходил через центр диска. В некоторых случаях зона угнетения имела овальную форму. В таких случаях измеряли наибольший и наименьший диаметры зон и вычисляли среднее значение между двумя показателями. Полученное значение и принимали за показатель.

Между степенью чувствительности микроба к антибактериальному компоненту и размером диаметра зоны угнетения используются следующие соотношения:

  •   менее 10 мм - слабая чувствительность;
  •   10 мм - умеренная чувствительность;
  •   более 10 мм - высокая чувствительность.
  1.  Обработка результатов исследований

Результаты проводимых исследований обрабатывались статистически при помощи программы Microsoft Excel с использованием параметрического t- критерия Стью дента согласно требованиям ГФ XI, выпуск 1, раздел «Статистическая обработка результатов химического эксперимента и биологических испытаний» [78].

ГЛАВА 3 ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО СОЗДАНИЮ СПРЕЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

  1.  Разработка состава и технологии спрея на основе эвкалипта листьев экстракта густого и солодки корней экстракта густого

Спрей - жидкая лекарственная форма, представляющая собой раствор, эмульсию либо суспензию и предназначенная для обеспечения местного или системного эффекта. Особенностью спрея как лекарственной формы является способ извлечения лекарственного средства из упаковки: в отличие от традиционных лекарственных форм извлечение компонентов достигается при помощи микронасосов, снабженных форсунками, при этом лекарственное средство распыляется в виде мелкодисперсных частиц, размер которых по литературным данным обычно не превышает 5-50 мкм [40]. Технология спреев практически идентична технологии традиционных жидких лекарственных форм (растворов, суспензий и эмульсий), за исключением специфических требований, накладываемых способом эвакуации содержимого из упаковки.

Таким образом, перед нами стояла задача разработки состава и технологии жидкой лекарственной формы на основе эвкалипта листьев экстракта густого (ЭЛЭГ) и солодки корней экстракта густого (СКЭГ).

Выбор доз действующих веществ основывался на изучении данных предшествующих исследований. Так, О.А Гаркавцева в своей работе «Разработка состава и технологии мази «Дермалик» для лечения дерматологических заболеваний» обосновывает концентрацию солодки корня экстракта густого в количестве 2%, концентрацию эвкалипта листьев экстракта густого устанавливали из данных исследований препарата «Хлорофиллипта раствор в масле 2%».

Анализ инструкций лекарственных препаратов выпускаемых в ЛФ "спрей" на территории Российской Федерации (согласно государственному реестру лекарственных средств) показал, что большая часть зарегистрированных лекарственных средств представляет собой растворы действующих веществ в комплексном растворителе.

Поскольку ЭЛЭГ не растворим в воде, а СКЭГ не растворим в спирте этиловом 96%, была рассмотрена возможность использования в качестве растворителя спиртоводной смеси. С этой целью был составлен ряд модельных образцов с концентрацией спирта этилового от 30% до 90%. Составы модельных образцов приведены в таблице 2.

                  

Таблица 2 - Модельные составы по выбору растворителя

Ингредиенты

Композиция №

1

2

3

4

5

6

7

Спирт этиловый 96%

31,6

42,1

52,6

63,2

73,7

84,2

94,7

Вода очищенная

70,7

60,7

50,4

39,7

28,8

17,6

6,1

СКЭГ

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

ЭЛЭГ

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

Отвешенные количества ЭЛЭГ и СКЭГ растворяли в отмеренных количествах соответствующего растворителя после чего растворы объединяли. Полученные таким образом образцы представляли собой неоднородные смеси с включением осадков СКЭГ и ЭЛЭГ. Применение спиртоводных смесей для сочетания ЭЛЭГ и СКЭГ в одной лекарственной форме оказалось не целесообразным.

Поскольку упаковка лекарственной формы позволяет использовать в качестве композиции действующих веществ не только истинные растворы, но и суспензии либо эмульсии, было решено сочетать ЭЛЭГ и СКЭГ в виде гетерогенной системы. Из данных литературы следует, что присутствующие на рынке спреи представляют собой гетерогенные системы первого типа, о чем свидетельствует выбор эмульгатора. Поэтому было решено остановиться на стабилизации композиции на основе СКЭГ и ЭЛЭГ в виде эмульсии первого типа(масло в воде).

В связи с тем, что получение водного раствора солодки корней экстракта густого (СКЭГ) не представляет технологических трудностей, особенности технологии получаемой жидкой лекарственной формы заключались в получении эмульсии эвкалипта листьев экстракта густого (ЭЛЭГ), а также в сочетании растворенного и эмульгированного компонентов в одной системе.

  1.  Разработка состава гидрофильной эмульсии ЭЛЭГ

Поскольку ЭЛЭГ представляет собой нерастворимую в воде субстанцию, то для получения эмульсии, стабильной при производстве и хранении, были отобраны и исследованы композиции с применением следующих эмульгаторов первого типа: полиэтиленгликоль сорбит моноолеат (марки Полисорбат-80), этоксилированный цетил-стеариловый спирт (марки ЕтрНап КМ 25 Б), лаурилэтоксисульфат натрия (марки Етрюо1 ЕБВ 70), лаурилсульфат натрия, цетеариловый спирт (марки Ьапейе Э), гликозиды жирных спиртов С1226 (марки Р1ап1асаге 1200).

Эмульсию получали по следующей схеме: в реактор, снабженный якорной мешалкой, помещали отвешенные количества эмульгатора и ЭЛЭГ и тщательно гомогенизировали в течение 15 минут. К получившейся смеси небольшими порциями, при постоянном перемешивании, добавляли отмеренное количество воды очищенной, нагретой до температуры 40°С, и продолжали перемешивание до получения гомогенной смеси. Качество получившейся эмульсии оценивали на коллоидную устойчивость и устойчивость в процессе хранения.

Эмульгаторы оказывают влияние на процесс образования капель диспергируемого вещества в дисперсионной среде. Поверхностное натяжение и межмолекулярные силы приводят к коалесценции, т.е. к слиянию мелких капель. При приближении двух капель друг к другу слой ПАВ, расположенный на границе раздела фаз, предотвращает коалесценцию, не подпуская капельки дисперсной фазы на радиус действия поверхностных сил в жидкости. При этом важно, чтобы вся поверхность раздела фаз была покрыта молекулами ПАВ, что достигается при определенной концентрации его в растворе. По мере увеличения концентрации эмульгатора процесс образования эмульсии происходит все легче, размеры капель уменьшаются. Однако повышение концентрации эмульгатора выше оптимальной величины не улучшает стабильность эмульсии.

В нашем случае способность эмульгаторов образовывать стабильную эмульсию с ЭЛЭГ оценивали эмпирически в диапазоне концентраций от 0,5% до 3,0%. В таблице 3 приведены композиции ЭЛЭГ с различными эмульгаторами.

Таблица 3 - Модельные составы эмульсии ЭЛЭГ – вода

Ингредиент, г

№ композиции

1

2

3

4

5

6

Эвкалипта листьев экстракт густой

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

Твин-80

(Полисорбат - 80)

+

ЕтрПап КМ 25 Б (Этоксилированый цетил- стеариловый)

+

Етрюо1 ЕБВ 70

(Лаурилэтоксисульфат

натрия)

+

Р1ап1асаге 1200

(гликозиды жирных спиртов

С12"С2б)

+

ЬапеЦе Б

(цетеариловый спирт)

+

Лаурилсульфат Иа

+

Воды очищенной до

100,0

100,0

100,0

100,0

100,0

100,0

Примечание: ”+" - эмульгатор вводили в диапазоне концентраций от 0,5 до 3,0% с шагом 0,5%.

Ингредиент, г

№ композиции

1

2

3

4

5

6

Эвкалипта листьев экстракт густой

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

Твин-80

(Полисорбат - 80)

+

ЕтрПап КМ 25 Б (Этоксилированый цетил- стеариловый)

+

Етрюо1 ЕБВ 70

(Лаурилэтоксисульфат

натрия)

+

Р1ап1асаге 1200

(гликозиды жирных спиртов

С12"С2б)

+

ЬапеЦе Б

(цетеариловый спирт)

+

Лаурилсульфат Иа

+

Воды очищенной до

100,0

100,0

100,0

100,0

100,0

100,0

По результатам испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость эмульсии в процессе хранения можно сделать вывод о том, что ни один из испытанных нами эмульгаторов сам по себе не может стабилизировать систему ЭЛЭГ - вода. Наибольшая стабильность системы наблюдалась в композициях 1 и 2. При использовании в качестве эмульгатора Твин-80 компоненты композиции быстро эмульгировались, образуя гомогенную систему. Однако при центрифугировании данной композиции наблюдалось расслоение на темно-зелёный осадок и прозрачный темно-зеленый раствор, что говорит о частичной солюбилизации компонентов ЭЛЭГ Твином-80. В течение семи суток хранения данная композиция также расслаивалась, но менее значительно, наблюдалось выпадение осадка и частичное отслоение водной фазы.

Композиция 2 также представляла собой гомогенную систему, но, в отличие от композиции 1, при центрифугировании система полностью расслаивалась на воду и ЭЛЭГ. В течение семи суток хранения данная композиция полностью расслоилась на осадок (ЭЛЭГ) и воду.

Композиции с применением лаурилэтоксисульфата натрия и цетилстеарата показали себя намного хуже, чем композиции на твин-80, несмотря на то, что удавалось получить гомогенные системы ЭЛЭГ-вода, однако данные смеси оказались нестабильными и быстро расслаивались в первые часы после изготовления. В связи с этим испытание на коллоидную устойчивость для этих образцов не проводили.

Эмульгаторы, примененные в композициях 4 и 6, показали самые плохие результаты. Вне зависимости от применяемых технологических приёмов и всего исследованного интервала концентраций не удалось получить эмульсию ЭЛЭГ, в результате чего при добавлении водной фазы система расслаивалась с образованием крупных частиц ЭЛЭГ, быстро выпадающих в осадок.

Многие эмульгаторы, понижая поверхностное натяжение, не создают на границе раздела фаз защитную пленку, способную препятствовать коалесценции диспергированных частиц и тем самым стабилизировать получаемые дисперсные системы (ДС). Для получения более стойких ДС можно использовать комбинированные смеси ПАВ, которые содержат как основной эмульгатор, так и небольшое количество эмульгатора противоположного типа.

Для стабилизации ЭЛЭГ в воде были использованы эмульгаторы с величиной ГЛБ более 9, которые, согласно шкале величин ГЛБ по Гриффину, относятся к эмульгаторам первого типа. В качестве соэмульгатора был выбран ряд липофильных эмульгаторов стабилизирующих системы второго типа, таких как глицерина моностеарат, эмульгатор Т-2, олеиновая кислота. В качестве основных эмульгаторов были выбраны Твин-80 и ЕтрПап КМ 25 Б, которые показали наибольшую эффективность для системы ЭЛЭГ-вода.

Эмульсию получали по следующей схеме: в реактор, снабженный паровой рубашкой и якорной мешалкой, помещали отвешенное количество соэмульгатора и доводили температуру в реакторе до температуры плавления эмульгатора, затем в реактор помещали отвешенное количество ЭЛЭГ и смесь тщательно диспергировали. К полученной таким образом гомогенной смеси добавляли отвешенное количество основного эмульгатора, после чего перемешивание продолжали до полного смешивания компонентов. К получившейся смеси небольшими порциями, при постоянном перемешивании, добавляли отмеренное количество воды очищенной, нагретой до температуры 40°С, и продолжали перемешивание до получения гомогенной смеси. Полученные таким образом композиции испытывали на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения согласно изложенной выше методике.

Соотношение основного и вспомогательного эмульгаторов подбирали эмпирически. Для этого была приготовлена серия композиций с соотношением основной-вспомогательный эмульгатор от 1:8 до 1:2. Композиции эмульгаторов, выбранные для исследований, приведены в таблице 4.

В композициях, приготовленных с использованием в качестве соэмульгатора глицерина моностеарата и эмульгатора Т-2, было отмечено повышение стабильности полученных композиций. В течение семи суток хранения в этих образцах не было отмечено расслоения или выпадения осадка. Тем не менее, при определении коллоидной устойчивости образцов наблюдалось образование осадка.

Таблица 4 - Модельные образцы эмульсии ЭЛЭГ - вода со вспомогательным эмульгатором

Примечание: "+" - соотношение вспомогательного и основного эмульгатора брали в интервале от 1:8 до 1:2 (1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2)

Эмульгаторы

№ композиции

1

2

3

4

5

6

Твин-80 (Полисорбат-80)

+

+

+

ЕтрПап КМ 25 Б (Этоксилированый цетил- стеариловый)

+

+

+

Глицерина моностеарат

+

+

Эмульгатор Т-2

+

+

Олеиновая кислота

+

+

ЭЛЭГ

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

Воды очищенной, до

100,0

100,0

100,0

100,0

100,0

100,0

При добавлении в качестве соэмульгатора олеиновой кислоты не было замечено изменения стабильности композиций спрея; результаты испытания на коллоидную устойчивость и стабильность в процессе хранения не изменились по сравнению с применением только одного основного эмульгатора.

Повышение стабильности в исследованных образцах совпадало с повышением доли вспомогательного эмульгатора, что также приводило к повышению вязкости полученных эмульсий (кроме олеиновой кислоты) вплоть до гелеобразной консистенции для композиций на основе эмульгатора Т-2. Из этого можно сделать вывод, что повышение стабильности в исследованных образцах являлось скорее механическим, чем физико-химическим, и было связано со снижением скорости седиментации частиц в системе. Повышение вязкости может привести к снижению эффективности эвакуации полученной композиции из упаковки спрея. Таким образом, применение соэмульгатора для повышения стабильности мы считаем нецелесообразным.

  1.  Выбор вспомогательных веществ для создания спрея противовоспалительного действия

Одним из путей решения проблемы стабилизации эмульсий, помимо применения эмульгаторов, является использование в качестве вспомогательных веществ различных органических и неорганических полимеров, таких как: метилцеллюлоза, полиэтиленоксиды и некоторых других. Кроме того, большинство из применяемых в фармацевтической технологии полимеров обладают также фармакологической активностью [111].

Для проведения дальнейших исследований по стабилизации эмульсии ЭЛЭГ в воде был выбран ряд полимеров, применяемых в фармацевтической технологии для стабилизации суспензий и эмульсий первого типа. Выбор полимеров основывался не только на их физико-химических свойствах, но и на описанных в литературе фармакологических свойствах, результаты приведены в таблице 5.

Таблица 5 - Наиболее распространённые вспомогательные вещества применяемые при производстве спреев

Наименование вспомогательных веществ

Входит в состав лекарственных средств

Пропиленгликоль

«Эпиген интим», «Тафен назаль», «Ламитель», «Алерана», «Назол», «Нокспрей», «Иокс»

Целлюлоза

микрокристаллическая и её производные

«Тафен назаль», «Назонекс», «Насобек», «Авамис», «Беклометазон», «Ринокленил»

Полисорбат 80

«Тафен назаль», «Назонекс», «Насобек», «Авамис», «Беклометазон», «Полидекса», «Назол»

Глицерол

«Изо мак спрей», «Ринонорм», «Назонекс», «Тантум Верде», «Стопангин», «Пропосол»

Полиэтиленгликоль

(Макрогол)

«Ламитель», «Отривин», «Канестен», «Полидекса»

Также был проведён анализ рынка ЛС Российской Федерации (согласно ГРЛС) выпускаемых в форме спрей, в результате которого был составлен список вспомогательных веществ, применяемых при производстве данной лекарственной формы.

Внимание привлекли такие полимеры, как:

  •  Карбопол - редкосшитый сополимер акриловой кислоты. Применение карбопола в дерматологии показало, что этот сополимер не оказывает на кожу сенсибилизирующего и раздражающего действия даже у лиц, склонных к аллергическим реакциям. Он обеспечивает пролонгированный эффект, более полно и равномерно высвобождает лекарственные вещества, поглощает кожные экскреторные продукты, хорошо распределяется по слизистым и кожной поверхностям.
  •  Метилцеллюлоза (МЦ) - метиловый эфир целлюлозы. МЦ устойчива к действию различных химических реагентов, нетоксична, физиологически инертна, растворы её при высыхании образуют прозрачную, бесцветную, высокопрочную пленку без цвета и запаха, способную предохранять раневую поверхность от загрязнения и поражения патогенными микроорганизмами. Водные растворы МЦ обладают большой сорбционной, эмульгирующей, диспергирующей, смачивающей и адгезионной способностью.

Полиэтиленоксиды (ПЭО) - полимер окиси этилена. ПЭО хорошо растворимы в воде и малочувствительны к изменениям pH в широком интервале, устойчивы к воздействию высоких температур, стабильны при хранении. Кроме того, ПЭО обладают крайне малой токсичностью. Также они легко растворяют многие гидрофильные и гидрофобные лекарственные вещества, легко наносятся на кожу, равномерно распределяясь на ней, не препятствуют газообмену и не нарушают деятельность желез, сохраняют однородность после поглощения секретов кожи или слизистой оболочки. ПЭО без добавления лекарственных веществ могут использоваться для лечения ран. Такие основы обладают некоторой бактериостатическим действием в отношении стафилококковой и стрептококковой микрофлоры, а также осмотической активностью, которая благоприятно сказывается при обработке ран. В присутствии ПЭО повышается антимикробная активность антибиотиков, сульфаниламидов, антисептиков. ПЭО обезвоживают микробную клетку, резко снижая ее биологическую активность, и ослабляют патогенные вирулентные свойства микробного возбудителя.

Для стабилизации композиций ЭЛЭГ - вода использовали растворы карбопола с концентрацией от 0,1% до 1,0%, нейтрализованного натрия гидроксидом до рН=6,0. Эмульсию ЭЛЭГ - вода получали следующим образом: в реакторе 1 готовили раствор карбопола с необходимой концентрацией, для этого в реактор помещали отвешенное количество карбопола, добавляли воду очищенную в количестве, необходимом для растворения карбопола, смесь перемешивали, добавляли рассчитанное количество натрия гидроксида до заданного значения pH, затем добавляли воду очищенную до необходимого объема. В реакторе 2 готовили концентрат эмульсии ЭЛЭГ. Для этого в реактор помешали отвешенное количество ЭЛЭГ и эмульгатора Твин-80, смесь перемешивали до однородного состояния. После чего раствор карбопола из реактора 1 подавали в реактор 2 и гомогенизировали при постоянном перемешивании.

Полученные таким образом композиции испытывали на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения согласно изложенной выше методике. Результаты приведены в таблицах 6 и 7.

Таблица 6 - Модельные составы спрея на основе полимера Карбопол

Компоненты

№ композиции

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Карбопол

од

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Твин-80

3,0

3,0

3,0

3,0

3,0

3,0

3,0

3,0

3,0

3,0

ЭЛЭГ

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

№ОН,до

рН=

6,0

6,0

6,0

6,0

6,0

6,0

6,0

6,0

,0

6,0

Вода

очищенная,

до

100,0

100,0

100,0

100,0

100,0

100,0

100,0

100,0

100,0

100,0

 

Таблица 7 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций с карбополом

Композтция №

Вид испытания

Коллоидная стабильность, осадок, мм

Устойчивость при хранении

1

0,4

Осадок в течение первых суток

2

0,4

Осадок в течение первых суток

3

0,4

Осадок в течение первых суток

4

0,4

Осадок на вторые сутки

5

0,3

Осадок на третьи сутки

6

0,3

Осадок на четвёртые сутки

7

0,2

Осадок на пятые сутки

8

Нет осадка

Нет осадка

9

Нет осадка

Нет осадка

10

Нет осадка

Нет осадка

Как следует из данных таблиц 6 и 7, стабильность системы ЭЛЭГ - вода возрастала с повышением концентрации раствора карбопола. Для образцов с концентрацией выше 0,8% расслоения эмульсии не наблюдалось даже при центрифугировании. Однако от дальнейшего исследования этой композиции было решено отказаться из-за высокой вязкости систем, что помешало бы извлечению композиции из упаковки спрея.

Для стабилизации системы ЭЛЭГ - вода при помощи МЦ использовали растворы МЦ с концентрацией от 0,5% до 2,0%. Эмульсию ЭЛЭГ - вода получали по следующей схеме. В реактор 1 помещали отвешенное количества порошка МЦ, к которому приливали 20% от общего объема воды очищенной, нагретой до температуры 80-90°С, смесь перемешивали до набухания МЦ и охлаждали до комнатной температуры. До необходимого объёма раствор МЦ доводили водой очищенной, охлаждённой до 5°С. В реакторе 2 готовили эмульсию ЭЛЭГ с Твин- 80 по приведенной выше схеме, раствор МЦ подавали в реактор 2, смесь гомогенизировали. Полученные таким образом композиции испытывали на коллоидную стабильность и стабильность в процессе хранения. Результаты исследований приведены в таблицах 8 и 9.

Таблица 8 - Композиции на основе МЦ

Компоненты

№ композиции

1

2

3

4

5

6

7

МЦ

0,5

0,75

1,0

1,25

1,5

1,75

2,0

Твин-80

3,0

3,0

3,0

3,0

3,0

3,0

3,0

ЭЛЭГ

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

Воды

очищенной

ДО

100,0

ДО

100,0

ДО

100,0

До

100,0

ДО

100,0

до

100,0

ДО

100,0

Таблица 9 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе МЦ

Композиция №

Вид испытания

Коллоидная стабильность, осадок, мм

Устойчивость при хранении

1

0,4

Осадок в течение первых суток

2

0,4

Осадок в течение первых суток

3

0,4

Осадок в течение первых суток

4

0,4

Осадок в течение первых суток

5

0,4

Осадок в течение первых суток

6

0,4

Осадок в течение первых суток

7

0,4

Осадок в течение первых суток

Как следует из данных таблиц 8 и 9, использование при изготовлении композиции ЭЛЭГ - вода в качестве вспомогательного вещества растворов МЦ не позволило достичь необходимой стабильности системы. Композиции, полученные таким образом, в зависимости от концентрации МЦ расслаивались в интервале от нескольких часов до суток, расслоившиеся эмульсии с трудом восстанавливались при встряхивании. Образцы эмульсий, разделенные центрифугированием при испытании на коллоидную стабильность, не восстанавливались при встряхивании.

ПЭО-400 является низкомолекулярным полимером и в растворах с водой не образует гелей, поэтому для создания композиций на его основе можно использовать ПЭО-400 в интервале концентраций от 10% до 100%. Композиции на основе ПЭО-400 получали по следующей методике. В реактор загружали отвешенное количество ЭЛЭГ и Твин-80, диспергировали до получения однородной массы, затем небольшими порциями добавляли рассчитанное количество ПЭО-400, после чего добавляли воду очищенную до необходимого объема. Смесь тщательно перемешивали до получения гомогенной смеси. Полученные таким образом образцы эмульсий испытывали на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения. Результаты исследований приведены в таблицах 10 и 11.

Таблица 10 - Композиции на основе растворов ПЭО-400

Компоненты

№ композиции

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

ПЭО-400

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

90,0

100,0

Твин-80

3,0

3,0

3,0

3,0

3,0

3,0

3,0

3,0

3,0

3,0

ЭЛЭГ

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

Вдоы

очищенной

ДО

100,0

ДО

100,0

До

100,0

ДО

100,0

ДО

100,0

ДО

100,0

до

100,0

ДО

100,0

ДО

100,0

-

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Устойчивость при хранении

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Осадок в течение первых суток

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Осадок на вторые сутки

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Осадок на четвертые сутки

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Нет осадка

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Нет осадка

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Нет осадка

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Нет осадка

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Нет осадка

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Нет осадка

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Нет осадка

Как следует из данных таблиц 10 и 11, при увеличении концентрации ПЭО 400 в растворе стабильность системы ЭЛЭГ - вода существенно увеличивалась. При концентрации ПЭО-400 в эмульсии свыше 40% система ЭЛЭГ - вода не расслаивалась при хранении в течение 7 суток. При испытании на коллоидную стабильность эмульсии с концентрацией ПЭО-400 в интервале 40- 60% наблюдалось незначительное расслоение системы, восстанавливающей свою однородность при встряхивании. Смеси с концентрацией ПЭО-400 более 60% при центрифугировании не расслаивались.

Проведенные исследования по стабилизации ЭЛЭГ в воде показали, что использование наиболее распространенных эмульгаторов, а также сочетание их с соэмульгатарами не позволяет получить стабильную эмульсию ЭЛЭГ в воде, что приводит к необходимости использования дополнительных вспомогательных веществ, из которых наибольшую эффективность показали растворы ПЭО-400 в различных концентрациях. Это позволило отобрать модельные образцы эмульсий ЭЛЭГ - вода на основе растворов ПЭО-400 в качестве базовых для проведения дальнейших исследований.

  1.  Разработка состава спрея на основе гидрофильной эмульсии ЭЛЭГ - вода

Следующим этапом в разработке состава спрея является введения в эмульсию ЭЛЭГ второго компонента разрабатываемой лекарственной формы СКЭГ и изучения его влияния на стабильность эмульсии. Для чего был составлен ряд рабочих композиций спрея, представленных в таблице 12.

Таблица 12 - Композиции спрея

Компоненты

№ композиции

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

ПЭО-400

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

90,0

100,0

Твин-80

3,0

3,0

3,0

3,0

3,0

3,0

3,0 1

3,0

3,0

3,0

ЭЛЭГ

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

СКЭГ

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

Воды

очищенной

ДО

100.0

До

100.0

ДО

100.0

ДО

100.0

До

100.0

ДО

100.0

до

100.0

ДО

100.0

ДО

100.0

-

Технология получения рабочей композиции спрея принципиально не отличалась от получения эмульсии ЭЛЭГ - вода на основе растворов ПЭО-400, отличием стало получение смеси СКЭГ с водой очищенной до введения её в концентрат эмульсии ЭЛЭГ. Полученные таким образом композиции спрея испытывали на коллоидную устойчивость и стабильность в процессе хранения, результаты приведены в таблице 13.

Таблица 13 - Испытание устойчивости эмульсий, стабилизированных растворами ПЭО-400

Композиция №

Вид испытания

Коллоидная стабильность, осадок, мм

Устойчивость при хранении

1

0,4

Осадок в течение первых суток

2

0,5

Осадок на вторые сутки

3

0,35

Осадок на четвертые сутки

4

Нет осадка

Нет осадка

5

Нет осадка

Нет осадка

6

Нет осадка

Нет осадка

7

Нет осадка

Нет осадка

8

Нет осадка

Нет осадка

9

Нет осадка

Нет осадка

10

-

-

Как следует из таблицы 13, введение в состав эмульсии ЭЛЭГ - вода СКЭГ повлияло на стабильность всей системы в целом. Так, в композициях с концентраций ПЭО-400 от 10% до 30% выросла высота столба осадка, наблюдаемая после центрифугирования, по сравнению с аналогичными образцами эмульсии ЭЛЭГ - вода без добавления СКЭГ, однако плотность осадка снизилась, а способность эмульсии к восстановлению возросла.

Стабильность образцов 4, 5 и 6 заметно возросла по сравнению с аналогичными без СКЭГ, при испытании на коллоидную стабильность в этих композициях не наблюдалось образования осадка, но для образца под номером 6 был отмечен кремаж (1-2 мм) эмульсии после центрифугирования. 

При испытании образцов 7, 8 и 9 на коллоидную стабильность также было отмечено появление кремажа эмульсии, усиливающегося при повышении концентрации. Для образца под номером 10 не удалось получить однородной смеси с СКЭГ, поэтому испытания на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения для него не проводили.

  1.  Изучение влияния вязкости композиции спрея противовоспалительного действия на характеристики факела распыла и размер капель аэрозоля

Одной из особенностей лекарственной формы спрей является метод нанесения лекарственных веществ, осуществляемый распылением препарата при помощи микронасоса из упаковки спрея. Эффективность распыления на обрабатываемую поверхность является ключевым элементом при оценке качества спрея, поскольку позволяет оценить правильность подбора рецептуры. площади факела, образующегося при распылении. Поэтому вязкость композиции препарата является одной из важнейших характеристик, которые необходимо учитывать при изготовлении лекарственных средств, применяемых в форме спрея.

В ходе исследований был выбран ряд композиций спрея на основе растворов ПЭО-400. Для определения оптимального соотношения вспомогательных веществ необходимо было проанализировать влияние вязкости исследуемых композиций на характеристики и структуру факела распыла.

  1.  Изучение кинематической вязкости рабочих композиций

спрея

Вязкость измеряли на жидкостном вискозиметре типа ВПЖ-2 согласно методике, изложенной в ГОСТ 33-2000, при нормальном давлении и температуре, равной 20°С. Полученные результаты приведены в таблице 14.

Недостатком гидравлического способа распыления, применяемого в лекарственной форме спрей, является невозможность распыления вязких жидкостей. Кроме того, вязкость используемой в лекарственной форме композиции действующих и вспомогательных веществ непосредственно влияет на площадь обрабатываемой препаратом поверхности и размер частиц образующегося аэрозоля. Это связанно с тем, что при распылении площадь и характер распределения частиц напрямую зависит от давления, с которым содержимое извлекается из упаковки спрея. При распылении содержимого упаковки при помощи микронасоса давление, при котором распыляется жидкость, зависит от конструкции микронасоса, силы воздействия на клапан и сопротивления жидкости течению, то есть вязкости. При одинаковой конструкции микронасоса и некоторой постоянной силе воздействия на него площадь обрабатываемой поверхности будет зависеть от вязкости содержимого баллона. Чем менее вязкая жидкость подвергается распылению, тем меньше её сопротивление течению и тем больше будет обрабатываемая поверхность. При этом, регулируя вязкость рабочей композиции, можно добиться требуемой


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

5931. Динамические и частотные характеристики САУ 165.9 KB
  Динамические и частотные характеристики САУ Цель работы: Ознакомление с динамическими и частотными характеристиками систем автоматического управления (САУ) и получение навыков исследования линейных динамических моделей. Постановка задачи: В качестве...
5932. Психолого-педагогическая характеристика классного коллектива 156 KB
  Психолого-педагогическая характеристика классного коллектива Данный коллектив существует первый год. Всего в классе - 26 учащихся: девочек - 17 , мальчиков - 9. Был создан из учащ...
5933. Суд присяжных в России: история и современность 140 KB
  Введение Тема курсовой работы - Суд присяжных в России: история и современность. При изучении и разработке вопросов, освещенных в данной работе, основной целью было - выявить: наиболее спорные теоретические вопросы в данной...
5934. Методика воспитательной работы 2.77 MB
  Глава I. Воспитание, воспитательный процесс Воспитание как культурно-исторический феномен Воспитание - категория педагогической науки Теория и методика воспитания в гуманистической парадигме Воспитательный процесс, его цель и сущность...
5935. АНАЛІЗ ГРАМАТИЧНИХ ОСОБЛИВОСТЕЙ ПЕРЕКЛАДУ ЕКОНОМІЧНИХ ТЕКСТІВ 504.5 KB
  Наша країна намагається вийти на світові ринки торгівлі і встановити якомога кращі стосунки зі своїми закордонними колегами, наприклад, укласти найбільш вигідні контракти, та не останнім фактором успішності цих контрактів буде правильний переклад та оформлення ділового паперу, а оскільки будь-який документ такого характеру не можна уявити
5936. Аналіз виховного процесу в 5-В класі 29.5 KB
  Кількість дітей у класі: 22 особи Стосунки між учнями класу загалом дружніі доброзичливі. Але протягом року були випадки суперечок і непорозумінь між учнями, зокрема проблеми у спілкуванні: Шимко-Сирашний, Крючковська-Страшний, а також Барвет, яка м...
5937. Анализ воспитательной работы МБОУ «Устьвашская средняя общеобразовательная школа» за 2011/12 учебный год 102 KB
  Анализ воспитательной работы МБОУ Устьвашская средняя общеобразовательная школа за 2011/12 учебный год. Цель воспитательной работы в 2001/12 учебном году: формирование первичных представлений о базовых национальных российских ценностях (начал...
5938. Анализ воспитательной работы с учащимися 9 а класса 66.5 KB
  Анализ воспитательной работы с учащимися 9 а класса Классный руководитель: Характеристика класса. В классе 25 учеников, из них 11 мальчиков и 14 девочек. По национальному составу - 20 русских, 5 бурят. Количество учащи...
5939. Анализ воспитательной работы за первое полугодие классного руководителя 10 А класса 40.5 KB
  Анализ воспитательной работы за первое полугодие классного руководителя 10 А класса 1. Анализ эффективности целеполагания и планирования воспитательного процесса в классе в 2011-2012 учебном году. Воспитательные задачи в текущем учебном году следующ...