96244

Синтез моносахаридов. Укорочение и наращивание углеродной цепи. Изменение конфигурации. Окисление и восстановление моноз. Производные моносахаридов: простые и сложные эфиры, амино- и нитросахара

Реферат

Химия и фармакология

Классификация моносахаридов. Защитные группы. Синтез моносахаридов. Синтез триоз. Превращение одних сахаров в другие. Превращение внутри одного и того же ряда. Превращения связанные с удлинением углеродной цепи. Превращения связанные с укорачиванием углеродной цепи. Окисление и восстановление моносахаридов.

Русский

2015-10-04

3.27 MB

6 чел.

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«АЛТАЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Химический факультет

Кафедра органической химии

Синтез моносахаридов. Укорочение и наращивание углеродной  цепи. Изменение конфигурации. Окисление и восстановление моноз. Производные моносахаридов: простые и сложные эфиры, амино- и  нитросахара.

(Реферат)

Выполнил магистрант

I курса 635-М группы

__________________

        (подпись)

Виктор Иванович Якуб

Проверил: канд. хим. наук,

доцент

____________Е.В. Лагуткина

  (подпись)

Работа защищена

«___» _____________2008 г.

Оценка ____________

Барнаул 2008


Содержание:

[1] Содержание:

[2] Введение

[3] 1. Классификация моносахаридов

[4] 2. Защитные группы

[5] 3 Синтез моносахаридов

[5.1] 3.1 Синтез триоз

[5.2] 3.2 Превращение одних сахаров в другие

[5.2.1] 3.2.1 Превращение внутри одного и того же ряда

[5.2.2] 3.2.2 Превращения связанные с удлинением углеродной цепи

[5.2.3] 3.2.3 Превращения связанные с укорачиванием углеродной цепи

[6] 4 Окисление и восстановление моносахаридов

[6.1] 4.1 Восстановление моносахаридов

[6.2] 4.2 Окисление моносахаридов

[7] 5 Производные моносахаридов

[7.1] 5.1 Образование сложных эфиров

[7.2] 5.2 Образование простых эфиров

[7.3] 5.3 Амино- и нитросахара

[7.4] 5.4 Образование эфиров с неорганическими кислотами

[8] 6 Обращение конфигурации

[8.1] 6.1 SN2 –замещение вторичных сульфонатов

[8.2] 6.2 Обращение конфигурации, протекающее с участием соседних групп

[8.3] 6.3 Мутаротация

[9] 7 Синтез олигосвхаридов

[10] 8. Химические превращения олигосахаридов

[11] 9. Синтез олигосахаридов путём образования новой гликозидной связи

[12] 10. Синтез производных сахаров, подлежащих гликозилированию

[13] 11. Синтез олигосахаридов с 1,2-транс-гликозидными связями

[13.1] 11.1. Метод Кенигса - Кнорра.

[14] 11.2. Ортоэфирный метод.

[15] Библиографический список:


Введение

В прошлом столетии и первой четверти XX в. углеводы рассматривались лишь как широко распространенные в природе вещества, роль которых сводится, в основном, к резервным функциям, заключающимся в покрытии непрерывного расхода энергии в процессе жизнедеятельности (моносахариды, крахмал, гликоген), а также к опорным функциям (клетчатка).

В настоящее время эта точка зрения коренным образом изменилась. Стало ясно, что углеводы наряду с белками и липидами - важнейшие вещества, совершенно необходимее для человека и животных не только как источник энергии, но и вследствие осуществления в организме своих разнообразных и специфических функций [1].

Углеводы широко распространены в животном и растительном мире, они играют исключительную роль во многих жизненных процессах. Углеводы составляют 80 % от сухой массы растений и 2 % от сухой массы живых организмов. Они являются одним из главных пищевых продуктов и служат исходным веществом для промышленного производства искусственного волокна, взрывчатых веществ, бумаги и этилового спирта.

Название «углеводы» этим природным веществам предложил в 1844 г. К. Шмидт, так элементный состав известных тогда углеводов мог быть выражен как Сn2О)m. В настоящее время понятие «углеводы» стало гораздо шире. Углеводы обычно подразделяют на моносахариды и олиго- и полисахариды (при гидролизе расщепляются до моносахаридов) [2].

Большинство природных углеводов состоит из нескольких химически связанных остатков моносахаридов. Углеводы, содержащие два моносаха-ридных звена, это дисахариды, трехзвенные - трисахариды и т.д. Общий термин олигосахариды часто используют для углеводов, содержащих от трех до десяти моносахаридных звеньев. Углеводы, состоящие из большего числа моносахаридов, называют полисахаридами.

В дисахаридах два моносахаридных звена соединены гликозидной связью между аномерным атомом углерода одного звена и гидроксильным атомом кислорода другого. По строению и по химическим свойствам дисахариды делят на два типа.

При образовании соединений первого типа выделение воды происходит за счет полуацетального гидроксила одной молекулы моносахарида и одного из спиртовых гидроксилов второй молекулы. К таким дисахаридам относится мальтоза. Подобные дисахариды имеют один полуацетальный гидроксил, по свойствам они аналогичны моносахаридам, в частности, могут восстанавливать такие окислители, как оксиды серебра и меди (II). Это - восстанавливающие дисахариды.

Соединения второго типа образуются так, что вода выделяется за счет полуацетальных гидроксилов обоих моносахаридов. В сахаридах этого типа нет полуацетального гидроксила, и они называются невосстанавливающими дисахаридами. Тремя важнейшими дисахаридами являются мальтоза, лактоза и сахароза.

1. Классификация моносахаридов

Наименования всех моносахаридов имеют окончание «оза». Классификация простых сахаров производится по различным принципам.

1. По наличию альдегидной или кетонной группы моносахариды делят на альдозы и кетозы.

2. По числу углеродных атомов различают триозы - сахара с тремя атомами углерода, тетрозы - с четырьмя атомами С и т. д.

Сахара содержащие 7 и более атомов углерода, называют высшими сахарами.

3. По химической природе различают:

  •   нейтральные сахара, содержащие только карбонильные и гидроксильные группы;
  •   аминосахара, обладающих помимо карбонильных и спиртовых группы ещё и аминогруппой, которая обуславливает основные свойства этих соединений;
  •   кислые сахара, содержащие помимо карбонильных и спиртовых группы ещё и карбоксильные группы.

Различают так же ДЕЗОКСИСАХАРА и АМИНОСАХАРА. Помимо полиоксиальдегидов и. полиоксикетонов, к которым относится большинство сахаров, встречаются моносахариды, у которых по крайней мере одна гидроксильная группа бывает замещена, чаще всего водородом или аминогруппой. Дезоксисахара содержат группу -СН2- вместо -СН(ОН)-. Наиболее важную роль среди них играет 2-дезокси-D-рибоза, которая входит в состав дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) [1].

2. Защитные группы

Сама по себе идея применения защитных групп известна в общей органической химии. Вот классический пример. Нужно пронитровать анилин и получить n-нитроанилин. Азотная кислота - сильный окислитель, а анилин легко окисляется. Следовательно, нитровать его непосредственно нельзя. Поэтому аминогруппу анилина предварительно защищают: превращают в ацетат, гораздо более устойчивый к окислителям, затем нитруют и в заключение удаляют защиту с аминогруппы щелочным гидролизом:

Здесь все просто. Анилин содержит два весьма различных по характеру реакционных центра - аминогруппу и ароматическое ядро. Поэтому избирательно защитить один из них не составляет проблемы. Продукт реакции - п-нитроанилин – весьма устойчивое соединение и легко переживает условия достаточно жесткого щелочного гидролиза. Следовательно, удаление защиты также не вызывает затруднений. В химии углеводов дело обстоит несравненно сложнее. Прежде всего, здесь функциональные группы весьма сходны, так что ввести защиту избирательно - а в этом весь смысл такой операции -весьма непросто. Таких групп в молекуле несколько (чтобы не сказать много), а защитить нужно все, кроме одной двух. Понятно, что это обстоятельство, вообще говоря, не упрощает задачу. Наконец, сами углеводы и практически все их производные - соединения достаточно высоко реакционноспособные. Из-за этого возможности воздействий, пригодных для удаления защит на заключительных стадиях, а следовательно, типы применяемых защитных групп жестко ограничены.

Основные требования к защитным группам достаточно очевидны. Во-первых, они должны допускать избирательное введение. Во-вторых, сами защиты должны быть вполне устойчивы в условиях основной реакции. В-третьих, защиты должны допускать удаление в условиях, обеспечивающих сохранность как самой углеводной структуры, так и, разумеется, результатов главной реакции, ради осуществления которой и возводились защитные сооружения. Наконец, не столь принципиально, но весьма немаловажно, чтобы реакции введения и удаления защитных групп проходили с высокими выходами: иначе весь многостадийный синтез будет сопряжен со слишком значительными потерями.

Из всего перечисленного наибольшие затруднения вызывает избирательное введение. Здесь нет каких-то разработанных правил, следуя которым можно механически выбрать необходимую последовательность превращений и типы защитных групп. Тем не менее есть ряд хорошо разработанных реакций, ведущих к образованию защит, и ряд принципов обеспечения их региоспецифичности. Так что сейчас грамотный синтетик может составить реальный план синтеза, ведущего к избирательному освобождению любой функциональной группы в любом моносахариде. Но, подчеркнем еще раз, это не механическое применение готовых правил, а творческий процесс, требующий тщательного учета задач конкретного синтеза и выбора оптимальной схемы из ряда возможных. Поэтому не будем пытаться дать, так сказать, алгоритм для избирательной защиты функций, а опишем лишь некоторые элементарные приемы, применяемые в химии углеводов для этой цели.

Рассмотрим D-глюкозу. Пусть нам надо защитить все гидроксильные группы, кроме гидроксила при С-6. Такая задача сравнительно проста, так как интересующий нас гидроксил первичный и заметно отличается по реакционной способности от остальных гидроксилов в молекуле - вторичных спиртовых и полуацетального. Эту повышенную реакционную способность и используют на ключевой стадии синтеза. Глюкозу обрабатывают трифенил- метилхлоридов (тритилхлоридом, как его часто сокращенно называют) в пиридине. При реакции тритилхлорида со спиртами образуются простые тритиловые эфиры. Тритильная группа весьма объемиста, поэтому тритилирование пространственно более затрудненных вторичных спиртов проходит медленно, тогда как первичные тритилируются легко. Благодаря этому тритилирование глюкозы проходит с высокой избирательностью и ведет к образованию тритилового эфира 12. Все остальные гидроксилы можно далее защитить ацетилированием уксусным ангидридом в пиридине. В полученном производном 13 все функциональные группы защищены, но защищены по-разному. Тритиловый эфир может быть разрушен кислотным гидролизом в таких условиях, которые не затрагивают сложные эфиры - ацетаты. Продуктом такого гидролиза является тетраацетат 14, в котором свободен единственный гидроксил - при С-6.

Обратите внимание, каким парадоксальным путем идет этот синтез: для того, чтобы избирательно освободить гидроксил при С-6, мы начинаем с того, что его защищаем. И тем не менее конечная цель достигается весьма успешно. Пример характерен в двух отношениях: во-первых, химия углеводов в части логики введения избирательных защит полна таких парадоксов, а во-вторых, использование избирательного тритилирования является общим (что редко в этой области) методом освобождения первичного гидроксила в сахарах.

Другой участок в молекуле моносахарида, также обладающий специфическими свойствами,- это гликозидный центр. Для его избирательной защиты чаще всего применяют синтез низших гликозидов, в простейшем случае путем катализируемой кислотами конденсации моносахаридов со спиртами (синтез гликозидов по Фишеру). Наиболее распространенные производные для этой цели - метилгликозиды, каковы, например а-метил-D-глюкопиранозид (15), α-метил-D-рамнопиранозид (16) или β-метил-L-арабинопиранозид (17). Для расщепления метил-гликозидов необходимо произвести достаточно жесткий кислотный гидролиз или ацетолиз, что не всегда приемлемо по условиям устойчивости основного продукта. Чтобы избежать этого осложнения, пользуются бензил-гликозидами (например, (β-бензил-D-галактопиранозидом (18)), в которых защита может быть удалена в специфических условиях путем гидрогенолиза над палладиевым катализатором (см. схему).

Наибольшие трудности возникают при необходимости избирательной защиты части вторичных Гидроксилов моносахаридов, так как эти группы обладают наиболее близкими химическими свойствами. Чаще всего ключевой стадией в таких синтезах является образование тех или иных ацеталей или кеталей. Как известно, альдегиды и кетоны способны легко конденсироваться со спиртами в присутствии кислотных катализаторов с образованием ацеталей или кеталей 19. Если в реакцию вводят двухатомный спирт с подходящим расположением гидроксильных групп, то такая реакция приводит к аналогично построенным циклическим производным типа 20. Ацетали и ке-тали расщепляются кислотным гидролизом в сравнительно мягких условиях и весьма устойчивы к щелочам, что делает их пригодными в качестве защитных групп в многочисленных типах синтезов.

Для того, чтобы циклические производные типа 20 могли образовываться достаточно легко, необходимо соблюдение определенных требований к структуре исходного двухатомного спирта. Две его гидроксильные группы не должны быть расположены слишком далеко одна от другой, так как в противном случае вероятность замыкания цикла резко падает и реакция идет предпочтительно межмолекулярно с образованием линейных олигомеров. Кроме того, возникновение циклической системы не должно вызывать значительных дополнительных напряжений в остальной части молекулы.

По этим причинам возможность образования циклических ацеталей или кеталей подчиняется жесткому контролю со стороны всей структуры, стереохимии и конформации субстрата. В результате реакции, ведущие к таким алкилиденовым производным, протекают весьма избирательно и затрагивают не все, а лишь вполне определенные гидроксильные группы моносахарида или его частично защищенного производного. Таким образом, введение алкилиденовых группировок позволяет резко нарушить монотонность функциональных групп исходных соединений и создает основу для разнообразных способов избирательной защиты спиртовых гидроксилов [3].

3 Синтез моносахаридов

Синтез Сахаров основан на альдольной конденсации более простых альдегидов: глицеринового альдегида, глицерозьг, гликолевого альдегида, муравьиного альдегида и т. д. Конденсация совершается под влиянием некоторых оснований, например: поташа, извести, барита, магнезии и других.

Впервые этот синтез был произведен Бутлеровым, который, действуя известковой водой на триоксиметилен, получил «метиленитан». По описанию автора это бледно-желтое сиропообразное вещество, сладкого вкуса, оптически неактивное и неспособное к сбраживанию. Оно дает реакции сахаров. Более точной характеристики Бутлерову дать не удалось. Более совершенный синтез сахара был осуществлен четверть века спустя Фишером и Тафелем, которые, приготовляя глицериновый альдегид действием барита на дибромоакролеин, по следующей схеме:

получили лишь смесь сахаров с 6 углеродными атомами в цепи. Действительно, в этих условиях барит содействует полимеризации глицеринового альдегида и отделению брома.

Кроме этого способа, сахара могут быть получены при действии оснований на глицерозу. В силу того, что исходное вещество является инактивным и конденсация может совершаться или между двумя молекулами альдегида или же между молекулой глицеринового альдегида и молекулой диоксиацетона, могут образоваться все теоретически возможные гексозы как альдегидного, так и кетонного характера с нормальной и разветвленной цепью. Образование нормальных альдогексоз может быть представлено следующей реакцией:

Действительно, продукты полимеризации представляйт чрезвычайно сложную смесь, из которой Фишеру удалось выделить два сахара в форме их озазонов:

α-акроза, которую   Фишер идентифицирует с d,l-фруктозой.

β-акроза, которую он позднее счел идентичной d,l-сорбозе.

Этими реакциями открываются большие возможности для различных синтезов: образование тетроз, пентоз, Сахаров с прямой и разветвленной цепью и т.д. Фишер и Пассмор показали, что среди продуктов конденсации, на ряду с другими веществами, находится та же сама акроза,- которая получается и при конденсации глицерозы, а также сахара с 3,4 и 5 углеродами в цепи.

Этот синтез представляет особый интерес благодаря тому, что в растениях, по всей вероятности, синтез углеводов из углекислоты имеет аналогичный характер. Согласно принятой теперь теории Байера, углекислота в листьях восстанавливается в муравьиный альдегид, который затем подвергается конденсации.

Синтез Сахаров, кроме того, может быть осуществлен конденсацией гликолевого альдегида, благодаря действию на него оснований, или при нагревании его под уменьшенным давлением. Из полученной смеси также удалось выделить акрозу. Конденсация должна происходить в две фазы, согласно следующей схеме [4]:

3.1 Синтез триоз

Первое наблюдение, касающееся окисления глицерина в вещество аналогичное сахарам, было сделано ван-Дееном. Окисляя глицерин азотной кислотой, он получил вещество, которое им было принято за обыкновенный сахар. Оно обладало свойством восстановителя, было способно к сбраживанию и не обнаруживало оптической активности.

Со времени работ ван-Деена глицерин окисляли самыми разнообразными способами: кислородом воздуха в присутствии каталитической платины, ультрафиолетовыми лучами, озоном, хиноном на свету, хлорноватистокислым натрием в присутствии солей кобальта, электролизом, сулемой, азотной кислотой, перекисью водорода в присутствии солей железа. Фишер с особым успехом применял бром и едкий натр или же действовал парами брома на глицерат свинца. Продукты окисления глицерина носят название глицероз. При этой реакции получается обычно смесь глицеринового альдегида и диоксиацетона, чрезвычайно трудно отделимые друг от друга. При действии перекисью водорода получается почти исключительно один альдегид, диоксиацетон же образуется благодаря жизнедеятельности бактерии сорбозы, а также при воздействии брома и соды.

Полный синтез глицеринового альдегида был произведен Волем, при окислении ацеталя акролеина перманганатом калия. Полученный таким образом глицериновый ацеталь может быть омылен разбавленной серной кислотой.

Образующийся таким образом альдегид является рацемическим. Волю и Момберу удалось приготовить активный глицериновый альдегид, исходя из промежуточного соединения аминомолочного ацеталя и разлагая соответствующую 1-ментилмочевину. Этот синтез может быть представлен следующими формулами:

Синтез диоксиацетона произведен Пилоти и Руффом из нитроизобутилглицерина, который был приготовлен Генри путем конденсации нитрометана с муравьиным альдегидом. Путем последовательного восстановления и окисления они превратили нитроизобутилглицерин в диоксиацетоксим, из которого диоксиацетон получили при воздействии брома. Этот синтез может быть представлен следующими формулами:

В противоположность сахарам, триозы обладают всеми свойствами альдегидов и кетонов; они восстанавливают Фелингову жидкость, но дают со спиртами ацетали, а не глюкозиды, дают покраснение с фуксинсернистой кислотой, легко полимеризуются и дают альдегидные реакции Добнера и Анжели-Римпни [4].

3.2 Превращение одних сахаров в другие

3.2.1 Превращение внутри одного и того же ряда

Фишер указал два способа, которыми можно переходить от альдоз к изомерным им кетозам:

Это превращение так же, как и обратное ему, может совершаться путем восстановления и дальнейшего окисления, например:

Для перехода от одной стереоизомерной альдозы к другой используется способ эпимеризации спирто-кислот:

Переход от альдозы к изомерной ей кетозе может также быть осуществлен путем ряда окислений и восстановлений согласно следующей схеме [3]:

3.2.2 Превращения связанные с удлинением углеродной цепи

Синтез по методу Килиани-Фишера: этот синтез применяется для увеличения длинны углеродной цепи альдозы на один атом углерода, в результате чего возникают две диастереомерные альдозы. Уже на первой стадии синтеза образуются изомерные циангидрины, дающие после гидролиза и дегидратации лактоны, которые восстанавливаются до альдоз, содержащих на один атом углерода больше, чем исходный моносахарид. Получение D-глюкозы и D-маннозы из альдопентозы показано на схеме. Смесь диастереомерных продуктов можно разделять на разных стадиях синтеза, но лучше всего это сделать перед окончательным восстановлением, так как разделение двух образующихся сахаров бывает сопряжено с некоторыми трудностями [5].

Нитрометановый синтез Совдеиа-Фишера. В сильно щелочной среде (например, NaOCH3 в СН3ОН) нитрометан теряет протон и превращается довольно стойкий карбанион, который легко присоединяется к углероду альдегидной группы сахара. Образующиеся стереоизомеры нитроалкоголя дают в щелочной среде соли ацинитросоединений, которые обычно разделяют фракционной кристаллизацией. Эти соли легко разлагаются серной кислотой (60%-ной) с образованием высшей альдозы.

Если вместо нитрометана взять нитроэтанол, в результате описанных реакций получается 2-кетосахар, содержащий на 2 атома углерода больше, чем исходная альдоза.

Диазометановый метод. Атом углерода в диазометане обладает нуклеофильными свойствами и способен присоединяться к углероду карбонильной группы сахара. Далее от промежуточного продукта присоединения отщепляется азот и образуется дезоксикетоза, содержащая на один атом углерода больше, чем исходный сахар. Реакция может быть продолжена при действии второго эквивалента диазометана.

Реакция Виттига. При действии этоксикарбонилметилентрифенил-фосфорана на производное аль-формы сахара образуется транс-непредельное соединение. При гидроксилировании двойной связи и гидролизе образуется альдоновая кислота высшей альдозы:

Если проводить реакцию в диметилформамиде, то вместо защищенной аль-формы моносахарида можно взять свободный сахар.

Удлинение углеродной цепи у аномерного центра приводит к образованию так называемых «С-гликозидов». Для получения таких соединений можно воспользоваться реактивом Гриньяра, действуя им на галогенозу [1]:

3.2.3 Превращения связанные с укорачиванием углеродной цепи

Эти же реакции можно проводить в обратной последовательности, если требуется укоротить углеродную цепь моносахарида на один атом. Эта ретрореакция Килиани-Фишера начинается с превращения альдозы в оксим при помощи реакции с гидроксиламином. Под действием уксусного ангидрида происходит дегидратация оксима до нитрила. Эта реакция сопровождается ацетилированием свободных гидроксильных групп сахара. Переэтерификация ацетилированного продукта дает циангидрин моносахарида, который в результате отщепления цианистого водорода превращается в альдозу, содержащую на один атом углерода меньше, чем исходный сахар.

В данном случае получают только один конечный продукт, так как новые хиральные центры в реакциях не образуются. Если для синтеза по Килиани-Фишеру берут цианистый водород в избытке, чтобы обеспечить высокий выход циангидрина, для успешного протекания обратной последовательности реакции (так называемая деградация по Волю) надо непрерывно удалять образующийся цианистый водород.

Деградация по Руффу. Деградация альдоз по Руффу представляет собой свободнорадикальное декарбоксилирование соли гликоновой кислоты, в результате которого углеродная цепь альдозы укорачивается на один атом. Декарбоксилирование проводят смесью пероксида водорода и трехвалентного железа (так называемый реактив Фентона). К сожалению, выход продукта составляет всего около 30-40% Деградация глюкозы по Руффу показана на схеме [5]:

Метод Воля. Оксимы сахаров, содержащие Сn углеродных атомов, при обработке уксусным ангидридом и уксуснокислый натрием не только подвергаются ацетилированию, но также теряют частицу воды и превращаются в ацетилированные нитрилы спирто-кислот с Сn-1 углеродными атомами. Аммиачный раствор серебра отнимает от нитрилов одновременно ацетильные группы и синильную кислоту, сахар же реагирует с образовавшимся, за счет аммиака, ацетамидом. Далее соединение сахаров с ацетамидом гидролизуется разбавленными кислотами.

Метод Веермана. Амиды оксикислот представляют но отношению к реакции Гофмана исключение, а именно: вместо того, чтобы при помощи бромноватистой кислоты превращаться в амины, они дают альдегиды, согласно следующему уравнению:

Пpи действии аммиака на сахара легко образуются амиды сиирто-кислот; эта реакция может служить для получения сахаров с более короткой углеродной цепью [4,6].

Недавно предложен метод укорочения цепи моносахаридов путем их превращения в трет- бутил перекиси по реакции Кенигса — Кнорра с последующим действием метилата натрия [7].

Реакция протекает по схеме:

Исходными соединениями для укорочения цепи по методу Г. О. Фишера [8] служат тиоацетали Сахаров. При окислении тиоацеталей органическими надкислотами образуются дисульфоны, которые легко теряют молекулу воды и циклизуются в 2,6-ангидропроизводные [9]; последние при действии водного раствора аммиака превращаются в низшие альдозы:

4 Окисление и восстановление моносахаридов

Несмотря на то что моносахариды встречаются в основном в виде циклических полуацеталей и полукеталей, быстрое установление равновесия даже со следовыми количествами карбонилсодержащих соединений требует рассмотрения как циклических, так и ациклических структур большинства сахаров при обсуждении их реакций.

4.1 Восстановление моносахаридов

Восстановление до глицитов. Моносахариды  восстанавливаются до полиоксиалканов НОСН2[СН(ОН)]nСН2ОН. Этот продукт реакции называют обычно глицитом или альдитом. Ниже в качестве примера показав синтез D-маннита из D-маннозы.

Восстановление боргидридом натрия имеет то преимущество, что и этот реагент, и исходный моносахарид растворимы в воде; следовательно, восстановление можно проводить в водном растворе.

Хотя маннит можно синтезировать, он широко распространен в природе и содержится в водорослях, оливках, луке и эксудате ясеня (Fraxinus ornus).

Под действием боргидрида натрия D-глюкоза восстанавливается в глицит, который в данном случае называется  глюцитом или сорбитом [4,5].

4.2 Окисление моносахаридов

Окисление до гликаровых кислот. В простых сахарах содержится большое число функциональных групп, которые могут быть окислены разнообразными агентами. Азотная кислота окисляет альдозы и кетозы до дикарбоновых кислот - гликаровых (или сахарных) кислот.

Так, из D-глюкозы образуется при этом D-глюкаровая кислота,

В результате подобной реакции происходит окисление первичных гидроксильных групп и альдегидных групп моносахарида.

Окисление до гликоновых кислот. Если взять более мягкий, чем азотная кислота, окисляющий реагент, окисление функциональных групп  будет происходить избирательно. Бромная вода (Br2/H2O), например, окисляет только альдегидные группы альдоз до карбоксильных групп. Возникающие монокарбоновые кислоты называются гликоновыми или альдоновыми. Не редко реакцию проводят в присутствии небольших количеств оснований.

Под действием бромной воды D-глюкоза окисляется до D-глюконовой кислоты, выход которой может превышать более 75 %.

На самом деле при окислении образуется не сама гликоновая кислота, а соответствующий ей лактон. Следовательно, окислению подвергается не карбонильное, а полуацетальное соединение. Роль основания сводится к образованию алкоксид-аниона, атакующего бром. Затем происходит отщепление бромистого водорода по механизму Е2. Ниже приведен пример подобных реакций.

α-D-Глюкопираноза окисляется медленнее β-аномера из-за неблагоприятных аксиальных взаимодействий в том конформере α-аномера, который необходим для протекания транс-элиминирования. В конформере β-аномера, который требуется для того, чтобы шла эта реакция, подобные взаимодействия не наблюдаются. Следовательно, β-аномер нуждается в меньшей энергии активации для транс-элиминирования, чем α-аномер.

Реактивы Бенедикта, Фелинга (фелингова жидкость) и Толленса окисляют альдозы до гликоновых кислот. Каждый из этих реактивов содержит катион металла, который восстанавливается альдозами (отсюда и название этих сахаров - восстанавливающие сахара).

Реактив Толленса готовят, смешивая растворы едкого натра и нитрата серебра, в результате чего выпадает осадок оксида серебра.

2Ag+ + 2OH- = Ag2O + H2O

При осторожном добавлении водного раствора аммиака осадок растворяется и образуется ион Ag(NH3)2+ (в осадок не выпадает). Этот раствор и есть реактив Толленса.

Добавление альдозы к реактиву Толленса осаждает металлическое серебро, нередко в виде зеркального покрытия на стенках пробирки (откуда и название - реакция «серебряного зеркала»).

Фруктоза тоже дает положительную реакцию с реактивом Толленсаг хотя в ней нет альдегидной группы. Дело в том, что между глюкозой, маннозой и фруктозой существует равновесие, катализируемое основаниями. Это равновесие включает ендиол в качестве промежуточного продукта и известно под названием перегруппировки Лобри де Брюйна - ван Экенштейна.

Таким образом, с реактивом Толленса на самом деле реагирует не фруктоза, а образовавшиеся из нее под действием щелочи манноза и глюкоза.

Реактив Фелинга готовят, смешивая слабокислый раствор сульфата меди со щелочным раствором виннокислого калия-натрия (соль Рошеля). При нагревании раствора в присутствии альдегида (например, альдозы) выпадает красный осадок Сu2О.

Такой же осадок выпадает в присутствии альдозы при использовании реактива Бенедикта, принцип действия которого, как и реактива Фелинга, основан на восстановлении двухвалентной меди до одновалентной и осаждении Сu2О. Единственное различие между этими реактивами заключается в том, что в растворе Бенедикта двухвалентная медь стабилизирована в щелочном растворе цитрат-ионом.

Сахара в форме гликозидов не содержат свободной альдегидной группы и, следовательно, не реагируют с мягкими окисляющими агентами.

Окисление до гликуроновых кислот. Гликуроновые (уроновые) кислоты - это соединения, в которых концевая первичная гидроксильная группа моносахарида окислена до карбоксильной, в то время как карбонильная группа не претерпела никаких изменений. Их довольно трудно синтезировать в лаборатории, хотя они распространены в природных условиях, особенно D-глюкуроновая кислота.

Окислительная деградация сахаров. Окисление диолов проводится периодат. Эта реакция, которая часто используется при анализе углеводов, приведена ниже [5].

5 Производные моносахаридов

Моносахариды обладают карбонильной (альдегидной или кетонной) группой, полуацетальным и спиртовыми гидроксилами; в реакции могут вступать и атомы водорода, и атомы углерода цепи (или кольца); последние реакции могут привести к изменению углеродного скелета.

5.1 Образование сложных эфиров

Гидроксильные группы сахаров легко этерифицируются. Наиболее распространенную реакцию этерификации - ацетилирование - проводят обычно с уксусным ангидридом и кислотными (например, серная кислота или хлорид цинка) либо основными (например, ацетат натрия) катализаторами. Гексозы в соответствии с их циклической структурой дают циклические пентаацетаты. Поскольку их кольца не могут размыкаться, освобождая карбонильную группу, α- и β-формы этих ацетатов не способны к спонтанному взаимопревращению.

Соотношение между пентаацетатами α- и β-глюкозы, возникающими при ацитилировании, можно контролировать, меняя экспериментальные условия.

При температуре выше комнатной происходит взаимопревращение α- и β-ацетатов под действием кислот, в результате чего образуется смесь α- (90%) и β-форм (10%). При температуре ниже 0 °С и в присутствии основного катализатора скорость ацетилирования во много раз превышает скорость, с которой устанавливается равновесие между ацетатными аномерами. Поскольку экваториальная гидроксильная группа обладает более высокой реакционной способностью, чем аксиальная, ацетилирование, катализируемое основаниями, дает преимущественно β-аномер [5].

Бензоаты. Бензоилирование сахаров наиболее часто проводится действием хлористого бензоила в пиридине. Более медленно идущая (по сравнению с ацетилированием) реакция бензоилирования дает возможность получать частично ацилированные продукты (по полуацетальному или первичному гидроксилу). По сравнению с ацетильной бензоильная группа более устойчива, менее склонна к миграции. Дебензоилирование проводится щелочными реагентами, например метилатом натрия. 1,2-ортобензоаты оказались значительно более эффективными для получения гликозидов, чем 1,2-ортоацетаты.

Мезилаты и тозилаты. Мезилаты – эфиры метансульфокислоты. И тозилаты – эфиры п-толуолсульфокислоты получаются действием соответствующих сульфохлоридов в пиридине [1].

5.2 Образование простых эфиров

Реакции образования простых эфиров используют в химии моносахаридов для изучения строения и для защиты определенных гидроксильных групп, причем для тех и других целей обычно используют различные простые эфиры.

Некоторые простые эфиры моносахаридов встречаются в природе в свободном состоянии или в составе гликозидов, полисахаридов или других углеводсодержащих биополимеров.

Метиловые эфиры. Эти соединения, очень хорошо изученные, применяются преимущественно с целью изучения строения. Для их получения пользуются различными методами. Наиболее ранний из них - метод Пурди-Ирвина заключается в действии на сахар йодистого метила в присутствии окиси серебра при температуре кипения йодистого метила. Недостатки метода - проведение реакций в гетерогенной среде, окисление сахара под влиянием окиси серебра и большой расход реагента. В настоящее время применяется для «дометилирования».

В методе. Хеуорзса - используется диметилсульфат в 30%-ном водном растворе NaOH при комнатной температуре или при охлаждении. Метод благодаря своей простоте используется очень широко, хотя часто не дает исчерпывающего метилирования (требуется «дометилирование»). Возможны побочные реакции вследствие лабильности некоторых групп в производных сахаров и реакции окисления кислородом воздуха.

Метод Куна заключается в действии на сахар йодистого метила или диметилсульфата и окиси серебра или окиси бария в диметилформамиде. Использование названного растворителя позволяет провести реакцию в гомогенной среде и делает этот метод весьма эффективным. Еще лучшие результаты получаются при применении в качестве растворителя диметилсульфоксида.

Необходимо подчеркнуть, что при применении всех этих методов реагируют не только спиртовые группы, но и полуацетальный гидроксил, обладающий наиболее высокой реакционной способностью.

Метилированные сахара устойчивы к кислотам и щелочам. Гликозиды метилированных сахаров благодаря летучести в высоком вакууме уже использовались для фракционирования и определения строения углеводов. В настоящее время они используются для газо-жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии.

Для получения частично метилированных сахаров необходима защита определенных групп (например, первичной спиртовой группы - трифенилметильным радикалом), а после метилирования - снятие защиты.

Бензиловые эфиры. Эти соединения используются преимущественно в синтетической химии, для защиты определенных гидроксильных групп. Бензиловые эфиры получают действием на сахара бромистого или хлористого бензила в присутствии измельченного NaOH при нагревании. Применение в качестве растворителей диметилформамида или диметилсульфоксида и Ag2O или ВаО для отнятия галогенводорода дает лучшие результаты.

Бензиловые эфиры очень стойки к щелочам, менее стойки к кислотам; однако гликозиды могут быть гидролизованы с сохранением бензильных групп. Удаление бензильных групп лучше всего осуществляется каталитическим гидрированием над палладием в нейтральной среде. Их можно удалить также кипячением с никелем Ренея в спирте или обработкой алкоголятом натрия.

Тритиловые (трифенилметиловые) эфиры. Эти эфиры применяются для специфической защиты первичного спиртового гидроксила. Получаются они при действии на моносахарид трифенилхлорметана в пиридине при комнатной температуре.

Скорость тритилирования первичного гидроксила обычно во многие десятки и сотни раз выше, чем вторичных гидроксилов (известно лишь небольшое число исключений, когда при более продолжительном действии тритилируются и вторичные гидроксилы). Это связано с большим объемом тритильного радикала и стерическими затруднениями его действия на вторичные спиртовые группы. Тритиловые эфиры стойки к щелочам, но легко гидролизуются кислотами. Тритильная защита снимается НВг в ледяной уксусной кислоте.

5.3 Амино- и нитросахара

Главными группами N-гликозидов, резко отличающимися по способам получения и свойствам, являются N-алкил и арилгликозиды и нуклеозиды.

Алкил и арилгликозиламины относятся к числу весьма лабильных и мало изученных соединений. Трудности их изучения связаны с малой прочностью, способностью легко гидролизоваться и вступать в перегруппировку Амадори и другие реакции.

Впервые алкилгликозиламины были получены в 1886 г. В. Сорокиным  при нагревании спиртового раствора сахара и амина. Дальнейшие усовершенствования этого метода заключались в добавлении небольших количеств кислых катализаторов (СН3СООН, HCl, NH4C1, ZnCl2, СаС12).

Применение этих катализаторов в известной степени связано с опасностью вызвать легко протекающую перегруппировку Амадори и привести к загрязнению гликозида продуктами перегруппировки. По Вейганду конденсация сахара с амином проводится в малом количестве воды часто с кислыми катализаторами.

Существуют и другие методы синтеза N-гликозидов, например, из производных сахаров (ацетилированный сахар + амин + СН3СООН; ацетобромглюкоза+ NaN3). Однако наиболее простым и надежным методом остается конденсация сахара и амина в спирте или спиртоводных растворах.

При реакции конденсации отщепляется вода и, казалось, можно бы думать об образовании ее из полуацетальиого гидроксила сахара (как при синтезе О-гликозидов) и водорода аммиака, первичного или вторичного амина. Однако, если при образовании О-гликозидов необходимы кислые катализаторы, конденсация сахара с аммиаком (аминами) может очень интенсивно протекать и без катализаторов (хотя они и могут увеличивать выход): Это приводит большинство исследователей к предположению, что при образовании N-гликозидов с аминами взаимодействует открытая форма сахара [1].

5.4 Образование эфиров с неорганическими кислотами

В работе [10] по арилированию гидрофосфорильных производных ряда сахаров, имеющих пиранозную и фуранозную структуры применялись фосфиты  и фосфониты доступных моносахаридов: 1,2,5,6-ди-О-изопропилиден-α-D-глюкофуранозы, фосфит бензоилированной маннозы, метил-2,3-О-изопропилиден-α-L-рамнопиранозида. Фосфорсодержащие сахара получали по двухступенчатой схеме, включающей в себя на первом этапе взаимодействие соответствующего моносахарида с дихлорпроизводным трёхвалентного фосфора и на второй гидролиз для получения лабильного монохлорангидрида по схемам.

6 Обращение конфигурации

6.1 SN2 –замещение вторичных сульфонатов

Препятствием для синтеза редких сахаров по реакции нуклеофильного замещения вторичных сульфонатов, протекающей с вальденовским обращением, является низкая реакционная способность этих сульфонатов. Многообещающим реагентом в этом плане оказался бензоат натрия (в диметилформамиде). При действии бензоата натрия на 6-дезокси-2,3-О-изопропилиден-5-О-тозил-β-метил-D-аллофуранозид получают 5-О-бензоил-6-дезокси-2,3-О-изопропилиден-α-метил L-талофуранозид, а из 2,3-О-изопропилиден-4,6-ди-О-тозил-α-метил-D-галактопиранозида - 2,3,4,6-тетра-О-бензоил-α-метил-D-глюкопиранозид. Осуществить замену тозилата на бензоат в 3-О-тозил-1,2;5,6-ди-О-изопропилиден-α-D-глюкофуранозе не удалось.

6.2 Обращение конфигурации, протекающее с участием соседних групп

Большое значение в ряду производных циклогексана приобрела реакция обращения конфигурации, при которой ацетамидная группа атакует соседнюю транс-тозилоксигруппу с образованием цис-ацетамидциклогексанола-2; реакция протекает через оксазолиновое производное.

Хорошо известная способность алкил- или арилтиогрупп к соучастию в реакциях замещения, особенно ярко выраженная при реакциях замещения находящихся по соседству галогенов, объясняется первоначальным образованием эписульфониевых ионов. Последующая атака этих ионов нуклеофильными агентами зачастую приводит к миграции соучаствующей алкил- или арилтиогруппы. Образующиеся на промежуточной стадии реакций 2,3-эписульфониевые ионы в ряду фуранозидов сравнимы с 2,3-ангидропроизводными фуранозидов, которые атакуются нуклеофильными реагентами преимущественно по С-3. Единственный другой пример подобной реакции в ряду сахаров известен лишь для нуклеозидов.

Внутримолекулярными реакциями замещения, протекающими при участии соседней группы, очень широко пользуются в тех случаях, когда нужно произвести определенные стереохимические изменения в молекуле. Уинштейн и Бошан в своем рассмотрели использование в такого рода реакциях «сложных» заместителей, находящихся по соседству с группой, конфигурацию которой надо обратить. Описано получение анилиносахара в результате внутримолекулярной реакции замещения соучаствующей соседней фенилтиокарбамоильной группой. Проблема общности этого типа инверсии применительно к другим замещенным тиокарбамоильным группам и другим сахарам остается нерешенной и требует дополнительных исследований [11].

6.3 Мутаротация 

D-Глюкоза образует кристаллы с удельным вращением, равным +112°. Изменив условия кристаллизации, можно получить другую форму D-глюкозы с [а]= +19°. При растворении в воде происходит медленное изменение оптического вращения обоих форм, пока оно не достигнет величины +53°. Этот процесс (и вообще любое изменение оптического вращения) называется мутаротацией.

Глюкоза с [а] == 112° является α-аномером, а глюкоза с [а] = 19° - β-ано-мером. Мутаротация вызвана тем, что в растворе каждый из аномеров постепенно превращается в другой, так что в результате возникает равновесная смесь обоих аномеров (глюкоза с [а] = 53°). Эта смесь содержит около 64% β-формы, 36% α-формы и следовые количества (0,02%) свободной карбонильной формы. Взаимопревращение аномеров и установление равновесия между ними осуществляются через альдегид с открытой цепью.

β-D-глюкопираноза                   альдогексоза с открытой цепью         α-D-глюкопираноза


7 Синтез олигосвхаридов

Основной задачей синтетического направления в исследованиях олигосахаридов является встречный синтез природных соединений. Синтез нередко используется также для препаративного получения некоторых олигосахаридов. Ясно, что для этих целей необходимы такие методы, при использовании которых строение синтезируемого олигосахарида однозначно следует из способа его получения.

Возможны два принципиально различных пути синтетического получения олигосахаридов:

  1.  химические превращения олигосахаридов, приводящие к новым со
    единениям этого класса без образования новых гликозидных связей;
  2.  синтез олигосахаридов из мономерных или олигомерных фрагментов с построением новых гликозидных связей.

8. Химические превращения олигосахаридов 

В синтезах этого типа могут быть использованы многочисленные реакции, характерные для моносахаридов и ведущие к укорочению или удлинению углеродной цепи, изменению конфигурации асимметрических центров, окислению в уроновые кислоты, введению дезоксизвена или аминогруппы и т. п. Однако в синтезе олигосахаридов до настоящего времени нашло применение лишь ограниченное число реакций, большинство из которых затрагивает восстанавливающее звено исходного олигосахарида.

Для получения олигосахаридов, восстанавливающим звеном которых являются пентозы или тетрозы, применяют различные методы укорочения углеродной цепи моносахаридов. Так, например, окислением лактозы гипохлоритом натрия была получена 3-О-(β-D-галактопиранозил)-D-арабиноза:

С той же целью может быть использовано окисление контролируемым количеством периодата натрия или тетраацетата свинца.

Для эпимеризации при С2 в восстанавливающем звене олигосахаридов и главным образом для получения дисахаридов, на восстанавливающем конце которых находится кетоза, используют реакцию Лобри де Брюина - Альберда ван Экенштейна. Так, щелочная изомеризация целлобиозы приводит к целлобиулозе [12]:

Аналогичным образом осуществляют превращение остатка глюкозы, находящегося на восстанавливающем конце олигосахарида, в остаток маннозы, например [13]:

Образующиеся таким путем дисахариды обычно называют эписоединениями. Так, соединение I называют эпимелибиозой.

Помимо изменений в структуре моносахаридного звена для превращения олигосахаридов Друг в друга используют также аномеризацию гликозидных связей. Эта реакция применяется для синтеза олигосахаридов с 1,2-цис-гликозидными связями, которые получить иным путем обычно бывает весьма затруднительно. Таким образом была синтезирована, например, 6-O-(α-O-галактопиранозил)-D-галактоза [14]:

Аномеризация, как метод синтеза олигосахаридов, пригодна, по-видимому, только для получения соединений с гликозидными связями по первинным гидроксилам, так как олигосахариды, в которых гликозильный остаток присоединен ко вторичному гидроксилу, не вступают в эту реакцию [15].

К первой группе методов получения олигосахаридов можно отнести также частичный гидролиз высших олигосахаридов или полисахаридов. Как правило, эта реакция используется для установления строения олиго- и полисахаридов, однако в определенных случаях она имеет немаловажное препаративное значение. Так, например, основным способом получения таких дисахаридов, как мелибиоза, целлобиоза и мальтоза, является гидролиз соответствующих олиго- и полисахаридов: раффинозы, целлюлозы и крахмала.

Несмотря на обилие реакций, которые могут служить для превращения олигосахаридов друг в друга, методы этой группы находят сравнительно ограниченное применение, что связано с малой доступностью исходных соединений. По-видимому, использование этих методов целесообразно лишь в тех случаях, когда они сравнительно простым путем приводят к труднодоступным соединениям или когда исходными веществами служат легкодоступные олигосахариды, такие как целлобиоза, лактоза, мальтоза, раффиноза, сахароза и некоторые другие.

9. Синтез олигосахаридов путём образования новой гликозидной связи

Основным синтетическим путем получения олигосахаридов являются методы, связанные с созданием новых гликозидных связей, соединяющих мономерные фрагменты в олигосахаридной цепи. Рассмотрим главным образом те специфические особенности, которые характерны для приложения общих методов гликозилирования к синтезу олигосахаридов.

10. Синтез производных сахаров, подлежащих гликозилированию

Специфические трудности при синтезе олигосахаридов заключаются, прежде всего, в необходимости защиты всех гидроксильных групп полифункциональной молекулы сахара, играющего роль агликона, кроме той, которая подлежит гликозилированию. Поэтому первой задачей при синтезе олигосахарида является получение производного сахара, содержащего одну свободную гидроксильную группу в заданном положении. Для получения таких соединений используют практически все типы производных Сахаров, но наиболее важную роль среди них играют алкилиденовые производные, ацетаты и бензоаты, тозилаты, меркаптали, тритиловые и бензиловые эфиры и метил- и бензилгликозиды.

Естественно, что общих методов синтеза производных Сахаров со свободной гидроксильной группой в заданном положении не существует, однако можно сформулировать основные подходы к решению этой задачи.

Простейший подход состоит в непосредственной избирательной защите всех гидроксильных групп, кроме заданной. Чаще всего это удается с помощью изопропилиденовых производных. Так, например, были получены 1,2;3,4-ди-O-изопропилиден-α-D-галактопираноза со свободным гидроксилом при С6, 1,2;5,6-ди-О-изопропилиден-α-D-глюкофураноза со свободным гидроксилом при С3 и др. Нередко используют также ступенчатое введение защищающих групп различного типа, как, например, при синтезе 2-О-ацетил-4,6-O-бензилиден-α-метил-D-глюкопиранозида, содержащего свободный гидроксил при С3. Последовательность введения защищающих групп в этом случае такова [16]:

а) синтез α-метил-D-глюкопиранозида по Фишеру - защита полуацетального гидроксила;

б) синтез бензилиденового производного - защита гидроксилов при С4 и С6;

в) моноацетилирование - защита гидроксила при С2.

В синтезах этого типа избирательное введение защищающих групп на ключевых стадиях, как правило, достигается с помощью циклических производных - изопропилиденовых, бензилиденовых, реже циклокарбонатов и др.

Другой подход состоит в синтезе сполна защищенных производных Сахаров, содержащих защищающие группы разных типов, одну из которых затем избирательно удаляют с освобождением нужного гидроксила.

В качестве таких производных обычно используют тритиловые и бензиловые эфиры и некоторые другие производные. Этот прием лежит в основе двух общих методов синтеза производных Сахаров со свободным первичным гидроксилом и свободным полуацетальным гидроксилом. Первые из. них получают путем тритилирования, которое, как правило, избирательно проходит по первичному гидроксилу, после чего остальные гидроксилы защищают подходящими группами. Тритильную защиту затем удаляют гидрогенолизом или мягким кислотным гидролизом, например [17]:

Производные со свободным полуацетальным гидроксилом получают гидролизом ацилгалогеноз, как, например [18]:

Сходным образом решается задача в тех случаях, когда необходимо произвести замену одних защищающих групп, неудобных по тем или иным причинам, другими с сохранением положения свободного гидроксила в молекуле. Так, например, была синтезирована 1,2,4,6-тетра-О-ацетил-β-D-глюкопираноза [19] (Способность алкилиденовых групп к миграции в 1,2;5,6-ди-О-изопропилиден-α-D-глюкофуранозе делает это соединение мало удобным для синтеза олигосахаридов):

Не редко приходится прибегать и к более сложной последовательности реакций, включающей оба указанных подхода, как это было сделано в синтезе мурамовой кислоты со свободным гидроксилом при С6 [20]:

В случае моносахаридов, которые содержат четыре - пять гидроксилов, почти всегда удается подобрать необходимое сочетание защищающих групп. Однако уже для дисахаридов, где число гидроксильных групп возрастает до шести - восьми, эта задача становится чрезвычайно сложной. Поэтому синтезы таких производных олигосахаридов известны лишь на весьма ограниченном числе примеров. Таков, например, синтез производного целлобиозы со свободным гидроксилом при С6 в восстанавливающем звене [21].

Для получения производных Сахаров, используемых для синтеза олиго-сахаридов, могут применяться только такие типы защищающих групп, которые инертны в условиях гликозилирования и в дальнейшем могут быть удалены без разрушения гликозидной связи и без изменения ее конфигурации в синтезированном олигосахариде. Так, например, применение метилгликози-дов для защиты альдегидной функции сахара неудобно при синтезе олигосахаридов, так как удаление такой группы без гидролиза олигосахаридной связи обычно затруднительно (тем не менее этот тип защиты был использован, например, в синтезе софорозы, где метилгликозидную связь удалось избирательно расщепить путем ацетолиза [22]). Поэтому для этой цели обычно используют бензилгликозиды, гидрогенолиз которых протекает гладко и не затрагивает другие типы гликозидных связей.

Широкое применение при синтезе олигосахаридов находит изопро-пилиденовая защищающая группа, которую обычно удается удалить мягким кислотным гидролизом, не затрагивающим гликозидные связи. Однако в случае синтеза лабильных к кислотам фуранозидов этот вид защиты неудобен.

Более универсальна бензилиденовая защита, удаляемая гидрированием или мягким кислотным гидролизом.

Особенно широкое применение в синтезе олигосахаридов находят аци-лированные производные Сахаров, которые гидролизуются щелочными агентами, обычно не действующими на гликозидные связи. Практически чаще всего используют ацетаты и бензоаты Сахаров.

Интересные возможности открывает применение ациклических производных Сахаров (ацеталей и меркапталей). Специфические условия гидролиза меркапталей Сахаров (катализ солями ртути и кадмия) позволяют использовать этот тип производных для синтеза олигосахаридов. Такая возможность была, например, продемонстрирована при синтезе 5-O-(α-L-арабинофуранозил)-L-арабинофуранозы, в которой меркаптальная защита была удалена без разрыва лабильной к кислотам арабинофуранозидной связи, так как введение алкилиденовых групп в эти соединения приводит к иному расположению защищающих группировок, нежели в циклических формах тех же моносахаридов. Так, например, ацетонирование D-глюкозы дает соединение со свободным гидроксилом при С3, тогда как из диметилди-тиоацеталя D-глюкозы получается производное со свободным гидроксилом приС4[23]:

Обычно возможен синтез нескольких производных определенного моносахарида, содержащих один и тот же свободный гидроксил. При выборе наиболее подходящего производного необходимо руководствоваться не только соображениями удобства синтеза и пригодности применяемых защищающих групп. Не менее существенно, что реакционная способность гидроксильной группы в условиях гликозилирования весьма сильно зависит от способа защиты остальных гидроксилов, что определяет конформацию молекулы в целом, хотя закономерности такого влияния еще далеко не всегда ясны.

Таким образом, синтез производных Сахаров с заданной свободной гидроксильной группой представляет собой порой увлекательную, но в общем случае достаточно сложную задачу. Возможность синтеза олигосахарида, гликозидная связь в котором может быть введена существующими методами, в значительной мере определяется возможностями синтеза подходящих производных сахара со свободным гидроксилом в требуемом положении. Гликозилирование таких соединений, в общих чертах, протекает аналогично гликозилированию других сложных спиртов.

11. Синтез олигосахаридов с 1,2-транс-гликозидными связями

11.1. Метод Кенигса - Кнорра.

Вскоре после открытия реакции Кенигса - Кнорра появились первые сообщения о синтезе дисахаридов с помощью этого метода. За прошедшие с тех пор 60 с лишним лет было опубликовано несколько сотен работ, посвященных синтезу этим методом олигосахаридов, главным образом дисахаридов, значительно реже - трисахаридов и лишь нескольких тетрасахаридов.

Все известные модификации метода Кенигса - Кнорра были использованы для синтеза олигосахаридов, причем некоторые из них были применены главным образом именно в этой области. Закономерности влияния структуры гликозилируемого производного на выходы олигосахаридов неясны, поскольку систематические исследования не проводились, а многочисленные синтезы выполнены в весьма различных условиях, что практически

исключает возможность сопоставления экспериментальных данных. Тем не менее некоторые обобщения могут быть сделаны.

Наиболее легко реакция Кенигса — Кнорра протекает в тех случаях, когда гликозилированию подвергается первичная гидроксильная группа сахара. Поэтому в настоящее время уже осуществлены синтезы большинства известных дисахаридов, содержащих 1,2-транс-гликозидные связи моносахаридно-го остатка с первичным гидроксилом, а также синтезы некоторых более сложных олигосахаридов со связями такого типа. В большинстве этих синтезов был использован классическийвариант реакции Кенигса - Кнорра. В среднем олигосахариды указанного типа получаются с выходами 40-60%, в отдельных случаях — до 80%. Таким путем были, например, синтезированы производные генциобиозы II [24], ((3,В-глюкопиранозил-(1→4)-(β,D-глюкопиранозил-(1→6)-D-галактозы III [25], 6,6'-ди-О-(β,D-глюкопиранозил)-ламинарибиозы (Положение заместителей в восстанавливающих дисахаридах, имеющих тривиальные названия, обозначаются цифрами без индексов в восстанавливающем звене и цифрами со штрихом в концевом моносахаридном остатке) IV [26] и многие другие соединения.

Как и в других случаях применения классического варианта реакции
Кенигса - Кнорра, конденсация нередко протекает с осложнениями, а выхо
ды получаемых соединений подвержены значительным колебаниям. Так, два
различных производных 4-О-(α-
D-глюкопиранозил)-6-О-(β-D-глюкопиранозил) – D - глюкопиранозы,    синтезируемые   гликозилированием

2,3,2',3'-тетра-О-ацетил-4',6'-О-бензилиден-β-бензилмальтозида [27] и 1,2,3,2',3',4',6'-гепта-О-ацетил-β-мальтозы [28] 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-α-D-глюкопиранозилбромидом в сходных условиях, были получены с выходами 79 и 8% соответственно.

Модификацию Бредерека использовали почти исключительно для синтеза дисахаридов с гликозидными связями, включающими первичный гидроксил. Во всех изученных примерах реакция протекала с высокими выходами и стереоспецифично. Применение этой модификации особенно удобно в тех случаях, когда синтез соответствующего частично защищенного производного сахара осуществляется через тритиловые эфиры, поскольку при этом исключается стадия детритилирования.

Гликозилирование вторичных гидроксилов сахара обычно сопряжено с значительно большими трудностями. В этом случае в условиях классического варианта реакции Кенигса - Кнорра выходы обычно низки и редко превышают 20%. Примером может служить следующий синтез [29]:

С наибольшими трудностями таким путем получают производные три-сахаридов и других более сложных олигосахаридов. Так, при конденсации ацетобромгенциобиозы с тетраацетатом глюкозы, содержащим экваториальный гидроксил, в наиболее совершенном варианте классической модификации реакции Кенигса - Кнорра выход производного трисахарида составил всего 2,2% [30]:

В отдельных случаях различия в реакционной способности вторичных гидроксилов сахара настолько велики, что удается осуществить даже избирательное гликозилирование. Таким способом, например, осуществлен синтез производного софорозы [22]:

Иногда причины осложнений, возникающих при гликозилировании вторичных гидроксилов сахара, связаны с миграцией защищающих групп. Так, например, при гликозилировании 1,2;5,6-ди-О-изопропилиден-α-D-глюкофуранозы 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-α-D-глюкопиранозилбромидом в условиях классического варианта реакции Кенигса - Кнорра была получена сложная смесь веществ [31], из которой ламинарибиоза была выделена с выходом 9,5%, а конденсация тех же соединений по варианту Земплена привела к смеси аномерных дисахаридов с  1→3- и  1→6-связями [32].

Гораздо более успешным для гликозилирования вторичных гидрок-. силов Сахаров оказалось применение модификации Гельфериха, что позволило получить некоторые дисахариды с выходами до 50% и более. Таким путем был осуществлен синтез производного гиалобиоуроновой кислоты [33]:

Аналогичным образом был осуществлен синтез производного 3-O-α-D-галактопиранозил)-N-ацетил-D-глюкозамина [34]:

Однако отсутствие стереоспецифичности реакции в варианте Гельфериха сильно ограничивает возможности его применения.

Долгое время значительные трудности вызывал синтез невосстанавливающих дисахаридов, поскольку все попытки получения этих соединений по классическому варианту реакции Кенигса - Кнорра неизменно приводили к весьма низким выходам. Причина осложнений кроется, очевидно, в окислении восстанавливающего производного гликозилируемого сахара окисью или карбонатом серебра, применяемыми в этом варианте для связывания галоидоводорода. Использование для этой цели варианта Гельфериха позволило резко повысить выходы невосстанавливающих дисахаридов (до 30 - 45%). Так, октаацетат β,β-трегалозы был получен таким путем с выходом 31,5%:

Однако и в этих случаях отсутствие стереоспецифичности реакции дает неожиданные результаты, не позволяющие применять эту модификацию для стереонаправленного синтеза. Так, синтез Б-галактопиранозил-В-глюкопиранозида по методике, аналогичной синтезу β,β-трегалозы, приводит уже не к 1,2-транс-, а к 1,2-цис-изомеру [35].

11.2. Ортоэфирный метод.

Хотя этот метод был предложен говеем недавно и с его помощью синтезировано еще ограниченное число олигосахаридов, имеющиеся данные показывают, что его применение открывает новые возможности для синтеза олигосахаридов различного типа. Так, например, через ортоэфиры Сахаров были синтезированы производные ламинарибиозы - дисахарида, ранее труднодоступного синтетически, 6-О-β-мальтозил)- β -D-глюкопиранозы и другие:

С весьма высоким выходом (90%) было получено производное 6-O-(α-L-арабинофуранозил)-D- глюкозы:

Этот синтез представляет особый интерес, ибо синтез соединений с гликофуранозидными связями другими методами сопряжен с рядом серьезных осложнений. В частности, известны лишь единичные примеры синтеза олигосахаридов с гликофуранозидными связями, выполненные по методу Кенигса - Кнорра.

Изучена относительная реакционная способность различных.гидрок-силов сахара в условиях гликозилирования ортоэфирами. Показано, что первичные гидроксилы более активны в этих условиях, чем вторичные. Однако и в последнем случае соответствующие олигосахариды удается получать с удовлетворительными выходами. Стереоспецифичность гликозилирования и отсутствие побочных продуктов конденсации позволяет считать ортоэфир-ный метод достаточно перспективным путем синтеза олигосахаридов [36].


Библиографический список:

1. Степаненко Б.Н. Химия и биохимия углеводов (моносахариды) / Б.Н. Степаненко – М.: Высшая школа, 1977. - 224 с.

2. Нейланд  О.Я. Органическая химия / О.Я. Нейланд – М.: Высшая школа, 1990. – 751 с.

3. Н. Бочков, В.А. Афанасьев, Г.Е. Заиков. Синтез моносахаридов -
защитные группы, углеводы

4.  Крамер М. Сахара и их производные / М.Крамер – Л.: Научное химико-техническое издательство, 1929. – 229 с.

5. Терней А.Л. Современная органическая химия / А.Л. терней – М.: Высшая школа, Т-2, 19.. – 651 с.

6. Бочков А.Ф. Углеводы / А.Ф. Бочков, В.Ф. Афанасьев, Г.Е. Заиков – М.: Наука, 1980. – 176 с.

7. Feingold D.S., Neufeld F., Hassid W.Z., J. Biol. Chem., 233, 783 (1958).

8. Monod J., Torriani A.M., Ann. Inst. Pasteur, 78,65 (1950); Doudoroff
M.,. Hassid W.Z., Putman E.W., PotterA. L. Lederberg J., J. Biol. Chem., 179, 921
(1949).

9. W. Brock Neely, Adv. in Carbohydrate Chem., 15,341 (1960).

10. Roy L. Whistler Методы химии углеводов (перевод с английского) / Roy L. Whistler, M.L. Wolfrom – М.: Мир, 1967. – 512 с.

11. Белецкая И.П., Карлстэдт Н.Б. Р-арилирование гидрофосфорильных производных защищённых моносахаридов, катализируемое комплексами палладия / И.П. Белецкая, Н.Б. Карлстэдт, Нифантьев Э.Е. и др. // Журнал органическая химия. – 2006. Т.42. Вып. 12. – С. 1793 - 1795

12. Sheldon H., Silverberg M., Keener J., J. Cell. Biol., 13, 468 (1962).

13. Porter R. R., «The Cell» (eds J. Brachet, E. A. Mirsky), v. 2, Academic
Press, New YorkLondon, 1961, p. 621.

14. Робертсон Дж., в кн. «Молекулярная биология», Издатинлит, 1963,
стр. 102.

15. Bell L. G., J. Theoret. Biol., 3, 132 (1962).

16. Yamashina L.I., lzumi K-, Abstr. Sixth Internt.Congr. Biochemistry, v 6,
New York, 1964.

17. Gilby A.R., Few A.V., Me Quilban K-, Biochem. Biophys.Acta, 29, 21
(1958).

18. Distler J., Roseman S., Proc. Nat. Acad.Sci. USA, 51, 897 (1961); Brim-
dish D.E., ShawN., Baddiley J., Biochem. Biophys. Res. Comm., 18, 305 (1965).

19. Мак-Ильвейн К., Биохимия и центральная нервная система, Изда-
тинлит, 1962.

20. Cummings N. J., Biological Aspects of Neurological Disorders, Black-
well Scient Publ., Oxford, 1959.

21. Carter H.E., Hendry R.A., Stanacev N.Z., J. Lipid Res., 2, 223 (1961);
SasiryP.S., KatesM., Biochim Biophys Acta, 70, 214 (1963).

22. Porter K.R., Machado R.D., J. Biophys.Biochem.Cytol, 7, 167 (1960).

23. SaltonM. R.J., The Bacterial Cell Wall. Elsevier Publ. Co., Amsterdam,
1964.

24. Dische Z., Danilczenko A., Zelmenis G., in «Chemistry and Biologv of
Mucopolysaccharides» (Ciba Found. Symp.), J. and A. Churchill Ltd., London,
1958, p. 116.

25. Сазыкин Ю.О., Биохимические основы действия антибиотиков на
микробиоклетку, Наука, 1965.

26. R асе R.R., Sanger R., Blood Groups in Man, Blackwell, Oxford, 1958.

27. Kathan R.H., Winzler RJ, Johnson C.A., J. Expil. Med., 113, 314
(1969).

28. Дорфман В. А., Физико-химические основы оплодотворения, Изд.
АН
 СССР, 1963.

29. Kauffmann F., Kruger L., Liideritz O., Westphal О., Zentr. Bakter., 182,
57 (1961);
Westphal O., Ann. Inst. Pasteur, 98, 789 (1960).

30. Tolmach L.J., Adv. in Virus Res., 4, 63 (1957).

31. Hutton J.J., Goebel W.T., J. Gen. Physiol, 45, 125 (1962).

32. Goebel W.F., Barry G.T., J. Exptl. Med., 107, 185 (1958).

33. Rude E., Goebel W.F., J. Exptl. Med., 116, 73 (1962).

34. O'M alley W. E., Achinstein В., Shear M.J., J. Nat. Cancer 1161, 1169
(1962); Cancer Res., 23, 890 (1963).Moscona A., in «Developing Cell Systems and their Control», Ronald I New York, 1960.

35. Defend V., Gasic G., J. Cell. a. Compar. Physiol., 62, 13 (1963).


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

84235. Шок, виды шока 25.28 KB
  В основе этого вида шока лежит: уменьшение объема крови в результате кровотечения; чрезмерная потеря жидкости дегидратация; периферическая вазодилятация. При септическом шоке наиболее выражен ДВСсиндром потому что бактериальные эндотоксины обладают прямым действием на свертывающую систему крови. В основе развития анафилактического шока лежит гиперчувствительность реагинового типа обусловленная фиксацией IgE на базофилах крови и тканевых базофилах. В ответ на уменьшение сердечного выброса активируется симпатическая нервная система...
84236. ДВС-синдром. Местные расстройства кровообращения 25.33 KB
  Следует указать что диссеминированный тромбоз приводит также к израсходованию факторов свертывания крови с развитием коагулопатии потребления. Местное артериальное полнокровие артериальная гиперемия увеличение притока артериальной крови к органу или ткани. Постанемическая гиперемия гиперемия после анемии развивается в тех случаях когда фактор вызывающий местное малокровие ишемию быстро удаляется.
84237. ТРОМБОЗ 24.19 KB
  Образующийся при этом сверток крови называют тромбом. Свертывание крови наблюдается в сосудах после смерти посмертное свертывание крови. А выпавшие при этом плотные массы крови называют посмертным свертком крови.
84238. Эмболия. Тромбоэмболия сосудов большого круга кровообращения 25.08 KB
  Образование эмбола в венах большого круга кровообращения. Эмболы которые образуются в венах большого круга кровообращения или в правой половине сердца закупоривают артерии малого круга за исключением случаев когда они настолько малы что могут проходить через легочный капилляр. Эмболы которые возникают в ветвях портальной вены вызывают нарушения кровообращения в печени.
84239. Газовая эмболия. Жировая эмболия. Малокровие 24.13 KB
  Хотя механизм попадания жировых капель в кровоток при разрыве жировых клеток кажется простым есть еще несколько механизмов от действия которых зависят клинические проявления жировой эмболии. Типичные клинические проявления жировой эмболии: появление на коже геморрагической сыпи; возникновение острых рассеянных неврологических расстройств. Возможность развития жировой эмболии должна учитываться при появлении: дыхательных расстройств; мозговых нарушений; геморрагической сыпи на 1 3 день после травмы.
84240. Виды инфаркта. Инфаркты внутренних органов 25.23 KB
  Инфаркт разновидность сосудистого ишемического коагуляционного либо колликвационного некроза Причины развития инфаркта: острая ишемия обусловленная длительным спазмом тромбозом или эмболией сдавлением артерии; функциональное напряжение органа в условиях недостаточного его кровоснабжения. Макроскопическая картина инфарктов. Форма величина цвет и консистенция инфаркта могут быть различными.
84241. НАРУШЕНИЯ ЛИМФООБРАЩЕНИЯ 22.82 KB
  Первые проявления нарушения лимфооттока это застой лимфы и расширение лимфатических сосудов. Компенсаторноприспособительной реакцией в ответ на застой лимфы является развитие коллатералей и перестройка лимфатических сосудов которые превращаются в тонкостенные широкие полости лимфангиоэктазии. Врожденная связана с гипоплазией или аплазией лимфатических узлов и сосудов нижних конечностей. Приобретенная хроническая местная лимфедема развивается в связи со сдавлением опухоль или запустеванием лимфатических сосудов.
84242. НАРУШЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ТКАНЕВОЙ ЖИДКОСТИ 25.8 KB
  Сердечный отек. Сердечная недостаточность сопровождается уменьшением левожелудочкового выброса крови. Уменьшение выброса крови в большой круг кровообращения ведет к уменьшению фильтрационного давления в клубочках, стимуляции юкстагломерулярного аппарата и секреции ренина. Ренин в свою очередь стимулирует увеличение производства альдостерона посредством ангиотензина, обеспечивая задержку ионов натрия и воды, что приводит к возникновению общего отека.