96701

Разработка лабораторного регламента производства раствора натрия хлорида изотонического 0,9% для инъекций (на 1000 литров в ампулах по 10,20 и флаконах по 250 мл)

Курсовая

Химия и фармакология

Характеристика конечной продукции Химическая схема производства Технологическая схема производства Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования Характеристика сырья, материалов и полупродуктов Изложение технологического процесса Материальный баланс Переработка и обезвреживание отходов производства...

Русский

2015-10-09

338.5 KB

6 чел.

Министерство здравоохранения Республики Беларусь                                          УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов                         медицинский университет»                                                     

Кафедра промышленной технологии с курсом ФПК и ПК

Курсовая работа

на тему:

«Разработка лабораторного регламента производства раствора

натрия хлорида изотонического 0,9% для инъекций

(на 1000 литров в ампулах по 10,20 и флаконах по 250 мл)»

Выполнила: студентка 6 группы 4 курса фармацевтического факультета Полесова А.В.

Проверил: старший преподаватель

                    Щербинин И.Ю.

Витебск, 2015 г.

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Основная часть

  1.  Характеристика конечной продукции
  2.  Химическая схема производства
  3.  Технологическая схема производства
  4.  Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования
  5.  Характеристика сырья, материалов и полупродуктов
  6.  Изложение технологического процесса
  7.  Материальный баланс
  8.  Переработка и обезвреживание отходов производства
  9.  Контроль производства и управление технологическим процессом
  10.   Техника безопасности, пожарная безопасность и производственная санитария 
  11.   Охрана окружающей среды
  12.   Перечень производственный инструкций
  13.   Технико-экономические нормативы
  14.  Информационные материалы

Введение

Технологический регламентэто нормативный документ, в котором изложены технологические методы, технические средства, нормы и нормативы изготовления лекарственного средства.

Требования данных регламентов гарантируют качество выпускаемой продукции, рациональное безопасное проведение технических процессов, сохранение оборудования, исключение возможности возникновения аварий и загрязнения окружающей среды. Действие технического регламента охватывает подготовку производственных помещений и персонала к работе, создание необходимых санитарно-гигиенических условий производства, выполнение требований, связанных с охраной труда, техникой безопасности, пожарной безопасностью, охраной окружающей среды, квалифицированную эффективную эксплуатацию оборудования, гарантирующую получение лекарственных средств согласно требованиям НТД.

В зависимости от стадии разработки продукции, степени освоения ее технологии производства или целей осуществляемых работ технологические регламенты подразделяются на следующие типы:

лабораторные;

опытно-промышленные;

пусковые;

промышленные;

типовые промышленные.

Лабораторный регламент является технологическим документ, которым завершаются научные исследования в лабораторных условиях при разработке технологии производства нового вида продукции или нового технологического метода производства серийно выпускаемой продукции.

Лабораторный регламент должен включать в себя следующие части:

характеристика конечной продукции;

химическая схема производства;

технологическая схема производства;

аппаратурная схема производства и спецификация оборудования;

характеристика сырья, материалов и полупродуктов;

изложение технологического процесса;

материальный баланс;

переработка и обезвреживание некондиционной продукции;

контроль производства и управление технологическим процессом;

охрана труда и техника безопасности;

производственные инструкции;

технико-экономические нормативы;

охрана окружающей среды;

информационные материалы [5,7].

Цель данной курсовой работы - разработать лабораторный регламент производства раствора натрия хлорида изотонического 0,9% для инъекций (на 1000 литров в ампулах по 10,20 и флаконах по 250 мл).

  1.  Характеристика конечной продукции

Sol. Natrii chloride isotonica 0,9% pro injectionibus

Раствор натрия хлорида изотонический 0,9% для инъекций

Состав:

  •  натрия хлорида          9 г;
  •  воды для инъекций до 1 л

Раствор фильтруют, разливают в ампулы по 10, 20 и 250 мл и стерилизуют при 110-120°C в течение 15-20 минут или текучим паром при 100°C в течение 30 минут.

Описание:

Бесцветная, прозрачная жидкость солоноватого вкуса.

Подлинность:

5 мл препарата, упаренные до 1 мл, дают характерную реакцию на натрий (ГФ X, стр. 745). 2 мл препарата дают характерную реакцию на хлориды (ГФ X, стр. 747).

рН 5.0 - 7,0 (потенциометрически).

Испытание на пирогенность (ГФ X, стр. 953):

Количество вводимого раствора - 10 мл на 1 кг веса животного.

Количественное определение:

10 мл препарата титруют 0,1 н. раствором нитрата серебра до оранжево-желтого окрашивания (индикатор - хромат калия). 1 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра соответствует 0,005844 г NaCl, которого в 1 мл препарата должно быть 0,0087 -0,0093 г. [3].

2 Химическая схема производства

В процессе производства раствора натрия хлорида 0,9% химических превращений не происходит.

  1.  Технологическая схема производства

ВР1 Подготовка помещений,  оборудования, персонала, воздуха, контейнеров, фильтров,  растворителя

ВР 1.1. Подготовка помещений

ВР 1.2. Подготовка оборудования

ВР 1.3. Подготовка персонала  

ВР 1.4. Подготовка воздуха

ВР 1.5. Получение и подготовка ампул

ВР 1.6. Получение и подготовка растворителя

ВР 1.7. Подготовка фильтров

ВР2 Подготовка фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ

ВР 1.1. Подготовка помещений

ВР 1.2. Подготовка оборудования

ВР 2.1. Отвешивание, измельчение, просеивание субстанции           натрия хлорида

ТП1 Приготовление раствора для инъекций

ТП1.1.Растворение фармацевтической субстанции

Потери

ТП 1.2. Фильтрование раствора

ТП2 Ампулирование раствора

ТП 2.1 Наполнение ампул

ТП 2.2. Запайка ампул

Потери

ТП 2.3. Контроль качества запайки ампул

ТПЗ Стерилизация

ТП 3.1.Стерилизация

Потери

ТП 3.2.Контроль герметичности

ТП4 Стандартизация

Потери

ТП5 Этикетирование

Потери

УМО1 Упаковка, маркировка, отгрузка

УМО 1.1. Упаковка в первичный контейнер

УМО 1.2. Упаковка во вторичный контейнер

УМО 1.3. Упаковка в групповой контейнер

УМО 1.4. Маркировка

УМО 1.5. Отгрузка на склад .

[4].

4 Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования

  1.  Машина Н.А.Филипина - 1 шт. (калибровка ампул). Производительность - 130 кг трубок в час.
  2.  Установка для мойки и сушки камерного типа - 1 шт. (мойка и сушка дрота).
  3.  Роторный стеклоформирующий автомат «Амбег» - 1 шт. (выделка ампул). Производительность автомата - 2000-5000 ампул в час.
  4.  Электрическая печь для отжига ампул тушильного типа - 1 шт.
  5.  Полуавтомат роторного типа для вскрытия ампул - 1 шт.
  6.  Аппарат модели АП-30 для пароконденсационной мойки ампул -1 шт. Производительность 27000 ампул в час. Т = 80-9ОoС.
  7.  Колонка фильтровальная - 6 шт. (катионные и анионные).
  8.  Трехкорпусный аквадистиллятор „Финн-аква“ - 1 шт. (для получения воды очищенной).
  9.  Фильтр ХИИВХИ - 1 шт.
  10.   Мембранный фильтр „Владипор“ МФА-А №1 - 1 шт.
  11.  Монтежю для обессоленной воды - 1 шт.
  12.  Мерник для обессоленной воды - 1 шт.
  13.  Насос для воды - 1 шт.
  14.  Сборник для воды очищенной - 1 шт.
  15.  Душирующее устройство для наружной мойки ампул.
  16.  Реактор фарфоровый с пропеллерной мешалкой - 1 шт.
  17.  Сборник чистого раствора - 1 шт.
  18.  Автомат для заполнения и заливки ампул типа 541 - 1 шт.
  19.  Стерилизатор паровой типа АП-7 - 1 шт.
  20.  Душирующее устройство для мойки ампул - 1 шт.
  21.  Ванна для проверки герметичности ампул.

Установка для объективного контроля инъекционных растворов в ампулах - 1 шт. [7].

5 Характеристика сырья, материалов и полупродуктов

НАТРИЯ ХЛОРИД

Natrii chloridum

SODIUM CHLORIDE

NaCl

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Натрия хлорид содержит не менее 99,0 % и не более 100,5 % NaCl в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый кристаллический порошок, либо бесцветные кристаллы, либо белые крупинки.

Легко растворим в воде, практически нерастворим в этаноле.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. Испытуемый образец дает реакции на хлориды (2.3.1).

В. Испытуемый образец дает реакции (а) и (b) на натрий (2.3.1).

ИСПЫТАНИЯ

Если испытуемый образец представляет собой крупинки, перед испытанием его размалывают.

Раствор S. 20,0 г испытуемого образца растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, Р, приготовленной из воды дистиллированной Р, и доводят до объема 100,0 мл этим же растворителем.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Раствор S должен быть бесцветным.

Кислотность или щелочность. К 20 мл раствора S прибавляют 0,1 мл раствора бромтимолового синего Р1. При прибавлении не более 0,5 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной или 0,01 М раствора натрия гидроксида окраска раствора должна измениться.

Бромиды. Не более 0,01 % (100 ppm). К 0,5 мл раствора S прибавляют 4,0 мл воды Р, 2,0 мл раствора фенолового красного Р2, 1,0 мл раствора 0,1 г/л хлорамина Р и немедленно перемешивают. Точно через 2 мин прибавляют 0,15 мл 0,1 М раствора натрия тиосульфата, перемешивают и доводят водой Р до объема 10,0 мл. Оптическая плотность (2.2.25) полученного раствора, измеренная при длине волны 590 нм, не должна превышать оптическую плот-ность эталона, приготовленного параллельно с испытуемым раствором с использованием 5 мл раствора 3,0 мг/л калия бромида Р. В качестве компенсационного раствора используют воду Р.

Ферроцианиды. 2,0 г испытуемого образца растворяют в 6 мл воды Р, прибавляют 0,5 мл смеси из 5 мл раствора 10 г/л железа (III) аммония сульфата Р в растворе 2,5 г/л кислоты серной Р и 95 мл раствора 10 г/л железа (III) сульфата Р. В течение 10 мин не должно появиться синее окрашивание.

Йодиды. 5 г испытуемого образца увлажняют, прибавляя каплями свежеприготовленную смесь из 0,15 мл раствора натрия нитрита Р, 2 мл 0,5 М раствора кислоты серной, 25 мл раствора крахмала, свободного от йодидов, Ри 25 мл воды Р. Полученный раствор через 5 мин просматривают при дневном освещении. Не должно появиться синее окрашивание.

Нитраты. К 10 мл раствора S прибавляют

10 мл воды Р. Оптическая плотность (2.2.25) полученного раствора, измеренная при длине волны 354 нм, не должна превышать 0,01.

Фосфаты (2.4.11). Не более 0,0025 % (25 ppm). 2 мл раствора S доводят водой Р до объема 100 мл. Полученный раствор должен выдерживать испытание на фосфаты.

Сульфаты (2.4.13). Не более 0,02 % (200 ppm). 7,5 мл раствора S доводят водой дистиллированной Р до объема 30 мл. 15 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на сульфаты.

Алюминий (2.4.17). Если субстанция предназначена для производства растворов для перитонеального диализа, гемодиализа или гемофильтрации, она должна выдерживать испытание на алюминий. Не более 0,00002 % (0,2 ppm). 20,0 г испытуемого образца растворяют в 100 мл воды Р и прибавляют 10 мл ацетатного буферного раствора рН 6,0 Р. Полученный раствор должен выдерживать испытание на алюминий. В качестве эталона используют смесь из 2 мл эталонного раствора алюминия (2 ppm Al) Р, 10 мл ацетатного буферного раствора рН 6,0 Р и 98 мл воды Р. В качестве контрольного раствора используют смесь из 10 мл ацетатного буферного раствора рН 6,0 Р и 100 мл воды Р.

Мышьяк (2.4.2, метод А). Не более 0,0001 % (1 ppm). 5 мл раствора S должны выдерживать испытание на мышьяк.

Барий. К 5 мл раствора S прибавляют 5 мл воды дистиллированной Р и 2 мл кислоты серной разведенной Р. Через 2 ч опалесценция полученного раствора не должна превышать опалесценцию смеси из 5 мл раствора S и 7 мл воды дистиллированной Р.

Железо (2.4.9). Не более 0,0002 % (2 ppm).10 мл раствора S должны выдерживать испытание на железо. Эталон готовят с использованием смеси из 4 мл эталонного раствора железа (1 ppm Fe) Р и 6 мл воды Р.

Магний и щелочноземельные металлы (2.4.7). Не более 0,01 % (100 ppm) в пересчете на Са. 10,0 г испытуемого образца должны выдерживать испытание на магний и щелочно-земельные металлы (используют 150 мг индикаторной смеси протравного черного 11 Р). Объем пошедшего на титрование 0,01 М раствора натрия эдетата не должен превышать 2,5 мл.

Калий. Если субстанция предназначена для производства лекарственных средств для парентерального применения или растворов для гемодиализа, перитонеального диализа и гемофильтрации, она должна выдерживать испытание на калий. Не более 0,05 % (500 ppm).

Атомно-эмиссионная спектрометрия (2.2.22, метод 1).

Испытуемый раствор. 1,00 г испытуемого образца растворяют в воде Р и доводят до объема 100,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения. Готовят соответствующими разведениями раствора, приготовленного следующим образом: 1,144 г калия хлорида Р, предварительно высушенного при температуре от 100°С до 105°С в течение 3 ч, растворяют в воде Р и доводят до объема 1000,0 мл этим же растворителем (600 мкг/мл К). Интенсивность эмиссии измеряют при длине волны 766,5 нм.

Тяжелые металлы (2.4.8, метод А). Не более 0,0005 % (5 ppm). 12 мл раствора S должны выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием эталонного раствора свинца (1 ppm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании (2.2.32). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца сушат при температуре 105°С в течение 2 ч.

Бактериальные эндотоксины (2.6.14). Менее 5 МЕ/г, если субстанция предназначена для производства лекарственных средств для парентерального применения без последующей процедуры удаления бактериальных эндотоксинов.

Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Натрия хлорид в условиях испытаний не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

50,0 мг испытуемого образца растворяют в воде Р и доводят до объема 50 мл этим же растворителем и титруют 0,1 М раствором серебра нитрата потенциометрически (2.2.20). 1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 5,844 мг NaCl.

ВОДА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

Aqua ad iпiectabilia 

WATER FOR INJECTIONS 

Н2О

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Вода для инъекций - вода, используемая в качестве растворителя при изготовлении лекарственных средств для парентерального применения (вода для инъекций «iп bulk»), или для растворения, или для разведения субстанций либо лекарственных средств для парентерального применения перед использованием (вода для инъекций стерильная).

Вода для инъекций «in bulk»

ПРОИЗВОДСТВО

Воду для инъекций «iп bulk» производят из воды питьевой или воды очищенной методом дистилляции на оборудовании, контактирующая с водой поверхность которого изготовлена из нейтральноro стекла, кварца или подходящего металла. Оборудование должно быть обеспечено эффективным приспособлением для предотвращения захвата капель. Необходимо надлежащее содержание и техническое обслуживание оборудования. Первую порцию воды, полученную в начале работы, отбрасывают, затем дистиллят собирают.

Во время производства и дальнейшего хранения соответствующим образом контролируют и отслеживают суммарное количество жизнеспособных аэробов. Чтобы предупредить неблагоприятные тенденции, устанавливаются соответствующие предупреждающие и нормативные пределы. Обычно соответствующий нормативный предел суммарного количества жизнеспособных аэробов (2.6.12) равен 10 микроорганизмам в 100 мл. Определение проводят методом мембранной фильтрации, используя не менее 200 мл воды для инъекций «in bulk» и агаровую питательную среду S (# №1). Инкубирование проводят при температуре от 30 0 С до 35 0 С в течение 5 сут.

При производстве воды для инъекций «in bulk», используемой в дальнейшем для асептическогo изготовления лекарственных средств, может возникнуть необходимость установить более жесткие предупреждающие пределы.

Содержание общего органического углерода (2.2.44). Не более 0,5 мr/л.

Удельная электропроводность. Проводят в режиме «off-line» и «in-line» в следующих условиях.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Прозрачная бесцветная жидкость.

ИСПЫТАНИЯ

Нитраты. Не более 0,00002% (0,2 ррm). 5 мл испытуемогo образца помещают в пробирку, погруженную в ледяную баню, прибавляют 0,4 мл раствора 100г/л калия хлорида Р, 0,1 мл раствора дифениламина Р и каплями, при перемешивании, 5 мл кислоты серной, свободной от азота, Р. 3атем пробирку переносят в водяную баню, нагретую до температуры 50 0 С. Через 15 мин голубое окрашивание испытуемого раствора должно быть не интенсивнее окрашивания эталона, приготовленного параллельно с испытуемым раствором, состоящим из смеси 4,5 мл воды, свободной от нитратов, Р и 0,5 мл эталонного раствора нитрата (2 ррm NO3) Р.

Алюминий (2.4.17). 0,000001 % (10 мкг/л), если вода для инъекций предназначена для производства растворов для диализа.

К 400 мл испытуемого образца прибавляют 10 мл ацетатного буферного раствора рН 6,0 Р и 100 мл воды дистиллированной Р. Полученный раствор должен выдерживать испытание на алюминий. В качестве эталона используют смесь 2 мл эталонного раствора алюминия (2 ррm Аl) Р, 10 мл ацетатного буферного раствора рН 6,0 Р и 98 мл воды дистиллированной Р. В качестве контрольного раствора используют смесь из 10 мл ацетатного буферного раствора рН 6,0 Р и 100 мл воды дистиллированной Р.

Тяжелые металлы (2.4.8, метод А). Не более 0,00001 % (0,1 ррm). 200 мл испытуемого образца упаривают в стеклянной выпарительной чашке на водяной бане до объема 20 мл. 12 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием 1 0 мл эталонного раствора свинца (1 ррm Рb) Р.

Бактериальные эндотоксины (2.6. 14). Meнее 0,25 МЕ/мл.

Пирогенность. На испытуемой воде для инъекций готовят раствор 9 г/л натрия хлорида Р. Тест-доза - 10 мл на 1 кг массы животного.

Тест «Пирогенность» проводится в качестве альтернативного тесту «Бактериальные эндотоксины». [2].

6 Изложение технологического процесса

Вспомогательные работы (ВР 1)

Подготовка помещений (ВР 1.1)

Чистые помещения (зоны) для производства стерильных лекарственных средств классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии.

Для обеспечения соответствия чистых помещений (зон) требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, их проект должен предусматривать достижение заданных классов чистоты воздуха в оснащенном состоянии.

Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа:

А - локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например: зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, соединения частей оборудования в асептических условиях;

В - зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения;

С и D - чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильных лекарственных средств.

Тип

зоны

Максимально допустимое число частиц в 1 куб. м воздуха при размере частиц, равном или большем (1)

в оснащенном состоянии (2)

в эксплуатируемом состоянии (2)

0,5 мкм (4)

5 мкм

0,5 мкм(4)

5 мкм

A

3500

1 (5)

3500

1 (5)

B (3)

3500

1 (5)

350000

2000

C (3)

350000

2000

3500000

20000

D (3)

3500000

20000

Не регламен-тируется (6)

Не регламентируется (f)

Таблица 1 - Классификация зон по загрязнению воздуха частицами

Требования к другим параметрам (температуре, относительной влажности и др.) зависят от продукта и характера технологических операций. Эти параметры не связаны с классами чистоты.

Тип зоны

Примеры операций для продуктов, подлежащих финишной стерилизации

A

Наполнение продуктом, когда его нельзя подвергать риску загрязнения                                            

C

Приготовление растворов, когда их нельзя подвергать  риску загрязнения. Наполнение продуктом

D

Приготовление растворов и подготовка первичной упаковки, материалов и др. для последующего наполнения

Тип зоны

Примеры операций для асептического приготовления

A

Асептическое приготовление и наполнение  

C

Приготовление растворов, подлежащих фильтрации  

D

Операции с материалами после мойки   

Таблица 2 - Примеры операций для продуктов, подлежащих финишной стерилизации, примеры операций для асептического приготовления

В процессе производства необходимо осуществлять контроль чистоты зон различных типов по частицам в эксплуатируемом состоянии.

В процессе производства следует проводить микробиологический контроль с использованием методов седиментации на чашки, отбора проб в объеме воздуха и с поверхностей (например, смывы и контактные пластины). Результаты микробиологического контроля следует учитывать при рассмотрении документации на серию готовой продукции. После выполнения критических операций следует проводить микробиологический контроль поверхностей и персонала.

Следует также проводить дополнительный микробиологический контроль вне технологического процесса, например после аттестации (валидации) оборудования, выполнения очистки и дезинфекции [10].

Пределы допустимого микробного загрязнения чистых зон в эксплуатируемом состоянии указаны в таблице

Тип зоны

Рекомендуемые пределы микробного загрязнения (1)

в воздухе, КОЕ/куб.м

седиментация на чашку диаметром 99 мм, КОЕ за 4 ч. (2)

контактные пластины диаметром 55 мм, КОЕ/пластина

отпечаток перчатки (5 пальцев), КОЕ/перчатка

A

< 1

< 1

< 1

< 1

B

10

5

5

5

C

100

50

25

-

D

200

100

50

-

Примечания:                                                 

(1) Указаны средние значения.                               

(2) Допускается экспонирование отдельных седиментационных пластин (чашек Петри) менее 4 ч.                                              

Таблица 3 - Рекомендуемые пределы микробного загрязнения [6].

Подготовка оборудования (ВР1.2.)

Лента конвейеров не должна пересекать разделительный барьер, отделяющий зону класса А или В от производственной зоны с более низкой чистотой воздуха.

 Конструкция, установка и расположение оборудования, мест соединения и зоны обслуживания должны предусматривать возможность проводить работы с оборудованием, его техническое обслуживание и ремонт снаружи чистой зоны.

Получение воды требуемого качества должно гарантироваться проектом, конструкцией, монтажом и техническим обслуживанием систем подготовки и распределения воды. Не допускается эксплуатация оборудования подготовки воды сверх проектной мощности. Приготовление, хранение и распределение воды для инъекций следует выполнять так, чтобы предотвратить рост микроорганизмов, например за счет постоянной циркуляции воды при температуре выше плюс 70оС.

Все критическое оборудование (стерилизаторы, системы подготовки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы приготовления, хранения и распределения воды и пр.) подлежит аттестации (валидации) и плановому техническому обслуживанию.

Особое значение имеет санитарная обработка чистых зон (помещений), которые должны быть тщательно очищены в соответствии с письменной инструкцией. При проведении дезинфекции дезинфицирующие средства необходимо периодически чередовать. Для обнаружения устойчивых штаммов микроорганизмов следует проводить регулярный контроль.

 Моющие и дезинфицирующие средства необходимо контролировать в отношении микробиологической чистоты. Их растворы должны находиться в предварительно очищенных контейнерах. В зонах A и B следует применять только стерильные моющие и дезинфицирующие средства.

Для снижения микробной контаминации недоступных для очистки мест может использоваться газовая дезинфекция (фумигация) [6].

Подготовка персонала (ВР 1.3.)

Требования к одежде персонала:

воздухопроницаемость;

пыленепроницаемость;

отсутствие статического электричества;

возможность стерилизации.

Используется ткань из лавсана с хлопком.

Зона D.

Головной убор должен закрывать волосы. Борода также должна быть закрыта (специальной маской). Следует носить защитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или бахилы, надеваемые поверх обуви. Должны быть приняты меры для предотвращения проникновения любого загрязнения в чистую зону извне.

Зона С.

Головной убор должен закрывать волосы. Борода и усы также должны быть закрыты. Следует носить костюм (цельный или состоящий из двух частей), плотно облегающий запястья, с воротником-стойкой и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должны выделять волокна или частицы.

Зоны А и В.

Головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии). Края головного убора должны быть убраны под воротник костюма. Следует носить маску, чтобы предотвратить распространение капель, стерильные, неопудренные резиновые или полимерные перчатки и стерильные (или дезинфицированные) бахилы. Нижняя часть штанин должна быть заправлена внутрь бахил, а рукава одежды - в перчатки. Защитная одежда не должна выделять волокна или частицы и должна удерживать частицы, отделяющиеся от тела.

Наружная одежда не должна попадать в помещения для переодевания, ведущие в зоны В и С. Каждый работник в зонах А и В должен быть обеспечен чистой стерильной одеждой на каждую смену. Во время работы перчатки следует регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки следует менять, по крайней мере, один раз в смену.

Одежда, предназначенная для чистой зоны, должна очищаться и храниться таким образом, чтобы исключить накопление загрязнений, которые могут от нее впоследствии отделиться. Эти операции следует выполнять в соответствии с инструкциями. Желательно иметь отдельные участки для подготовки такой одежды (прачечные). Одежда, подготовленная ненадлежащим образом, повреждает волокна ткани и увеличивает риск отделения частиц [6].

Подготовка воздуха (ВР 1.4.)

Во всех производственных помещениях предусматривается устройство приточно-вытяжной вентиляции с механическим и естественным побуждением воздуха. Воздухообмены в помещениях должны быть рассчитаны на ассимиляцию выделяющихся загрязнений, а также нормируемой кратности воздухообмена.

Воздух, подаваемый приточной системой в «чистые» помещения, проходит двухступенчатую очистку последовательно в фильтрах рулонных с материалами ФСВУ и в фильтрах тонкой очистки типа «Ланк». Для достижения кратности воздухообмена предусмотрена рециркуляция воздуха. Подачу воздуха в «чистые» помещения предусматривается осуществлять сверху вниз. Удаление воздуха – из нижней зоны. Внутренние и наружные поверхности воздуховодов и вентиляционных установок имеют покрытия (эмалевая покраска, оцинкованная сталь), допускающие их обработку дезрастворами.

Микробную контаминацию воздуха производственных помещений контролирует микробиологическая лаборатория не реже 1 раза в неделю во время производственного процесса.

Для зон типов А, В и С система снабжения воздухом должна иметь соответствующие фильтры, такие как HEPA-фильтры [4].

Получение и подготовка ампул (ВР 1.5)

Производство ампул осуществляется из стеклянных трубок (дрота медицинского) и включает следующие основные стадии:

  1.  Изготовление стеклодрота.
  2.  Мойка и сушка стеклодрота.
  3.  Выделка ампул.

Изготовление стеклодрота

 Дрот производится из жидкой стеклянной массы ив линиях АТГ 8–50. Длина трубок 1500±50 мм, отрезка производится механико-термическим способом.

Калибровка дрота. Для получения ампул одной серии необходимо применять трубки одного диаметра и с одинаковой толщиной стенок.

Дрот калибруют по наружному диаметру на машине Н.А.Филипина (приложение 1, рис 1).

Стеклянные трубки, попадая в машину, по направляющим скатываются до упора. Откуда при помощи захватов подаются на калибры. На вертикальной раме машины укреплено пять калибров. Если диаметр трубки больше отверстия калибра, трубка поднимается выше захватами вверх на следующие калибры с большим зазором. Трубки, диаметр которых соответствует размеру калибра, по наклонным направляющим скатываются в накопитель, откуда поступают на мойку [7].

Мойка и сушка стеклодрота

Камерный способ самый распространенный. Установка для промывки представляет собой две герметически закрывающиеся камеры, загружаемые вертикально стоящими пучками дрота.

Камеры заполняются горячей водой или раствором моющего средства, после чего производится подача пара или сжатого воздуха через барботер. Затем жидкость из камеры сливается и дрот промывается душированием обессоленной водой под давлением. Для сушки внутрь камеры подается горячий фильтрованный воздух

Более эффективным считают способ мойки с помощью ультразвука.

Трубки в горизонтальном положении подаются на транспортные диски, подходят к газовым горелкам для оплавления с одной стороны и погружаются в барабан ванны, заполненный горячей водой. На дне ванны расположен ряд магнитострикционных генераторов ультразвука. Дополнительно в отверстия трубок из сопел подается струя воды. Таким образом, воздействие ультразвука сочетается со струйной мойкой.

Вымытые трубки сушат в воздушных сушилках при температуре 2700С.

Значительно улучшает эффективность мойки контактно-ультразвуковой способ, так как в данном случае к специфическим воздействиям ультразвука (кавитация, давление, ветер) добавляется механическая вибрация трубок с высокой частотой [4].

Выделка ампул

Ампулы изготавливают на стеклоформующих автоматах роторного типа при вертикальном положении трубок и непрерывном вращении ротора. Ампула формуется на специальном автомате «Амбег». Производительность автоматов, формующих ампулы, колеблется в пределах 2000-5000 ампул в час.

Наибольшее применение имеют шестнадцати- и тридцатишпиндельные автоматы.

Шестнадцатишпиндельные автоматы имеют автоматическую систему подачи трубок в рабочую зону.

Принцип работы полуавтомата для выделки ампул (приложение 1, рис. 2).

Трубки загружаются в накопительные барабаны и последовательно проходят 6 позиций:

  1.  Трубки подаются из накопительного барабана внутрь патрона и с помощью ограничительного упора устанавливается их длина. Верхний патрон сжимает трубку, оставляет ее на постоянной высоте.
  2.  К трубке подходит оттяжная горелка с широким пламенем и разогревает ее участок, подлежащий растяжке. В это время нижний патрон, двигаясь по копиру, поднимается вверх и зажимает нижнюю часть трубки.
  3.  После разогрева стекла нижний патрон опускается вниз и размягченный участок трубки растягивается, образуя капилляр ампулы.
  4.  Далее отрезная горелка с острым пламенем отрезает уже готовую ампулу, одновременно формуя донышко последующей ампулы.
  5.  При дальнейшем вращении ротора раскрываются зажимы нижнего патрона, и готовые ампулы сбрасываются в наполнительный лоток. Трубка с запаянным донышком приближается к ограничительному упору 1-й позиции и цикл работы автомата повторяется.

Недостаток данного способа – образование внутри ампул вакуума при охлаждении их до комнатной температуры

При вскрытии капилляра образующиеся осколки и стеклянная пыль засасывается внутрь ампулы. Для решения данной проблемы было предложено наносить на капилляр ампулы кольцевую риску с последующим покрытием ее специальным составом для удержания осколков

Другой способ решения проблемы предусматривает производство ампул, в свободном объеме которых находится инертный газ под небольшим давлением.

Предполагается, что при вскрытии ампул выходящий газ отбросит осколки стекла и пыль, и они не попадут в инъекционный раствор.

Подготовка ампул к наполнению включает следующие операции:

- вскрытие капилляров;

- отжиг ампул;

- мойка;

- сушка;

- стерилизация.

Вскрытие капилляров. На предприятиях капилляры ампул обрезают в процессе их изготовления на стеклоформующих автоматах, для чего применяют специальные приспособления (приставки), монтируемые непосредственно на автоматах или рядом с ними (приложение 1, рис 3).

Приставка к ампулоформующему автомату: в качестве режущего инструмента используется дисковый стальной нож, приводимый во вращение специальным электродвигателем.

Ампулы поступают из лотка автомата на транспортные линейки приставки, откуда последовательно переносятся от одного рабочего узла к другому и поступают в бункер, ампулы плавно вращаются. Откол части капилляра осуществляется термоударом с помощью горелки, затем обрезанный конец оплавляется. Для непрерывной работы приставка имеет два питателя, работающих попеременно.

Для резки капилляров ампул применяют автомат П.И.Резепина.

Отжиг ампул. Ампулы подвергаются отжигу для снятия внутренних напряжений в стекле, образующихся из-за неравномерности охлаждения ампул в процессе изготовления.

Процесс отжига состоит из следующих стадий:

- нагрева до температуры, близкой к размягчению стекла;

- выдержки при этой температуре;

- медленного охлаждения.

Ампулы отжигают в специальных печах с газовым или электрическим нагревом (приложение 1, рис. 4).

Печь состоит из трех камер: нагрева, выдержки (отжига) и охлаждения ампул. Используются газовые горелки инфракрасного излучения и горелки инжекторного типа.

В камерах нагрева и выдержки ампулы нагреваются до температуры 560-5800С около 10 мин. Зона охлаждения разделена на две части: в первую часть подается противотоком воздух, прошедший вторую часть и имеющий температуру около 2000С. В первой зоне этой камеры происходит постепенное охлаждение ампул в течение 30 мин. Во второй зоне ампулы быстро охлаждаются воздухом до 600С за 5 мин, затем до комнатной температуры и проходят к столу выгрузки.

Ампулы отжигают также в специальных печах с электронагревом.

После отжига ампулы в металлических контейнерах поступают в цех ампулирования на участок набора ампул в кассеты. Этот процесс предшествует мойке ампул [7].

Мойка ампул. Различают наружную и внутреннюю мойку.

Для наружной мойки ампул применяется полуавтомат типа АП-2М2. Полуавтомат представляет собой аппарат с крышкой, в которой на свободновращающуюся подставку устанавливается кассета с ампулами. Над кассетой расположено душирующее устройство, с помощью которого на ампулы подается фильтровальная горячая вода. Под воздействием струй воды кассета вращается, чем и достигается равномерная обмывка ампул. Производительность автомата по обработке ампул вместимостью 1-2 мл достигает 30 тыс. ампул в час.

Внутренняя мойка ампул осуществляется вакуумным, ультразвуковым, шприцевым, паро-конденсационным способами.

Применяют несколько методов:

При вакуумном методе попеременно создается разрежение.

Время мойки 3-4 мин, температура воды 50-600С.

Недостаток метода – плохо промывается дно ампул.

При пароконденсационном методе попеременно подается пар и вода.

Время мойки 1,5 мин, температура выше 940С. При этом методе наблюдается гидроудар (сначала пар подается, потом вода, что приводит к закипанию воды). Недостаток метода – плохо отмываются переходные зоны.

Обработка ампул с помощью ультразвука.

Ультразвук позволяет отделить стеклянную пыль от стенок ампул.

При высоких частотах 40 Гц – удаляются слабо связывающие частицы.

Кроме того, ультразвук обладает бактерицидным действием.

При использовании ультразвука нельзя повышать температуру.

Оптимальной считается температура от 30 до 600С.

Недостаток – плохо отмываются дно и капилляр (именно здесь находятся прочно связываемые частицы) [4].

Получение и подготовка растворителя (ВР 1.6)

Удаление механических примесей.

Механические примеси обычно отделяют отстаиванием с последующей декантацией или фильтрованием. С этой целью используют песочные фильтры.

Воду с высокой временной и постоянной жесткостью подвергают предварительному умягчению, которое может осуществляться двумя методами.

Метод осаждения.

Этот метод заключается в переводе ионов кальция и магния в малорастворимые соединения путем прибавления к воде растворов рассчитанных количеств гидрата окиси кальция, едкого натрия, кристаллического натрия карбоната и др.

После нескольких часов взаимодействия накипеобразователей с указанными реактивами образуются осадки, которые затем удаляются отстаиванием или фильтрованием.

Метод ионного обмена.

Метод основан на обмене катионов кальция и магния на катионы натрия или водорода, содержащиеся в практически нерастворимом в воде материале – катионите.

Вода, прошедшая через катионовые фильтры, будет содержать только натриевые соли или минеральные кислоты, которые хорошо растворимы и не способны образовывать накипи в аппаратах для перегонки. Данный метод имеет ряд преимуществ перед осаждением: более качественное устранение жесткости воды; простое устройство и обслуживание аппаратуры; низкая стоимость водоподготовки; возможность одновременного удаления органических веществ. К недостатку метода относится увеличение щелочности и количества некоторых солей в умягченной воде.

Коагуляция коллоидных примесей.

Коллоидную муть можно удалить лишь после предварительного укрупнения взвешенных частиц. Для разрушения коллоидной системы необходимо нейтрализовать электрический заряд частиц. Лишенные заряда частицы под влиянием сил взаимного притяжения соединяются – коалесцируют. В качестве таких электролитов используют алюминия сульфат или квасцы алюмокалиевые. При наличии в воде аммиака, главным источником которого в природных водах являются белковые соединения, перед началом перегонки в исходную воду также добавляют квасцы (5 ч на 10 л воды). В результате  взаимодействия квасцов и аммиака образуется нелетучий аммония сульфат и выделяется хлористоводородная кислота. Для связывания последней перед началом перегонки прибавляют кристаллический двузамещенный натрия фосфат (3,5 ч на 10 л воды).

В производстве инъекционных лекарственных форм используется вода различной степени очистки: вода обессоленная (деминерализованная); вода очищенная (дистиллированная); вода для инъекций.

Получение деминерализованной воды

Деминерализованную воду получают из водопроводной  воды питьевого качества, которая предварительно подвергается тщательному анализу, т.к. в ней содержится значительное количество растворенных и взвешенных веществ.

Деминерализация воды (освобождение от присутствия нежелательных катионов и анионов) проводится с помощью ионного обмена и методов разделения через мембрану.

Ионный обмен основан на использовании ионитов – сетчатых полимеров разной степени сшивки, с гелевой или микропористой структурой, ковалентно связанных с ионогенными группами. Диссоциация этих групп в воде или растворах дает ионную пару – фиксированный на полимере ион и подвижный противоион, который обменивается на ионы одноименного заряда из раствора.

В фармацевтической промышленности используют сильно кислотные сульфокатиониты КУ-1, КУ-2 и пористый КУ-23. В H-форме (катионит с подвижным атомом водорода) они обменивают все катионы, содержащиеся в воде.

Применяемые сильноосновные АВ-171 и АВ-17, в ОН-форме (анионит с подвижной гидроксильной группой) обменивают все анионы, содержащиеся в воде.

Ионообменная установка состоит из 3-5 пар катионитовых и анионитовых колонок (приложение 1, рис. 5)

Среди методов разделения через мембрану можно выделить: обратный осмос, ультрафильтрацию, диализ, электродиализ, испарение через мембрану. Эти методы основаны на использовании перегородок, обладающих селективной проницаемостью, благодаря чему возможно получение воды без фазовых и химических превращений.

Обратный осмос (гиперфильтрация) – переход растворителя (воды) из раствора через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления. Избыточное рабочее давление солевого раствора намного больше осмотического. Движущей силой обратного осмоса является разность давлений по обе стороны мембраны.

Ультрафильтрация – процесс мембранного разделения растворов высокомолекулярных соединений под действием разности давлений. Данный метод используют, когда осмотическое давление несоизмеримо мало в сравнении с рабочим давлением. Движущей силой является разность давлений – рабочего и атмосферного.

Электродиализ. Механизм разделения основан на направленном движении ионов в сочетании с селективным действием мембран под влиянием постоянного тока.

Испарение через мембрану. Растворитель проходит через мембрану и в виде пара удаляется с ее поверхности в потоке инертного газа или под вакуумом. Для этой цели используют мембраны из целлофана, полиэтилена, ацетатцеллюлозы.

Преимуществом мембранных методов, все больше внедряемых в производство, является значительная экономия энергии. Также сравнительно легко возможно регулировать качество воды. Недостатком  методов является опасность концентрационной поляризации мембран и пор, что может вызвать прохождение нежелательных ионов или молекул в фильтрат.

Деминерализованная вода используется для мойки стеклодрота, ампул, вспомогательных материалов и питания аквадистилляторов при получении воды очищенной и воды для инъекций.

Получение воды для инъекций

В промышленных условиях получение воды для инъекций и воды очищенной осуществляют с помощью высокопроизводительных корпусных аппаратов, термокомпрессионных дистилляторов различных конструкций и установок обратного осмоса.

Одним из представителей колонных многокамерных аппаратов являются многоступенчатые аппараты. Производительность крупных моделей достигает 10 т/час.

Чаще всего применяются трехступенчатые колонные аппараты с тремя корпусами (испарителями), расположенными вертикально или горизонтально. Особенностью колонных аппаратов является то, что только первый испаритель нагревается паром, вторичный пар из первого корпуса поступает во второй в качестве греющего, где конденсируется и получается дистиллированная вода. Из второго корпуса вторичный пар поступает в третий – в качестве греющего, где также конденсируется. Таким образом, очищенную воду получают из ІІ и ІІІ корпусов. Производительность такой установки до 10 т/ч дистиллята. Качество получаемого дистиллята хорошее, так как в корпусах достаточная высота парового пространства и предусмотрено удаление капельной фазы из пара с помощью сепараторов.

Для обеспечения апирогенности получаемой воды необходимо создать условия, препятствующие попаданию пирогенных веществ в дистиллят. Эти вещества не летучи и не перегоняются с водяным паром. Загрязнение ими дистиллята происходит путем переброса капелек воды или уноса их струей пара в холодильник. Поэтому конструктивным решением вопроса повышения качества дистиллята является применение дистилляционных аппаратов соответствующих конструкций, в которых исключена возможность переброса капельно-жидкой фазы через конденсатор в сборник. Это достигается устройством специальных ловушек и отражателей, высоким расположением паропроводов по отношению к поверхности парообразования. Целесообразно также регулировать обогрев испарителя, обеспечивая равномерное кипение и оптимальную скорость парообразования, т.к. чрезмерный нагрев ведет к бурному кипению и перебросу капельной фазы.

Трехкорпусной аквадистиллятор «Финн-аква» (Финляндия) функционирует за счет использования деминерализованной воды (приложение 1, рис. 6).

Вода поступает через регулятор давления в конденсатор, проходит теплообменники камер предварительного нагрева, а после нагревания поступает в зону испарения, состоящую из системы трубок, обогреваемых внутри греющим паром. Нагретая вода подается на наружную поверхность обогреваемых трубок в виде пленки, стекает по ним и нагревается до кипения.

В испарителе за счет поверхности кипящих пленок создается интенсивный поток пара, который движется снизу вверх со скоростью 20-60 м/с. Центробежная сила, возникающая при этом, обеспечивает стекание капель в нижнюю часть корпуса, прижимая их к стенкам.

Полученная вода поступает в систему для сбора и хранения. Система состоит из двух емкостей с паровой рубашкой и стерилизующим воздушным фильтром к насосу, который перекачивает воду из одной емкости в другую с постоянной скоростью 1-3 м/с.

Температура циркулирующей воды поддерживается теплообменникам. Соединяющие трубы должны иметь наклон 2-3° [7].

Подготовка фильтров (ВР 1.7)

Фильтр ХНИХФИ

Подготовка фильтра

Фильтр ХНИХФИ состоит из корпуса и перфорированной трубки, на которую плотно и ровно наматывает фильтрующий материал. Фильтруемая жидкость поступает в патрубок, через слой фильтрующего материала и отверстие в перфорированной трубке проходит внутрь и удаляется через другой патрубок. Корпус фильтра изготовлен из нержавеющей стали (приложение 1, рис. 7).

На внутренний цилиндр укрепляется два слоя ткани ФПП-15 и слой марли толщиной 1,5 см. Цилиндр закрепляют в корпусе фильтра. Фильтр устанавливают в вертикальном положении и присоединяют к нему трубопроводы, подающие жидкость и отводящие фильтрат. Высота столба жидкости должна быть не менее 1 м.

Регенерация фильтра ХНИХФИ

Регенерацию фильтрующего слоя проводят острым паром в течение 20-30 минут, затем промывают горячей водой [5].

Мембранный фильтр

Используется мембранный фильтр «Владипор» МФА-А на основе ацетилцеллюлозы. Размер пор – 1 мкм. Целостность мембраны контролируется «тестом появления пузырьков» – определением давления в момент появления пузырьков в выходящем потоке жидкости. Значение давления появления пузырьков должно совпадать с указанным в технической документации для данного фильтра [7].

Приготовление раствора (ТП 1)

Растворение лекарственного вещества (ТП 1.1)

Получение раствора проводят в помещениях второго класса чистоты с соблюдением всех правил асептики при периодическом включении бактерицидных ламп.

Растворение осуществляется в герметически закрытых реакторах из фарфора с паровой рубашкой и мешалкой. Материал сосуда не должен влиять на приготовляемый раствор или загрязнять его.

Перед работой реактор тщательно моют и ополаскивают водой очищенной.

Применяют реактор с пропеллерной мешалкой, имеющий винтообразно изогнутые лопасти – угол наклона по длине от 45° у ступицы вала и до 20° на конце лопасти. Скорость вращения для жидкости – 3–30 оборотов в секунду. В жидкости создаются интенсивные осевые вертикальные потоки, что приводит к захвату всех ее слоев и обеспечивает перемешивание во всем объеме аппарата [9].

Фильтрование раствора (ТП 1.2)

Фильтрацию осуществляют с помощью установки, автоматически обеспечивающей постоянное давление на фильтр. Подлежащая фильтрации жидкость из емкости при помощи вакуума подается в напорный бак, откуда самотеком через промежуточную емкость и емкость постоянного уровня поступает на фильтр. Фильтрат собирается в сборнике, откуда поступает на мембранный фильтр. Скорость фильтрации регулируется с помощью клапана.

При значительном сопротивлении фильтров к сборнику подключают вакуум, постоянство которого автоматически регулируется.

Давление фильтрации около 1 м водного столба, объемная скорость фильтрации при этом – 2–3 м32 [9].

Ампулирование раствора (ТП 2)

Наполнение ампул (ТП 2.1)

Наполнение ампул проводится в помещениях первого или второго классов чистоты с соблюдением всех правил асептики. Фактический объём наполнения должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца (для номинального объёма 1 мл фактический объём для невязкого раствора – 1, 10 мл) [4].

Осуществляется наполнение шприцевым способом с помощью мембранного дозатора.

Инъекционная жидкость под давлением чистого профильтрованного воздуха из резервуара подается в емкость с раствором для наполнения ампул. Полые иглы опускаются внутрь ампул, расположенных на конвейере. Вначале в иглу подается инертный газ, из ампулы вытесняется воздух, затем наливается раствор, вновь струя инертного газа. Ампулы тотчас подаются не запайку.

Для проверки точности объема наполнения берется 20 ампул от партии; объем раствора, выбранного из ампулы калибровочным шприцем при температуре 20±2°С, после вытеснения воздуха и заполнения иглы не должен быть меньше номинального [7].

Запайка ампул (ТП 2.2)

Запайка ампул осуществляется в автомате для наполнения и запайки ампул типа 541. На участке запайки с пневматической оттяжкой капилляра ампула прижимается к роликам, вращается, горелка разогревают участок капилляра в месте запайки, а струи сжатого воздуха оттягивают отпаявшуюся часть. Запаянная ампула по транспортеру толкателем подается в приемный питатель [9].

Контроль качества запайки ампул (ТП 2.3)

Контроль качества запайки проходят все ампулы. Осуществляется 3 методами: 1) Кассеты с ампулами помещаются в вакуум-камеру капиллярами вниз. Из камеры откачивает воздух. Из плохо запаянных ампул раствор выливается, что обнаруживается визуально. Такие ампулы и раствор направляются на регенерацию; 2) кассеты с ампулами помещают в 0,0005% раствор метиленового синего, создают давление 100 кПа и выдерживают 25 минут при комнатной температуре. Окрасившиеся в синий цвет растворы в ампулах, бракуют как негерметичные; 3) ампулы помещают в высокочастотное 20-50 МГц электрическое поле. В герметичных ампулах в зависимости от давления наблюдается визуально фиолетовое или другого цвета свечение [4].

Стерилизация (ТП 3)

Стерилизация (ТП 3.1)

Ампулы с раствором стерилизуют текучим паром при температуре 100 °С в течение 30 минут в паровом стерилизаторе АП-7 (приложение 1, рис. 8). Он имеет две двери, через одну происходит загрузка нестерильной продукции, через другую – выгрузка простерилизованной. Корпус стерилизатора обогревается глухим паром, затем в стерилизующую камеру для вытеснения воздуха подается острый пар. Отсчет времени начинается с момента достижения заданного давления по манометру. Стерилизатор оснащен автоматической контрольной аппаратурой. Кроме того, в 4 разные точки стерилизационной камеры перед стерилизацией помещают максимальные термометры и регистрируют их показания. Продолжительность стерилизации – 30 минут.

Для контроля стерильности используют тиогликолевую среду и жидкую среду Сабуро. При этом используют метод прямого посева. Количество испытуемого препарата зависит от объема содержимого единиц, составляющих серию. Число образцов – 3–40.

1 мл испытуемого раствора высевает в питательную среду, объем которой в 10 раз больше объема образца для посева. Посевы в тиогликолевой среде инкубируют, при температуре 30–35°С, а в среде Сабуро – 20–25°С. Продолжительность инкубации – 14 суток. При обнаружении роста микроорганизмов хотя бы в одной из пробирок испытание повторяют. Только при отсутствии роста при повторном посеве партия считается стерильной; в противном случае партия бракуется [7].

Проверка герметичности ампул (ТП 3.2.)

После стерилизации контроль герметичности ампул проводится путем немедленного полного погружения ампул в кассетах в емкость с раствором метиленового синего на 20–25 минут, создают давление 100±20 кПа, затем его снижают. Ампулы с попавшим подкрашенным раствором бракуют. Герметичные ампулы упаковывают [4].

Стандартизация (ТП 4)

Все инъекционнные растворы подвергаются испытаниям на:

  1.  отсутствие механических включений;
  2.  стерильность;
  3.  бактериальные эндотоксины или пирогенность.

Проверка на механические включения.

Видимые частицы. Контроль растворов на отсутствие механических загрязнений осуществляется невооруженным глазом в затемненном помещении на освещённых белом и черном фонах. Расстояние от глаз контролера до ампул -  25 см.

Контролер берет ампулу в руку, вносит в зону просмотра в положении вверх донышками и просматривает на белом и черном фонах в течение около 5 секунд. Затем ампулы плавным движением переворачивают в положение вниз донышками и также просматривают на белом и черном фонах.

Невидимые частицы. Подсчёт количества частиц в режиме светотени. Метод основан на блокировке подачи света, который позволяет автоматически определять размеры и количество частиц. Содержимое ампул смешивают в чистой емкости до получения объема не менее 25 мл. Отбирают 4 пробы, каждая объемом не менее 5 мл. Определяют количество частиц размером от 10 мкм и 25 мкм. Исключают результат, полученный для первой пробы, рассчитывают среднее количество частиц в испытуемом образце. Раствор выдерживает испытание, если среднее количество частиц размером от 10 мкм не превышает 6000 в одном контейнере и количество частиц размером от 25 мкм – 600 в одном контейнере. Если количество частиц превышает допустимые нормы, используют метод подсчета количества частиц при помощи микроскопа.

Проверка стерильности.

Всей партии, загруженной в автоклав, присваивается определенный номер серии. Эта партия так и называется – стерильная серия. Из простерилизованных ампул часть отбирается на бактериологический анализ в лабораторию. Там производиться вскрытие ампул в строго асептических условиях и посев раствора на питательные среды.

Если хотя бы из одной ампулы раствор дал рост, вся серия считается нестерильной.

Метод мембранной фильтрации. Содержимое контейнера переносят на мембрану фильтра, фильтруют. Мембрану переносят в питательную среду. Среды инкубируют не менее 14 дней. Если признаков микробного роста не обнаруживается, то продукт выдерживает испытание на стерильность.

Бактериальные эндотоксины или пирогенность.

ЛАЛ-тест

Испытание на бактериальные эндотоксины проводят для определения наличия или количества эндотоксинов, источником которых являются грамотрицательные бактерии, с использованием лизата амебоцитов мечехвоста. Существует три принципа проведения данного испытания: принцип гель-тромба, основанный на образовании геля; турбидиметрический принцип, основанный на помутнении в результате расщепления эндогенного субстрата; хромогенный принцип, основанный на появлении окраски после расщепления синтетического пептидно-хромогенного комплекса.

Существует шесть методов:

Метод А.  Гель-тромб-метод: предельное испытание.

Метод В.  Гель-тромб-метод: полуколичественное испытание.

Метод С.   Турбидиметрический кинетический метод.

Метод D.  Хромогенный кинетический метод.

Метод Е.  Хромогенный метод конечной точки.

Метод F.  Турбидиметрический метод конечной точки.

Испытание выполняют любым из этих шести методов. В сомнительных и спорных случаях окончательное решение принимают, основываясь на методе А.  

Биологический метод состоит в измерении роста температуры тела кроликов. Используют здоровых взрослых кроликов массой не менее 1,5 кг, лучше 2 – 3,5 кг. Точность термометра – 0,1 0С. Термометр вводят в прямую кишку кролика на глубину около 5 – 7 см. Предварительные испытания: кроликам внутривенно вводят апирогенный раствор NaCl 9 г/л, нагретый до 37 0С в количестве 10 мл/кг. Записывают температуру животных за 90 минут до введения раствора и в течение 3 часов после. Если температура колеблется более 0,6 0С животных далее не используют. Основное испытание проводят на трех кроликах. Испытуемый раствор вводят в крайнюю вену уха кролика. Определяют исходную и максимальную температуру (в течение трех часов после введения). Результат испытания – разница максимальной и исходной температуры. Далее проводится интерпретация результатов (таблица 3) [1].

Таблица 4 - Интерпретация результатов.

Этикетирование (ТП 5)

Упаковка, маркировка, отгрузка (УМО 1)

Упаковка в первичный контейнер (УМО 1.1)

По 1 мл в ампулы нейтрального стекла.

Упаковка во вторичный контейнер (УМО 1.2)

Имеются автоматы для упаковки ампул в картонные коробки по 10 штук. В каждую коробку вкладывают нож для вскрытия ампул. На коробку наклеивают этикетку из бумаги этикетной или писчей [11,12].

Упаковка в групповой контейнер (УМО 1.3)

Маркировка (УМО 1.4)

Нанесение надписи на ампулы производят на полуавтомате. В бункер загружают ампулы и барабаном подачи направляют к офсетному цилиндру, на котором нанесены буквы и цифры надписи, вдавленные в виде углубления в 40-50 мкм. Формный цилиндр, вращаясь в ванне с быстро-высыхающей краской для глубокой печати; подает ее на офсетный цилиндр. Избыток краски с помощью ракеля и регулирующего устройства снимается с поверхности офсетного цилиндра и остается в углублениях надписи. При контакте надпись наносится на ампулу, быстро высыхает и ампулы передаются на упаковку (приложение 1, рис. 9).

На ампулах указывают название препарата на русском языке, концентрацию в процентах, объем в мл. На этикетке указывают предприятие-изготовитель, его товарный знак, название препарата на русском и латинском языках, концентрацию, объем в мл, количество ампул, «Стерильно», регистрационный номер [7].

Отгрузка (УМО 1.5)

7 Материальный баланс

Материальные потери на различных стадиях производства:

Приготовление раствора 0,10%

Ампулирование 0,30%

Стерилизация 0,20%

Контроль качества 0,40%

Этикетирование 0,10%

На 1000 л пропись следующая:

Натрия хлорида 9,000 кг

Воды для инъекций до 1000 л

Т.к. номинальной объем заполнения ампул - 10 мл, а фактический - 10,50 мл, пропись нужно изменить:

Натрия хлорида 9,45 кг

Воды для инъекций до 1050 л

Ампул 100000 шт.

Материальные потери на каждой стадии можно рассчитать по следующей формуле:

W = m0 • П,

где W – материальные потери на данной стадии;

m0 – масса вещества в начале стадии;

П – потери в долях от единицы.

Ингредиент

Взято

Получено

Потеря

Приготовление раствора (ТП 1)

Натрия хлорида

Вода для инъекций

9,45 кг

1050,00 л

9,44 кг

1048,95 л

0,01 кг

1,05 л

Ампулирование раствора (ТП 2)

Натрия хлорида

Вода для инъекций

Ампулы

9,44 кг

1048,95 л

100000 шт.

9,41 кг

1045,80 л

99700 шт.

0,03 кг

3,15 л

300 шт.

Стерилизация раствора (ТП 3)

Натрия хлорида

Вода для инъекций

Ампулы

9,41 кг

1045,80 л

99700 шт.

9,39 кг

1043,71 л

99500 шт.

0,02 кг

2, 09 л

200 шт.

Контроль качества (ТП 4)

Натрия хлорида

Вода для инъекций

Ампулы

9,39 кг

1043,71 л

99500 шт.

9,35 кг

1039,53 л

99102 шт.

0,04 кг

4,18 л

398 шт.

Упаковка, маркировка, отпуск (УМО)

Натрия хлорида

Вода для инъекций

Ампулы

9,35 кг

1039,53 л

99102 шт.

9,34 кг

1038,49 л

99002 шт.

0,01 кг

1,04 л

100 шт.

Таблица 5 - Материальные потери

Уравнение материального баланса:

mн = mк + mп;

где mк–масса конечного продукта,

mп–масса потерь.

Для натрия хлорида: 9,45 = 9,34 +0,11

для ампул: 100000 = 99002 + 998;

для воды для инъекций: 1050=1038,49+11,51.

Технологический выход:

η=mк/mн×100%;

где mн-масса исходного продукта.

Для натрия хлорида: η = (9,34/9,45)×100% = 98,84%;

для ампул: η=99002/100000×100% = 99,00%.

Технологическая трата:

ε=mп / mн × 100%;

Для натрия хлорида: ε=0,11 / 9,45 ×100% = 1,16%;

для ампул: ε =998 / 100000 ×100% = 0,998%.

Расходный коэффициент:

К = mн / mк;

Для натрия хлорида: К = 9,45 / 9,34 =1,012;

для ампул: К = 100000 / 99002 = 1,01.

Расходный коэффициент К = 1,012 справедлив и для растворителя - воды для инъекций, т.к. его траты происходят на тех же стадиях, что и для натрия хлорида. 

Расходная пропись:

Натрия хлорида: 9, 45 × 1, 012 = 9, 56 кг

Воды для инъекций 1050 × 1, 012 = 1062, 6 кг

  Ампул 100000 × 1,012 = 101200 шт.

Ингредиент

Взято

Получено

Натрия хлорида

Вода для инъекций

Ампулы

9,55 кг

1061,66 л

101200 шт.

100000 ампул, содержащих по 10,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций

Таблица 6 - Материальный баланс

  1.  Переработка и обезвреживание отходов производства

В процессе производства раствора натрия хлорида 0,9% для инъекций отходы не образуются.

  1.  Контроль производства и управление технологическим процессом

Первичный контроль осуществляется работником, ответственным за данную операцию и мастером, ответственным за ведение технологического процесса.

Вторичный контроль за качеством сырья и готовой продукции периодически осуществляется отделом технического контроля.

Образцы каждой серии готового продукта в окончательной упаковке хранятся в рекомендованных условиях в течение одного года после окончания срока годности готового продукта, но не менее трех лет.

Образцы активных исходных веществ хранятся в течение одного года после истечения срока годности лекарственного средства, в состав которого они входят, но не менее 3 лет. Вспомогательные вещества (кроме растворителей, газов и воды) хранятся минимально три года.

Полученное предприятием сырье анализируется отделом технического контроля по всем показателям в соответствии с нормативной технической документацией, если сырье соответствует нормативным требованиям, ОТК выдает аналитический лист, что дает право использовать данные сырье в производстве.
Данные анализа регистрируются в «Журнале регистрации сводных результатов анализа» [6].

10 Техника безопасности, пожарная безопасность и производственная санитария

К работе допускаются лица, достигшие 18 лет, не имеющие медицинских противопоказаний, прошедшие обучение безопасным методам работы в соответствии с «Положением об обучении, инструктаже и проверке знаний по вопросам охраны труда», и сдавшие экзамен на допуск к самостоятельной работе. Все работники лаборатории должны проходить медицинское освидетельствование в сроки, установленные МЗ РБ.

Производственный персонал допускается к работе только в спецодежде и средствах индивидуальной защиты. Технологический процесс производственный персонал обязан вести в соответствии с действующим регламентом.

На рабочем месте должны быть запасы сырья и материалов, не превышающие сменную потребность. Необходимо знать специфические свойства применяемых веществ и соблюдать установленные правила работы с ними.

Производственный процесс должен быть организован так, чтобы не допускать выделения в воздух рабочей зоны пыли и вредных веществ.

Помещение опытно-производственной лаборатории, где возможно выделение пыли, оборудуется соответствующими проекту системами вентиляции.

Все эксплуатируемые электроустановки должны соответствовать требованиям «Правил технической эксплуатации электроустановок потребителей», и др. нормативных документов. Эксплуатация электрооборудования без заземления не допускается. Помещения опытно-производственной лаборатории обеспечиваются первичными средствами пожаротушения согласно действующим нормам.

Все работники должны уметь пользоваться средствами пожаротушения и уметь оказывать первую помощь при несчастном случае.

Не допускается загромождения рабочих мест, проходов, выходов из помещений и зданий, доступа к противопожарному оборудованию.

Технологический процесс должен осуществляться в строгом соответствии с указанными в регламенте технологическими параметрами и с инструкциями по охране труда на рабочих местах.

Не допускается хранение сгораемых материалов и бумаги у источников нагрева с температурой выше 80 °С.

Курить в производственных помещениях запрещается.

Контрольно-измерительные приборы должны быть исправными и своевременно поверенными.

Запрещается включать пусковую аппаратуру, если на ней вывешен плакат «Не включать – работают люди». Ремонт и проверка оборудования производится при снятом напряжении слесарем-ремонтником. Все работы, связанные с возможностью поражения электрическим током должны производиться с применением диэлектрических защитных средств электротехническим персоналом.

Перед включением бактерицидных ламп необходимо убедиться:

- в отсутствии людей в помещении;

- в исправности выключателя (выключатель должен находиться вне помещения);

- в исправности работы светового оповещения «Включена баклампа» (находится над входом в помещение).

Аварийные состояния производства, способы их предупреждения и устранения.

При отключении электроэнергии необходимо:

- отключить все оборудование от источников питания нажатием кнопок отключения на пульте управления;

- прекратить все технологические и ремонтные работы;

- сообщить мастеру;

- к работе не приступать до возобновления электроснабжения.

При неисправной работе приточно-вытяжной вентиляции необходимо:

- прекратить все технологические и ремонтные работы;

- сообщить о неисправности мастеру.

При пожаре необходимо:

- выключить электрооборудование;

- выключить приточно-вытяжную вентиляцию;

- закрыть окна;

- удалить из помещения людей, которые не связаны со спасательными работами и тушением пожара;

- приступить к ликвидации пожара и одновременно вызвать пожарную команду по городскому телефону 101 [13,14].

11 Охрана окружающей среды

К мероприятиям по охране окружающей среды относят:

  •  установка эффективных очистных сооружений, в том числе фильтров для очистки воздуха;
  •  разработка безотходных технологий производства;
  •  вторичная переработка сырья и создание циркуляционных схем технологического процесса;
  •  использование исправного оборудования и исходно качественных материалов [8].

12 Перечень производственных инструкций

Со всеми работниками, участвующими в производственном процессе, а так же участвующими во вспомогательных работах должен быть проведен обязательно первичный инструктаж по всем нормам и правилам и, при необходимости, повторный. Без соответствующего инструктажа работник не имеет право занимать свое рабочее место [8].

13 Технико-экономические нормативы

1. Коэффициенты полезного использования сырья и материалов.

2. Ежегодные нормы расхода основных видов сырья и материалов.

3. Ежегодные нормы расхода технологических энергозатрат.

4. Нормы образования отходов производства.

5. Технические показатели, определяющие мощность производства и эффективность использования основных фондов.

6. Трудозатраты на единицу конечного продукта.

7. Уровень механизации и автоматизации основных и вспомогательных работ [8].

14 Информационные материалы

  1.  Государственная Фармакопея Республики Беларусь. Т.1. Общие методы контроля качества лекарственных средств / МЗ РБ, УП «Центр экспертиз и испытания в здравоохранении» // Под общ. ред. Г.В. Годовальникова – Минск: Минский госуд. ПТК полиграфии. – 2006. – 656 с.
  2.  Государственная Фармакопея Республики Беларусь. Т.2. Контроль качества вспомогательных веществ и лекарственного растительного сырья / МЗ РБ, УП «Центр экспертиз и испытания в здравоохранении» // Под общ. ред. А.А. Шерякова – Молодечно: «Победа». – 2008. – 472 с.
  3.  Государственная фармакопея СССР X издание - М.: Медицина, 1968. – 1800 с.
  4.  Курс лекций по промышленной технологии лекарственных средств.
  5.  Ищенко, В. И. Промышленная технология лекарственных средств / В. И. Ищенко. -  Витебск: ВГМУ,  2003. – 568с.
  6.  Надлежащая производственная практика, ТКП 030-2013, № 02040.
  7.  Промышленная технология лекарств / В. И. Чуешов [и др.]. – Х.: МТК-Книга; издательство НФАУ, 2002. – Т. 2. – 716 с.
  8.  Муравьев И.А. Технология лекарств. Изд. 3-е, перераб. И доп. Т. 1, М., Медицина, 1980. – 385 с.
  9.  Технология лекарственных форм: учебник в 2-х томах. Т.2.// Под ред. Л.А. Ивановой. – Москва «Медицина». – 1991. – 544с.
  10.  СанПиН 9-80 РБ 98 «Санитарные правила и нормы. Гигиенические требования к микроклимату производственных помещений».
  11.  ГОСТ 18510-87 «Бумага писчая. Технические условия».
  12.  ГОСТ 7625-86 «Бумага этикеточная. Технические условия».
  13.  ГОСТ 12.1.004-91 ССБТ «Пожарная безопасность. Общие требования».
  14.  ППБ РБ 2.04-96. «Правила пожарной безопасности РБ для  предприятий фармацевтической и микробиологической  промышленности».

PAGE  1


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

55573. Додавання і віднімання раціональних чисел 54 KB
  Мета: удосконалити вміння застосовувати правила додавання та віднімання дробів до розв’язування вправ і задач; розвивати пізнавальний інтерес, математичну мову; виховувати відповідальне відношення до навчання
55574. Квадратный километр и квадратный миллиметр 46.5 KB
  Цели : познакомить с новыми единицами измерения площади: квадратный километр и квадратный миллиметр; научить детей заменять одни единицы площади другими; развивать умение использовать в работе изученные квадратные и линейные единицы измерения...
55575. АЛГОРИТМ ИДЕАЛЬНОГО РАЗУМА 139.5 KB
  В статье раскрыты моменты: функции обработки информации доминанты функций обработки информации единицы измерения естественного и искусственного интеллектов моделирование функций обработки информации тестирование работы искусственного интеллекта.
55576. Развитие речи на уроках русского языка 86 KB
  Если например на уроках русского языка ученики осознают структуру текста типа рассуждения и научатся создавать такие тексты они смогут более доказательно и четко отвечать на вопросы которые начинаются словом...
55577. Буквы о и а в корне –кос- - -кас- 114 KB
  Оборудование: Доска презентация по теме словообразование презентация Сказка о двух братьях Кос и Кас раздаточный материал. Назовите основные способы образования слов в русском языке с примерами.
55578. Читання як спосіб іншомовної комунікації 38 KB
  Враховуючи ці особливості формування компетенції в читанні та той факт що читання поряд з усним мовленням є найбільш розповсюдженим способом іншомовної комунікації пропоную у якості домашнього читання для учнів...
55579. РІЗНОМАНІТНІСТЬ УРОКІВ ЧИТАННЯ ЯК ШЛЯХ ПІДВИЩЕННЯ ЯКОСТІ ЧИТАННЯ В ПОЧАТКОВИХ КЛАСАХ 105.5 KB
  Всім давно відомо що знання фантазія логіка думки і міркувань любов до рідної мови уміння зв’язно логічно і образно розповідати виховуються читанням. Від учителя початкових класів в значній мірі залежить чи полюблять діти читання...
55580. Шляхи формування самостійного читача в системі позакласного читання 135 KB
  З читання як самостійної діяльності дитини у світі книг починається її самоосвіта самовиховання формування високих художніх смаків розвиток духовних сил. Читання практична діяльність.
55581. READING 104.5 KB
  God blessed the monastery when Ukraine became independent. In 1993 it was opened by the efforts of many people. Mother Superior Vira and nuns of the abode accepted the responsibility to restore the old monastery.