97494

Фармакотерапия сахарного диабета препаратами инсулина

Реферат

Медицина и ветеринария

Сахарный диабет (СД) заболевание, которое обусловлено дефицитом инсулина, абсолютным при инсулино-зависимом и относительным при инсулинонезависимом типах СД. Нарушение утилизации глюкозы и как следствие гипергликемия и глюкозурия - первый виток в сложнейшем патогенезе СД.

Русский

2015-10-18

237.66 KB

1 чел.

32

Курский Государственный Медицинский Университет

                                                                                                                                                  Кафедра  

                                                                                                                              фармакологии

Реферат на тему:

Фармакотерапия сахарного диабета препаратами инсулина

                                                                  Выполнил:

Студент III курса, л\ф, 20 группы

         Тюрин Олег Владимирович

                                                                                                                                       Проверил:

Прусаченко Владимир Константинович

Курск –г.

Этиопатогенез сахарного диабета

Сахарный диабет (СД) заболевание, которое обусловлено дефицитом инсулина, абсолютным при инсулино-зависимом и относительным при инсулинонезависимом типах СД. Нарушение утилизации глюкозы и как следствие гипергликемия и глюкозурия - первый виток в сложнейшем патогенезе СД. За ним или одновременно следуют нарушения водно-электролитного, жирового, белкового обмена, циркадного ритма регуляторных и контринсулярных гормонов. Со временем возникают гормонально-метаболические, органные и системные изменения, называемые поздние диабетические осложнения, затрагивающие практически все функциональные системы организма.

СД является часто встречающимся хроническим пожизненным заболеванием. В 1991 году в России было зарегистрировано около 2 млн. больных, а истинное число по крайней мере в 4-5 раз выше, т.е. 8-10 млн. (Дедов И.И., 1993). Из этого числа заболевших примерно 1/3 нуждается в ежедневных инъекциях инсулина, а 2/3 остальных - в лечении пероральными сахароснижающими средствами. Распространенность заболевания составляет среди населения разных стран и этнических групп 1-3%, а с учетом недиагностированных форм в ряде стран достигает 6%. К настоящему времени на земном шаре СД страдает около 100 млн. человек. Около 4% населения высоко развитых государств вынуждено пожизненно вводить препараты инсулина. В экономически развитых странах заболевание стало не только медицинской, но и социальной проблемой.

Классификация СД и других категорий нарушения толерантности к глюкозе представлена ниже.

А. Клинические классы:

1. Сахарный диабет:

- инсулинозависимый - тип I (ИЗСД);

- инсулинонезависимый - тип II (ИНСД);

а - у лиц с нормальной массой тела;

б - с ожирением.

. Другие типы, включая сахарный диабет, сопутствующий определенным состояниям или синдромам:

а - заболевания поджелудочной железы;

б - болезни гормональной этиологии;

в - состояния, вызванные лекарственными или химическими веществами;

г - изменение рецепторов к инсулину;

д - определенные генетические синдромы;

е - смешанные состояния.

3. Диабет, обусловленный недостаточностью питания (тропический):

а - панкреатический;

6 - панкреатогенный.

. Нарушения толерантности к глюкозе (НТГ):

а - у лиц с нормальной массой тела;

б - с ожирением;

в - НТГ, обусловленное другими определенными состояниями и синдромами.

5. Диабет беременных.

Б. Достоверные классы риска (лица с нормальной толерантностью к глюкозе, но со значительно увеличенным риском развития диабета):

а - предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе;

б - потенциальные нарушения толерантности к глюкозе.

В настоящее время доказана генетическая и патофизиологическая гетерогенность СД. Определенное место в патогенезе ИЗСД отводится наследственности, и наследование этого типа заболевания, по мнению большинства авторов, аутосомнорецессивное. ИЗСД представляет собой гетерогенную группу, в которой выделяют 3 формы данной патологии: аутоиммунную, вирусиндуцированную и смешанную (переходную) (Таблица №1). Независимо от начальных механизмов повреждения и деструкции бета-клеток поджелудочной железы на последующих стадиях процесса происходит уменьшение их количества вплоть до полного исчезновения с развитием абсолютной инсулиновой недостаточности.

Патогенетическая последовательность ИЗСД приведена в Таблице № 2.

Таблица № 1

Патогенез сахарного диабета

Факторы

внутренние

внешние

ИЗСД формы: - аутоиммунная - вирусиндуци-рованная - смешанная

Повышена частота антигенов гистосовместимос-ти: HLA B8-DR-3 HLA B15-DR-4

Вирусы (краснухи, паротита, Коксаки 84, гепатита и др.) Аутоиммунные реакции

ИНСД подтип -инсулинпотреб-ный СД

Дефект гена, ответственного за синтез инсулина в 11-ой хромосоме; Дефект гена, ответственного за синтез рецепторов к инсулину в 19-ой хромосоме.

Переедание Ожирение Гиперинсулиниэм Инсулинорезистен -тность

Таблица № 2

Патогенез инсулинозависимого сахарного диабета

Этап

Явление

Антиген или реакция

1-й

Генетическая предрасположенность

HLA-DR3, DR-4 (рецепторы Т-клеток?)

2-й

Действие факторов окружающей среды

Вирус (?)

3-й

Инсулит

Инфильтрация активированными Т-лимфоцитами

4-й

Активация аутоиммунных механизмов

Трансформация бета-клеток в чужеродные

5-й

Иммунная атака на бета-клетки

Антитела к островковым клеткам, клеточно-опосредованная иммунная реакция

6-й

Сахарный диабет

Разрушение более 90% бета-клеток (альфа-клетки сохранены)

ДИЕТОТЕРАПИЯ

Современная терапия СД основывается на комплексном подходе и включает четыре главных принципа:

1) компенсация дефицита инсулина (диета, дозированные физические нагрузки, сахароснижающие средства, введение инсулина);

) коррекция гормонально-метаболических нарушений;

) лечение и профилактика диабетических осложнений;

) обучение больного и самоконтроль эффективности лечения.

Соблюдение диеты необходимо при всех типах СД и при нарушенной толерантности к глюкозе. Цели диетотерапии зависят от типа СД, степени ожирения, сопутствующих нарушений липидного обмена, наличия осложнений и проводимой медикаментозной терапии. Диету составляют с учетом вкусов больного, его возможностей и потребностей, характера выполняемой работы.

Рекомендуя пациенту специальную диету, врач должен убедить больного в необходимости ее соблюдения. Для ряда людей трудно изменить привычки и стереотип питания, поэтому только 25% больных строго соблюдают предписания врача по диетотерапии. Кроме того стандартные рекомендации не приемлемы, к примеру, для больных пожилого возраста, с патологией ротовой полости и желудочно-кишечного тракта, они не могут употреблять большое количество клетчатки.

Калорийность пищи должна способствовать достижению и поддержанию идеального веса. Уменьшать калорийность нужно только при избыточном весе, поскольку переедание и гиподинамия реализуют наследственную предрасположенность к диабету.

Рекомендуется следующее соотношение углеводов, белков и жиров соответственно: 55-60%, 10-20%, 25-30% (от общей энергетической потребности организма).

Углеводы в рационе - основной источник энергии. Из диеты исключаются малоусваиваемые углеводы, их можно включать только для сбалансированности питания. Сложные углеводы - предпочтительный источник энергии. Широко используются сахарозаменители (аспартам, сластилин, сладекс, ксилит, сорбит и др.), они позволяют уменьшить потребление сахарозы при сохранении приемлемых вкусовых качеств пищи.

Потребление белков должно быть достаточным для поддержания азотного баланса и обеспечения роста. Ограничение белков уместно при диабетической нефропатии.

Потребление жиров следует ограничить. Содержание холестерина в пище должно быть ниже 300 мг/сутки. Около 50% суточного количества жиров в диете должно быть растительного происхождения и содержать полиненасыщенные жирные кислоты (оливковое, подсолнечное, соевое, кукурузное и др. масла).

Необходимо использовать продукты богатые пищевой клетчаткой; они замедляют всасывание легкоусваи-ваемых углеводов, нормализуют моторику кишечника. Суточная потребность больного в пищевой клетчатке - 30-40 г (25 г-1000 ккал).

Эти вещества содержатся в продуктах растительного происхождения (овощи, фасоль, бобовые, хлеб из зерна грубого помола, неочищенные крупы, отруби). Последние способствуют снижению уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности.

Из молочных продуктов полезно употребление творога, содержащего незаменимые аминокислоты и кальций. Следует ограничить прием молока, содержащего молочный сахар - лактозу.

Употребление алкоголя должно быть ограничено. Алкоголь тормозит глюконеогенез в печени и способствует гипогликемии у больных, получающих инсулин или пероральные сахароснижающие средства. Кроме этого сладкие алкогольные напитки могут вызвать гипергликемию. Алкоголь способствует развитию острой и хронической ги-пертриглицеридемии и нарушает метаболизм производных сульфонилмочевины. Допускается ограниченное потребление алкоголя, но только с пищей, и при расчете рациона питания его следует приравнивать к жирам. Больные с диабетической нейропатией должны избегать приема алкоголя в связи с возможным ухудшением состояния.

Успешным дополнением диетотерапии может быть применение антидиабетического сбора. Это официнальный препарат арфазетин в состав которого входят побеги черники, стручки фасоли, корень аралии манчжурской или корневище с корнями заманихи, плоды шиповника, трава хвоща полевого, трава зверобоя, цветы ромашки. Фитотера-пия позволяет снизить дозу пероральных сахароснижающих

средств.

Критериями корректности используемой диеты являются нормализация массы тела и показателей компенсации метаболизма.

Однако, несмотря на соблюдение диеты, применение физических нагрузок, спустя 3-5 лет основная масса заболевших ИНСД нуждается в дополнительной сахаросни" жающей терапии.

ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА

Только у части больных можно достичь компенсации СД при применении диетотерапии. Остальные больные нуждаются в назначении лекарственной сахароснижающей (гипогликемизирующей) терапии. Гипогликемизирующиесредства делятся на две основные группы:

. Препараты инсулина.

. Пероральные Гипогликемизирующие средства или синтетические противодиабетические средства.

"Инсулиновая эра" началась с 1921 года, когда канадский хирург F. Banting и студент 4 курса С. Best, работавшие в лаборатории профессора J.Macleod в Онтарио, получили экстракт поджелудочной железы теленка, который снижал концентрацию глюкозы в крови у собак с СД. Вскоре новый препарат с успехом был применен в клинике. В 1923 году открытие инсулина, как величайшее достижение медицины 20 века было удостоено Нобелевской премии.

Биосинтез, секреция, метаболизм инсулина

Инсулин - гормон белковой структуры, состоящий из двух пептидных цепей (А - цепь человеческого инсулина состоит из 21, В - цепь состоит из 30 аминокислот), соединенных двумя пептидными мостиками. Инсулин синтезируется бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы в соответствии с законами биосинтеза белков. После ступенчатого протеолиэа из первого продукта трансляции (предпроинсулина) возникает проинсулин. После формирования дисульфидных мостиков отщепляется связующий пептид, после чего образуется биологически активный инсулин в эквимолярных с С-пептидом количествах. Оба пептида депонируются в секреторных гранулах бета-клеток и после действия соответствующего раздражителя секретируются в эквимолярных количествах. Содержание С-пептида имеет значение для оценки резервов функции инсуляр-ного аппарата, для дифференциальной диагностики ИЗСД и ИНСД, а также при гиперинсулинемии неясного происхождения (при введении препаратов инсулина уровень С-пептида снижается). Нормальная секреция инсулина включает два компонента:

1) базальную, препятствующую гиперкатаболизму натощак, и 2) стимулированную приемом пищи.

Скорость секреции инсулина, необходимая для нормального содержания  глюкозы в крови, колеблется от 0,25 ЕД/ч до 1,5 ЕД/ч, общее количество синтезируемого гормона у взрослых составляет 40 ЕД/сутки.

Регуляция секреции инсулина " комплексный процесс, вкючающий стимуляторы (глюкоза, аминокислоты, свободные жирные кислоты, энтерогормоны и др.), действие которых усиливается ионами кальция, и ингибиторы (соматостатин, адреналин, инсулин, тиреоидные гормоны). Кроме того вегетативная нервная система оказывает тормозящее (через симпатическую иннервацию - постсинаптиче-ские альфа-2-адренорецепторы бета-клеток островков Лангерганса) и стимулируещее (через парасимпатическую иннервацию - М-холинорецепторы) влияние на секрецию инсулина.

В клинической практике при проведении заместительной (назначение инсулина), патогенетической (назначение производных бигуанида), стимулирующей (назначение производных сульфонилмочевины) терапии СД рекомендуется учитывать физиологические суточные колебания секреции инсулина и толерантность к углеводам: в первую очередь усиление базальной секреции в утренние (с 6 до 9) часы (феномен "рассвета" или "зари"). Полагают, что основная роль в патогенезе феномена принадлежит повышению секреции контринсулярных гормонов (глюкокорти-коидов и гормона роста) и вследствии этого инсулинорези-стентности. Однако, исследования W.Blackard и соавторов показали, что феномен "рассвета", относится к физиологическим явлениям, связанным со сном и периодом пробуждения. Во время сна уменьшается продукция глюкозы печенью, которая возвращается к норме с рассветом, создавая условия повышенной потребности в инсулине. Поэтому феномен "рассвета" обусловлен увеличением скорости печеночной продукции в кровь, а не повышением инсулиноре-зистентности вследствие секреции контринсулярных гормонов. Для позднего послеобеденного времени (с 15 до 21 часа) характерен замедленный инсулиновый ответ, так что толерантность к углеводам у здоровых лиц в это время суток понижается.

Инсулин, не связанный с белками, быстро элиминирует из плазмы (период полувыведения составляет 4-6 минут). Полагают, что инсулин метаболизируется после связывания с рецепторами и проникновения (интернализации) в клетки-мишени. Не менее 50% секретируемого инсулина остается в печени после первого прохождения и только 50% попадает в систему кровообращения.

Механизм действия инсулина

Рецептор к инсулину представляет собой тетрамер-ную белковую структуру, являющуюся частью мембраны клетки. Рецептор состоит из 2 субъединиц, каждая из которых также состоит из двух частей: альфа-субъединицы с мол.м. 135000 дальтон (Д), бета-субединицы с мол.м 95000 (Д). Альфа-субъединицы связанны между собой и каждая из них - с бета-субъединицами дисульфидньши мостиками. Альфа-субъединица состоит из 719 аминокислотных остатков, а бета-субъединица - из 620 аминокислотных остатков. Альфа-субъединица рецептора обеспечивает связывание инсулина, а бета-субъединица содержит тирозинкиназу, которая активируется инсулином после комплексирования. После взаимодействия инсулина с рецептором и образования инсулинрецепторного комплекса последний погружается в цитоплазму и достигает лизосом, где он подвергается деградации. Период полураспада рецептора колеблется от 7 до 12 ч, но в присутствии инсулина он может составлять от 2 до 3 часов. В лизосомах под влиянием протеолитических ферментов происходит диссоциация инсулинрецепторного комплекса, и рецептор возвращается к мембране клетки. Прежде чем рецептор подвергнется дегенерации, он успевает несколько раз совершить такие "челночные операции", т.е. перемещения от мембраны клетки к лизосомам и обратно.

Трансмембранная передача сигнала действия инсулина остается еще загадкой, хотя за последние годы получены данные, объясняющие механизм действия инсулина, и важная роль в этом принадлежит инсулинрецепторной ти-розинкинаэе, которая обеспечивает перенос фосфатных групп с АТФ на гидроксильные остатки аминокислот в:

протеинкинаэах.

Основное действие инсулина заключается в усилении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Стимуляция инсулином увеличивает в 20-40 раз скорость транспорта глюкозы внутрь клетки. В большинстве клеток млекопитающих этот процесс осуществляется посредством диффуз- ? ной системы белков транспортеров. Инсулин вызывает транслокацию (перемещение) белков переносчиков глюкозы! из внутриклеточного пространства (эндоплазматический ретикулум) к плазматической мембране. Эта транслокация белков транспортеров является быстрой, обратимой и энергонезависимой. Как показали исследования S.Cushman, при стимуляции инсулином наблюдается увеличение в 5-10 раз количества транспортных белков глюкозы в плазматических мембранах при одновременном их уменьшении на 50-60% во внутриклеточном пуле.

Требуемое при этом определенное количество энергии в виде АТФ необходимо в основном для активации ин-сулинового рецептора, а не для фосфорилирования белкового транспортера глюкозы. Стимуляция транспорта глюкозы увеличивает потребление энергии в 20-30 раз, тогда как для перемещения транспортеров глюкозы требуется лишь незначительное количество энергии.

Транслокация транспортеров глюкозы к мембране клетки наблюдается уже через несколько минут после взаимодействия инсулина с рецептором, и ускорение или поддержание процесса рециклирования белков транспортеров глюкозы требует дальнейшего стимулирующего влияния глюкозы. Этот белок транспортер глюкозы состоит из 492 аминокислотных остатков, имеет мол.м 54117 Д и содержит 12 участков, позволяющих "причаливаться" к внутренней поверхности мембраны клетки.

В этих участках содержатся аминокислоты, имеющие гидроксильные и аминные белковые цепочки, являющиеся связывающими местами для глюкозы.

Помимо этого активированный рецептор запускает цепочку последовательного фосфорилирования других белков, приводя к повышению синтеза протеинов и другим "поздним" эффектам биологического действия инсулина.

Биологические эффекты инсулина

Инсулин - это гормон регулирующий обмен веществ в организме. Его действие многонаправленно, но конечным результатом является обеспечение энергетических и пластических процессов. Органы мишени для инсулина - печень, мышечная и жировая ткань. Инсулин оказывает антиката-болическое и анаболическое действие. Антикатаболические эффекты инсулина в печени проявляются снижением процессов гликогенолиза (распад гликогена), глюконеогенеза (образование глюкозы из жиров и белков); кетогенеза (образование кетоновых тел). В жировой ткани он подавляет процессы липолиза (распад жиров), а в мышечной ткани - распада белков.

Анаболическое действие инсулина связано с обеспечением синтеза гликогена и жирных кислот в печени, синтеза глицерина в жировой ткани и усиления поглощения аминокислот и синтеза белка и гликогена в мышцах.

Инсулин усиливает утилизацию глюкозы печенью, жировой и мышечной тканью, около 50% глюкозы, поступающей в организм здорового человека в состоянии покоя, поглощается печенью, 15% утилизируется периферическими тканями. Печень тонко реагирует на изменение секреции инсулина и тем самым регулирует содержание глюкозы в крови. Механизм действия инсулина связан с активацией различных ферментов, участвующих в фосфорилировании глюкозы (гексо- и глюкокиназы) и других метаболитов, включенных в процесс гликолиза (распада глюкозы). Активность этих ферментов определяется присутствием инсулина.

Активация инсулином гликогенсинтетазы усиливает синтез и накопление гликогена в печени. Подавление фос-форилазы тормозит распад гликогена.

Торможение активности пируваткарбоксилазы и фосфоенолпируваткарбоксилазы сберегает энергию и способствует гомеостазу глюкозы.

В мышечной и жировой тканях скорость поглощения глюкозы меньше, но работающая мышца поглощает глюкозу быстрее, что определяется меньшей потребностью в инсулине.

Роль инсулина в обмене белков заключается в акти-вировании процессов синтеза белка, что увеличивает его запасы в организме.

В жировой ткани инсулин усиливает процессы ли-погенеза, тем самым способствуя накоплению энергии; активирует синтез жирных кислот в печени, подавляет образование кетоновых тел, оказывая антилиполитическое действие и регулируя содержание карнитина, участвующего в их образовании. Кроме того инсулин усиливает поглощение кетоновых тел мышцами и их окисление.

Инсулин способствует проникновению калия в клетки мышц и печени, задерживает выведение натрия почками.

Основные биологические эффекты инсулина суммированы в Таблице № 3

Таблица № 3

Биологические эффекты инсулина

(по Х. Шамбаху и др.)

Основные биологические эффекты

Ускорение трансмембранного транспорта

- глюкозы

- аминокислот

- свободных жирных кислот

- ионов (калия, магния, фосфатов)

- нуклеотидов

_____________________________________________________________________

Активизация синтеза ДНК и РНК

Антагонизм в отношении некоторых катаболических гормонов

Стимуляция синтеза

- белка

- липидов

- гликогена Торможение

- протеолиза

- липолиза и кетогенеза

- гликогенолиза

- глюконеогенеза

_____________________________________________________________________

Препараты инсулина

Инсулинотерапия является основным способом лечения больных”страдающих ИЗСД (диабетом I типа).

Известно более 40 препаратов инсулина, они классифицируются с использованием следующих признаков:

Видовая принадлежность препаратов инсулина:

а) свиной:

Актрапид Илетин II Регуляр

Актрапид МК Семиленте

Актрапид МС Семиленте МК

Илетин ленте СПП Семиленте МС

Илетин II НПХ Инсулин Максирапид "ВО-С"

Инсулин BSC Берлин-Хеми Инсулин Максирапид "ХО-С"

Инсулин ленте SPP Инсулин Ленте "ВО-С"

Инсулин миниленте Инсулин Ленте "ХО-С"

Инсулин суперленте SPP Инсулин Семиленте "ВО-С"

Инсулонг СПП Инсулин Семиленте "ХО-С"

Инсулрап СПП Инсулин Ультраленте "ВО-С"

Инутрал СПП Инсулин Ультраленте "ХО-С" Монотард МС Протафан Протафан МС

б) говяжий (крупного рогатого скота):

Инсулин ленте ГПП Ленте Илетин 2

Ленте Ультраленте

Ленте МС Ультраленте МС

в) смешанный (свино-говяжий):

; Ленте Ультраленте Илетин!

Ленте МС Рапитард

I Илетин I Регуляр Рапитард МС ,

t Ленте Илетин 1 НПХ Илетин 1 < Семиленте Илетен I

г) китовый и рыбий (в настоящее время не производятся);

человеческий (полусинтетический или биосинтетический)

Хумалог Микстард 40 НМ пенфилл

Актрапид НМ Микстард 50 НМ пенфичл Актрапид НМ пенфилл

Актрапид ЧМ Инузофан I

Актрафан НМ Инузофан II во флако-

Актрафан НМ пенфилл Инузофан III нах и пен-

Инсулин ленте ХМ Инузофан IV филлах Берлинсулин Н Нормаль Пен

(в пенфиллах) Изофан-инсулин ГМ Берлинсулин Н Нормаль У-40

(во флаконах) Инутрал ХМ

Берлинсулин Н Базаль Пен Монотард НМ

(в пенфиллах) Монотард ЧМ

Берлинсулин Н Базаль У-40 Протафан НМ

(во флаконах) Протафан НМ пенфилл

Берлинсулин Н 10/90 Пен Хомолонг 40

(в пенфиллах) Хоморап 40

Берлинсулин Н 10/90 У-40 Хоморап 100

(во флаконах) Хомофан 100 пенфилл

Берлинсулин Н 20/80 Пен Хумулин Л ленте (в пенфиллах)

Берлинсулин Н 20/80 У-40 Хумулин М 1 10/90 во фла-

(во флаконах) Хумулин М-2 20/80 конах и

Берлинсулин Н 30/70 Пен Хумулин М-3 30/70 пенфил-

(в пенфиллах) Хумулин М-4 40/60 лах Берлинсулин Н 30/70 У-40

(во флаконах) Хумулин Н НПХ

Берлинсулин Н 40/60 Пен Хумулин Н НПХ пенфилл

(в пенфиллах) Хумулин Р регуляр

Берлинсулин Н 40/60 У-40 Хумулин Р регуляр пенфилл

(во флаконах) Хумулин У ультраленте

Инсуман Базал Ультратард НМ

Инсуман Комб 15/85 Ультратард ЧМ

Инсуман Комб 25/75 Хуминсулин Лилли Базаль НПХ

Инсуман Комб 50/50 Хуминсулин Лилли Профиль 1

Инсуман Рапид Хуминсулин Лилли Профиль 2

Микстард 10 НМ пенфилл Хуминсулин Лилли Профиль 3

Микстард 20 НМ пенфилл Хуминсулин Лилли Профиль 4

Микстард 30 НМ пенфилл Хуминсулин Лилли Лонг

Степень очистки препаратов инсулина

а) обычной технологией (очистка кристаллизацией) Этим способом производились препараты инсулина в нашей стране; в настоящее время заводы эндокринных препаратов находятся на реконструкции,

б) монопиковый или высокоочищенный (очистка с помощью гелевой хроматографии)

Актрапид                    Протафан Б - Инсулин Берлин-Хеми     Семиленте Ленте (смешанный инсулин)    Ультраленте Ленте (говяжий инсулин)

в) монокомпонентный (очистка с помощью ионно-обменной хроматографии):

Актрапид МК                Инутрал СПП Актрапид МС                Ленте МС Илетин II Ленте              Монотард МС Илетин II НПХ              Моносуинсулин МК Илетин П Регуляр            Регуляр Илетин П Инсулин S N С               Семиленте МК Инсулин С                  Семиленте МС Инсулин ленте GPP           Ультраленте МС Инсулин ленте SPP           Б-Инсулин СЦ Берлин Хеми Инсулин миниленте          Депо-Инсулин С Инсулин суперленте SPP      Комб-Инсулин С Инсулонг СПП               Инсулин Семилонг СМ К Инсулрап СПП               L-инсулин S N С

Гетерогенность препаратов инсулина и недостаточная степень их очистки снижают биологический эффект инсу-линотерапии, вызывают аллергические и иммунные реакции у больных СД.

Изучение химической структуры инсулина разных животных и человека выявило, что они отличаются по аминокислотному составу. Инсулин свиньи оказался наиболее близок человеческому и отличается только одной аминокислотой: у инсулина свиньи в положении В-30 находится аланин, в инсулине человека - треонин. Говяжий инсулин отличается от человеческого тремя аминокислотами. Применение негомологичного инсулина вызывает образование антител к нему в организме больного, причем различия химической структуры обуславливают большую иммуноген-ность говяжьего инсулина.

В последние годы наметилась тенденция к выпуску моновидовых препаратов инсулина животного происхождения, т.е. свиного или говяжьего, а не смешанного - свино-говяжьего. Это связано с тем, что смешанные препараты инсулина обладают максимальной антигенностью за счет содержания двух гетерогенных инсулинов. Для получения моновидового инсулина и обеспечения им на год одного больного требуется около семидесяти килограммов поджелудочных желез свиней и четырнадцати килограммов поджелудочных желез крупного рогатого скота.

Огромным достижением в лечении СД явилось создание препаратов гомологичного (человеческого) инсулина. Его получают двумя способами: биохимическим (полусинтетическим) и генноинженерным (биосинтетическим). Биохимический способ реализуется путем замены С-концевой аминокислоты - аланина в свином инсулине на аминокислоту треонин. Промышленный выход человеческого инсулина при использовании данного способа составляет 97%. Преимущество использования этого способа получения человеческого инсулина в будущем может претерпеть ограничения из-за дефицита животного сырья (поджелудочной железы свиней).

При генноинженерном способе получения гомологичного инсулина биосинтез осуществляется по технологии, используемой для получения рекомбинантной ДНК, путем встраивания цепочек генов инсулина в ДНК плазмид кишечной палочки (штамм К 12) или дрожжей. При использовании ферментации, бактерии или дрожжевые клетки с встроенной рекомбинантной ДНК продуцируют А и В цепи инсулина, которые соединяют затем в молекулы инсулина. Выход инсулина при данном способе меньше, чем при биохимическом - 60%, но исключается зависимость от животного сырья. При получении человеческого инсулина методом технологии рекомбинантной ДНК обсуждается проблема возможного попадания в препарат токсических продуктов кишечной палочки, которые могут непредсказуемо воздействовать на организм человека (Зефирова Г.С., 1992).

До начала 80-х годов очистка инсулинов, экстрагированных из поджелудочных желез животных, проводилась только методом кристаллизации в присутствии ионов цинка. Параллельно шло изучение существующих препаратов инсулина и причин аллергических осложнений. Было установлено, что основную роль в их развитии играет проинсу-лин, содержание которого в препаратах, получаемых методом кристаллизации, достигает 10-15%. Кроме того в коммерческих препаратах инсулина были обнаружены и другие примеси (соматостатин, глюкагон, панкреатический поли-пептид и др.), которые снижают эффективность лечения.

Уже через 3 месяца от начала инсулинотерапии у больных в сыворотке крови при помощи радиоиммунологи-ческих методов выявляются антитела к примесям, которые приводят к увеличению образования иммунных комплексов, участвующих в патогенезе поздних осложнений СД.

В дальнейшем методы разделения послужили основой для развития технологии промышленной очистки инсулина. В 70-х годах с помощью гель-хроматографической очистки удалось получить монопиковьгй инсулин 98% чистоты, на хроматограмме которого регистрируется только один пик, соответствующий инсулину. Еще чище монокомпонентный инсулин, получаемый хроматографией на ДЕАЕ - целлюлозе, он освобожден от 99% макромолекулярных примесей. Стандартизация "загрязнения", т.е. наличия примесей в препаратах инсулина контролируется по содержанию проинсулина. В препаратах инсулина, полученных методом кристаллизации, содержание проинсулина составляет более 10000 молекул на 1000000 молекул инсулина, в монопиковых от 500 до 1200 ррт, в улучшенных монопиковых около 500 ррт и в монокомпонентных препаратах инсулина менее 10 или 1 ррт.Поэтому в настоящее время большинство фирм, выпускающих препараты инсулина, полностью перешли на производство монокомпонентных препаратов. В то же время наименьшей антигенностью обладает инсулин человека, в !   связи с чем он имеет преимущество перед препаратами ;   инсулина животного происхождения. Показано, что моно-компонентные препараты свиного инсулина, при их дли-i   тельном применении приводят к образованию минимального количества антител, которое близко к тому, что наблюдается у больных при лечении их инсулином человека.

Чистота используемых в клинике препаратов инсулина определяется также и степенью очистки всех входящих в них ингредиентов, в частности стабилизаторов и пролонгаторов. Консерванты: метиловый, этиловый или про-I пил-пара-гидроксибензоат (нипагиновый) эфиры; фенол или крезол, содержащиеся в ампуле, могут воздействовать  как на молекулуинсулина (в частности из-за следовых количеств протеаз), так и непосредственно на больного.

Длительность действия препаратов инсулина

Классификация препаратов инсулина по длительности действия

1. Инсулины короткого действия

(нейтральный растворимый инсулин);     

             1.1. Инсулины сверхбыстрого действия

Лизпроинсулин

Хумалог

1.2. Человеческие инсулины

Раствор для инъекций во флаконах

Актрапид НМ                                Инсуман Рапид

Актрапид ЧМ                                Хумулин Регуляр

Хоморап 40 Инутрал ХМ             Берлинсулин Н Нормаль У-40

Раствор для инъекций в пенфиллах

Берлинсулин Н Нормаль Пен         Хумулин Регуляр Актрапид НМ пенфилл              Хоморап 100

1.3. Монокомпонентные инсулины Актрапид МС                      Илетин Регуляр II      Актрапид МК                      Инсулин S.N.C. Инсулрап СПП                     Инсулин С Инутрал SPP                      Моносуинсулин

1.4. Монопиковые (высокоочищенные) инсулины Актрапид

2. Инсулины средней продолжительности действия

2.1. Человеческие инсулины

2.1.1. Изофан протамин инсулина

Суспензия для инъекций во флаконах Берлинсулин Н Базаль У-40          Протафан НМ Инсуман Базал                     Хумулин Н НПХ

Суспензия для инъекций в пенфиллах Берлинсулин Н Базаль Пен       Хомофан 100 Протафан НМ пенфилл           Хумулин Н НПХ      ;

2.1.2 Комбинированные препараты, содержащие нейтральный растворимый инсулин и изофан протамин инсулина

Суспензия для инъекций во флаконах Актрафан НМ                      Инузофан I Берлинсулин Н 10/90 У-40           Инузофан II Берлинсулин Н 20/80 У-40           Инузофан III Берлинсулин Н 30/70 У-40           Инузофан IV Берлинсулин Н 40/60 У-40           Хумулин М-1 10/90       :

Инсуман Комб 15/85                Хумулин М-2 20/80 Инсуман Комб 25/75                Хумулин М-3 30/70 Инсуман Комб 50/50                Хумулин М-4 40/60

Суспензия для инъекций в пенфиллах

Актрафан НМ пенфилл Берлинсулин Н 10/90 Пен

Инузофан I Берлинсулин Н 20/80 Пен

Инузофан II Берлинсулин Н 30/70 Пен

Инузофан III Берлинсулин Н 40/60 Пен

Инузофан IV Микстард 10 НМ пенфилл

Хумулин М-1 10/90 Микстард 20 НМ пенфилл

Хумулин М-2 20/80 Микстард 30 НМ пенфилл

Хумулин М-3 30/70 Микстард 40 НМ пенфилл

Хумулин М-4 40/60 Микстард 50 НМ пенфилл

2.1.3. Инсулин-цинк-суспензия

(30% аморфного/70% кристаллического) Инсулин ленте ХМ           Хомолонг 40 Монотард НМ               Хумулин Л Монотард ЧМ

2.2. Монокомпонентные инсулины

2.2.1. Инсулин-аминохинурид

В-Инсулин СЦ Берлин-Хеми Депо- Инсулин - С Комб-Инсулин-С

2.2.2. Изофан протамин инсулин Илетин II НПХ

.2.3. Инсулин-цинк суспензия аморфная Инсулин миниленте          Семиленте МК Семиленте МС               Инсулин-Семилонг СМК

2.2.4. Инсулин-цинк суспензия

(30% аморфного/70% кристаллического) Илетин II Ленте              Ленте МС L-инсулин S.N.C.             Инсулонг СПП Инсулин ленте GPP           Монотард МС Инсулин ленте SPP

2.3. Монопиковые (высокоочищенные) инсулины

.3.1. Инсулин-аминохинурид Б-Инсулин Берлин-Хеми

.3.2. Изофан протамин-инсулина Протафан

.3.3.Инсулин-цинк-суспензия аморфная Семиленте

.3.4. Инсулин-цинк-суспензия

(30% аморфного/70% кристаллического) Ленте (смешанный инсулин) Ленте (говяжий инсулин)

3. Инсулины длительного действия

(инсулин-цинк-суспензия кристаллическая)

3.1. Человеческие инсулины Ультратард НМ Ультратард ЧМ Хумулин Ультраленте

.2. Монокомпонентные инсулины Инсулин Суперленте SPP Ультраленте МС

.3. Монопиковые (высокоочищенные) инсулины

                     Ультраленте                                  

Препараты инсулина трех приведенных по классификации групп различаются по сырью, способам консервации и пролонгации, но достаточно близки по важнейшим фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам.

1. Инсулины сверхбыстрого действия. Начало действия проявляется через 15 минут после введения, максимум действия через 0,5-2,5 часа, длительность действия 3-4 часа.

2. Инсулины короткого действия.

Начало действия этих препаратов проявляется через 15-30 минут после введения, максимум действия - через 1-3 часа, длительность действия - 5-7 часов.

3. Инсулины средней продолжительности действия. Начало действия препаратов проявляется через 2-4 часа, максимум действия через 8-10 часов, длительность действия 18-24 часа. Исключение: семилонг и семиленте (см. ниже).

4. Инсулины длительного действия.

Начало действия препаратов проявляется через 4-5 часов после инъекции, максимум действия через 8-14 часов, длительность действия 15-36 часов.

Необходимо указать, что до недавнего времени инсу-лины семилонг и семиленте относили к препаратам средней продолжительности действия. Их фармакокинетические параметры следующие: начало действия 30-60 минут после введения, максимум действия - через 4-6 часов и длительность действия 8-12 часов. Одновременное назначение этих препаратов с короткодействующими инсулинами 2 раза в день приводит к тому, что у больных в первую половину дня развивается гипогликемия, а во вторую - высокая ги-пергликемия. Поэтому, в настоящее время ряд диабетологов считает целесообразным включить эти инсулины в группу препаратов короткого действия. Различия в фармакокине-тике препаратов незначительное - начало эффекта отсрочено лишь на 30 минут, а пики действия совпадают.

Среди препаратов средней продолжительности действия имеется группа смешанных (рекомбинантных) препаратов, представляющих собой комбинацию инсулинов 10-12 часового и более длительного действия (инсулины ленте МС, монотард МС). Необходимость создания таких препаратов вызвана требованием более раннего (через 1 час после инъекции) включения действия инсулина. К недостаткам таких инсулинов относится неспособность устранять посталиментарную гипергликемию, что вызывает необходимость комбинировать их с инсулином короткого действия.

В последние годы появилась новая группа комбинированных инсулинов, которые позволяют устранять посталиментарную гипергликемию за счет создания смесей инсулинов короткого и промежуточного действия. В настоящее время в клинической практике используются подобные препараты, например, актрафан: инсуман Комб; инузофан 1, II, III, IV; хумулин М-1, хумулин М-2, хумулин М-3, хумулин М-4 с быстрым началом эффекта (15-20 минут), но различным соотношением инсулинов короткого и промежуточного действия. Различные пропорции короткого инсулина позволяют без дополнительных его инъекций максимально индивидуализировать лечебный процесс. Перечисленные выше препараты инсулина выпускаются не только во флаконах, но и в шприцах-ручках.

Способы пролонгации действия инсулина

Разработка препаратов инсулина продленного действия связана с необходимостью избавить больного от частых инъекций (3-4 раза в день) инсулина короткого действия, т.к. каждая инъекция для пациента связана с отрицательными эмоциями. Кроме того вне больницы, в условиях повседневной жизни трудно соблюдать правила асептики и антисептики.

Первый способ пролонгации действия инсулина базируется на способности кристаллов, образованных комплексом протамин-инсулин (изофан-НПХ-инсулин), удлинять сахароснижающий эффект гормонального препарата. НПХ-инсулин (нейтральный протамин Хагедорна) включает инсулин и протамин в таком соотношении, что образуемый ими комплекс не присоединяет дополнительные количества инсулина, поэтому добавленный к этому препарату перед инъекцией простой инсулин полностью сохраняет свое действие. Протамин в этом комплексе представляет собой белок, получаемый из семенников осетровых рыб.

Во всех видах пролонгированных человеческих инсулинов для шприц-ручек, а также в препаратах, смешанных с простым инсулином короткого действия, в инсулинах фирм Lilli (США), Hoechst (Германия) и ряда других пролонгация осуществляется за счет изофан-инсулина.

При втором способе пролонгация действия инсулина достигается путем добавления цинка, в результате чего возникает цинк-инсулин-преципитация. Продолжительность действия препарата при этом зависит от физической формы инсулина (аморфная или кристаллическая), в препаратах кристаллической суспензии цинк-инсулина происходит самая медленная резорбция инсулина. Примерами использования в клинической практике такого инсулина являются:

инсулин-цинк суспензия аморфная (инсулин миниленте, семиленте МС, семиленте МК); инсулин-цинк суспензия кристаллическая (ультратард НМ, ультратард ЧМ, хумулин Ультраленте, инсулин Суперленте SPP, ультраленте МС, ультраленте) и смесь 30% аморфного и 70% кристаллического инсулина (инсулин ленте ХМ, монотард НМ, моно-тард ЧМ, хомолонг 40, хумулин Л, илетин II Ленте, инсу" лян ленте GPP, инсулин ленте SPP, ленте МС, монотард

МС, ленте).

Создание комбинированных препаратов инсулина короткого действия и кристаллического затруднено из-за избытка цинка, который, связываясь с инсулином, замедляет действие последнего. Применение этих препаратов, характеризующихся как средства средней продолжительности и длительного действия, требуют дополнительного введения простого инсулина короткого действия.

При третьем способе (фирма Hoechst, Германия) в качестве пролонгатора используется синтетическая субстанция - 1,3-бис-(4-амино2-метил-6-квинолил) " мочевина, которая, образуя комплексы с инсулином, вызывает преципитацию и возможность получать аморфный и кристаллический инсулин. Однако, этот вид инсулинов (surfan - инсу-дины) пока не получил широкого распространения, поскольку выпускались лишь препараты средней продолжительности действия, состоящие из смеси свиного и говяжьего инсулинов.

Таким образом, в используемых в клинической практике препаратах свиного и человеческого инсулина пролонгация действия достигается путем добавления протамина или при помощи кристаллических форм инсулина. Препараты инсулина первого типа позволяют создавать комбинированные формы с инсулином короткого действия, что существенно упрощает их применение больными. Однако ежедневное пожизненное парентеральное введение гетероло-гичного белка (протамина) может вызвать нежелательные изменения в организме, которые способсгвуют иммунологи-ческим сдвигам, свойственным поздним осложнениям СД. В этом отношении кристаллические проло?гаторы не вызывают подобных опасений.

рН препаратов инсулина

Препараты инсулина производятся в виде нейтральных и кислых растворов, а также нейтральных суспензий. Нейтральные препараты меньше раздражают ткани и быстрее всасываются из подкожной жир&вой клетчатки в отличие от кислых, которые агрегируют в месте инъекции в изоэлектрической точке из-за разницы рН и поэтому ре-зорбируются медленнее. Смешивание допустимо только для нейтральных препаратов инсулина. Современные препараты инсулина производятся только с нейтральным рН.

Молекула ампулированного инсу.дина со временем подвергается различным изменениям (гидролизу, дезамини-рованию), что зависит от рН раствора, чнзтоты ингредиентов, температуры.

Стабильность препаратов инсулина при хранении

При хранении в запаянных завадским способом флаконах, в защищенном от света месте и при постоянной температуре (+4-10°С) препараты инсулина пригодны к употреблению в течение нескольких лет, а при комнатной температуре, как правило, несколько месяцев. Замораживание не меняет активности инсулина, но может изменить физическую стабильность частиц, а значив и профиль действия суспензии.

Из-за возможности значительного вторичного загрязнения содержимое начатого флакона днсулина должно быть использовано в течение 4 недель.

Определенное значение имеет сохранность инсулина в шприцах и шприц-ручках. Лучше всего сохраняет стабильность нейтральный инсулин, причем в пластиковом или стеклянном сосуде. Самая низкая стабильность у кислых инсулинов, в частности, в стеклянно-металлических шприцах они могут содержаться не более трех часов, при этом необходимо следить за возможным помутнением раствора. При необходимости более длительного хранения в шприце следует предпочесть нейтральные инсулины.

Особенно значительным термическим и механическим нагрузкам подвергаются препараты инсулина в резервуарах инсулиновьгх шприц-ручек и насосов. Недавно этот недостаток был устранен фирмой Novo, для пенфиллов разработан термостабильный инсулин актрафан и протафан.

Инсулинотерапия

Особенности дозирования. Инсулин дозируют в биологических единицах (путем тестирования его действия на кроликах), интернациональных массовых (1 ИЕ) или единицах действия (ЕД). По современному международному стандарту 1 мг препарата эквивалентен 24,5 ЕД или 1 ЕД обеспечивается 0,04082 мг инсулина.

Препараты инсулина выпускаются в специальных флаконах бесцветного стекла, закрытых резиновыми пробками с металлической окантовкой или во флаконах для шприц-ручек (пенфиллах). При использовании пробки не снимают, а прокалывают иглой после обработки спиртом и набирают препарат в специальный "инсулиновьш" шприц. Флаконы содержат по 5 или 10 мл, пенфиллы по 1,5 мл препарата. Концентрация инсулина в 1 мл может быть 40, 80, 100 ЕД, что указано на флаконе. Применение инсулина высокой концентрации (100 ЕД/мл) требует использования специального типа одноразовых инсулиновых шприцев с иной ценой деления. Поскольку при этом уменьшается вводимый подкожно общий объем препарата, это особенно важно при большой суточной потребности в инсулине для предотвращения нарушений его всасывания. Инсулин с концентрацией 100 ЕД/мл используется в пенфиллах. За рубежом выпускаются препараты инсулина с концентрацией 500 ЕД в 1 мл для применения в инфузионных насосах. Проводится клинико-экспериментальное изучение возможности интраперитонеальных инъекций или инфузий инсулина. Физиологическим обоснованием для этого служит тот факт, что прегепатическое введение обеспечивает доставку инсулина к печени - органу, который является его основным потребителем и, где инсулин активирует анабо-лические процессы. Интраперитонеальное введение исключило бы гиперинсулинизм в периферических тканях (возможно, способствующий развитию  микроангиопатий) и неизбежный при других путях введения.

Основные показания и особенности для разных способов введения препаратов инсулина суммированы в Таблице № 4.

Таблица №4

Способы введения инсулина

(по Х.Шамбаху и др.)

Способ

Введения

Препа -

Параты

Показания к данному

способу введения

Примечания

Традиционные

в стадии

изучения

Внутри-

венно

Только

раство

римый

(корот

кого

дейст

вия)

Неотложные

состояния,

централизация

кровообраще

ния. Инфузий

с помощью

носимых и

имплантируе-

мых аппаратов.

При струй

ном внутри

венном вве

дении следу

ет учитывать

быстрое ис

чезновение

инсулина из

крови.

Интрапе-

ритоне-

ально

Инфузий с

помощью

имплантируе-

мого аппарата

(например,

постоянное

введение ба-зальных доз инсулина).

Инъекция

через им-

плантируе-

мые искус

ственные

мембраны.

Прегепати

ческое введе

ние более

физиологич

но и позво

ляет избе

жать

гиперинсу-линизма на периферии.

Внутримышечно

Кожная аллергия. Неотложные состояния.

При рези-стентности к инсулину вследствие высокой активности протеаз в подкожной клетчатке

Подкожно

Любые

Традиционная инсулинтера-пия (инъекции или инфузия носимыми аппаратами)

Неэффективен при нарушении микроциркуляции (шок)

Внутри-кожно

Пробы на наличие аллергии,

Таким образом, в настоящее время как и 70 лет назад, основным путем введения инсулина остается подкожный. Предпринималось множество попыток найти другой более удобный метод применения инсулинов (в виде капель в нос, аэрозолей, в капсулах, предохраняющих разрушение инсулина в желудке и др.), однако они пока не дали желаемых результатов.

Факторы, изменяющие фармакокинетику препаратов инсулина

Важными фармакокинетическими характеристиками инсулина являются начало, максимум и продолжительность действия.

Пик уровня короткодействующего инсулина составляет 1,5-2 часа, вместо 45-60 минут в физиологических условиях. Медленное снижение концентрации инсулина после достижения максимума требует приема пищи больными через 2-2,5 часа, чтобы предотвратить гипогликемию. Период полураспада (To,s) препаратов инсулина выше, чем в физиологических условиях; для короткодействующего инсулина он составляет 40-45 минут, для длительнодействую-щего инсулина - до нескольких часов. В норме синтезируемый бета-клетками инсулин поступает через воротную вену в печень, где реализуется его основной эффект. В печени биотрансформируется около 50% инсулина, остальная его часть поступает в периферический кровоток Таким образом, в норме, концентрация инсулина в печеночной ткани всегда выше, чем на периферии. При подкожном введении препаратов инсулина имеется обратное соотношение концентрации инсулина в периферической циркуляции и печеночной ткани, т.к. гормон поступает в кровь, минуя печень.

Еще одной важной особенностью является то, что в физиологических условиях инсулин секретируется и циркулирует в крови в форме мономера. Коммерческие препараты инсулина производятся в форме потшмеров, гексамеров, димеров. В тканевых депо эти препараты постепенно превращаются в мономерную форму, способную проникнуть в кровоток. Поэтому имеется латентный период в действии препарата и он вводится за 15-30 минут до приема пищи В настоящее время фирмой Eli Lilly создан препарат лизпро-инсулин (хумалог), который сохраняет мономерную структуру молекул и является препаратом сверхбыстрого действия (начало эффекта через 15 минут после подкожного введения, максимум 0,5-2,5ч, длительность эффекта - 3-4 ч).

Всасывание, распределение, профиль действия, биологическая активность препаратов инсулина определяется рядом факторов, которые делятся на две основные группы:

зависящие от организма;

. зависящие от препаратов инсулина.

Зависящие от организма

а) местное всасывание, зависящее:

•от величины активной поверхности капилляров, т.е. от глубины инъекции, области тела (живот>туловище> >плечо>бедро), микроциркуляция и другие факторы (улучшается от тепла, массажа, мышечной работы при кетоацидозе, снижается при ортостатической гипотензии, шоке, гипогликемии, липодистрофии, курении, от холода),

•от активности протеаз тканей - при внутривенном и ин-траперитонеальном введении всегда требуется меньше инсулина, а в некоторых случаях инсулинорезистент-ности с успехом применяют одновременную инъекцию ингибитора протеаз (апротинин),

•от степени кожных иммунологических реакций на инсулин, уменьшающих его всасывание (IgE, клеточные иммунные реакции);

б) образование антител к инсулину, увеличивающее время внутрисосудистой циркуляции Время исчезновения из крови образовавшихся комплексов больше, чем несвязанных димеров или гексамеров инсулина. В зависимости от степени связи с антителами антитела могут давать эффект депо (при слабой связи) или инсулинорезистентности (при сильной связи, когда разрушается весь комплекс),

в) инсулиновые рецепторы - число их, а также сродство к ним инсулина уменьшаются при ацидозе, гиперинсу-линизме и гипокалиемии.

Зависящие от препаратов инсулина

•вид препарата инсулина;

•растворимость частиц (аморфной или кристаллической суспензии) зависит, в частности, от вида инсулина' препараты человеческого инсулина имеют выраженные гидрофильные свойства действуют быстрее, чем аналогичные препараты свиного и бычьего инсулина;

•рН кислые инсулины агрегируют в тканях в изоэлек-трической точке и всасываются медленнее,

•концентрация - более концентрированные препараты инсулина всасываются быстрее,

•доза - большие дозы действуют дольше, малые - короче например, 4 ЕД простого инсулина после подкожного введения взрослым действует около 4 ч, а 40 ЕД -свыше 8 ч.

Подбор дозы инсулина

Расчет разовой и суточной доз инсулина производят с учетом величин гликемии, глюкозурии, массы тела больного и суточного диуреза. Особую осторожность следует соблюдать при подборе доз инсулина в случаях поражения почек, так как низкие показатели глюкозурии не всегда точно отражают истинное нарушение углеводного обмена. Установлено, что у больных с вновь выявленным инсули-нозависимым СД суточная доза инсулина составляет 0,5 ЕД на кг массы тела, в период, так называемого медового периода - 0,3-0,4 ЕД/кг в сутки, у длительно болеющих и у больных   с   неудовлетворительной   компенсацией 0,6-0,7 ЕД/кг в сутки. В случае, если суточная доза инсулина 0,9-1 ЕД/кг массы и более, ее необходимо уменьшить на 20-30%, т.к. столь высокая доза свидетельствует о передозировке инсулина. Суточная доза 0,9-1 ЕД/кг массы тела может быть применена в период кетоацидоза, инфекционного или другого заболевания, в пубертатный период или в случае инсулинорезистентности Может быть использован инсулин короткого действия в виде 3-4 разовых инъекций или комбинация короткодействующего инсулина с продленным. Беременным (в течение первых 20 недель) рекомендуется доза " 0,6 ЕД/кг в сутки

Приведен ориентировочный расчет доз. Точный же расчет дозы инсулина всегда индивидуален и основывается на многократном определении гликемического и глюкозури-ческого профиля.

Таблица № 5         Комбинированные препараты инсулина

;

Доля инсулинов

Длитель

Наименование

в препарате %

ность

корот

средней

действия

кого

продол

житель

ности

Актрафан НМ*

30

-18

Инсуман Комб 15/85

15

-20

Инсуман Комб 25/75

25

-14

Инсуман Комб 50/50

50

-16

Инузофан I*

10

-18

Инузофан II*

20

-18

Инузофан III*

30

-18

Инузофан IV*

40

-18

Хумулин М-1*

10

-16

Хумулин М-2*

20

-16

Хумулин М-3*

30

-15

Хумулин М-4*

40

-15

Берлинсулин Н 10/90 У-40 и Пен

10

-18

Берлинсулин Н 20/80 У-40 и Пен

20

-16

Берлинсулин Н 30/70 У-40 и Пен

30

-15

Берлинсулин Н 40/60 У 40 и Пен

40

-15

Хуминсулин Лилли Профиль 1

10

-18

Хуминсулин Лилли Профиль 2

20

-16

Хуминсулин Лилли Профиль 3

30

-16

Хуминсулин Лилли Профиль 4

40

-15

Микстард 10 НМ Пенфилл

10

-18

Микстард 20 НМ Пенфилл

20

-18

Микстард 30 НМ Пенфилл

30

-16

Микстард 40 НМ Пенфилл

40

-16

| Микстард 50 НМ Пенфилл

50

12

Интенсивная инсулинотерапия

В последние годы получили распространение схемы интенсивной инсулинотерапии, позволяющей добиться более полной компенсации СД. В этом случае больному один или два раза в день (перед завтраком и ужином) вводят препарат длительного действия (ультраленте), обеспечивающий базальную потребность в инсулине, а перед каждым приемом пищи простой инсулин. Очень хорошие результаты дает непрерывное подкожное введение инсулина с помощью портативных насосов, которые обеспечивают постоянное поступление (с интервалом в несколько минут) небольшого количества быстро всасывающегося инсулина в подкожное пространство. За 30 минут до приема пищи больной с помощью того же насоса дополнительно вводит болюс инсулина, доза которого определяется в зависимости от концентрации глюкозы в крови и предполагаемого объема пищи. Недостатками этого метода лечения являются достаточно высокая стоимость, возможность технических неполадок, ведущих к нарушению поступления инсулина, и неудобства для пациента

Показания к назначению препаратов инсулина

Абсолютные показания для инсулинотерапии:

1 Кетоацидоз, прекоматозное состояние, диабетическая, молочнокислая, гиперосмолярная комы.

Значительная декомпенсация СД, обусловленная различными факторами (стрессовые ситуации, инфекции, травмы, оперативные вмешательства, обострение соматических заболеваний). При ликвидации провоцирующих моментов (при показаниях) проводится индивидуальный подбор пероральных сахароснижающих средств.

. Диабетическая нефропатия с нарушением азото-выделительной функции почек (нефросклеротическая стадия диабетического гломерулосклероза).

. Тяжелые поражения печени с нарушением функциональной активности печеночной паренхимы (гепатит, цирроз).

5. Беременность и роды больных СД.

. Диабет I типа.

. Резистентность к пероральным сахароснижающим средствам.

. Тяжелые дистрофические поражения кожи (карбункулы, фурункулез, трофические язвы, некробиоз).

. Значительное истощение больного. Инсулин приводит к нормализации жирового и углеводного обмена, повышает образование жира из углеводов, обладает анаболи-ческим и антикатаболическим действием.

. Отсутствие эффекта от диетотерапии и сахарос-нижающих пероральных средств, а также при наличии противопоказаний к их применению.

. Тяжелые хирургические вмешательства, особенно полостные, травмы, приводящие к значительной декомпенсации СД и нередко к кетоацидозу.

. Длительно существующий воспалительный про-; цесс в любом органе (туберкулез легких, пиелонефрит и т.д.). Назначение инсулина приводит к более благоприятному исходу сопутствующих заболеваний.

Показания к назначению инсулинотерапии больным с ИНСД

1. Явные признаки дефицита инсулина, такие как прогрессирующее снижение массы тела и кетоацидоз.

2. Хирургические вмешательства, острые макроваску-лярные осложнения (инсульт, инфаркт миокарда, гангрена и пр.), инфекционные заболевания.

. Низкие уровни С-пептида и иммунореактивного инсулина (ИРИ) в плазме крови и отсутствие их увеличения на фоне проведения пробы с пищевой нагрузкой.

. Гликемия натощак выше 15 ммоль/л у лиц с предполагаемым ИНСД.

. Отсутствие стойкой компенсации СД (гликемия натощак выше 8 ммоль/л), несмотря на назначение производных сульфонилмочевины или комбинации последних с метформином.                                       1

Ориентировочно 1 таблетка глибенкламида (5 мг). приравнивается к 8 ЕД инсулина. Таблетированные саха-роснижающие средства отменяют. Назначают инсулиноте-рапию в двухинъекционном режиме: инсулин длительного действия плюс инсулин короткого действия два раза в сутки перед завтраком и ужином; либо инъекции инсулина короткого действия перед основными приемами пищи и при необходимости в 6.00 и в 22.00 по показаниям. Начальная доза инсулина составляет 0,2-0,5 ЕД/кг веса.

Показания к назначению интенсивной инсулинотерапии

Интенсивная терапия в первую очередь показана больным с тяжелым лабильным течением СД I типа, у которых с помощью традиционных схем не удается добиться стабильного снижения гликемии, и является методом выбора лечения СД у беременных. Интенсивная инсулинотера-пия замедляет развитие диабетической микро- и макроан-гиопатии, оказывает благоприятное влияние на функцию почек и нервной системы.

Побочные эффекты и осложнения инсулинотерапии

Назначение инсулина крайне нежелательно .больным с ожирением, так как это приводит к еще большему увеличению массы тела. Если у таких больных имеются показания для инсулинотерапии, следует назначить препараты инсулина в минимально эффективных дозах.

К осложнениям инсулинотерапии относятся: гипогликемия, аллергические реакции, инсулинорезистентность, постинъекционные инсулиновые липодистрофии и др.

Список литературы

  1.  Машковский М. Д. Лекарственные препараты –в 2-х томах –-е издание –Харьков “Торсинг”, 1998

  1.  Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. Л. Клиническая фармакология и фармакотерапия –издание 2-е исправленное и дополненное –Москва “Универсум Паблишинг”- 1997

  1.  Г. Л. Вышковский –Регистр лекарственных средств России –Энциклопедия лекарств –издание 6-е переработанное и дополненное –Москва “РЛС –”

  1.  Л.Г. Чугунова Современные подходы к фармакотерапии сахарного диабета и его осложнений –Рязань 1999


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

18274. ЕЛЕМЕНТИ ТЕОРІЇ МНОЖИН. ПОНЯТТЯ ТА ЇХ ОЗНАЧЕННЯ 72.5 KB
  Лекція 1 ЕЛЕМЕНТИ ТЕОРІЇ МНОЖИН. ПОНЯТТЯ ТА ЇХ ОЗНАЧЕННЯ Поняття про твердження. Математичні твердження та їх види. Поняття його обсяг і зміст. Відношення між поняттями. Означення понять. Способи означення. Означувані і неозначувані поняття. Вимоги д
18275. МНОЖИНИ ТА ВІДНОШЕННЯ МІЖ НИМИ 101 KB
  Лекція 2 МНОЖИНИ ТА ВІДНОШЕННЯ МІЖ НИМИ Поняття множини. Скінченні і нескінченні множини. Способи задання множин. Порожня і одинична множини. Точкові множини. Геометрична фігура як множина точок. Плоскі і просторові геометричні фігури. Круги Ейлера. Рівн...
18276. ОПЕРАЦІЯ НАД МНОЖИНАМИ 256.5 KB
  Лекція 3 ОПЕРАЦІЯ НАД МНОЖИНАМИ Поняття про операції. Операції перерізу об’єднання доповнення підмножини до множини і доповнення. Зображення результатів операцій за допомогою кругів Ейлера. Закони операції над множинами. Число елементів у об’єднанні ...
18277. ВІДНОШЕННЯ МІЖ ЕЛЕМЕНТАМИ ДВОХ МНОЖИН 53 KB
  Лекція 4 ВІДНОШЕННЯ МІЖ ЕЛЕМЕНТАМИ ДВОХ МНОЖИН Відношення між елементами двох множин та його основні характеристики: області відправлення і прибуття; графи відношення області визначення і значення повні образи і прообрази елементів. Операції над відношення...
18278. ВІДНОШЕННЯ НА МНОЖИНІ 121.5 KB
  Лекція 5 ВІДНОШЕННЯ НА МНОЖИНІ Відношення на множині та його основні характеристики. Особливості графа відношення на множині. Способи задання відношень на множині. Основні властивості відношень на множині: рефлективність і антирефлексивність симетричність ...
18279. ФУНКЦІЇ ВІДОБРАЖЕННЯ 260.5 KB
  Лекція 6 ФУНКЦІЇ ВІДОБРАЖЕННЯ Поняття функції та її основні характеристики. Способи задання функцій. Відображення і їх види. Рівнопотужні множини. Потужність множини. Теорема про об’єднання рівно потужних множин. Питання на самостійне опрацю
18280. АЛГЕБРАЇЧНІ ОПЕРАЦІЇ І АЛГОРИТМИ 72.5 KB
  Лекція 7 АЛГЕБРАЇЧНІ ОПЕРАЦІЇ І АЛГОРИТМИ Бінарні алгебраїчні операції та їх основні характеристики. Асоціативний і комутативний закони операції. Дистрибутивні закони що пов’язують дві операції. Операція обернена даній. Питання на самостійне опр...
18281. ЛОГІКА ВИСЛОВЛЕНЬ 143.5 KB
  Лекція 8 ЛОГІКА ВИСЛОВЛЕНЬ Поняття про твердження. Математичні твердження та їх види. Висловлювання логічне значення висловлення. Логічні сталі. Прості і складні висловлення. Пропозиційні змінні. Операції заперечення кон’юнкції диз’юнкції та еквіва
18282. ЛОГІКА ПРЕДИКАТІВ 172.5 KB
  Лекція 9 ЛОГІКА ПРЕДИКАТІВ Поняття про зміну в математиці. Предикат висловлювальна форма та його основні характеристики. Тотожно істинні тотожно хибні і рівносильні предикати. Операції логіки висловлень над предикатами. Області істинності результат