99153

Фармакологическая характеристика аминогликозидных антибиотиков

Реферат

Химия и фармакология

При классификации больных в соответствии с категориями приведенными в табл. Больных ГП легкой и средней степени тяжести независимо от времени начала заболевания относят к категориям описанным в табл. Больных с тяжелой ГП обычно требующих перевода в ОИТ относят к категориям перечисленным в табл. Как обсуждалось выше присущая ГП смертность составляет 33-50 поскольку по меньшей мере половина всех умерших больных умерли вследствие отличных от пневмонии причин и нельзя было ожидать чтобы эти больные выжили после ГП даже при проведении...

Русский

2016-08-02

390 KB

0 чел.

46

КГМУ

                    Кафедра

Фармакологии

                                                                                                                                              Зав.кафедрой  

                                                                                                                                                Профессор                                                                                                                                                                                                   Покровский М.В.        

Фармакологическая характеристика

аминогликозидных антибиотиков

Выполнил:

Ст-т 3 курса, 8 группы,

лечебного факультета

Мылдов Е. М.

Преподаватель:

Тихова Любовь Ивановна

г. Курск – 2000г.

Резистентность микроорганизмов и антибактериальная терапия

Статья посвящена резистентности микроорганизмов при антибактериальной терапии, которая до настоящего времени остается в основном эмпирической. Основой эмпирической антибактериальной терапии являются данные о природной чувствительности к антибиотикам наиболее вероятных возбудителей. Однако проблема значительно осложняется распространением приобретенной резистентности бактерий.

Несмотря на значительные успехи клинической микробиологии, этиотропная терапия, по крайней мере, на начальном этапе остается эмпирической и, вероятно, будет таковой в обозримом будущем. Основой режимов эмпирической терапии являются данные о природной чувствительности к антибактериальным препаратам (АБП1) наиболее вероятных возбудителей. Однако проблема значительно осложняется распространением как во внебольничных, так и особенно в госпитальных условиях приобретенной резистентности. Естественный процесс селекции под воздействием АБП среди микроорганизмов, циркулирующих в человеческой популяции, резистентных штаммов, их последующего широкого распространения проходит ряд хорошо известных этапов.

Все начинается с выделения отдельными группами микробиологов единичных устойчивых к какому-либо АБП микроорганизмов. Такие сообщения привлекают на первом этапе внимание только специалистов узкого профиля, которые начинают целенаправленно искать подобные штаммы и изучать биохимические, а также генетические механизмы их устойчивости. Как правило, в это же время к процессу подключается фармацевтическая индустрия, которая начинает поиск соединений, способных преодолевать устойчивость.

Следующий этап условно можно назвать инкубационным периодом. В это время выделение устойчивых микроорганизмов перестает быть редкостью, появляются публикации о частоте распространения резистентности. Однако широкую аудиторию практических врачей это, как правило, не интересует, поскольку общее впечатление о высокой эффективности АБП сохраняется. На неудачи лечения внимание обращают в тех случаях, когда они связаны с летальными исходами или тяжелыми осложнениями. Если же АБП применяют при легких и среднетяжелых инфекциях, когда выздоровление без лечения является скорее правилом, чем исключением, то зафиксировать снижение эффективности гораздо сложнее, даже при проведении специальных исследований. Длительность этого периода зависит от многих факторов и, в общем, мало предсказуема. Лишь тогда, когда частота распространения резистентности превосходит некий критический уровень, вдруг становится очевидным, что АБП неэффективен, и возникает необходимость в пересмотре устоявшихся схем лечения. Общей закономерностью является также тот факт, что вначале антибиотикорезистентность появляется в госпитальных условиях, а затем распространяется на микроорганизмы, циркулирующие вне стен стационаров.

Таблица 1. Субстратные профили наиболее распространенных АМФ

Ферменты Устойчивость к антибиотикам

Грам (+) микроорганизмы  

APH (3')-III Кан, Нео, Амк, Изп

ANT (4')-I Тоб, Амк, Изе

ANT (6)-I Стр

ААС (6')-APH (2'') Ген, Тоб, Нтл, Амк, Изп

Грам (-) микроорганизмы  

ANT(2") Кан, Ген, Тоб

ААС (2') Ген, Тоб, Сиз, Нтл

AAC(3)-V Ген, Тоб, Нтл

AAC(3)-I Ген, Сиз

AAC(6')-I Тоб, Нтл, Амк, Сиз

APH(3')-I Кан, Нео, Мон

APH (3')-II Кан, Нео, Мон, Ген

APH (3')-VI Кан, Амк, Изп

Примечание: Кан - канамицин, Нео - неомицин, Мон - мономицин, Стр - стрептомицин, Ген - гентамицин, Тоб - тобрамицин, Нтл - нетилмицин, Сиз - сизомицин, Амк - амикацин, Изп - изепамицин.  

Мировое научное сообщество осознало бесперспективность пассивного отношения к процессам возникновения и распространения резистентности, поскольку оно неизбежно приводит к проигрышу человека в борьбе с микроорганизмами на популяционном уровне. Подобно тому как в подавляющем большинстве областей внутренней медицины приоритет отдается выявлению и коррекции ранних стадий патологических процессов у отдельных пациентов, так и в отношении всей популяции человека необходимо выявлять ранние стадии распространения резистентных микроорганизмов и предпринимать адекватные меры. При этом речь идет не столько о пропаганде и быстрейшем внедрении в практику новых АБП, к чему непроизвольно подталкивает фармацевтическая индустрия, сколько о раннем выявлении неблагоприятных тенденций и разработке мер, направленных на "продление жизни" известных препаратов. Работы в этом направлении находятся в центре внимания ряда международных и национальных организаций (Всемирной Организации Здравоохранения, Международного и Европейского обществ химиотерапии, Альянса за разумное использование антибиотиков и др.), однако в Российской Федерации уровень осознания проблем антибиотикорезистентности все еще можно относить к рудиментарному.

Вполне естественно, что для профессионалов в большинстве областей медицины сегодня уже недостаточно банального общего представления о возможности формирования у микроорганизмов устойчивости к АБП. Необходимо владение информацией о тех микроорганизмах и АБП, для которых наиболее характерно формирование устойчивости, а также об основных закономерностях и механизмах этого процесса.

Понятие и механизмы резистентности к АБП

Oсновным отличием, хотя и не принципиальным, АБП от антисептиков является наличие механизма действия, направленного на угнетение более или менее специфичного для микроорганизмов (прокариот) метаболического процесса. Угнетение происходит в результате связывания АБП с некой мишенью, в качестве которой может выступать либо фермент, либо структурная молекула микроорганизма. Благодаря этому АБП подавляют жизнедеятельность микроорганизмов в концентрациях, не наносящих вреда эукариотическим клеткам организма хозяина.

Резистентность микроорганизмов к АБП может быть природной и приобретенной. Основное значение имеет приобретенная резистентность, поскольку природная резистентность является постоянным видовым признаком и легко прогнозируема.

Основное внимание в данной работе будет уделено проблемам приобретенной устойчивости микроорганизмов к АБП, применяемым для лечения соответствующих инфекций. Все многообразие механизмов устойчивости к АБП можно объединить в несколько групп.

1. Модификация чувствительной мишени. Структура любого компонента живой клетки подвержена изменчивости в результате естественных мутаций в кодирующих его генах, что является фундаментальной основой эволюционного процесса. Часть таких мутаций не оказывает влияния на функции (немые), другие приводят к утрате функциональной активности (летальные), но некоторые проявляются в снижении (или утрате) способности к связыванию с АБП при сохранении функциональной активности.

2. Инактивация АБП. Существуют две основные теории происхождения антибиотиков как биологически активных веществ. Согласно одной из них АБП изначально выполняли функцию эффекторных молекул в конкурентной борьбе микроорганизмов за питательный субстрат. По другой - на ранних этапах эволюции антибиотики выполняли регуляторные функции, которые затем были полностью или частично утрачены. Однако обе теории предполагают, что одновременно с появлением антибиотиков должны были появиться и механизмы их инактивации. Если микроорганизм продуцирует антибиотик для конкурентной борьбы, то должен быть механизм защиты продуцента от действия собственного антибиотика, после выполнения своей функции инактивироваться должна и каждая регуляторная молекула. С практической точки зрения важно то, что механизмы инактивации антибиотиков существовали задолго до начала их использования человеком в сугубо утилитарных целях.

В отличие от антибиотиков (веществ природного происхождения) химиотерапевтические препараты микробной клеткой, как правило, не инактивируются.

3. Активное выведение АБП из микробной клетки (эффлюкс). Этот механизм в отношении тетрациклиновых антибиотиков был известен достаточно давно, однако в последнее время интенсивно накапливаются данные о роли этого механизма в устойчивости микроорганизмов к АБП других групп. У микроорганизмов обнаружены сложные транспортные системы белковой природы, осуществляющие выведение из внутренней среды микробной клетки целых классов химических веществ, первичная функция этих транспортных систем (как и их специфичность) полностью не ясна.

4. Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки. Практически все мишени действия антибиотиков локализованы либо в цитоплазматической мембране микробной клетки, либо в более глубоких цитоплазматических структурах. Для того, чтобы достичь чувствительной мишени, АБП должен преодолеть внешние структуры микробной клетки. Основным препятствием для АБП является липополисахаридный слой грамотрицательных микроорганизмов, пассивно диффундировать через который в силу своей гидрофильности молекулы большинства АБП не способны. Транспорт АБП внутрь микробной клетки осуществляется через пориновые каналы белковой природы, которые являются естественным путем для поступления питательных веществ внутрь микроорганизма и выведения продуктов метаболизма. Структура пориновых каналов подвержена естественной изменчивости, и в некоторых ситуациях они становятся менее проницаемыми для крупных молекул. Описанный механизм резистентности не специфичен и, как правило, затрагивает АБП различных классов.

Поскольку каждому из известных механизмов резистентности соответствует один или несколько генов, то для практики крайне важно знать их локализацию (на бактериальной хромосоме или на подвижных генетических элементах - плазмидах).

В том случае, когда генетические детерминанты резистентности локализованы на плазмидах, возможно их быстрое внутривидовое и межвидовое распространение. Поскольку во многих случаях обмен генетической информацией между микроорганизмами происходит весьма интенсивно, бороться с таким распространением устойчивости крайне трудно, если вообще возможно. Для широкого распространения устойчивости достаточно даже незначительного селективного прессинга АБП. Если же детерминанты резистентности локализованы на хромосоме, то распространение резистентности происходит преимущественно по клональному типу, на фоне мощного селективного прессинга АБП. В отсутствие селективного прессинга резистентные клоны, как правило, бывают вытеснены чувствительными. При клональном типе распространения устойчивости значительно легче выявить источник резистентных штаммов, конкретные механизмы их передачи и, соответственно, спланировать и осуществить противоэпидемические мероприятия.

Механизмы устойчивости к отдельным группам АБП

Ограниченный объем публикации позволяет остановиться только на механизмах устойчивости к клинически наиболее важным АБП.

Устойчивость к b-лактамным антибиотикам опосредуют в основном два механизма. Первым является модификация чувствительной мишени - появление пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), обладающих пониженной аффинностью к b-лактамным антибиотикам. Второй - гидролиз антибиотиков, опосредуемый ферментами b-лактамазами.

Механизмы устойчивости к аминогликозидным антибиотикам

Основным механизмом устойчивости к аминогликозидным антибиотикам является их ферментативная инактивация путем модификации. Модифицированные молекулы аминогликозидных антибиотиков теряют способность связываться с рибосомами и подавлять биосинтез белка. Описаны три группы аминогликозидмодифицирующих ферментов (АМФ), осуществляющих инактивацию аминогликозидных антибиотиков путем их связывания с различными молекулами: ацетилтрансферазы (ААС - присоединяющие молекулу уксусной кислоты), фосфортрансферазы (АРН - присоединяющие молекулу фосфорной кислоты), нуклеотидил- или аденилилтрансферазы (ANT - присоединяющие молекулу нуклеотида аденина).

Предшественниками клинически значимых АМФ являются либо ферменты бактерий, осуществляющие нормальный клеточный метаболизм (биохимические реакции ацетилирования, фосфорилирования и аденилирования часто встречаются в различных метаболических путях), либо защищающие микроорганизм-продуцент от собственного антибиотика. Гены, кодирующие ферменты-предшественники АМФ изначально, скорее всего, локализовались на хромосомах некоторых генов, кодирующих АМФ, обнаруживают в составе бактериальных хромосом и в настоящее время. Однако подавляющее большинство генов клинически значимых ферментов ассоциировано с подвижными генетическими элементами (транспозонами) и локализовано на плазмидах. Именно плазмидной локализацией и ассоциацией с транспозонами объясняется широкое и быстрое распространение аминогликозидрезистентности. В последнее время резко возрастает количество штаммов микроорганизмов, обладающих одновременно несколькими детерминантами резистентности к аминогликозидам.

Практически наиболее значимой характеристикой АМФ является их субстратный профиль - перечень антибиотиков, которые данный фермент способен инактивировать.

Номенклатура аминогликозидмодифицирующих ферментов строится на указании типа ферментативной активности (в соответствии с аббревиатурами, приведенными выше), позиции в молекуле антибиотика, в которой происходит модификация (обозначена арабской цифрой в скобках), характеристике субстратного профиля (каждый известный профиль обозначен римскими цифрами), буквами латинского алфавита обозначаются функционально идентичные, но биохимически различные белки. Характеристика субстратного профиля некоторых наиболее распространенных АМФ приведена в табл. 1 (общее количество известных АМФ без учета ферментов с одинаковым субстратным профилем превосходит 30). Количество АМФ, распространенных среди грамположительных микроорганизмов, существенно меньше, чем среди грамотрицательных. Для отдельных видов грамотрицательных микроорганизмов также характерно преимущественное распространение тех или иных ферментов.

Принято считать, что распространение АМФ среди клинически значимых микроорганизмов непосредственным образом связано с практикой применения аминогликозидных антибиотиков. Высокую частоту распространения устойчивости к аминогликозидам в Российской Федерации, без сомнения, можно связать с широким и недостаточно обоснованным применением этих антибиотиков (прежде всего гентамицина) в клинической медицине. Так, частота устойчивости к гентамицину среди грамотрицательных микроорганизмов, выделяемых как в отделениях общего профиля, так и, особенно, в отделениях интенсивной терапии реанимации в РФ существенно выше, чем в большинстве стран Западной Европы и Северной Америки.

Поскольку АМФ способны инактивировать сразу несколько препаратов, то для аминогликозидов характерно наличие перекрестной резистентности между отдельными препаратами этого класса. С практической точки зрения важно то, что, оценив уровень чувствительности грамотрицательного микроорганизма к одному аминогликозиду, предсказать наличие чувствительности или устойчивости к другим невозможно. Ситуация осложняется и тем, что, как уже было отмечено, среди микроорганизмов достаточно часто встречаются штаммы, продуцирующие сразу же несколько ферментов. Следовательно, при планировании рационального применения аминогликозидов необходимо четко представлять ситуацию с распространением устойчивости в каждом конкретном стационаре или отделении. Причем наиболее целесообразно периодически оценивать чувствительность микрофлоры к максимально широкому кругу аминогликозидов, с тем чтобы иметь возможность расположить препараты по степени их потенциальной активности.

Собственный опыт изучения устойчивости грамотрицательных микроорганизмов к аминогликозидам в стационарах Москвы свидетельствует, что между гентамицином и тобрамицином наблюдается практически полная перекрестная резистентность. Значительная часть штаммов, устойчивых к этим антибиотикам, сохраняет чувствительность к нетилмицину. Устойчивость к амикацину характерна для возбудителей госпитальных инфекций только в некоторых стационарах. Такие фенотипические характеристики соответствуют распространению в Московском регионе ферментов ANT(2"), ААС (3'), APH (3')-VI и AAC (6')-I [6]. Для оценки ситуации в других регионах необходимы соответствующие исследования.

Интерпретация результатов оценки чувствительности стафилококков к аминогликозидам и планирование терапии связаны с особенностью действия бифункционального фермента ААС (6') - APH (2''), способного инактивировать все современные препараты. Однако существующие методы изучения антибиотикочувствительности не всегда выявляют инактивацию тобрамицина, нетилмицина и амикацина. Тем не менее, по современным представлениям, детекция устойчивости стафилококков к гентамицину является маркером устойчивости к другим аминогликозидам независимо от конкретного результата, полученного in vitro диско-диффузионным или другим методом.

При обсуждении проблемы устойчивости к аминогликозидам энтерококков, прежде всего необходимо иметь в виду, что энтерококки обладают природно низким уровнем чувствительности к этим антибиотикам (так МПК гентамицина в отношении "дикой" популяции колеблется в пределах 10 - 500 мкг/мл, что лишает этот антибиотик, как и другие аминогликозиды, самостоятельного клинического значения при энтерококковых инфекциях). Аминогликозиды (стрептомицин или гентамицин) применяют для лечения только генерализованных энтерококковых инфекций или эндокардитов и только в сочетании с b-лактамами (ампициллином). Достоверный синергизм и выраженная бактерицидная активность такой комбинации, вероятно, связаны с резким повышением способности аминогликозидов к пассивной диффузии внутрь бактериальной клетки на фоне нарушения проницаемости ее внешних структур под действием b-лактамов.

В том случае, когда энтерококки продуцируют АМФ, синергизм и бактерицидный эффект комбинации не проявляется, так как проникший внутрь бактериальной клетки антибиотик инактивируется. Этот феномен получил название "высокий уровень резистентности к аминогликозидам". Поскольку гентамицин и стрептомицин инактивируются различными АМФ (см. табл. 1), перекрестную резистентность к этим антибиотикам наблюдают только у энтерококков, обладающих одновременно двумя ферментами или более. Таким образом, на практике возможны варианты изолированной устойчивости (высокого уровня) к гентамицину или стрептомицину и ассоциированной устойчивости к обоим антибиотикам. Следовательно, при планировании терапии необходимо проводить скрининг на наличие высокого уровня устойчивости как к гентамицину, так и к стрептомицину. При выявлении устойчивости к обоим аминогликозидам средством выбора для лечения генерализованных энтерококковых инфекций должны быть гликопептиды.

Кроме ферментативной инактивации причиной устойчивости к аминогликозидам может быть модификация мишени (участков связывания 30S субъединицы рибосомы) и снижение проницаемости внешних структур микробной клетки.

В целом следует признать, что частота распространения резистентности к аминогликозидам возбудителей госпитальных инфекций достигла такого уровня, при котором целесообразность эмпирического применения этих антибиотиков без предварительной оценки чувствительности возбудителя сомнительна.

Механизмы устойчивости к нефторированным и фторированным хинолонам

Клиническое значение и микробиологическая активность фторхинолонов подробно рассмотрены в недавней публикации.

Ведущим механизмом устойчивости к хинолонам (как нефторированным, так и фторированным) является модификация мишени - двух бактериальных ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Указанные ферменты опосредуют конформационные изменения в молекуле бактериальной ДНК, необходимые для ее нормальной репликации; каждый из ферментов состоит из четырех субъединиц. ДНК-гираза состоит из двух gyrА и двух gyrB субъединиц (соответствующие гены - gyrА и gyrB). Топоизомераза IV - из субъединиц parC и parE (соответствующие гены - parC и parE). Гены обоих ферментов локализованы на бактериальной хромосоме. Для действия хинолонов необходимо образование тройного комплекса ДНК-фермент-хинолон. Образование такого комплекса в результате ряда достаточно сложных событий приводит к гибели микробной клетки. Участок полипептидной цепи ДНК-гиразы или топоизомеразы IV, в котором происходит связывание хинолона и фермента, получил название "хинолонового кармана"

В механизме действия хинолонов в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов имеются некоторые особенности. Основной мишенью действия хинолонов у грамотрицательных микроорганизмов является ДНК-гираза (топоизомераза IV имеет меньшее значение), у грамположительных - наоборот. Большинство нефторированных и фторированных хинолонов обладают большим сродством к ДНК-гиразе, с чем и связана их преимущественная активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Однако ряд новых фторхинолонов (спарфлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин) обладают высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов, что, вероятно, объясняется их повышенным сродством к топоизомеразе IV.

Основой формирования резистентности к хинолонам являются мутации (аминокислотные замены) на участке между 67 и 106 аминокислотными остатками в области "хинолонового кармана" чувствительных ферментов, приводящие к снижению их аффинности к хинолонам. В зависимости от того, в какой точке "хинолонового кармана" произошла аминокислотная замена, наблюдают выраженное в той или иной степени повышение МПК. При некоторых из описанных мутаций МПК повышается в 2 - 4 раза, при других - более чем в 100 раз. Основное практическое значение имеют мутации в генах gyrA и parC.

Принципиально важнейшим моментом как для теории, так и для практики является то, что у одного и того же микроорганизма мутации в одном или двух генах могут накапливаться, сопровождаясь ступенчатым снижением аффинности ферментов к хинолонам и повышением МПК. Если единичные мутации сопровождает незначительное повышение МПК (в 2 - 4 раза), то такой уровень резистентности может не иметь клинического значения (микроорганизм будет оставаться в категории чувствительных). Так, например, МПК ципрофлоксацина в отношении Escherichia coli при аминокислотной замене в 81 позиции ДНК-гиразы возрастает в 8 раз (от 0,03 - 0,06 до 0,24 - 0,48 мкг/мл). Поскольку принятая пограничная концентрация между чувствительными и умеренно устойчивыми штаммами равна 1,0 мкг/мл, то несмотря на наличие механизма устойчивости данный изолят можно рассматривать как чувствительный.

В случае аминокислотной замены в положении 84 топоизомеразы IV МПК ципрофлоксацина в отношении Streptococcus pneumoniae возрастает также в 8 раз [14]. Однако поскольку МПК "диких" штаммов пневмококков колеблется в пределах 0,5 - 1,0 мкг/мл, то МПК для мутантного штамма составит 4 - 8 мкг/мл, что с клинической точки зрения следует трактовать как резистентность.

Высокий уровень устойчивости грамотрицательных микроорганизмов к фторхинолонам (МПК < 64,0 мкг/мл) обычно связан с двумя мутациями и более в одном или обоих чувствительных ферментах.

Закономерности перекрестной резистентности микроорганизмов к отдельным хинолонам представляются достаточно простыми в сравнении с антибиотиками других классов. Поскольку повышение уровня и спектра активности каждой новой генерации хинолонов связано с повышением их сродства к чувствительным ферментам, то и развитие резистентности также носит ступенчатый характер.

Единичные мутации приводят к клинически значимой резистентности либо только к налидиксовой кислоте, либо к налидиксовой кислоте и норфлоксацину. Накопление мутаций обусловливает распространение устойчивости на пефлоксацин и далее на группу ципрофлоксацина, офлоксацина и ломефлоксацина (диссоциация чувствительности между этими препаратами крайне редка). Среди грамположительных микроорганизмов возможно сохранение чувствительности к новым препаратам (спарфлоксацин и другие) при устойчивости к остальным хинолонам. Следует подчеркнуть, что до сих пор не известны достоверные случаи устойчивости к ципрофлоксацину при чувствительности к более ранним хинолонам.

Наибольшее практическое значение на сегодняшний день имеет устойчивость к фторхинолонам среди возбудителей госпитальных инфекций, чаще всего среди P. aeruginosa, Acinetobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp. Причем поскольку детерминанты резистентности локализованы на бактериальной хромосоме, то ее распространение идет по клональному типу, а частота в отдельных учреждениях или отделениях, неблагополучных по госпитальным инфекциям, может превышать 30 - 40%. В таких условиях хинолоны утрачивают свое значение как препараты эмпирической терапии. К неблагоприятной тенденции следует отнести появление устойчивости к хинолонам среди возбудителей внебольничных инфекций (E. coli, N. gonorrhoeae). Из ряда стран появляются сообщения об устойчивости к фторхинолонам среди сальмонелл, резистентных и другим клинически значимым для лечения соответствующих инфекций антибиотикам (b-лактамам, хлорамфениколу).

Непосредственно после внедрения в клиническую практику фторхинолоны рассматривали как средства лечения инфекций, вызванных метициллинрезистентными стафилококками. Однако после начала их применения нарастание резистентности к хинолонам среди метициллинрезистентных стафилококков происходит достаточно быстро (например, в ряде учреждений Москвы резистентность достигает 36%).

Из других механизмов резистентности к хинолонам значение имеют снижение проницаемости внешних структур и активное выведение, об их частоте и соответственно клиническом значении судить трудно.

Проблема борьбы с устойчивостью к хинолонам - это проблема борьбы с госпитальными инфекциями. Для раннего выявления тенденций к распространению резистентности необходима количественная оценка чувствительности возбудителей госпитальных инфекций. При выявлении штаммов с величинами МПК, превышающими таковые, характерные для "дикой" популяции, необходимо, не дожидаясь распространения клинически значимой устойчивости, проводить мероприятия по ограничению применения хинолонов.

Механизмы устойчивости к макролидным, линкозамидным и стрептограминовым антибиотикам (МЛС группа)

Объединение перечисленных антибиотиков в одну группу связано с общностью их механизмов действия и резистентности к ним микроорганизмов. Характеристика макролидных антибиотиков приведена в публикации в Русском медицинском журнале. К линкозамидам относятся два антибиотика: клиндамицин и линкомицин. Стрептограминовые антибиотики в РФ не распространены, в других странах применяют пристинамицин, внедряется в медицинскую практику препарат синерцид (комбинация двух стрептограминов - хинупристина и дальфопристина).

Основным механизмом действия антибиотиков МЛС группы является ингибиция биосинтеза белка в микробной клетке путем связывания с 50S субъединицей рибосомы.

В течение долгого времени частота устойчивости к МЛС антибиотикам находилась ниже уровня, реально сказывающегося на эффективности терапии в массовом масштабе, однако на сегодняшний день явно просматривается тенденция к ухудшению ситуации. Оценка клинической значимости устойчивости к этим антибиотикам осложняется тем, что макролиды (наиболее важные представители МЛС группы) в основном применяются для лечения нетяжелых внебольничных инфекций, для которых характерно спонтанное выздоровление.

Спектр действия макролидных антибиотиков, за некоторыми исключениями, ограничен грамположительными микроорганизмами (эти соединения являются относительно высокомолекулярными, их диффузия через пориновые каналы липополисахаридного слоя грамотрицательных микроорганизмов затруднена).

Наиболее распространенным механизмом устойчивости грамположительных микроорганизмов к МЛС антибиотикам является модификация чувствительной мишени - участка их связывания с рибосомой. Модификация является результатом метилирования 23S рибосомальной РНК (присоединения СН3 группы) и последующего конформационного изменения рибосомы, что приводит к снижению аффинности к МЛС антибиотикам [19]. Реакция опосредуется ферментами метилазами. Гены указанных ферментов (ermA, ermAM, ermC, ermF и другие) локализуются, как правило, на плазмидах. Для основных грамположительных микроорганизмов (стафилококков и стрептококков) характерно два основных типа экспрессии резистентности: конститутивный и индуцибельный. При конститутивной резистентности синтез микроорганизмом метилазы (соответственно модификация мишени) происходит постоянно, независимо от наличия в окружающей среде антибиотиков МЛС группы. При индуцибельной - фермент синтезируется только в ответ на появление в окружающей среде антибиотиков. Для практики важно то, что отдельные представители МЛС антибиотиков обладают различной индуцирующей активностью в отношении метилаз различных микроорганизмов.

У стафилококков индуцибельный синтез метилаз наблюдают в присутствии 14- и 15-членных макролидов, 16-членные макролиды линкозамиды и стрептограмины индуцирующей активностью не обладают [20]. Таким образом, для стафилококков на практике возможны следующие ситуации:

- чувствительность ко всем препаратам МЛС группы;

- устойчивость к 14- и 15-членным макролидам, при чувствительности к 16-членным, линкозамидам и стрептограминам (индуцибельный тип резистентности);

- устойчивость ко всей МЛС группе (конститутивный тип резистентности).

Стрептококковые (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae) метилазы практически в равной степени индуцируются всеми МЛС антибиотиками. Следовательно, на практике диссоциации в чувствительности стрептококков к отдельным препаратам не наблюдают (только в том случае, если механизм резистентности - метилирование рибосомы). Штаммы Str. pyogenes и Str. pneumoniae с таким механизмом резистентности обозначают как штаммы MLS фенотипа.

Кроме метилирования рибосомы, причиной устойчивости грамположительных микроорганизмов к МЛС антибиотикам может быть их активное выведение из микробной клетки. Активное выведение антибиотиков опосредуется связанными с мембраной бактерии белками. У коагулазонегативных стафилококков такие белки кодируются генами (msrA) плазмидной локализации, штаммы, обладающие такими детерминантами, проявляют устойчивость к 14- и 15-членным макролидам при чувствительности другим препаратам МЛС группы.

Среди Str. pyogenes и Str. pneumoniae также встречаются микроорганизмы, устойчивость которых к макролидным антибиотикам опосредуется активным выведением, ответственные за этот процесс белки кодируются генами mefA плазмидной локализации. Как и в случае стафилококков, активному выведению подвергаются только 14- и 15-членные макролиды, 16-членные макролиды, линкозамиды и стрептограмины сохраняют активность. Описанный фенотип у Str. pyogenes и Str. pneumoniae получил название М. Уровень устойчивости (по абсолютной величине МПК) штаммов, обладающих активным механизмом выведения (М фенотип), существенно ниже, чем у штаммов, продуцирующих метилазы (MLS фенотип). Преимущественное значение описанных механизмов резистентности среди пневмококков в различных регионах варьирует, так, в Северной Америке преобладает М фенотип, в Европе - MLS.

Частота устойчивости Str. pyogenes и Str. pneumoniae к макролидам в некоторых регионах мира к настоящему времени достигла такого уровня, когда возможно реальное снижение клинической эффективности этих антибиотиков, что, естественно, вызывает серьезные опасения и требует принятия мер противодействия. Так, в Финляндии в конце 80-х годов наметилась тенденция к росту среди Str.pyogenes устойчивости к эритромицину, в 1993 г. ее частота достигла 19%. Ответной мерой общества явилась программа мероприятий (в основном образовательного характера), направленных на снижение потребления макролидных антибиотиков в амбулаторной практике. В результате ее реализации потребление макролидов снизилось от 3 суточных доз на 1000 человек населения в 1988 г. до 1,38 суточных доз в 1992 г. Соответственно частота резистентности в 1996 г. снизилась до 8,6% (практически в 2 раза по сравнению с 1993 г.). Публикация этих результатов явилась одним из первых хорошо документированных подтверждений давно высказываемого теоретического положения о возможности контроля за распространением антибиотикорезистентности в национальном масштабе при проведении адекватных мер. Аналогичные наблюдения о зависимости частоты устойчивости к макролидам от их потребления были ранее известны в Японии.

Следующим механизмом резистентности к макролидам является модификация 23S рибосомальной РНК у Helicobacter pylori (возбудителя язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки). Модификация является результатом точечных мутаций и сопровождается устойчивостью к макролидам, применяемым для лечения этой патологии, прежде всего к кларитромицину. Развитие резистентности сопровождается снижением клинической эффективности комбинированных схем лечения, основанных на кларитромицине.

Из других механизмов резистентности известна ферментативная инактивация эритромицина и других антибиотиков МЛС группы, однако клиническое значение этого феномена не ясно.

При планировании терапии важно знать, что у таких микроорганизмов как Chlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis формирования приобретенной устойчивости к макролидам не описано.

Механизмы устойчивости к гликопептидным антибиотикам

Спектр действия гликопептидных антибиотиков (в РФ зарегистрированы ристомицин и ванкомицин, в других странах доступен еще один антибиотик этой группы - тейкопланин) ограничен грамположительными микроорганизмами, а область их клинического применения сводится к лечению генерализованных энтерококковых инфекций, а также инфекций, вызванных метициллинрезистентными стафилококками и Clostridium difficile. В последнее время к показаниям добавлены заболевания, вызываемые полирезистентными пневмококками. Соответственно основное клиническое значение имеет устойчивость к гликопептидам энтерококков и метициллинрезистентных стафилококков.

Гликопептиды обладают уникальным механизмом действия, который существенно осложняет возможность развития резистентности. В отличие от большинства АБП мишенью действия гликопептидных антибиотиков являются не ферменты, а структурный элемент клеточной стенки микроорганизмов. Гликопептиды связываются с терминальным дипептидом (D-аланил - D-аланин) боковой цепи предшественника пептидогликана, блокируя, таким образом, синтез этого биологического полимера. Клинически наиболее значимый и хорошо изученный механизм устойчивости энтерококков к гликопептидам заключается в модификации мишени действия путем замены концевой аминокислоты D-аланина на D-лактат (или D-серин). Вполне очевидно, что для синтеза новой необычной структуры микроорганизму необходим и новый ферментативный аппарат (по существу необходимо создание нового метаболического пути). Формирование такого механизма резистентности гораздо менее вероятно, чем распространение предсуществовавших детерминант устойчивости или формирование новых в результате единичных мутаций. Учитывая изложенные факты, становится понятным, почему устойчивость к гликопептидным антибиотикам возникла лишь через 30 лет после их внедрения в медицинскую практику.

Для экспрессии устойчивости к гликопептидам энтерококкам необходимы не только ферменты синтеза модифицированного предшественника пептидогликана, но и ферменты для элиминации нормального предшественника, синтез которого происходит параллельно. Известны три основных фенотипических варианта устойчивости Enterococcus spp. к гликопептидам VanA, VanB и VanC, различающимся по уровню устойчивости к двум основным препаратам: ванкомицину и тейкопланину. Каждый из фенотипов резистентности опосредуется кластером генов плазмидной локализации, экспрессия которых находится под контролем достаточно сложной системы регуляции. Происхождение этих генов не ясно, скорее они приобретены энтерококками в результате обмена генетическим материалом с природно устойчивыми видами. К таковым относятся Pediococcus, Lactibacillus и Leuconostoc, устойчивость этих микроорганизмов к гликопептидам связана с особенностями структуры предшественника пептидогликана, обладающего низкой аффинностью к антибиотикам.

Устойчивость клинических штаммов E.faecium к гликопептидам впервые была описана в конце 80-х годов. Ванкомицинрезистентные штаммы до сих пор встречаются чаще всего у E.faecium, однако и среди других видов ванкомицинрезистентность не является редкой находкой. В настоящее время ванкомицинрезистентные энтерококки (ВРЭ) встречаются с достаточно высокой частотой как в Европе, так и в Северной Америке, при этом эпидемиология распространения в этих регионах существенно различается.

В Западной Европе значительную роль в появлении и распространении устойчивости к гликопептидам отводят применению в животноводстве в качестве стимулятора роста свиней и цыплят гликопептидного антибиотика авопарцина. ВРЭ выделяют от животных, получавших этот препарат, и из мясных полуфабрикатов, обнаружен также достаточно высокий уровень колонизации такими штаммами здоровых людей. Несмотря на наличие серьезных аргументов в пользу передачи ВРЭ от животных к человеку генетическими методами родство таких штаммов окончательно не доказано.

В Северной Америке гликопептидные антибиотики в животноводстве не применяют, колонизацию здоровых людей ВРЭ не выявляют, не удается выделить эти микроорганизмы от сельскохозяйственных животных и из окружающей среды. Однако частота колонизации пациентов в стационарах, а также частота генерализованных энтерококковых инфекций намного выше, чем в Европе. Так, по данным Центра по контролю за заболеваемостью США, частота выделения ВРЭ (при документированных нозокомиальных инфекциях) возросла в период с 1989 по 1993 г. в отделениях интенсивной терапии от 0,4 до 13,6%. Если распространение ВРЭ можно удовлетворительно объяснить как диссеминацией резистентных клонов, так и передачей детерминант резистентности с подвижными генетическими элементами новым штаммам (что частично подтверждается генетическими методами), то рационального объяснения их первичного происхождения не предложено.

Достоверных данных о выделении ВРЭ на территории РФ в доступной литературе обнаружить не удалось; в собственных исследованиях антибиотикочувствительности энтерококков, выделенных от пациентов из отделений интенсивной терапии и реанимации (как при доказанных инфекциях, так и при колонизации), таких штаммов также не было обнаружено. Тем не менее, учитывая тесные торговые связи РФ с Западной Европой и значительный объем импорта продовольствия (в том числе и мясных полуфабрикатов), вероятность заноса штаммов ВРЭ представляется вполне реальной.

Второй проблемой устойчивости к гликопептидам является резистентность стафилококков. Крайняя потенциальная опасность появления и распространения резистентности у этих микроорганизмов связана с тем, что гликопептиды являются основными средствами терапии тяжелых инфекций, вызванных метициллинрезистентными штаммами. Устойчивость к гликопептидам на сегодняшний день документирована у Staphylococcus haemoliticus и Staphylococcus epidermidis, в большей степени она проявлялась в отношении тейкопланина, чем ванкомицина. Имеется также сообщение о выделении клинического штамма S.aureus со сниженной чувствительностью к тейкопланину. И, наконец, в конце 1997 г. должно было появиться сообщение о выделении в Японии клонально близких штаммов метициллинрезистентных S.aureus, обладающих низким уровнем устойчивости к ванкомицину. Механизм устойчивости стафилококков к гликопептидным антибиотикам не ясен, однако он явно отличается от такового у энтерококков.

В качестве эффективных средств терапии инфекций, вызванных метициллинрезистентными стафилококками, устойчивыми к гликопептидам, можно рассматривать комбинированный стрептограминовый антибиотик синерцид и некоторые другие соединения, находящиеся на разных стадиях изучения.

Антибиотикотерапия ГП

Общий подход

Как только принимается клиническое решение о начале лечения подозреваемой ГП, следует подобрать антибиотики с учетом принадлежности больного к одной из категорий. Согласительный комитет внимательно изучил спектр антимикробного действия, фармакокинетические профили и побочные действия отдельных препаратов; кроме того, была оценена эффективность монотерапии в сравнении с таковой комбинированного лечения. По возможности рекомендации по применению тех или иных антибиотиков основывались на результатах тщательно проведенных контролированных клинических испытаний. При отсутствии таких данных во внимание принимали спектр антимикробного действия, фармакокинетические данные и опубликованные сведения об опыте клинического применения. Начальное эмпирическое лечение может быть скорректировано только после того, как будут получены результаты исследования бактериологии дыхательных путей или посевов крови.

При классификации больных в соответствии с категориями, приведенными в табл. 1-3, необходимо определить степень тяжести заболевания (легкая, средняя или тяжелая; см. табл. 4). Больных ГП легкой и средней степени тяжести независимо от времени начала заболевания относят к категориям, описанным в табл. 1 или 2 в зависимости соответственно от отсутствия или наличия конкретных факторов риска инфекций. Больных с тяжелой ГП, обычно требующих перевода в ОИТ, относят к категориям, перечисленным в табл. 1 или 3, и в зависимости от этого опеределяют схему лечения. Перечисленные в табл.3 схемы лечения тяжелой ГП направлены на элиминацию микроорганизмов, особо вирулентных или резистентных к антибиотикам. В подобных случаях применяется комбинированная антибиотикотерапия для обеспечения широкого спектра активности, а также возможного аддитивного или даже синергического действия против таких возбудителей.

Вопросы, связанные с применением антибиотиков

Были рассмотрены некоторые конкретные вопросы, связанные с выбором антибиотиков, в том числе ожидаемая эффективность выбранного лечения. Как обсуждалось выше, присущая ГП смертность составляет 33-50%, поскольку по меньшей мере половина всех умерших больных умерли вследствие отличных от пневмонии причин, и нельзя было ожидать, чтобы эти больные выжили после ГП даже при проведении адекватной антибактериальной терапии. Степень положительного действия антибиотиков при лечении больных ГП, не умерших от других причин, также не определена. В одном из исследований у больных с РДСВ было высказано предположение о том, что при развитии легочной или внелегочной инфекции исход всегда неблагоприятен, независимо от выбора соответствующей антибиотикотерапии. В некоторых более поздних исследованиях, посвященных изучению конкретно ГП, было показано, что адекватная антибактериальная терапия может улучшить исход заболевания, причем выживаемость достигает 70-80%.

Следует также учитывать фармакологические особенности антибактериальных препаратов, а также их стоимость. Исследования по определению стоимости антибиотиков для больных ГП не проводились; следует отметить, что при проведении подобных исследований необходимо рассматривать заводскую и продажную стоимость противомикробных препаратов. Важен также вопрос о проникновении антибиотиков к месту инфекции, но остается неясным, какой показатель позволяет более точно прогнозировать эффективность препарата у больных пневмонией: концентрация препаратов в бронхиальном секрете или в выстилающей жидкости эпителия. Некоторые препараты проникают в секрет дыхательных путей лучше, чем другие. Аминогликозидные антибиотики обладают относительно небольшой способностью пенетрации, тогда как фторхинолоны могут создавать в бронхиальном секрете концентрации, равные таковым в сыворотке крови или даже превышающие их. Учитывая это, аминогликозидные антибиотики никогда не следует использовать для монотерапии при лечении грамотрицательной легочной инфекции. Кроме того, аминогликозидные антибиотики могут инактивироваться при низком рН (кислая среда), отмечающемся в легких при пневмонии.

При выборе антибиотиков и определении их дозировки также важно рассмотреть механизмы бактерицидного действия. Бактерицидность аминогликозидных и хинолоновых антибиотиков зависит от концентрации, и при высоких концентрациях они убивают микроорганизмы быстрее. Кроме того, эти препараты оказывают пролонгированное постантибиотическое действие (ПАД), позволяющее им подавлять рост бактерий даже после того, как концентрация антибиотика становится ниже минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для микроорганизма-мишени. Бактерицидность других препаратов, таких как ванкомицин и b-лактамные антибиотики, зависит от длительности их действия, а не от концентрации (длительность воздействия важнее МИК для микроорганизма). У b-лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, азтреонам) ПАД отсутствует или очень короткое. Единственным исключением являются b-лактамные карбапеновые антибиотики (например, имипенем), обладающие ПАД против грамотрицательных микроорганизмов, таких как P.aeruginosa.

Такие фармакодинамические характеристики требуют специфических схем дозировки; так, аминогликозидные антибиотики назначают 1 раз в сутки. При введении полной суточной дозы аминогликозидного антибиотика 1 раз каждые 24 ч создаются высокая пиковая концентрация и низкая продленная концентрация, что максимально увеличивает эффективность действия за счет как бактерицидного механизма, так и ПАД и сводит к минимуму токсичность. В клинических испытаниях такой подход успешно реализуется с разной частотой.

Специфические схемы лечения антибиотиками

Больные, не имеющие дополнительных факторов риска, с ГП легкой или средней степени тяжести, развившейся в любое время после госпитализации, или больные с тяжелой ГП, начавшейся рано, вероятно, инфицированы основными микроорганизмами, перечисленными в табл.1. К их числу относятся грамотрицательные микроорганизмы (виды Klebsiella, виды Enterobacter, E.coli, виды Proteus, Serratia), чувствительные к метициллину S.aureus, H.influenzaе и виды Streptococcus, в том числе S.pneumoniae. Обычно больным этой группы можно назначать монотерапию цефало-споринами II поколения (например, цефуроксимом), цефалоспоринами III поколения, не обладающими активностью против Pseudomonas (например, цефотаксимом или цефтриаксоном), или комбинированное лечение b-лактамом/ингибитором b-лактамазы (ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавуланат, тикарциллин/клавуланат или пиперациллин/тазобактам). Если наиболее вероятным возбудителем являются виды Enterobacter (например, E.cloacae или E.pantoea, ранее называвшиеся E.applоmerans), то цефало-спорин III поколения следует сочетать с другим препаратом из-за возможности индукции in vivo выработки b-лактамазы независимо от восприимчивости in vitro.

Если у больного имеется аллергия к пенициллину, то можно назначить фторхинолон (ципрофлоксацин, пефлоксацин) в том случае, если возбудителем не является S.pneumoniae. Диапазон действия против грамположительных микроорганизмов может быть расширен назначением других фторхинолонов, однако широкомасштабные исследования, посвященные использованию новейших фторхинолонов при ГП, не проводились. Больным с аллергией к пенициллину можно также назначать комбинацию клиндамицина и азтреонама, хотя азтреонам и является b-лактамным антибиотиком, причем при такой схеме лечения достигается аналогичный спектр антимикробного действия. До тех пор, пока не появятся дополнительные данные, позволяющие высказать другие предположения, имеет смысл назначать внутривенные инъекции даже при легкой степени тяжести заболевания, однако у реагирующих на лечение больных возможен быстрый переход на пероральный прием препарата. Исследования с фторхинолонами показали, что ранний переход к пероральной терапии безопасен и эффективен, поскольку эти препараты могут после приема внутрь создавать высокие концентрации в сыворотке крови и тканях.

У больных со специфическими факторами риска и ГП легкой и средней степени тяжести, возникшей в любое время госпитализации, возможно присутствие помимо основных некоторых дополнительных микроорганизмов, как показано в табл.2. Этим больным следует назначать препараты, активные в отношении основных микроорганизмов, т.е. все те препараты, которые перечислены в табл.1, но обычно требуется дополнительное назначение других антимикробных препаратов, обеспечивающих подавление возбудителей, присутствующих в организме из-за наличия специфических факторов риска. Например, клиндамицин или метронидазол проявляют активность против анаэробных микроорганизмов и могут быть добавлены к основным антибиотикам при подтвержденных или подозреваемых случаях массивной аспирации, хотя может быть достаточно эффективным применение лишь одного препарата, представляющего собой сочетание b-лактамного антибиотика с ингибитором b-лактамазы.

S. aureus является одним из основных возбудителей пневмонии, однако риск инфицирования данным микроорганизмом особенно велик у больных, страдающих диабетом, почечной недостаточностью, находящихся в коме, перенесших травму головы или недавно болевших гриппом. В таких случаях необходима дополнительная антибиотикотерапия ванкомицином до тех пор, пока не будет исключено наличие метициллинрезистентного микроорганизма. Особую проблему представляет MRSA, если данный микроорганизм эндемичен для медицинского учреждения или если больного лечили антибиотиками до развития пневмонии. Если больной получал кортикостероиды в высоких дозах и не интубирован в момент возникновения пневмонии, то возможно инфицирование микроорганизмами Legionella, особенно в определенных географических районах или медицинских учреждениях, и в дополнение к лечению, ориентированному на основные микроорганизмы, можно рассмотреть вопрос о назначении макролидов (например, эритромицина). При наличии многочисленных факторов риска, в особенности если больной долгое время находился в стационаре, до развития пневмонии получал антибиотики или длительно пребывал в ОИТ (даже по поводу нереспираторных заболеваний), то вероятно инфицирование высокорезистентными грамотрицательными бактериями, в том числе P.aeruginosa и видами Acinetobacter; в этом случае даже при легкой и средней степени тяжести ГП следует проводить лечение в соответствии со схемами.

Если у больного тяжелая ГП, начавшаяся рано при наличии факторов риска или начавшаяся поздно, то лечение должно быть нацелено на основные микроорганизмы, а также на более резистентные и вирулентные грамотрицательные бактерии, такие как виды Acinetobacter и P.aeruginosa. Для этого необходима комбинированная антибактериальная терапия. К числу препаратов, активных против P.aeruginosa, относятся некоторые пенициллины (пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин), некоторые цефалоспорины III поколения (цефтазидим, цефоперазон)*, монобактам (азтреонам), карбапенемы (имипенем, меропенем), сочетания антипсевдомонадного b-лактамного антибиотика с ингибитором b-лактамазы (амоксициллин/клавуланат и др.), аминогликозиды, фторхинолоны (ципрофлоксацин, пефлоксацин). Некоторым тяжелым больным, инфицированным MRSA, возможно назначение ванкомицина.

Всем больным, которых лечат по схемам, перечисленным в табл.3, следует первоначально назначать комбинацию антибактериальных препаратов, однако некоторые из них могут впоследствии до завершения курса получать только один препарат. Решение о продолжении комбинированной терапии может быть принято через 2-3 дня после начала лечения с учетом клинической реакции больного и результатов микробиологических исследований. Если не были выделены P.aeruginosa, резистентные виды Acinetobacter или MRSA и состояние больного улучшается, возможен переход к монотерапии, поскольку имеются надежные данные, свидетельствующие о ее эффективности даже при тяжелой ГП, не связанной с инфекцией Pseudomonas. Комбинированное лечение дорого, кроме того, возрастает риск токсического воздействия и, следовательно, развития осложнений, связанных с применением антибиотиков. Однако некоторым больным ГП комбинированное лечение все же приносит пользу, приводя к улучшению выживаемости в случае бактериемической инфекции P.aeruginosa и, возможно, к уменьшению вероятности развития резистентности при лечении всех пневмоний, вызываемых P.aeruginosa. Таким образом, при выявлении P.aeruginosa следует продолжать комбинированное лечение, но даже оно не может предотвратить возникновение резистентности, и в одном из недавно проведенных исследований было показано, что степень резистентности P.aeruginosa одинакова при монотерапии имипенемом и при использовании его с аминогликозидом нетилмицином у больных ГП. Однако остается неясным, объясняется ли такой результат особенностями антибиотиков, использовавшихся в данном исследовании, или свойствами P.aeruginosa. Если выделены виды Enterobacter и для лечения применяют цефалоспорины III поколения, то их также следует продолжать использовать в сочетании с аминогликозидом или фторхинолоном для предотвращения развития резистентности.

Монотерапия у больных со среднетяжелой формой ГП оказалась успешной, однако имеются лишь единичные исследования, в которых оценивалась ее эффективность у тяжелобольных. В одном из недавно проведенных исследований сравнивали монотерапию имипенемом с монотерапией ципро-флоксацином у 405 больных, из которых у 78% отмечалась тяжелая форма ГП, определяемая по вышеперечисленным критериям. Оба варианта лечения оказались эффективными при отсутствии инфекции P.aeruginosa (приблизительно 70% больных), но при лечении ципрофлоксацином были лучше клинический ответ и степень эрадикации видов Enterobacter. Монотерапия тем или другим препаратом неэффективна для борьбы с большинством инфекций, вызываемых P.aeruginosa, и в процессе лечения обычно развивается резистентность. Эти данные подтверждают целесообразность консервативного подхода, применяемого в начале лечения больных с тяжелыми формами ГП и предполагающего комбинированную терапию препаратами, активными в отношении Pseudomonas, что позволяет предотвратить развитие резистентности в случае выделения P.aeruginosa. Однако эти данные подтверждают также разумность тенденции к проведению монотерапии некоторыми антибиотиками даже у больных с тяжелой формой ГП при отсутствии P.aeruginosa или других потенциально резистентных возбудителей, свидетельствуя, что такой подход, вероятно, и надежен, и эффективен.

Возможны различные варианты сочетаний препаратов, активных в отношении Pseudomonas. При использовании b-лактамного антибиотика с аминогликозидом достигается синергизм in vitro против P.aeruginosa, однако возможность синергического действия in vivo вызывает сомнения ввиду вероятной инактивации аминогликозидов в кислой среде инфицированных эндобронхиальных участков и плохого проникновения этих препаратов в легочную ткань. Второй вариант - применение двух b-лактамных антибиотиков, но такое сочетание не позволяет достичь синергизма; к тому же существует возможность антагонизма между этими двумя препаратами, а также индукции b-лактамаз, которые могут инактивировать один или, возможно, оба b-лактамных препарата одновременно. Использование b-лактамного антибиотика в комбинации с ципрофлоксацином может обеспечить аддитивное или, возможно, даже синергическое действие против возбудителей и позволяет фторхинолонам достаточно хорошо проникать в паренхиму при меньшей потенциальной токсичности по сравнению с аминогликозидами.

Длительность антибиотикотерапии

Не опубликованы результаты проспективных исследований по определению оптимальной длительности антибиотикотерапии при ГП. Продолжительность лечения следует определять индивидуально в зависимости от тяжести заболевания, быстроты наступления клинического улучшения и типа возбудителя. Такие микроорганизмы, как P.aeruginosa или виды Acinetobacter, ассоциируются с высокой частотой неэффективности лечения, рецидивов и смерти. Наличие мультилобарного поражения, неполноценное питание, сильное истощение, образование каверн или наличие некротической пневмонии, вызванной грамотрицательными бактериями, могут обусловить позднее и часто неполное разрешение воспалительного процесса. Хотя отсутствуют сообщения о контролированных исследованиях, обосновывающих длительность лечения, больные с ГП должны получать антибиотики как минимум 14-21 день для того, чтобы уменьшить вероятность появления рецидивов. При ГП, вызываемой чувствительными к метициллину S.aureus или H.influenza, частота выздоровления превысила 95%; при наличии этих возбудителей адекватным может оказаться курс лечения длительностью 7-10 дней. Переход к пероральному приему антибиотиков возможен при восприимчивости микроорганизма к антибиотикам in vitro, наступлении клинического улучшения и наличии возможности адекватного всасывания принятого внутрь препарата. Назначение внутрь фторхинолонов обеспечивает широкий спектр подавления, высокий уровень препаратов в бронхолегочных секретах и позволяет снизить расходы на лечение.

Ответ на терапию.

Коррекция эмпирически назначенного лечения может потребоваться после получения результатов посевов проб крови или секрета из дыхательных путей, если будет обнаружен резистентный или не подозревавшийся ранее патогенный микроорганизм или, наоборот, не будет выявлен предполагаемый возбудитель (такой, как P.aeruginosa и виды Acinetobacter). Однако в других случаях может оказаться необходимым изменить терапию и повторно оценить состояние больного из-за отсутствия реакции на начальное эмпирическое лечение. При рутинном применении любой из предложенных эмпирических схем антибиотикотерапии очень важна способность врача распознать отсутствие реакции больного на лечение. К сожалению, информация относительно естественного течения процесса выздоровления от ГП отсутствует вообще. Кроме того, из-за вариабельности диагностики этой инфекции естественное течение предполагаемой ГП может быть различным в зависимости от того, какой патологический процесс на самом деле имеет место у данного больного. Клиническая реакция может также определяться характеристиками больного (такими, как возраст и наличие сопутствующих заболеваний), особенностями инфицирующего микроорганизма (например, спектром резистентности к антимикробным препаратам и вирулентностью) и другими состояниями, которые могут иметь место при ГП.

Определение нормального характера разрешения воспалительного процесса

Течение процесса разрешения воспаления при ГП можно оценить с помощью клинических или микробиологических исследований. Можно выделить такие клинические конечные точки, как улучшение самочувствия, разрешение воспалительного процесса, задержка разрешения, рецидивы, неэффективность лечения и смерть. Эти конечные точки распознают по таким показателям, как изменение температуры тела, наличие гноя в мокроте, лейкоцитоз, рентгенологическая картина, оксигенация и разрешение воспалительного процесса в отдельных органах. Клиническое улучшение обычно не бывает явным в течение первых 48-72 ч лечения и, следовательно, выбранную схему антимикробного лечения в этот период не следует менять; корректировать терапию следует лишь тогда, когда будет отмечено прогрессирующее ухудшение или будут получены соответствующие результаты первичного микробиологического исследования.

Разрешение воспалительного процесса можно выявить микробиологически посредством исследования посевов материала из дыхательных путей. При использовании серийных посевов могут быть определены такие конечные точки, как эрадикация бактерий, суперинфекция (инфекция новым микроорганизмом), рецидивирующая инфекция (ликвидация исходного микроорганизма с последующим его возвратом) или персистенция микроорганизмов. Некоторые исследователи выступают в защиту использования серийных количественных микробиологических исследований секрета нижних отделов дыхательных путей для определения конечных точек, характеризующих процесс разрешения. В одном из таких исследований для определения реакции микроорганизмов на терапию использовались серийные пробы ЗЩБ, взятые через 72 ч после начала терапии, и результаты этих микробиологических исследований сопоставляли с показателями клинического исхода заболевания. Когда в последующих пробах ЗЩБ отмечалось отсутствие роста микроорганизмов или их наличие в количестве менее 103 КОЕ/мл, клиническая неэффективность лечения отмечалась в период времени, составляющий лишь 7% от общей продолжительности лечения, тогда как обнаружение возбудителей в количестве более 103 КОЕ/мл (невозможность уничтожения микроорганизмов) у 55,8% больных ассоциировалось с плохими клиническими показателями. В настоящее время нет данных, свидетельствующих о том, что установление микробиологической неэффективности лечения может привести к изменению схемы терапии, которое позволит улучшить клинический исход заболевания.

При определении улучшения клинических показателей при тяжелой пневмонии рентгенография грудной клетки имеет ограниченное значение, и обычно вначале наблюдаются рентгенографические изменения в сторону ухудшения, особенно у больных с бактериемией или у инфицированных высоковирулентными микроорганизмами. Кроме того, изменение рентгенографических показателей в сторону улучшения зачастую наблюдается позже появления клинических признаков улучшения, особенно у пожилых людей и у больных с сопутствующими заболеваниями (например, ХОБЛ). Однако повышенного внимания требуют признаки, свидетельствующие о быстром ухудшении рентгенографической картины: прогрессирующее вовлечение в патологический процесс долей легкого, увеличение размеров инфильтрата более чем на 50% в течение 48 ч, развитие кавернозного туберкулеза легких или появление значительно выраженного плеврального выпота.

У больных вентиляционными пневмониями быстрое клиническое улучшение наблюдается после экстубации менее чем в 20% случаев, причем в основном у больных с менее тяжелыми формами ГП и при отсутствии серьезных сопутствующих заболеваний. У пациентов преклонного возраста или у страдающих сопутствующими заболеваниями улучшение самочувствия при соответствующем лечении возможно, но разрешение патологического процесса может протекать достаточно медленно. С другой стороны, примерно у четверти больных с вентиляционными пневмониями может наступить быстрое ухудшение, что диктует необходимость более агрессивного подхода.

Причины ухудшения и отсутствия разрешения воспалительного процесса

Существует целый ряд возможных причин быстрого ухудшения или отсутствия улучшения самочувствия. К их числу относится возможность того, что патологический процесс, по поводу которого проводится лечение, не является пневмонией или не учитываются определенные факторы, связанные с особенностями организма, возбудителя и антибактериальной терапии.

Можно ошибочно принять за ГП некоторые неинфекционные процессы, в том числе ателектаз, застойную сердечную недостаточность, эмболию легкого с инфарктом, ушиб легкого (у травмированных больных) и химический пневмонит в результате аспирации. У больных с РДСВ может возникнуть диффузное фибропролиферативное поражение альвеол, а у любого больного, находящегося на искусственной вентиляции легких, может возникнуть легочное кровотечение. В одном из серийных исследований из 69 больных, находившихся на искусственной вентиляции и имевших вновь появившиеся инфильтраты в легких, у 26 при вскрытии были обнаружены легочные геморрагии, иногда в сочетании с пневмонией.

Дополнительные факторы, связанные с невозможностью добиться улучшения во время эмпирического лечения, включают в себя наличие любого из известных состояний, увеличивающих вероятность наступления смерти. В их число входят продолжительная искусственная вентиляция легких, дыхательная недостаточность, фоновое угрожающее жизни состояние, возраст старше 60 лет, двусторонние инфильтраты, обнаруженные при рентгенографии, предшествующая антибиотикотерапия, перенесенная в прошлом пневмония (например, настоящий рецидив представляет собой суперинфекцию) и/или хронические заболевания легких. Кроме того, у некоторых больных может иметь место клинически нераспознанное иммунодепрессивное состояние (например, при СПИДе); причиной отсутствия реакции на лечение также может быть нераспознанная пневмония, вызванная Pneumocystis carinii.

C неблагоприятным исходом начального лечения могут также быть связаны и бактериологические показатели. Патогенный микроорганизм может оказаться исходно резистентным или приобрести резистентность в процессе лечения, особенно если это P.aeruginosa, а терапия проводится с помощью одного лекарственного препарата. В силу своей природы некоторые микроорганизмы с трудом поддаются эрадикации даже при использовании эффективных препаратов. В одном из исследований пневмонии, вызванной P.aeruginosa в ОИТ, после начального эпизода инфекции выжили 20 больных из 34. Однако у 10 из них развился рецидив, определенный по клиническим, рентгенологическим и бактериологическим критериям. С неблагоприятным исходом заболевания ассоциируются инфекции, обусловленные грамотрицательными микроорганизмами, полимикробной микрофлорой или бактериями с приобретенной резистентностью к антибиотикам. Среди больных, находящихся на искусственной вентиляции легких, инфицированных P.aeruginosa или Acinetobacter, отмечается особенно высокая летальность, достигающая в некоторых сериях 90%. Наконец, пневмония может быть вызвана другими возбудителями (например. M.tuberculosis, грибами и их респираторными вирусами) или необычным патогенным микроорганизмом, не учтенным при выборе начальной схемы эмпирического лечения.

К отсутствию реакции на лечение могут также приводить и некоторые осложнения, возникающие в процессе лечения. У некоторых больных ГП одновременно могут отмечаться и другие источники повышения температуры, в частности синусит, инфекция, связанная с катетеризацией сосудов, псевдомембранозный энтероколит или инфекции мочевых путей. Неэффективность лечения может быть обусловлена также осложнениями первичной пневмонии, в том числе развитием абсцессов легких или эмпиемы. Другими причинами стойкого повышения температуры или стойкой инфильтрации в легких могут быть прием лекарств, сепсис с развитием полиорганной недостаточности или эмбол в легком с вторичным инфарктом.

Оценка больных, не реагирующих на лечение

При быстром ухудшении состояния больного или при отсутствии реакции на начальную терапию может оказаться необходимым расширение спектра антимикробного действия до получения результатов посевов и других диагностических исследований. Необходима экстренная оценка состояния таких больных, предполагающая тщательную дифференциальную диагностику и повторный сбор проб секрета дыхательных путей для посева и определения чувствительности к антимикробным препаратам. Это может быть осуществлено посредством отсасывания секрета, если больной интубирован, или при помощи бронхоскопической процедуры с количественным определением посевов как у интубированных, так и у неинтубированных больных. Хотя больные данной группы получают антибиотики, возможно выделение микроорганизмов в высоких концентрациях с помощью инвазивных методов, что может свидетельствовать о наличии инфекции, обусловленной каким-то резистентным к антибиотикам микроорганизмом. Если при посеве выявляется резистентный или необычный возбудитель, то лечение должно быть скорректировано соответствующим образом. При отсутствии в посеве резистентного или неподозреваемого возбудителя стоит подумать о наличии неинфекционного процесса или одного из перечисленных выше осложнений. Необходимо также сменить внутривенные катетеры и произвести посев проб крови, материала с удаленных отсасывающих трубок и мочевых катетеров.

При идентификации анатомических причин неэффективности лечения могут помочь специализированные рентгенологические процедуры. Для исключения диагноза эмпиемы следует оценить рентгенограммы в положении лежа на боку, результаты ультразвукового исследования или компьютерной томографии (КТ), которые позволяют выявить наличие жидкости в плевре. Кроме того, КТ-сканирование позволяет разграничить наличие жидкости в плевральной полости и заболевание паренхимы и выявить абсцессы в паренхиме, увеличение лимфоузлов и объемные образования. Экстраторакальное КТ-сканирование может также оказаться полезным для идентификации инфекции другой локализации, причем особое внимание должно быть уделено брюшной полости у больных с РДСВ. У больных с назотрахеальными и назогастральными зондами обычно инфицируются синусы, и КТ-сканирование может выявить контрастирование синусов или наличие в них уровня жидкость--воздух. При наличии таких признаков могут оказаться целесообразными отсасывание из синусов и посев проб, что позволит установить наличие инфекции, часто сопутствующей ГП. Некоторым больным, у которых, вероятно, имеется эмбол в легком с инфарктом, может оказаться необходимым проведение вентиляционно-перфузионного сканирования или артериографии легких.

Если результаты указанных микробиологических и рентгенографических исследований окажутся отрицательными, следует принять решение либо о наблюдении за больным при продолжении назначенного лечения или эмпирической замене антибиотиков, либо о проведении открытой биопсии легких. Обсуждается ценность открытой биопсии легких у больных с неподавленным иммунитетом при подозрении на ГП. Имеющиеся данные не доказывают ее явного благоприятного влияния на исход, и, следовательно, вопрос о последующем лечении должен решаться индивидуально. Перед выполнением открытой биопсии легких следует осуществить бронхоскопию, позволяющую определить отсутствие необычных или резистентных микроорганизмов, а также осуществить интенсивный поиск. Даже если посевы проб, полученных при бронхоскопии, и другие диагностические исследования не дадут ответа, то решение об осуществлении открытой биопсии легких должно основываться на клиническом состоянии больного. Eсли наблюдается медленное, но прогрессирующее улучшение, то наиболее благоприятным может оказаться одно лишь тщательное наблюдение больного.

Если у больного сохраняется гемодинамическая стабильность, но отсутствуют признаки улучшения клинического состояния, а бронхоскопическое и рентгенологическое исследования не дают определенного результата, то перед проведением открытой биопсии легкого рекомендуется поменять антибиотики или начать противовоспалительную терапию кортикостероидами. Однако если больной чувствует себя хуже в раннем периоде (в течение первых 48-72 ч) терапии или вначале его состояние улучшилось, но затем ухудшилось, то следует дополнительно назначить те антибиотики, которые действуют против резистентных к лечению или нечасто встречающихся бактерий, наряду с проведением агрессивных рентгенографических и микробиологических исследований. Если с помощью этих исследований невозможно установить диагноз, то должна быть экстренно выполнена открытая биопсия легких.

Профилактика ГП

Хотя профилактике ГП уделяется большое внимание, отсутствуют схемы, эффективность которых для широкого контингента госпитализированных больных доказана. Применяют целый ряд стратегий профилактики, которые можно разделить на следующие категории: доступные в настоящее время и, по-видимому, эффективные для специфических групп больных при наличии специфических показаний; доступные в настоящее время, перспективные в плане эффективности и регулярно используемые в некоторых больницах; доступные в настоящее время методики с недоказанной ценностью, использующиеся в исследовательских работах или в ограниченной степени в клинике; неподтвержденные cхемы лечения, изучаемые в настоящее время.

Схемы лечения, потенциально эффективные при специфических показаниях

К этой категории относят вакцинацию против пневмококков и гриппа, мытье рук и изоляцию больных с множественной резистентностью возбудителей дыхательных путей. Эффективность вакцинаций против S.pneumoniae и вируса гриппа в отношении профилактики ГП неизвестна, но они эффективны при профилактике респираторных инфекций и госпитализации у больных, принадлежащих к специфическим группам повышенного риска. Косвенным образом, посредством профилактики респираторных инфекций и госпитализации, эти вакцины могут снизить частоту ГП, и они представляют собой надежную защиту для больных, которым требуется такая вакцинация. Мытье рук между контактами с разными больными является основным требованием к медицинскому персоналу, которым часто пренебрегают. Эта простая манипуляция может предотвратить передачу возбудителей от одного больного к другому и контаминацию рук медицинского персонала потенциально патогенными бактериями. Такой "экзогенный источник" микроорганизмов может привести к их непосредственной инокуляции в трахеобронхиальное дерево, и если трахеобронхиальный эпителий способен связывать такие микроорганизмы, может произойти колонизация последних, что приведет к пневмонии. Подобным же образом передача резистентных патогенных микроорганизмов от одного больного к другому может быть предотвращена посредством изолирования больных, инфицированных высокорезистентными микроорганизмами, такими, как MRSA. К сожалению, подобные "барьерные методы" неэффективны при профилактике инфекции, обусловленной микроорганизмами, составляющими часть эндогенной флоры у больных, находящихся в критических состояниях; следовательно, большинство пневмоний, вызываемых грамотрицательными микроорганизмами, нельзя предотвратить таким образом.

Потенциально эффективные режимы лечения, широко применяемые в некоторых клинических группах

Относящиеся к этой категории подходы включают в себя парентеральное питание, контроль величины и природы желудочно-кишечного резервуара микроорганизмов, тщательную обработку системы вентиляционных трубок и вспомогательного оборудования, дренаж секрета ниже складок голосовых связок и применение кроватей с латеральным вращением.

В основе рекомендации парентерального питания для госпитализированных больных лежит наблюдение, свидетельствующее о том, что нарушения питания могут увеличить степень риска развития пневмонии. Тем не менее отсутствуют явные доказательства того, что парентеральное питание может снизить риск возникновения ГП. При назначении парентерального питания необходимо обращать внимание на способ введения и объем пищи, а также на ряд других методологических факторов, могущих повлиять на частоту ГП. При сравнении энтерального питания, осуществляемого посредством еюностомии, с полным парентеральным питанием (ППП) первый вид питания связывали с более низкой частотой ГП. Механизм этого явления неизвестен, однако было высказано предположение о том, что энтеральное питание стимулирует слизистую оболочку кишечника, тем самым предотвращая транслокацию бактерий (возможный механизм возникновения пневмонии), и что энтеральное питание по сравнению с ППП влияет на синтез медиаторов воспаления печенью, способствуя установлению благоприятного равновесия защитной функции организма.

Превосходство энтерального питания было продемонстрировано именно для дистального энтерального питания, в то время как пища, доставленная в желудок, не может обладать таким же свойством. При поступлении пищи в желудок необходимо учитывать целый ряд методологических проблем. В их число входят влияние на объем желудка и рН его содержимого, поскольку повышение любого из этих параметров увеличивает размеры резервуара бактерий в желудке, что создает возможность образования инокулята бактерий, который способен в принципе достичь нижних отделов дыхательных путей. Кроме того, вероятнее всего возникновение пневмонии при введении питательных веществ в желудок больного, находящегося в положении лежа на спине, чем больного в полусидячем положении. При применении питательных трубок с большим диаметром и болюсном питании аспирация также возникает чаще, чем при использовании трубок с малым диаметром и при непрерывном искусственном питании. Обсуждается также вопрос о месте введения питательной трубки. В одном из исследований было показано, что применение ротожелудочного, а не назогастрального зонда может снизить частоту нозокомиального синусита, т.е. инфекции, могущей в последующем привести к ГП.

Хотя и не существует одобренных Администрацией по пищевым продуктам и лекарствам США (FDA) схем профилактики кишечных кровотечений, многие больные в критическом состоянии получают такое лечение, воздействие которого на частоту возникновения ГП остается предметом дискуссии. По-видимому, слишком упрощенно говорить о том, что нежелательно любое вмешательство, ведущее к повышению рН содержимого желудка, поскольку как объем желудка, так и рН его содержимого следует рассматривать наряду с некоторыми другими уже упомянутыми факторами. В трех метаанализах на фоне применения сукральфата (который не увеличивает рН содержимого желудка) отмечалась более низкая частота пневмонии, чем при использовании любого антацидного средства в качестве монотерапии (что увеличивает и рН содержимого желудка, и его объем) или в комбинации с Н2-антагонистами. Однако имеются разногласия по поводу того, приводит ли применение Н2-антагонистов в качестве монотерапии более высокую частоту развития пневмонии по сравнению с сукральфатом или плацебо. В некоторых недавно проведенных исследованиях наблюдалось увеличение риска возникновения пневмонии при использовании Н2-блокаторов по сравнению с таковым на фоне приема плацебо, хотя применение сукральфата может снизить ее частоту по сравнению с таковой при лечении Н2-антагонистами. Если сукральфат обладает защитным действием, то он может быть более эффективен при ГП, начинающейся в поздние сроки, чем при ранних формах инфекции. Противоречивые результаты применения Н2-антагонистов могут быть обусловлены тем, что эти препараты повышают рН содержимого желудка, не увеличивая его объема. Кроме того, ни в одном из многих аналитических исследований не рассматривалось влияние внутрижелудочного кормления, осуществляемого одновременно с введением препаратов. Если цель парентерального питания состоит в доставке питательных веществ в дистальные отделы кишечника, то становится излишним введение второй трубки, по которой поступает только сукральфат, в желудок, и применение Н2-блокаторов у больных, получающих питание через зонд, введенный в тонкую кишку, может быть вполне безопасным. Однако больным с повышенным риском развития ГП не следует назначать антациды.

Бактерии могут размножаться в респираторном оборудовании, и частота пневмонии увеличивается, если манипуляции с контуром для искусственной вентиляции проводятся часто. Недавно было показано, что даже если контур для искусственной вентиляции легких ни разу не менять в течение курса, то риск возникновения пневмонии не увеличивается. В большинстве больниц принята практика смены контуров для искусственной вентиляции каждые 48-72 ч, однако отсутствуют данные, указывающие на то, что любая конкретная схема замены контуров снижает частоту пневмонии. При обработке контуров последние необходимо всегда очищать от конденсата, поступившего из организма больного, поскольку в этом конденсате могут содержаться большие концентрации бактерий. Применение обменника тепла и влаги позволяет избежать образования такого конденсата и, по-видимому, не увеличивает степень риска развития пневмонии. Встроенные небулайзеры следует промывать и чистить после каждого использования, чтобы избежать их контаминации большим количеством бактерий. Применение закрытых аспирационных катетеров, по-видимому, не влияет на частоту пневмонии, но может увеличить скорость колонизации дыхательных путей.

В нескольких медицинских центрах аспирацию секрета, образующегося под складками голосовой щели, осуществляют при помощи специальной интубационной трубки, имеющей отверстие для отсасывания над манжетой самой трубки, в субглоточной зоне. Сообщалось, что удаление контаминированных респираторных секретов до того, как они поступят в легкие, снижает частоту некоторых типов ГП у интубированных больных. Отсасывание может осуществляться время от времени или непрерывно, и непрерывное отсасывание, по-видимому, отсрочивает возникновение ГП, предотвращая разные формы инфицирования. Такой способ отсасывания не может предотвратить инфицирование микроорганизмами, способными образовывать колонии в легких после прямой инокуляции, и, таким образом, он неэффективен для профилактики пневмонии, вызываемой P.aeruginosa, и других форм ГП, начинающихся в поздние сроки. Как только интубационные трубки, обеспечивающие дренаж под складками голосовой щели, получат более широкое применение, этот метод можно будет использовать более регулярно.

Лечение в кроватях с латеральным вращением назначали как терапевтическим, так и хирургическим больным, и оно позволяет снизить частоту пневмонии в определенных группах больных: у хирургических больных с травмами и у некоторых терапевтических больных, в особенности у больных с сепсисом. Механизм подобного благотворного воздействия неизвестен, но, по всей вероятности, связан с мобилизацией трахеобронхиального секрета. Широкое использование этой процедуры ограничивается большими затратами, и она должна проводиться только по строгим показаниям.

Схемы лечения с недоказанной ценностью, применяемые в ограниченных исследовательских или клинических условиях

К этой категории относятся схемы селективной деконтаминации кишечника (СДК), местной или системной антибиотикопрофилактики и местного применения антибиотиков в трахее и бронхах.

СДК исследовали на протяжении многих лет с использованием антибиотиков для местного перорального и кишечного применения часто в сочетании с системным антибиотиком, добавленным в течение первых нескольких дней курса лечения, причем целью данной схемы является устранение всех потенциальных возбудителей из желудочно-кишечного тракта. Инфицирования можно избежать при стерилизации "эндогенных" источников бактерий. Во многих исследованиях с использованием СДК отмечается общая тенденция к снижению частоты пневмонии, однако эти исследования не проводились слепым методом. В слепых исследованиях снижение частоты пневмонии отмечалось не всегда, особенно если для выявления ГП использовали инвазивные методы. В общем, эффективность такой схемы лечения сомнительна, поскольку снижения смертности зачастую не наблюдается, хотя результаты недавно проведенного анализа позволяют предполагать незначительное снижение показателей летальности благодаря СДК при условии включения в схему лечения системных антибиотиков. СДК не получила широкого применения ввиду наличия опасений в отношении появления резистентных к антибиотикам микроорганизмов, а также из-за ее высокой стоимости при ограниченном положительном влиянии на смертность. СДК может оказаться эффективной в определенных группах больных, особенно хирургических, а не терапевтических. Для выявления больных, которым эта процедура принесет пользу, необходимы дополнительные сведения.

Изучалась также эффективность местного введения антибиотиков в нижние отделы дыхательных путей в качестве монотерапии, и было показано, что оно никак не влияет на смертность. Хотя в некоторых исследованиях удалось снизить частоту пневмонии посредством данного метода, одновременно наблюдалось инфицирование высокорезистентными патогенными микроорганизмами, и если у больных на фоне такого лечения развивалась пневмония, ее исход часто был летальным. В настоящее время рекомендовать подобный метод профилактики нельзя.

Схемы лечения с неподтвержденной эффективностью, изучаемые в настоящее время

К этой категории относятся применение модификаторов биологической реакции, моноклональных антител к конкретным бактериальным антигенам и устранение эндогенных источников бактерий механическими средствами. Методы, относящиеся к последней группе, позволяют предотвратить накопление бактериальной биопленки на эндотрахеальной трубке. На внутренней поверхности эндотрахеальной трубки бактерии могут размножаться в больших количествах и сохраняться, поскольку на них не воздействуют антибиотики и защитные силы организма. Использование эндорахеальных интубационных трубок из новых биоматериалов, делающих невозможным образование биопленки внутри трубки, позволит уничтожить резервуар бактерий в дыхательных путях.

Изучаются модификаторы биологических реакций, перспективные в плане снижения частоты ГП. К таким веществам относятся иммунокорректоры, обладающие способностью либо усиливать, либо ослаблять защитные механизмы организма, что в определенных условиях может положительно влиять на защитные силы легких в отношении внедряющихся возбудителей. Поскольку аномалии механизмов защиты легких связываются с внелегочными инфекциями, к снижению частоты возникновения ГП могут привести стратегии, эффективно снижающие степень тяжести системной инфекции (например, сепсиса). К настоящему времени не существует подтвержденных методов вмешательства, позволяющих достичь этой цели. Осуществляются попытки вмешиваться в цепь цитокин--медиатор, инициированную грамотрицательными бактериями и/или липополисахаридом, которая, как полагают, ответственна за пагубные последствия септического синдрома. Не подтверждена эффективность антиполисахаридных антител (E5 и HA-1A) в отношении улучшения исхода заболевания у больных сепсисом, обусловленным грамотрицательными микроорганизмами. В проводимых в настоящее время исследованиях других модификаторов биологических реакций изучаются антитела к фактору некроза опухолей, антагонисты рецепторов интерлейкина-1 и ингибитор циклооксигеназы ибупрофен. К числу других потенциальных иммунокорректоров относятся антагонисты фактора активации тромбоцитов.

Изучались и другие способы ускорения процесса разрешения пневмонии и предотвращения ее развития. Пассивная иммунизация гипериммунным иммуноглобулином против микроорганизмов Pseudomonas у больных с документированной пневмонией, вызванной P.aeruginosa, не оказывала никакого положительного влияния на показатели смертности или на длительность пребывания в больнице. Цитокиновый гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) представляет собой гемопоэтический цитокин, увеличивающий количество и усиливающий функции циркулирующих нейтрофилов. Доклиническая оценка на моделях инфекции и результаты испытаний у онкологических больных с нейтропенией показали благотворное действие ГКСФ в плане ускорения разрешения патологического процесса и профилактики инфекции. Одно из недавно проведенных испытаний показало, что введение ГКСФ безопасно для больных домашней пневмонией, и в настоящее время проводится рандомизированное проспективное исследование по оценке терапевтической эффективности этого препарата у больных с умеренно выраженной домашней пневмонией.

Другим цитокином, который можно использовать для профилактики пневмонии или ускорения процесса разрешения патологического процесса, является g-интерферон (g-ИФН). При системном введении g-ИФН не всегда эффективен на моделях сепсиса или у больных с повышенным риском сепсиса, а местное введение в легкие, по-видимому, эффективно в плане уменьшения нагрузки инфицирующих микроорганизмов и усиления местных защитных сил организма в опытах на животных. Введение аэрозоля g-ИФН здоровым людям приводит к активации макрофагов в альвеолах при отсутствии одновременной активации системных мононуклеаров. g-ИФН остается потенциальным вариантом лечения, направленного против бактериальных и небактериальных возбудителей в легких, и в ближайшем будущем, по всей вероятности, будут осуществлены его клинические испытания.

Таким образом, хотя отсутствуют варианты иммунопрофилактики ГП, эффективность которых строго доказана, в настоящее время активно изучается возможность использования модификаторов биологических реакций для профилактики и лечения данного заболевания. Возможно, отдельные препараты или их комбинации сами по себе или в сочетании с уже использующимися окажутся эффективными в плане снижения заболеваемости или смертности при ГП.

В настоящее время при ГП начали активно использоваться цефалоспорины 4-го поколения, в частности цефепим.

Кетоцеф

(цефуроксим) для инъекций

АНТИБИОТИК ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ

Состав: 1 флакон содержит: 250 мг, 750 мг или 1,5 г цефуроксима в виде цефуроксима натрия.  Свойства и действие: Бактерицидный цефалоспориновый антибиотик, устойчивый к действию большинства В-лактамаз и проявляющий активность в отношении широкого спектра грамоположительных и грамоотрицательных микроорганизмов. Высокая активность в отношении Staphilococcus aureus (включая штаммы, устойчивые к пенициллину), Staphilococcus epidermidis, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Streptococcus mitis(группа viridans), Clostridium spp., Proteus mirabilis, Proteus Rettgeri, Salmonella typhi, Salmonella typhimurium и другие виды Salmonella spp., Shigella spp., Neisseria spp., ( включая штаммы Neisseria gonorrhoae, продуцирующие В-лактамазу)и Bordetella pertussis. Препарат умеренно активен в отношении штаммов Proteus vulgaris, Proteus morganii и Bacteroides fragilis. Механизм действия: подавление синтеза микробной стенки путем связывания с белками-мишенями. Препарат предназначен для лечения инфекции до идентификации возбудителя или когда инфекция вызвана чувствительным к препарату микроорганизмом, с успехом применяется с целью профилактики послеоперационных инфекционных осложнений при проведении различных хирургических вмешательств.  

Фармакокинетика: Максимальная концентрация в крови после внутримышечного введения через 30-45 минут. Период полувыведения из сыворотки крови после внутримышечной или внутивенной инъекции - около 70 минут. Одновременное введение пробенецида пролонгирует экскрецию антибиотика и вызывает повышение максимальной концентрации в сыворотке крови. В пределах 24 часов после введения антибиотик почти полностью выделяется с мочой в неизменном виде, большая часть выводится в первые 6 часов - около 60% выводится через почечные канальцы, а около 50% посредством клубочковой фильтрации. Концентрации цефуроксима, превышающие минимальные подавляющие концентрации для большинства микроорганизмов, могут быть достигнуты в костной ткани, синовиальной жидкости и камерной влаге. Проникает через гематоэнцефалический барьер при воспалении мозговых оболочек.  

Показания к применению: Респираторные инфекции : острый и хронический бронхит, инфициированные бронхиэктазии, бактериальная пневмония, абсцесс легких, послеоперационные инфекции органов грудной клетки  инфекции уха, горла и носа: синусит, тонзиллит, фарингит  инфекции мочевыводящих путей: острый и хронический пиелонефрит, цистит, асимтоматическеая бактериурия  инфекции мягких тканей: целлюлит, рожистое воспаление, перитонит, раневые инфекции  инфекции костей и суставов: остеомиелит, септический артрит  инфекции в гинекологии и акушерстве: воспалительные инфекции в области таза  гонорея (особенно в случаях, когда пеницилин противопоказан)  другие инфекции, включая сентицемию и менингит  профилактика инфекционных осложнений при операциях на органах брюшной полости, таза, при ортопедических операциях, при операциях на сердце, легих, пищеводе и сосудах при повышенном риске от инфекций.  

Противопоказания: Повышенная чувствительность к цефалоспориновым антибиотикам.  

Дозировка: Общие рекомендации по дозировке Взрослые: по 750 мг препарата внутривенно или внутримышечно 3 раза в сутки. При более частых инфекциях доза составляет 1,5 мг 3 раза в сутки внутривенно. Частота внутримышечных или внутривенных инъекций может, при необходимости, быть увеличена до 6-часового интервала при общей суточной дозе от 3-6 г. Дети грудного и более старшего возраста: 30-100 мг/кг массы тела в сутки, разделено на 3-4 приема. Для большинства инфекций достаточной будет доза до 60 мг/кг массы тела в сутки. Новорожденные: 30 мг/кг массы тела в сутки разделено на 2-3 введени. В течение первых нескольких недель жизни период полуэлиминации цефуроксима из сыворотки крови может в 3-5 раз превышать соответствующий показатель у взрослых. Прочие рекомендации Гонорея - 1,5 г однократно в виде одноразовой инъекции или же в виде двух инъекций по 750 мг, вводя в обе ягодицы. Менингит - монотерапия бактериального менингита, вызванного чувcтвительными к цефурокцину штаммами. Взрослые - по 3 г в сутки внутривенно каждые 8 часов. Дети грудного и более старшего возраста - 200-240 мг в сутки внутривенно разделено на 3-4 введения. Эта доза может быть снижена по истечении 3 дней от начала введения или при появлении признаков клинического улучшения. Новорожденные - начальная доза 100 мг/кг в сутки внутривенно. При клинических показаниях эта доза может быть снижена до 50 мг/кг массы тела в сутки внутривенно. Профилактика инфекционных осложнений в хирургии:  При операциях на органах брюшной полости, таза и ортопедических операциях, с индукцией наркоза - 1,5 г внутривенно. Эту дозу можно дополнить двумя дальнейшими дозами по 750 мг внутримышечно через 8 или 16 часов.  При операциях на сердце, легких, пищеводе и сосудах, с индукцией наркоза обычно вводят 1,5 г кетоцефа внутривенно и затем продолжают с дачей по 750 мг внутримышечно 3 раза в сутки в течение 24-48 часов.  При полной замене сустава, 1,5 г кетоцефа в сухом виде можно подмешать в каждый пакет с полимером метил метакрилатного цемента, перед добавлением жидкого мономера. Дозировка при недостаточной функции почек Рекомендуется уменьшать дозу препарата, с целью компенсации его более медленного выведения из организма. Нет необходимости снижать дозу до тех пор, пока креатининовый клиренс не снизится ниже 20 мл/мин.    

Для взрослых: Клиренс креатинина  

Доза 10-20 мл/мин 750 мг 2 раза в сутки

меньше 10 мл/мин 750 мг 1 раз в сутки

Больным, находящимся на гемодиализе, нужно вводить в конце каждого диализа дополнительно 750 мг. При непрерывном перитонеальном диализе обычно назначают по 750 мг 2 раза в сутки.  Способ применения:  внутримышечно, внутривенно, внутривенные инфузии (раствор хлорида натрия 0,9% для инъекций, раствор глюкозы 5% для инъекций, раствор Хартмана). КЕТОЦЕФ может применяться в комбинации с аминогликозидными антибиотиками или с метронидазолом. Его не следует смешивать в одном шприце с аминогликозидными антибиотиками.  Побочные явления:  Редкие, носят слабовыраженный и преходящий характер  реакции гиперчувствительности  кожные высыпания  медикаментозная лихорадка, анафилактическая реакция  длительное применеие может привести к усилению роста резистентных к препарату мокроорганизмов (напр. Candida)  нарушения состороны желудочно-кишечного тракта  в месте внутримышечной инъекции больные могут испытывать преходящую боль, которая чаще отмечается при более высоких дозах  в отдельных случаях после внутривенного введения может развиться тромбофлебит. Предупреждения:  В общем цефалоспорины могут без опасности назначаться больным с сверхчувствительностью к пенициллинам, однако особую осторожность следует проявлять при назначении больным, перенесшим ранее анафилактическую реакцию на пенициллин  Цефалоспориновые антибиотики в высокой дозировке следует с осторожностью применять больным, получающим одновременно сильнодействующие диуретики, такие как фуросемид (отрицательное влияние на функцию почек)  В качестве мер прещдосторожности следет контролировать функцию почек, если она уже нарушена  Беременность и период лактации Эксперименты на животных не выявили эмбриопатического или тератогенного действия цефуроксима, однако, как и все медикаменты, его следует применять с осторожностью в первые месяцы беременности.    

ЗИНАЦЕФ

Форма выпуска Флаконы, содержащие 250 мг, 750 мг или 1 ,5 г цефуроксима в виде цефуроксима натрия. Цефуроксим представляет собой белый или желтоватый порошок, к которому добавляются соответствующие количества воды для приготовления не совсем белой суспензии для внутримышечной инъекции или желтоватого раствора для внутривенного введения. Различная интенсивность окраски не указывает на какое-либо изменение активности или безопасности препарата.

Применение Зинацеф является бактерицидным цефалоспориновым антибиотиком, устойчивым к действию большинства бета-лактамаз и обладающим активностью в отношении широкого ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Он показан для лечения инфекций до идентификации инфицирующего микроорганизма или вызванных чувствительными бактериями. Кроме того, он является эффективным профилактическим средством против послеоперационной инфекции при различных операциях. Обычно зинацеф эффективен один, но в необходимых случаях его можно применять в сочетании с аминогликозидными антибиотиками или вместе с метронидазолом (внутрь, в виде суппозиторий или инъекций). В тех случаях, когда либо встречаются, либо подозреваются смешанные аэробные и анаэробные инфекции (например, перитонит, аспирационная пневмония, абсцессы легкого, таза и мозга), или когда есть вероятность их возникновения (например, в связи с кола-ректальными или гинекологическими операциями) подходит применение зинацефа в комбинации с метронидазолом. Большинство этих инфекций отзовется на режим внутривенного введения зинацефа (750 мг) плюс инъекции метронидазола (500 мг/100 мл) через каждые восемь часов. При более тяжелых или крепко укоренившихся смешанных инфекциях, может понадобиться режим внутривенного введения зинацефа (1,5 г) плюс инъекции метронидазола (500 мг/100 мл) через каждые восемь часов. Для профилактики инфекций, связанных с операциями (например, кола- ректальными или гинекологическими) так же подходит единичная доза зинацефа (1 ,5 г) плюс инъекция метронидазола (500 мг/100 мл). Или же, при подходящих обстоятельствах, за этой дозой может последовать введение двух доз зинацефа (750 мг) плюс метронидазола.

Показания Инфекции дыхательных путей, напр., острый и хронический бронхит, инфицированные бронхоэктазии, бактериальная пневмония, абсцесс легких, послеоперационные инфекции органов грудной клетки. Инфекции уха, горла, носа, напр., синусит, тонзиллит, фарингит. Инфекции мочевыводящих путен, напр., острый и хронический пиелонефрит, цистит, асимптоматическая бактериурия. Инфекции мягких тканей, напр., целлюлит, рожа, перитонит, раневые инфекции. Инфекции костей и суставов, напр., остеомиелит, септический артрит. Инфекции в гинекологии и акушерстве: воспалительные инфекции в области таза. Гонорея (особенно в случаях, когда пенициллин противопоказан). Другие инфекции, включая септицемию и менингит. Профилактика инфекций при операциях на органах брюшной полости, таза, при ортопедических операциях, при операциях на сердце, легких, пищеводе и сосудах, при повышенном риске инфекций. Бактериология Зинацеф обладает высокой активностью в отношении Staphylococcus aureus, включая штаммы, устойчивые к пенициллинам (за исключением редких штаммов, резистентных к метициллину), Staph. epidermidis, Haemophilus influenzas, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Streptococcus mitis ((группа) viridans, Clostridium spp., Proteus mirabilis, Pr. rettgeri, Salmonella typhi, S. typhimurium и другие виды Замолена spp., Shigella sp., Neisseria spp. (включая штаммы N. gonorrhoea, продуцирующие бета-лактамазу и Bordetella pertussis. Препарат также умеренно активен в отношении штаммов Pr. vulgaris, Pr. morganii и Bacteroides fragilis. В исследованиях in vitro было показано, что в сочетании с аминогликозидными антибиотиками наблюдается, по крайней мере, аддитивный эффект, а иногда синергизм.

Дозировка и способ применения Общие рекомендации по дозировке :

Взрослые: многие инфекции реагируют на внутримышечную или внутривенную инъекцию 750 мг препарата три раза в день. Для более тяжелых инфекций эту дозу следует увеличить до 1 ,5 г три раза в день внутривенно. При необходимости частота внутримышечных или внутривенных инъекций может быть увеличена до 6-часового интервала, доводя общую дозировку до 3-6 r в сутки.

Дети младшего и более старшего возраста: дозировка составляет от 30 до 100 мг/кг/сутки в три или четыре приема: Для большинства инфекций оптимальная доза равна 60 мг/кг/сутки.

Нворожденные: дозировки от 30 до 100 мг/кг/сутки в два или три приема. В первые недели жизни полупериод цефуроксима в сыворотке крови новорожденных может быть в три-пять раз больше, чем у взрослых.

Другие рекомендации: Гонорея: при гонорее назначают 1,5 г препарата однократно в виде одноразовой инъекции или же в виде двух инъекций по 750 мг, вводя в обе ягодицы.

Менингит: зинацеф пригоден для монотерапии бактериального менингита. обусловленного чувствительными штаммами. Рекомендуются следующие дозировки: Дети грудного и более старшего возраста: 200-240 мг/кг/сутки внутривенно в три или четыре приема. Через три дня или при наступлении клинического улучшения дозировку можно уменьшить до 1 00 мг/кг/сутки внутривенно. Новорожденные: начальная дозировка составляет 100 мг/кг/сутки внутривенно. При клиническом улучшении дозировку можно уменьшить до 50 мг/кг/сутки внутривенно. Взрослые: по 3 г внутривенно каждые восемь часов. Нет достаточных данных, чтобы рекомендовать дозировку для интратекального введения.

Профилактика: обычная доза составляет 1 ,5 г внутривенно с введением наркоза при абдоминальных, тазовых и ортопедических операциях. Эту дозу можно дополнить двумя дальнейшими дозами по 750 мг внутримышечно восемь и шестнадцать часов спустя. При операциях на сердце, легких, пищеводе и сосудах обычно вводят 1,5 г внутривенно с индукцией наркоза, а затем продолжают три раза в день по 750 мг внутримышечно в течение последующих 24-48 часов. При полной замене сустава 1 ,5 г порошка цефуроксима можно смешать в сухом виде с каждым пакетом полимера метилметакрилатного цемента перед добавлением жидкого мономера. Дозировка при нарушенном функции почек: цефуроксим выводится почками. Поэтому, как и в случае всех других подобных антибиотиков, для больных с нарушенной функцией почек рекомендуется уменьшить дозировку препарата для компенсированил его более медленного выведения. Однако, нет необходимости уменьшать дозу до тех пор, пока клиренс креатинина не снизится до уровня ниже 20 мл/мин. У взрослых с выраженным нарушением (клиренс креатинина 10-20 мл/мин) рекомендуется вводить по 750 мг дважды в сутки. <10 мл/мин) достаточно 750 мг один раз в сутки. Больным на диализе в конце каждого диализа дать еще 750 мг. При постоянном перитонеальном диализе подходящей дозой обычно является 750 мг дважды в день. Введение: Внутримышечное: добавить 1 мл воды для инъекций к 250 мг зинацефа или 3 мл воды Для инъекций к 750 мг зинацефа. Осторожно встряхивать до образования непрозрачной суспензии. Внутривенное: растворить 250 мг цефуроксима в не менее 2 мл воды для инъекций. 750 мг в не менее 6 мл и 1 ,5 г в 1 5 мл воды. Для кратковременных внутривенных вливаний (напр., до 30 мин) 1 ,5 г препарата растворяют в 50 мл воды для инъекций. Эти растворы можно вводить непосредственно в вену или в трубку капельницы, если больной получает жидкости парентерально. Зинацеф совместим с большинством обычно применяемых растворов для внутривенной инфузии (см. "Фармацевтические предосторожности".). Противопоказания, предупреждения и т.д. Противопоказания: повышенная чувствительность к цефалоспориновым антибиотикам. Предосторожности: вообще цефалоспориновые антибиотики можно с уверенностью давать больным с повышенной чувствительностью к пенициллинам, хотя сообщалось о перекрестных реакциях. Особую осторожность следует проявлять в случае больных с анафилактической реакцией к пенициллину в анамнезе. Цефалоспориновые антибиотики в высокой дозировке следует давать с осторожностью больным, получающим одновременно лечение такими сильнодействующими диуретиками, как фуросемид, поскольку предполагается, что такие сочетания оказывают неблагоприятное воздействие на функцию почек. Опыт клинического применения зинацефа показал, что при соблюдении рекомендуемых дозировок это явление маловероятно. Нет экспериментальных свидетельств эмбриопатического или тератогенного действия зинацефа, но, как и другие медикаменты, его следует назначать с осторожностью в первые месяцы беременности. Цефуроксим не влияет на результаты энзимных методов определения глюкозурии. Может наблюдаться небольшое влияние на методики восстановления меди (Бенедикта, Фединга, "Клинитест"). Однако это не может привести к ложноположительным результатам, как в случае некоторых других цефалоспоринов. У больных, принимающих Зинацеф, рекомендуется при определении уровня глюкозы в крови/плазме использовать глюкозоксидазу или гексокиназу Этот антибиотик не влияет на результаты анализов на креатинин с щелочным пикратом. Побочные действия: Неблагоприятные реакции на введение препарата отмечались относительно редко и были обычно умеренными и преходящими. Сообщались случаи аллергии, а именно; раздражение кожи (сыпь, и прыщи и крапивницы), лихорадка, вызванная лекарством и, в очень редких случаях, анафилаксия. Как и в случае с другими антибиотиками, продолжительное применение может привести к повышенному росту нечувствительных к нему микроорганизмов, напр., Candida. Желудочно-кишечные расстройства, включая, в очень редких случаях, симптомы псевдомембранного колита во время или после лечения. Основные изменения гематологических показателей, наблюдавшиеся у некоторых больных, представляли собой уменьшение концентрации гемоглобина и эозинофилию, лейкопению и нейтропению. У некоторых больных, получавших лечение цефуроксимом, была обнаружена положительная реакция Кумбса. Это явление может повлиять на результат перекрестной пробы крови. Хотя иногда имеет место преходящее повышение содержания ферментов печени или билирубина в сыворотке крови, особенно у больных с уже существовавшей болезнью печени, нет свидетельств воздействия медикамента на печень. Могут быть также некоторые изменения в результатах биохимических проб почечной функции, но, по-видимому, они не имеют клинического значения. В качестве предосторожности следует контролировать почечную функцию,если она уже нарушенв. В месте внутримышечной инъекции может ощущаться проходящая боль.Это более вероятно при высоких дозировках. Однако это не служит поводом для прекращения лечения. Иногда внутривенная инъекция может вызвать тромбофлебит. Фармацевтические предосторожности Флаконы Зинацеф должны храниться при температуре ниже 25ёС в темном месте. Зинацеф не следует смешивать в одном шприце с аминогликозидными антибиотиками. Суспензии цефуроксима для внутримышечной инъекции и водные растворы для прямой внутривенной инъекции сохраняют свою активность в течение пяти часов при хранении при температуре ниже 25ёС и в течение 48 часов при хранении в холодильнике. Более разбавленные растворы, т.е. 1 ,5 г в 50 мл воды для инъекций, сохраняют активность в течение 24 часов при температуре ниже 25ёС и в течение 72 часов при хранении в холодильнике. Во время хранения может произойти некоторое усиление окраски приготовленных растворов и суспензий. К приготовленному раствору метронидазола для инфузии (500 мг/ИМ мл) можно добавить 1,5 г зинацефа, растворенного в 15 мл воды для инъекций, причем оба препарата сохраняют свою активность до 24 часов при температуре ниже 25ёС. Зинацеф в количестве 1,5 г совместим с 1 г (в 15 мл) азлоциллина или 5 г (в 50 мл) до 24 часов при температуре 4ёС или 6 часов при температуре ниже 25ёС. Зинацеф (5 мг/мл) в 5% в/о или 10% в/о растворе ксилитола для инъекций может храниться до 24 часов при 25ёС. Зинацеф совместим с наиболее широко применяемыми жидкостями для внутривенных вливаний. Он сохраняет активность до 24 часов при комнатной температуре в 0,9% в/о растворе хлорида натрия для инъекций БФ', в 5% растворе декстрозы для инъекций БФ, в 0,18% в/о растворе хлорида натрия с 4% раствором глюкозы для инъекций БФ и смеси лактата натрия для инъекций БФ (раствор Хартманна). рН 2,74% в/о раствора бикарбоната натрия для инъекций БФ существенно влияет на цвет раствора, поэтому такой раствор не рекомендуется для разведения зинацефа. Однако, при необходимости, когда больной получает раствор бикарбоната натрия для 1 трубку капельницы. Стабильность зинацефа в 0,9% в/о растворе хлорида 1 натрия БФ и в 5% растворе декстрозы для инъекций не нарушается в 1 присутствии гидрокортизона натрия фосфата. Зинацеф совместим также с водными растворами, содержащими до 1 % лигнокаина гидрохлорида. Упаковка Флаконы Зинацеф по 250 мг или 750 мг (для внутримышечных или внутривенных инъекций) в упаковке по 5 штук. Флаконы Зинацеф по 1,5 г (для внутривенных инъекций) в индивидуальной упаковке. Инфузионные пакеты Зинацеф по 1 ,5 г (для внутривенных инфузии) в индивидуальной упаковке. Дополнительная информация Максимальные концентрации цефуроксима достигаются в пределах 30-45 минут после внутримышечного введения. Полупериод жизни в сыворотке крови после внутримышечной или внутривенной инъекции составляет приблизительно 70 минут. Одновременное введение пробенецида пролонгирует выведение антибиотика и вызывает повышение максимальной концентрации в сыворотке крови. В пределах 24 часов после введения антибиотик почти полностью выделяется с мочой в неизмененном виде; большая часть препарата выводится в первые 6 часов. Приблизительно 50% его выводится через почечные канальцы, а около 50% посредством клубочковой фильтрации. Концентрации цефуроксима, превышающие минимальные подавляющие концентрации для большинства распространенных патогенных микроорганизмов могут быть достигнуты в костной ткани, синовиальной жидкости и камерной влаге. Цефуроксим проникает через гематоэнцефалический барьер при воспалении мозговых оболочек.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, повышенная чувствительность к цефалоспоринам.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, возможны аллергические реакции, проявляющиеся кожной сыпью, зудом, крапивницей, лихорадкой, крайне редко - анафилаксией, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит, анемия, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, транзиторное повышение содержания печеночных трансаминаз в сыворотке крови, повышение уровня билирубина, болезненность в месте в/м инъекции, при в/в введении - тромбофлебит.

ПИМАДИН

 

Международное наименование - aminopiridin.

Состав и форма выпуска. Активное вещество - аминопириди-

на гидрохлорид. 0.5% раствор в ампулах (2 мл) по 10 шт. в

коробке или флаконы по 10 мл.

Фармакологическое действие. Антагонист курареподобных

препаратов - миорелаксантов недеполяризующего действия.

Препарат улучшает нервно-мышечную передачу, воздейст-

вуя на пресинаптическую область, оказывает центральный

аналептический эффект, воздействуя на центры продолгова-

того мозга и на дыхательный центр в особенности. Является

антагонистом некоторых ингаляционных наркотиков (эфира,

галотана и др.) и аминогликозидных антибиотиков. После

снятия курареподобного блока, рекураризации нс наблюдает-

ся. Препарат не оказывает влияния на сердечную деятель-

ность и не повышает секреции слюнных желез.

Показания. Применяют в качестве антагониста недеполяри-

зующих миорелаксантов для устранения остаточного мышеч-

ного паралича.

Режим дозирования. После появления первых дыхательных

движений, проверки частоты пульса и АД пимадин назначают

внутривенно по 20 мг (вводить медленно), в отдельных случа-

ях назначают дополнительно 10 мг. При частичном восстанов-

лении дыхания декураризацию можно начать с дозы 10 мг.

Обычно полный эффект наступает через 5-10 мин. Препарат

не раздражает вены, поэтому вводится без разбавления.

Побочное действие. При быстром введении возможно появление

тошноты, слюнотечение, развитие брадикардии, ощуще-

ние жара.

Противопоказания. Эпилепсия, органические заболевания

сердца. С осторожностью применять у больных бронхиальной

астмой и стенокардией.

Особые указания. При декураризации не является необходи-

мой предварительная атропинизация больного, кроме случаев

синусовой брадикардии или резкой брадикардии другой эти-

ологии.

Производитель. PHARMACHIM, Болгария.

АМИКИН

АМИКАЦИНА СУЛЬФАТ

Другие торговые марки компании Бристол-Майерс Сквибб: БИКЛИН?

ОПИСАНИЕ

АМИКИН (амикацина сульфат) представляет собой полусинтетический

аминогликозидный антибиотик, обладающий широким спектром действия по

отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям и повы-

шенным антибактериальным действием против более устойчивых грамотрица-

тельных возбудителей. В химическом отношении препарат состоит из двух

аминосахаридов, связанных с D-стрептамином, аминогруппа которого

ацилирована S-4-амино-2-гидроксимасляной кислотой.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

АМИКИН быстро всасывается после внутримышечного введения и быстро

распределяется в экстрацеллюлярную жидкость.

АМИКИН выделяется из организма в неизмененном виде с мочой, глав-

ным образом за счет гломерулярной фильтрации.

Около 20% антибиотика связано с белками сыворотки крови. Эффек-

тивные в плане бактерицидного действия против чувствительных возбудителей

концентрации антибиотика присутствуют в крови в течение 10-12 часов.

АМИКИН эффективен в отношении большинства грамотрицательных и

многих грамположительных возбудителей.

Грамотрицательные микроорганизмы, чувствительные к АМИКИНу, вклю-

чают:

- Pseudomonas

- Е. coli

- Proteus (индолположительные и индолотрицательные штаммы)

- Klebsiella

- Enterobacter-Serratia

- Salmonella

- Shigella

- Mima-Herellea

- Citrobacter freundi

- Providencia

Многие штаммы этих микроорганизмов, резистентные к гентамицину и

тобрамицину, могут быть чувствительными к АМИКИНу.

Грамположительным возбудителем, наиболее чувствительным к АМИКИ-

Ну, является Staphylococcus aureus, включая штаммы, резистентные к

метициллину.

АМИКИН также обнаруживает определенную активность в отношении

других грамположительных возбудителей, включая некоторые штаммы

Streptococcus pneumonia и Diplococcus.

АМИКИН обладает бактерицидным действием за счет подавления синте-

за белка у микроорганизмов.

ПОКАЗАНИЯ

АМИКИН показан при всех инфекциях, вызванных чувствительными к

нему штаммами бактерий, включая штаммы, резистентные к другим аминогли-

козидам.

ДОЗИРОВКА И СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ

Взрослые и дети: 15 мг/кг/день в два приема.

В тяжелых случаях и при инфекциях, вызванных Pseudomonas:

10 мг/кг/день в три приема.

Новорожденные и недоношенные дети: исходная доза составляет 15

мг/кг с последующим введением суточной дозы 15 мг/кг в два приема.

Максимальная общая доза не должна превышать 15 г на курс лечения.

Продолжительность лечения обычно составляет 3-7 дней при внутривенном и

7-10 дней при внутримышечном введении.

При использовании антибиотика в рекомендованных дозах неосложнен-

ные инфекции, вызываемые возбудителями, чувствительными к амикацину,

должны дать ответ на лечение в течение 24-48 часов.

У больных с нарушенной функцией почек суточная доза должна быть

снижена и/или интервалы между инъекциями увеличены, чтобы избежать

кумуляции антибиотика.

Один из методов, рекомендуемых для определения режима введения у

больных с функцией почек, заключается в том, что концентрацию креатинина

в сыворотке крови больного умножают на 9. Получаемый результат соответ-

ствует интервалу в часах между инъекциями: например, если концентрация

креатинина в сыворотке крови составляет 2 мг/100 мл, рекомендованный

интервал между инъекциями должен составлять 18 часов.

Поскольку функция почек может заметно меняться в ходе лечения, не-

обходимо определять концентрацию креатинина в сыворотке крови в

динамике и, при необходимости, изменить дозовую схему.

ВВЕДЕНИЕ ПУТЕМ ВНУТРИВЕННОГО ВЛИВАНИЯ

Введение АМИКИНа путем внутривенного вливания следует проводить с

использованием объема жидкости, достаточного для вливания на протяжении

30-90 минут. Необходимо разбавить флакон АМИКИНа соответствующим

количеством растворителя.

Для внутривенного вливания могут использоваться следующие раствори-

тели:

- Нормальный физиологический солевой раствор

- 5%-ная глюкоза

- Раствор Рингера с лактатом для инъекций

-- Раствор Рингера с лактатом для инъекций, содержащий глюкозу (5%).

Растворы, содержащие АМИКИН в концентрации 2,5 мг/мл, следует ис-

пользовать в течение 24 часов при хранении в холодильнике или при темпера-

туре не более 25њС.

ВНУТРИВЕННЫЕ ИНЪЕКЦИИ

Внутривенная инъекция АМИКИНа должна проводиться медленно на

протяжении примерно 7 минут.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Гиперчувствительность к амикацину в анамнезе является единственным

противопоказанием. '

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Главным токсическим эффектом АМИКИН при парентеральном введении

является его действие на восьмой черепно-мозговой нерв.

Обычно в начале развивается глухота по отношению к звукам высокой

частоты, что можно выявить путем аудиометрического испытания.

Сообщалось о тугоухости tinnitus aurium и vertigo, нарушениях вестибу-

лярного аппарата и непосредственно двусторонней глухоте.

У больных с нарушениями функции почек риск серьезных ототоксиче-

ских реакций и развития необратимой глухоты заметно повышен. В таких

случаях следует снизить суточную дозу и увеличить интервал между их

введением.

Если во время лечения наблюдается прогрессирующее снижение функ-

ции почек (повышение НБА, АМК, креатинина или развивается олигурия)

рекомендуется провести аудиометрические испытания и, в случае необходи-

мости, прекратить введение препарата.

Больных более старшего возраста и больных, получающих АМИКИН в

объеме более 15 граммов на курс лечения следует тщательно наблюдать в

отношении возможного появления симптомов ототоксичности.

Обычно препарат хорошо переносится детьми и новорожденными, и при

соблюдении рекомендованных мер предосторожности частота токсических

реакций является низкой.

Во время введения АМИКИНа парентерально вместе с анестетиками и

миорелаксантами возможна блокада нейромышечного проведения и паралич

дыхательного центра.

Хотя есть отдельные сообщения о случаях подавления функции дыха-

тельного центра при парентеральном введении АМИКИНа, однако в клини-

ческой практике при использовании преперата в рекомендованных дозах таких

осложнений не наблюдалось.

Следует  избегать одновременного введения Других ототоксиче-

ских/нефротоксических препаратов, в частности антибиотиков, особенно

стрептомицина, полимиксина В, полимиксина Е (колистина), неомицина,

гентамицина и биомицина.

Одновременное использование АМИКИНа и диуретиков быстрого дей-

ствия, например производных этакриновой кислоты, фуросемида, мераллури-

да (натриевой соли), меркаптомерина натрия и маннита (особенно если

диуретик используют внутривенно) может приводить к развитию необратимой

глухоты. Следует избегать одновременного использования указанных

препаратов.

Иногда АМИКИН может быть показан одновременно с другими антибак-

териальными препаратами при смешанных инфекциях или в случаях вторич-

ных инфекций (суперинфекции). В таких случаях АМИКИН не следует

смешивать с другим антибактериальными препаратами в одном и том же

шприце или в одном и том же флаконе для вливания.

ПРЕПАРАТ СОДЕРЖИТ БИСУЛЬФИТ НАТРИЯ. ЭТО ВЕЩЕСТВО

МОЖЕТ ВЫЗЫВАТЬ У ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ БОЛЬНЫХ И, В

ЧАСТНОСТИ У АСТМАТИКОВ, АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ И

ТЯЖЕЛЫЕ ПРИСТУПЫ АСТМЫ.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ

АМИКИН потенциально обладает ототоксическим и нефротоксическим

действием.

ототоксичность

У больных с нарушениями функции почек, при планировании курса лече-

ния на 5 дней или больший срок необходимо проведение аудиометрического

теста перед началом лечения; аудиометрические тесты следует повторять на

протяжении курса лечения.

Применение АМИКИНа следует прекратить в случае наличия тиннитов,

снижения остроты слуха или же если последующие аудиограммы обнаружи-

вают снижение остроты слуха на высоких частотах.

Необходимо отметить, что в ходе лечения могут наблюдаться заметные

изменения функции почек, поэтому необходимо определять содержание

креатинина в сыворотке крови в динамике.

Если концентрации креатинина варьируют, следует изменить интервал

между введениями препарата.

НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ

Поскольку АМИКИН присутствует в больших концентрациях в выдели-

тельной системе почек, больные должны быть хорошо гидратированы для

сведения к минимуму химического раздражения почечных канальцев.

Функцию почек следует определять с помощью обычных методов перед

началом лечения и периодически в ходе терапии.

При появлении признаков нарушения функции почек (учащенные позывы

к мочеиспусканию, лейкоцитурия, гематурия, цилиндрурия, протеинурия)

следует увеличить объем вводимой в организм больного жидкости, а дозу

препарата уменьшить.

Указанные симптомы обычно исчезают к концу курса лечения. Однако, в

случае появления гиперазотемии или олигурий, лечение следует прекратить.

Назначения других ототоксических и/или нефротоксических препаратов

во время лечения АМИКИНОМ следует избегать в связи с возможностью

кумулятивной токсичности.

Риск ототоксичности является более высоким, если АМИКИН применяют

одновременно с этакриновой кислотой, поскольку эта комбинация может

приводить к развитию необратимой глухоты.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ

Помимо вышеуказанных отрицательных эффектов есть сообщения и о

других редко встречающихся побочных реакциях таких, как кожные высыпа-

ния, лекарственную лихорадку, головные боли, парезы, эозинофилию,

анемию, тошноту, рвоту и гипотензию.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Возможность использования АМИКИНа при беременности пока не уста-

новлена; поэтому у беременных женщин и в раннем детском возрасте

препарат можно использовать только при наличии убедительных показаний и

под непосредственным контролем врача.

УПАКОВКА

АМИКИН поставляется во флаконах в форме раствора, готового для ис-

пользования и стабильного при комнатной температуре в течение 36 месяцев.

Раствор является бесцветным, но иногда может иметь слабую бледно-

желтую окраску. Наличие окраски не означает снижения активности препара-

та.

Выпускаемые дозы:

- Флакон 100 мг/2 мл

- Флакон 250 мг/2 мл

- Флакон 500 мг/2 мл

Зарегистрированная торговая марка для экспортных рынков

ВНИМАНИЕ! АМИКИН - ЭТО ЛЕКАРСТВО!

Лекарства влияют на Ваше здоровье, и их неправильное применение яв-

ляется опасным.

Строго соблюдайте назначения врача.

Врач и фармацевт, как специалисты знают, каким образом применять

препарат и осведомлены о факторах риска, которые могут быть связаны с его

применением.

Не следует самостоятельно прерывать назначенное лечение. Не следует

назначать себе препарат повторно, не проконсультировавшись с врачом.

Лекарства следует держать в недоступном для детей месте.

АМИКОЗИТ

Для инъекций 100 мг

Амикацин является полусинтетическим антибиотиком

аминогликозидной группы.

СОСТАВ

В каждом флаконе по 2 мл содержится амикацина сульфата

в количестве, эквивалентном 100 мг амикацина.

Микробиология

Амикозит является антибиотиком, обладающим бактери-

цидным действием против большинства грам-положи-

тельных и грам-отрицательных микроорганизмов.

Чувствительными к амикозиту являются следующие грам-от-

рицательные микроорганизмы: Pseudomonas, Proteus indol positi-

ve, Proteus indol negative разновидности.

Providencia, Klebsiella, entirobacter, микроорганизмы группы Ser-

ratia, разновидности Acinetobacter, Escherichia con и Citrobacter fre-

undii.

Чувствительными к амикозиту являются следующие грам-по-

ложительные микроорганизмы:

Стафилококки, устойчивые к метициллину, продуцирующие и

непродуцирующие пенициллиназу: Streptococcus pyogenes,

Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae. Амикацин активен в от-

ношение вышеперечисленных микроорганизмов, отли-

чающихся устойчивостью к воздействию аминогликозидных

антибиотиков, таких как гентамицин. тобрамицин и канами-

цин. Доказано, что амикозит вместе с антибиотиками бета-

лактамовой группы оказывают синергическое действие про-

тив большинства грам-отрицательных бактерий.

ПОКАЗАНИЯ

Инъекционный Амикозит применяется для эффективного ле-

чения тяжелых инфекций, вызванных следующими видами

грам-отрицательных микроорганизмов: Pseudomonas, Escheric-

hia con, отрицательные и положительные Proteus индол, Provi-

dencia, Klebsiella, Enterobacter, Serratia и Acinetobacter (Minima Не-

rella), которые чувствительны к данному антибиотику. Клини-

ческие исследования показали активность препарата в сле-

дующих случаях:

- бактериальная септицемия (включая сепсис ново-

рожденных)

- тяжелые инфекционные заболевания дыхательных путей

- инфекции костей и суставов

- инфекции кожи и мягких тканей

- внутрибрюшные инфекции (включая перитонит)

- ожоги и инфекции послеоперационного периода

- тяжелые осложненные инфекционные заболевания мочевых

путей

Для определения степени чувствительности микроорганиз-

ма, вызвавшего заболевание, нужно провести бактериологи-

ческие исследования. В случаях тяжелых инфекций, предпо-

ложительно вызванных грам-отрицательной флорой, амико-

зит для инъекций может назначаться до получения ре-

зультатов теста чувствительности. Результаты клинических

исследований показали, что амикозит оказывает воздействие

на грам-отрицательные микроорганизмы: Proteus rettgeri, Provi-

dencia stuartii, Serratia marcescens и Pseudomonas aeruginosa,

вызывающие инфекции и проявляющие устойчивость к дейс-

твию гентамицина и/или лобрамицина. Решение о про-

должении терапии принимается взависимости от результа-

тов теста чувствительности, тяжести инфекции, динамики

данных и индивидуальной переносимости препарата.

Амикозит эффективен в отношение инфекций, вызванных ста-

филококками. Он является препаратом первого выбора в слу-

чаях заболеваний, вызванных грам-отрицательной флорой

или в случаях тяжелых инфекций, вызванных стафилококка-

ми или смешанной грам-отрицательной и стафилококковой

флорой. Кроме того его рекомендуют назначать в случаях

стафилококковых инфекций, вызванных чувствительной к

этому антибиотику флорой при наличие аллергических реак-

ций на другие антибиотики. В случаях тяжелых инфекций,

как сепсис новорожденных, вызванных стрептококками или

грам-положительными микроорганизмами, как пневмококки,

вместе с амикозитом рекомендуется применять антибиотики

типа пенициллинов.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗИРОВКА

Для правильного определения дозы до начала терапии необ-

ходимо знать вес больного. Дозировку препарата у больных с

избыточным весом следует определять по весу без учета

жировых отложений дозы при внутримышечном и внутри-

венном введении одинаковы.

Внутримышечное и внутривенное введение

Взрослым и детям: 15 мг/кг/сут в два равных приема

(эквивалентно 500 мг дважды в сутки для взрослых)

Новорожденным и недоношенным детям: Начальная доза

насыщения 10 мг/кг.затем вводят в дозе 15 мг/кг/сут в два

равных приема.

Инфекции, представляющие угрозу для жизни и/или инфек-

ции, вызванные Pseudomonas: взрослым доза может быть уве-

личена до 500 мг в каждые 8 часов, но не следует превышать

1 . 5 в сутки .

Такая схема лечения не должна превышать 10 суток. Макси-

мальная общая доза у взрослых не должна превышать 15 г.

Инфекции мочевых путей (не связанные с Pseudomonas): В слу-

чаях средней степени рекомендуется 7.5 мг/кг в два равных

приема (для взрослых 250 мг два раза в сутки). Амикозит

можно применять вместе с препаратом, оказывающим щелоч-

ное действие на мочу т.к. действие амикозита и рН увеличи-

ваются прямо пропорционально При применении рекомен-

дуемых доз в случаях неосложненных инфекций, связанных

с чувствительными микроорганизмами, ответная реакция по-

лучается в течение 24-48 часов

Больным с нарушенной функцией почек следует уменьшать

суточную дозу или увеличить интервалы времени между

обычными приемами препарата Концентрация креатинина в

сыворотке этих больных, умноженная на 9 дает интервалы

времени в часах между обычными дозами. (Доза: 7.5 мг/кг)

Несмотря на то, что обычно практикуется внутримышечное

введение, в случаях инфекций представляющих угрозу для

жизни, можно использовать и внутривенный способ введе-

ния При внутривенном введении в качестве растворителя

используется 5% водный раствор декстрозы, причем в полу-

ченный раствор нельзя добавлять другой препарат

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Амикозит противопоказан больным с повышенной чувстви-

тельностью к амикацину или к другим аминогликозидам.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Все аминогликозиды обладают ототоксическим, нефротокси-

ческим побочным действием а так же могут вызывать нервно-

мышечное блокирование. Эти действия более часто

проявляются у больных с нарушенной функцией почек, у

принимающих другие нефротоксичные и ототоксичные пре-

параты и в случаях принятия сверхдоз и при запаздывании

диагноза.

Невротоксичность-Ототоксичность:

Токсичное действие на восьмую пару черепно-мозговых нер-

вов может привести к потере слуха или равновесия Амика-

цин оказывает влияние на слух. Повреждение слухового нер-

ва приводит к потере слуха высоких частот, что обычно ве-

дет к полной потери слуха.

Невротоксичность-Невромышечное блокирование:

При терапии аминогликозидными препаратами возможны

острые мышечные параличи и апноэ.

Нефротоксичность:

Известны случаи повышения креатинина в сыворотке, альбу-

минов, эритроцитов, лейкоцитов и цилиндров в моче, а также

азотурия и олигурия.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

При применении в рекомендуемых дозах амикозит не оказы-

вает токсичное действие. Во время лечения амикацином

нельзя принимать бацитрацин, сисплатин, амфотерицин Б.

цефалоридин, паромомицин. Биомицин. полимиксин Б, ко-

листин, ванкомицин и другие аминогликозиды с невроток-

сичным или нефротоксичным действием. Преклонный воз-

раст и дегидратация увеличивают риск токсичности

Во время лечения амикацином нельзя принимать сильные

диуретики как фуросемид. тк эти препараты могут стать

причиной проявления ототоксичности. При внутривенном

введении диуретики могут повысить токсичность аминогли-

козида путем изменения концентрации антибиотика в сыво-

ротке и ткани Совместное применение невромышечных бло-

каторов и общих анестетиков приводит к потенциализации У

больных с нарушенной ренальной функцией и при про-

должительном применении или сверхдозах известны невро-

токсичность, возвратная и невозвратная глухота.

Амикацин нельзя назначать беременным. т к, пока безопас-

ность препарата на плод не доказана

Амикозит нельзя смешивать физически с другими антибакте-

риальными препаратами Каждый препарат необходимо при-

менять отдельно от другого

Передозировка:

При сверхдозе или токсичной реакции перитониальный диа-

лиз или гемодиализ способствуют очищению крови от амика-

цина.

Условия хранения:

Препарат хранится 2 года при комнатной температуре

Флаконы нужно хранить в незамороженном виде

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ:

Невротоксичные. Ототоксичные и Нефротоксичные

средства: Систематическое или локальное совместное или

применение один за другим препаратов, обладающих ототок-

сичным, невротоксичным и нефротоксичным потенциалом,

увеличивает возможности проявления побочных действий.

Поэтому, по возможности надо избегать применение амико-

зита вместе с другими видами аминогликозидов (стрептоми-

цин, канамицин, неомицин, гентамицин, тобрамицин, нетил-

мицин), ацикловир, амфотерицин Б, бацитрацин, капреоми-

цин, цефалоридин, колистин, ванкомицин. цисплатин, меток-

сифлуоран, полимиксин Б, а также диуретиков, изменяющих

риск ототоксичности.

Общие анестетики и невромышечные блокаторы:

Применение аминогликозидов вместе с общими анестетиками

и невромышечными блокаторами (напр.. сюксинилколин;

тубокурарин, декаметониум) или применение больными с

трансфузией нитратной массивной крови может привести к

дыхательному параличу вследствие повышения невромыше-

чной блокады. В таких случаях соли кальция способствуют

прекращению симптомов нервномышечной блокады. Иногда

приходится больному применять искусственное дыхание.

Другие антибиотики

Исследования доказывают, что антибиотики аминогликозид-

ной и беталактамовой группы (пенициллины и цефалосп-

орины) и ванкомицин проявляют адитивную и синергическую

активность к энтерококкам и Pseudomonas aeruginosa. Результа-

ты экспериментов показывают также, что аминогликозиды и

некоторые пенициллины расширенного спектра проявляют

синергическое бактерицидное воздействие на некоторые

виды enterobacteriaceae. Учитывая невозможность пред-

варительного определения степени синергического

действия во всех случаях, рекомендуется определение

действия против изолированных микроорганизмов подх-

одящими тестами. В некоторых случаях, а в частности, при

почечной недостаточности, применение аминогликозидов

вместе с пенициллинами расширенного спектра может

привести к уменьшению концентрации аминогликозида в

сыворотке и срока полувыведения аминогликозида из

сыворотки. Поэтому необходимо контролировать концент-

рации ( аминогликозида в сыворотке у больных с почечной

недостаточностью, принимающих пенициллины расширен-

ного спектра в больших дозах

Смешивание аминогликозидных и бета-лактамовых

антибиотиков приводит к значительной инактивации обоих

препаратов. Поэтому, нельзя физически смешивать аминогл-

икозиды с беталактамами. а применять каждый препарат

отдельно от другого.

Стабильность растворов внутривенного введения. Амикозит

является стабильным в течении 24 часов при комнатной

температуре в нижеперечисленных растворах и при конц-

ентрации 0.5 мг - 5 мг в 1 мл:

Декстроза 5%, Водный раствор

Декстроза 5%, 0.2% Раствор натрия хлорида

Декстроза 5%, 0.45% Раствор натрия хлорида

Изотонический раствор натрия хлорида

Лактатный раствор Рингера

Изолитный раствор

Растворитель амикозита должен быть в количестве,

обеспечивающем возможность внутривенного введения в

течении 1/2 -1 часа.

Применять по назначению врача.

При появлении неожиданного эффекта необходимо прокон-

сультироваться с врачом.

Беречь в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Амикозит для инъекций 100 мг выпускается во флаконах по 2

мл, содержащих амикацина сульфата, эквивалентного акт-

ивности 100 мг амикацина.

СИНАЛАР Н

(SINALAR N)

Состав и форма выпуска. Активные вещества - флуоцинолона

ацетонид и неомицина сульфат. Крем и мазь содержат флуо-

цинолона ацетонида 0.025% и неомицина сульфата 0.5%.

Фармакологическое действие. Определяется свойствами

входящих в состав препарата компонентов. Флуоцинолона

ацетонид - синтетический противовоспалительный кортико-

стероид, вызывает сужение кровеносных сосудов, уменьшает

проницаемость мембраны, снижает митотическую актив-

ность, иммунные реакции и выделение медиаторов воспале-

ния. Неомицина сульфат - аминогликозидный антибиотик,

механизм действия которого связан с угнетением синтеза про-

теинов бактерий.

Показания. Воспалительные заболевания кожи (экзема, де-

рматиты. себорея, интертриго), когда имеет место или суще-

ствует вероятность возникновения вторичной бактериальной

инфекции. Мазь особенно рекомендуется при влажных или

мокнущих поверхностях, очагах поражения на разгибающих-

ся поверхностях тела, при сухих чешуйчатых формах пораже-

ний.

Режим дозирования. Небольшое количество мази следует на-

носить тонким слоем на пораженную поверхность 2-3 раза в

день, осторожно и тщательно втирая в кожу. При необходи-

мости наложения окклюзионной повязки следует сначала хо-

рошо очистить пораженную поверхность, затем нанести мазь,

после этого нанести повязку.

Побочное действие. Раздражение в местах аппликации. При

продолжительной и интенсивной терапии - появление стрий,

истончение кожи, атрофии и телеангиэктазии, системные эф-

фекты как результат угнетения функции надпочечников.

Противопоказания. Первичные инфекции кожи, вызванные

бактериями, грибками и вирусами, розовые угри, акне, пери-

оральный дерматит, зуд заднего прохода и половых органов,

пеленочная сыпь. Аллергические реакции на неомицин. Бе-

ременность, лактация. Обширные псориатические бляшки.

Детский возраст (до 1 года).

Особые указания. При наличии вирусной инфекции или ми-

коза следует одновременно применять соответствующие сред-

ства. Препарат не следует наносить на наружный слуховой

проход у пациентов с перфорированными барабанными пере-

понками. За редким исключением, препарат не следует нано-

сить на лицо, избегать попадания в глаза. По причине

потенциальной нефро- и ототоксичности препарат нельзя

применять длительно, а также в больших количествах.

Производитель. ICI, Великобритания.

ПЛАТИНОЛ

порошок

Цисплатин

Для инъекций

Другие Торговые Марки компании Бристол-Майерс Сквибб:

Платинекс

Международное наименование - cisplatin.

ОПИСАНИЕ

ПЛАТИНОЛ (цисплатин) (цис-динаминодихлороплатина) представляет собой

комплексное соединение, содержащее центральный атом платины,

окруженный двумя ионами хлора и двумя молекулами аммиака в цис-

положении. Препарат представляет собой лиофилизированный порошок с

молекулярной формулой PtCI2H3N2 и молекулярным весом 300,1. Препарат

растворяется в воде и физиологическом растворе в концентрации 1 мг/мл, а

в диметилформамиде в концентрации 24 мг/мл. Температура плавления

цисплатина составляет 207њС.

ДЕЙСТВИЕ

ПЛАТИНОЛ? обладает биохимическими свойствами, сходными со свойствами

бифункциональных алкилирующих агентов, образующих межтяжевые и

внутритяжевые сшивки в ДНК.Препарат, повидимому, не обладает

специфичностью в отношении фазы клеточного цикла. После однократного

внутривенного введения ПЛАТИНОЛ? накапливается в печени, почках, а также

в толстом и тонком кишечнике у животных и человека.ПЛАТИНОЛ? плохо

приникает в ЦНС.

После внутривенной струйной инъекции радиоактивного ПЛАТИНОЛА""

динамика уменьшения содержания радиоактивности в плазме носит

двухфазный характер. Исходный полупериод выведения из плазмы составляет

от 25 до 49 минут, а время полужизни в плазме крови после окончания

распределения составляет от 58 до 73 часов. После завершения

распределения более 90% введенной радиоактивности, находящейся в крови,

связано с белками. ПЛАТИНОЛ? выделяется из организма преимущественно

с мочой. Однако, не весь препарат выделяется с мочой, и только от 27 до

43% радиоактивности выделяется на протяжении первых пяти дней после

введения препарата в организм человека. Данных для заключения о том,

происходит ли выделение через желчь и кишечник, недостаточно.

ПОКАЗАНИЯ

ПЛАТИНОЛ? показан в качестве паллиативной терапии при следующих

состояниях:

Метастазирующие опухоли яичка

В стандартных схемах комбинированной терапии вместе с   другими

апробированными химиотерапевтическими препаратами у больных с

метастазирующими опухолями яичка, уже получавших соответствующее

хирургическое и/или лучевое лечение. Стандартная схема комбинированной

терапии   включает   ПЛАТИНОЛ?   (цисплатин), блеомицина сульфат и

винбластина сульфат.

Метастазирующие опухоли яичника

В стандартных схемах комбинированной терапии с другими апробированными

химиотерапевтическими препаратами у больных с метастазирующими

опухолями яичника, уже получавших соответствующее хирургическое и/или

лучевое лечение. Стандартная комбинация включает использование

ПЛАТИНОЛА? и доксорубицина гидрохлорида.

ПЛАТИНОЛ? в качестве монотерапии показан для вторичного лечения

больным, ранее не получавших ПЛАТИНОЛ? с метастазирующими опухолями

яичника, устойчивыми к стандартным схемам химиотерапии.

Распространенный рак мочевого пузыря

ПЛАТИНОЛ? показан в качестве монотерапии для больных раком клеток

переходного эпителия мочевого пузыря, не реагирующих на местное лечение,

т.е. на хирургию и/или лучевую терапию.

Плоскоклеточные карциномы головы и шеи

Для лечения больных с плоскоклеточными карциномами головы и шеи в

стандартных схемах комбинированной терапии вместе с другими

химиотерапевтическими препаратами дополнительно к хирургическому

лечению и/или радиотерапевтическим процедурам.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Применение ПЛАТИНОЛА? противопоказано больным с нарушенной

функцией почек. ПЛАТИНОЛ? не следует применять у больных с

миелосупрессией или нарушениями слуха.  ПЛАТИНОЛ? противопоказан

больным с аллергическими реакциями на ПЛАТИНОЛ? и другие

платиносодержащие соединения в анамнезе.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

ПЛАТИНОЛ?  (цисплатин) должен  применяться  под наблюдением

квалифицированного    врача,    имеющего    опыт    использования

противоопухолевых   химиотерапевтических   препаратов.   Адекватное

проведение терапии и лечение осложнений возможно только при наличии

достаточных диагностических и лечебных возможностей в соответствующих

медицинских учреждениях.

ПЛАТИНОЛ вызывает кумулятивную нефротоксичность, которая может

потенцироваться аминогликозидными антибиотиками. Креатинин сыворотки,

АМК, креатининовый клиренс, а также концентрации магния, калия и кальция

в крови следует определять перед началом терапии и перед каждым

последующим курсом лечения. В рекомендованных дозах ПЛАТИНОЛ? не

следует назначать чаще, чем раз в 3-4 недели (см. "ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ").

У больных, получавших схемы лечения с использованием повышенных доз

ПЛАТИНОЛА? и более частого введения препарата, по сравнению с

рекомендациями, наблюдались тяжелые невропатии. Эти невропатии могут

иметь необратимый характер и проявляются как парезы кистей рук и стоп,

арефлексия, а также потеря проприоцепции и ощущение вибрации.

Также сообщалось о нарушениях моторных функций.

Препарат обладает значительной ототоксичностью, более выраженной у

детей, которая проявляется шумом в ушах (тиннит) и/или потерей слуха в

высокочастотном диапазоне, иногда развивается глухота. Поскольку

ототоксичность является кумулятивной, перед началом лечения и перед

каждым последующим введением препарата необходимо провести

аудиометрическое обследование больного (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ").

Сообщалось о напоминающих анафилаксию реакциях на ПЛАТИНОЛ?. Такие

реакции отмечались в пределах нескольких минут после введения препарата у

больных, которые получали ПЛАТИНОЛ? ранее; эти реакции можно

купировать введением адреналина, кортикостероидов и антигистаминов.

Безопасность применения при беременности у человека не установлена.

ПЛАТИНОЛ обладает мутагенным действием у бактерий и вызывает

хромосомные аберрации в клетках животных в тканевой культуре. У мышей

ПЛАТИНОЛ? обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием.

ПЛАТИНОЛ? не исследовался в отношении возможного канцерогенного

потенциала, однако сообщалось о канцерогенных свойствах соединений

обладающих сходным механизмом действия и мутагенными свойствами.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Содержание форменных элементов периферической крови следует

определять еженедельно. Периодически исследовать функцию печени. Также

необходимо регулярное неврологическое обследование (см. "ПОБОЧНЫЕ

РЕАКЦИИ")

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Нефротоксичность

Зависящая от дозы кумулятивная почечная недостаточность представляет

собой основной токсический эффект ПЛАТИНОЛА?, ограничивающий

назначаемую дозу. Почечная токсичность отмечалась у 28-36% больных,

получивших 50 мг/м2 препарата однократно. Токсичность начинает

проявляться на протяжении второй недели после применения препарата, ее

симптомами являются увеличение АМК, креатинина и мочевой кислоты в

сыворотке и/или снижение креатининового клиренса.  Почечная

токсичность приобретает более продолжительный и тяжелый характер

при повторных курсах препарата. Прежде чем вводить следующую

дозу ПЛАТИНОЛА?, нужно выждать, чтобы функция почек

нормализовалась

Нарушение функции почек связывают с повреждением почечных

канальцев. Для снижения нефротоксического эффекта ПЛАТИНОЛ? вводят на

протяжении 6-8 часов на фоне внутривенной гидратации и назначения

маннита. Однако, даже несмотря на использование таких процедур,

возможность токсического действия на почки остается.

Ототоксичность

До 31% больных, получавших ПЛАТИНОЛ? в однократной дозе 50 мг/м2 ,

обнаруживают такие проявления ототоксичности, как тиннит и/или потеря

остроты слуха в высокочастотном диапазоне (от 4000 по 8000 Гц).

Эпизодически может отмечаться снижение способности слышать звуки

нормальной разговорной речи. Ототоксические эффекты могут носить более

тяжелый характер у детей, получающих ПЛАТИНОЛ?. Потеря слуха может

быть односторонней или двусторонней и имеет тенденцию к большей частоте

и тяжести при использовании повторных доз препарата. Неизвестно, является

ли ототоксичность, вызванная применением цисплатина, обратимой. Перед

началом лечения, а также перед использованием каждой последующей дозы

ПЛАТИНОЛА?, необходимо тщательное аудиометрическое обследование.

Также сообщалось о явлениях вестибулярной токсичности.

Гематологические побочные эффекты

У 25-30% больных, получающих ПЛАТИНОЛ?, развивается миелосупрессия.

Минимальные уровни лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови

наблюдаются в сроки от 18-то по 21-й день (интервал от 7,5 до 45), причем

большинство показателей восстанавливается к 39-ому дню (интервал от 13 до

62). Лейкопения и тромбоцитопения более выражены при повышенных дозах

(50 мг/м2). Анемия (снижение содержания гемоглобина на 2г/100 мл)

отмечается примерно с такой же частотой и в те же сроки, что и лейкопения

и тромбоцитопения.  Было показано, что ПЛАТИНОЛ? вызывает

сенсибилизацию  эритроцитов,  что  иногда  приводит  к  развитию

гемолитической анемии, дающей положительную реакцию Кумбса.

Частота, тяжесть и относительное значение этого эффекта в связи с другими

явлениями гематологической токсичности неизвестны, однако, при

необъяснимом снижении уровня гемоглобина следует рассматривать

возможность гемолиза у любого больного, получающего цисплатин. Гемолиз

прекращается после отмены ПЛАТИНОЛА?.

Желудочно-кишечный тракт

Почти у всех больных, получающих ПЛАТИНОЛ? появляется сильная тошнота

и рвота, причем иногда эти симптомы носят настолько тяжелый характер, что

лечение бывает необходимо прекратить. Тошнота и рвота обычно наступают

через 1-4 часа после введения препарата и продолжаются до 24 часов.

Тошнота и анорексия различной степени тяжести могут персистировать до

одной недели после введения препарата.

ПРОЧИЕ ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

О явлениях сосудистой токсичности, совпадающей по времени с применением

ПЛАТИНОЛА? в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами,

сообщалось в редких случаях. Различного рода прочие эпизоды носят

клинически гетерогенный характер и могут включать инфаркт миокарда,

инсульты, тромботическую микроангиопатию или церебральные артерииты.

Предполагаются различные механизмы возникновения указанных сосудистых

осложнений. Также есть сообщения о развитии синдрома Рейно у больных,

получавших комбинацию блеомицина и винбластина в сочетании с

ПЛАТИНОЛОМ или без него. Предполагалось, что гипомагниемия,

развивающаяся одновременно с применением ПЛАТИНОЛА?, может быть

дополнительным, хотя и несущественным фактором, связанным с этим

явлением. Однако, в настоящее время остается неизвестным, является ли

причиной синдрома Рейно в данных случаях само онкологическое

заболевание, соответствующее поражение сосудов, применение блеомицина и

винбластина, гипомагниемия или комбинация каких-либо из указанных

факторов.

Тяжелые нарушения электролитного баланса

Гипомагниемия,   гипокальциемия,   гипонатриемия,   гипокалиемия   и

гипофосфатемия отмечались у больных, получавших ПЛАТИНОЛ, и,

вероятно, связаны с поражением почечных, канальцев. У больных с

гипокальциемией и гипомагниемией эпизодически сообщалось о развитии

судорожных состояний. Обычно нормальный баланс электролитов в

сыворотке восстанавливается при назначении дополнительных электролитов и

отмене ПЛАТИНОЛА.

Также сообщалось о синдроме нарушения баланса антидиуретического

гормона.

Повышенная концентрация мочевой кислоты

Повышенная концентрация мочевой кислоты в крови наблюдается примерно с

той же частотой, что и повышение АМК и креатинина сыворотки. Этот

симптом является более выраженным после введения доз, превышающих 50

мг/м2, причем максимальные концентрации мочевой кислоты обычно

наблюдаются в сроки от 3 до 5 дней после введения препарата. Назначение

аллопуринола эффективно снижает концентрацию мочевой кислоты.

Нейротоксичность (см. раздел "ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ")

У   некоторых   больных   развивалась   нейротоксичность,   обычно

характеризующаяся периферическими нейропатиями. Нейропатии могут

развиваться после продолжительного лечения (от 4 до 7 месяцев), однако

неврологические синдромы могут появляться и после однократного введения

препарата. Лечение ПЛАТИНОЛОМ следует прекратить при первом

появлении таких симптомов. Предварительные данные указывают на то, что у

некоторых больных периферическая невропатия носит необратимый характер.

Также сообщалось о потере чувства вкуса и развитии судорог.

Токсическое действие на зрение

В редких случаях у больных, получавших стандартные рекомендованные дозы

ПЛАТИНОЛА?, отмечался неврит зрительного нерва, отек соска зрительного

нерва и слепота церебрального происхождения. Обычно после отмены

ПЛАТИНОЛА? наблюдается улучшение и/или полное восстановление. Для

борьбы с этим явлением использовались стероиды в сочетании с маннитом

или индивидуально, однако эффективность этого лечения не установлена.

Нарушение остроты зрения и изменение ощущения цвета наблюдались после

применения схем лечения, включающих использование более высоких доз

ПЛАТИНОЛА? или более коротких интервалов между введениями, чем

указано на вкладыше-листовке к упаковке. Изменение ощущения цвета

проявляется, как потеря остроты различения цвета, особенно в желто-голубой

части спектра. Единственным изменением при обследовании глазного дна

является пигментация сетчатки в области желтого пятна.

Реакции, напоминающие анафилаксию

Реакции, напоминающие анафилаксию, иногда отмечались у больных, ранее

получавших ПЛАТИНОЛ?. Эти реакции включают отек лица, появление

хрипов, тахикардию и гипотензию в пределах нескольких минут после приема

препарата. Эти реакции могут быть купированы путем внутривенного введения

адреналина, кортикостероидов и антигистаминов. Больных, получающих

ПЛАТИНОЛ?, следует внимательно наблюдать в отношении возможных

анафилактических реакций,   причем для лечения данного осложнения

необходимо   иметь   наготове   соответствующее   оборудование   и

медикаментозные средства.

Другими токсическими эффектами, которые наблюдаются в редких случаях,

являются нарушения функции сердца, анорексия и повышение уровня СГОТ.

ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ

ПРИМЕЧАНИЕ: Иглы или наборы для внутривенного вливания,

содержащие детали из алюминия, которые могут контактировать с

ПЛАТИНОЛОМ?, не следует применять для приготовления раствора

или его использования. Алюминий реагирует с ПЛАТИНОЛОМ?, что

приводит к образованию осадка и потере активности.

Метастазирующие опухоли яичка

Эффективная комбинация для лечения больных с метастазирующими

карциномами яичка включает ПЛАТИНОЛ?, блеомицина сульфат и

винбластина сульфат. Схема индукции ремиссии включает ПЛАТИНОЛ?,

блеомицина сульфат и винбластина сульфат в следующих дозах:

ПЛАТИНОЛ? - 20 мг/м2 внутривенно ежедневно на протяжении 5 дней (Дни

1-5) с интервалом в три недели, всего три курса.

Блеомицина сульфат - по 30 единиц внутривенно еженедельно (на второй

день каждой недели) всего 12 доз.

Винбластина сульфат - 0.15-0.2 мг/кг внутривенно два раза в неделю (Дни

1 и 2) с трехнедельными интервалами, всего четыре курса (8 доз).

Поддерживающая терапия для больных, давших ответ на вышеприведенную

схему, включает использование винбластина сульфата в дозе 0,3 мг/кг

внутривенно с интервалом в четыре недели всего на протяжении двух лет.

В отношении указаний по применению блеомицина сульфата и винбластина

сульфата см, соответствующие вкладыши к упаковкам.

Метастазирующие опухоли яичника

Эффективная комбинация для лечения больных с метастазирующими

карциномами яичника включает ПЛАТИНОЛ? и доксорубицина гидрохлорид в

следующих дозах;

ПЛАТИНОЛ-50 мг/м2 внутривенно 1 раз в три недели (День 1).

Доксорубицина гидрохлорид - 50 мг/м2 внутривенно 1раз в три недели

(День 1).

В отношении указаний по применению доксорубицина гидрохлорида см.

вкладыш к упаковке.

При комбинированной терапии ПЛАТИНОЛ? и доксорубицина гидрохлорид

вводят последовательно. При применении в форме монотерапии ПЛАТИНОЛ?

следует вводить в дозе, составляющей 100 мг/м2 внутривенно 1 раз в четыре

недели.

Распространенный рак мочевого пузыря

ПЛАТИНОЛ?  используется в виде монотерапии в дозе 50-70 мг/м2

внутривенно 1 раз в 3-4 недели в зависимости от степени предшествующей

лучевой терапии и/или ранее проводившейся химиотерапии. Для больных,

ранее получавших интенсивное лечение, рекомендуется исходная доза

50мг/м2, которую вводят раз в четыре недели.

При введении цисплатина следует принимать во внимание перечисленные

ниже основные важнейшие принципы:

1.Цисплатин следует вводить в растворе для внутривенного вливания,

содержащем по крайней мере 0,3% NaCI. Такая концентрация ионов хлора

необходима для поддержания цисплатина в    стабильном состоянии в

растворе. Препарат следует разбавлять в 0,9% физиологическом растворе

или в физиологическом растворе, разбавленном 5%-ым раствором глюкозы в

два или три раза.

2.Объем мочеотделения, составляющий 100 мл/час или более, способствует

минимальной нефротоксичности цисплатина. Это условие можно выполнить,

проводя предварительную гидратацию   больного с использованием 2 л

соответствующего раствора для     внутривенного вливания, а также

аналогичной последующей    (после применения цисплатина) гидратации

(рекомендуемый уровень 2500 мл/м2/24 часа). Если интенсивная гидратация

недостаточна для поддержания адекватного мочеотделения, можно ввести

осмотический диуретик, например, маннит.

3.Дозы цисплатина, составляющие 60 мг/м2 вводились без каких-либо

осложнений на протяжении срока 1-2 часов; дозы более 60 мг/м2 следует

вводить на протяжении 6-8 часов с достаточным   количеством жидкости,

чтобы обеспечить адекватное мочеотделение во время введения и в

последующем.

4.Введение цисплатина   в ряде случаев приводило к нарушениям

электролитного     баланса, включая симптоматическую гипомагниемию.

Поэтому рекомендуется мониторирование содержания электролитов в

сыворотке перед каждым курсом цисплатина, а также в ходе его и по

завершению. Повторные курсы ПЛАТИНОЛА не следует назначать   до

нормализации показателей электролитного баланса, а также до достижения

приемлемого уровня показателей перефирической крови (тромбоциты не

менее 100000/мм3; лейкоциты не менее 4000/мм3). Последующие дозы

ПЛАТИНОЛА не следует назначать по тех пор, пока аудиометрический

анализ не выявит, что острота слуха находится в пределах нормы.

Приготовление растворов для внутривенного вливания

Содержимое флаконов на 10 мг и 50 мг растворяют в 10 мл или 50 мл

стерильной воды для инъекций, соответственно. Каждый миллилитр

полученного раствора будет содержать 1 мг ПЛАТИНОЛА. Растворение в

соответствии с этими правилами дает прозрачный бесцветный раствор. После

приготовления раствора ПЛАТИНОЛ? следует использовать только для

внутривенного применения, причем его необходимо вводить путем

внутривенного вливания, как рекомендуется в разделе "ДОЗИРОВКА И

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ".

Как и в случае других потенциально токсических соединений, необходимо

соблюдать осторожность при обращении с порошком и при приготовлении

раствора цисплатина. Могут наблюдаться кожные реакции за счет случайной

экспозиции цисплатина. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если

порошок или раствор цисплатина попадают на кожу или слизистые,

необходимо немедленно и тщательно промыть их водой с мылом.

Примечание

Следует помнить о соответствующих рекомендациях по обращению с

противораковыми препаратами и их уничтожению. По этому вопросу было

опубликовано несколько инструкций. Однако, относительно необходимости и

целесообразности всех процедур, описанных в этих руководствах, нет единого

мнения.

СТАБИЛЬНОСТЬ

Невскрытые флаконы с сухим порошком можно хранить при температуре от

2њ до 25њС. Хранение невскрытых флаконов в рекомендованных условиях

обеспечивает стабильность препарата по истечению срока годности,

указанного на упаковке.

Приготовленный раствор стабилен в течение 20 часов при комнатной

температуре.

ПРИМЕЧАНИЕ

После приготовления раствор должен находиться при комнатной температуре

(25њС). При помещении раствора в холодильник образуется осадок.

ФОРМА ВЫПУСКА

ПЛАТИНОЛ выпускается в виде лиофилизированного порошка во флаконах из

янтарного стекла, содержащих 10 мг или 50 мг цисплатина.

Производитель. BRISTOL-MYERS SQUIBB, США.

Заключение

В заключение целесообразно коротко суммировать данные о распространении резистентности среди основных клинически значимых микроорганизмов.

Возбудители внебольничных инфекций:

Staphylococcus spp. - устойчивость к природным и полусинтетическим пенициллинам, связанная с продукцией b-лактамаз. Сохраняют активность защищенные пенициллины, оксациллин и другие b-лактамы.

S.pneumoniae - устойчивость различного уровня к пенициллину (часть штаммов устойчива к цефалоспоринам III поколения), высокая частота ассоциированной устойчивости к макролидам, тетрациклинам, котримоксазолу. При нетяжелых инфекциях дыхательных путей - сохранение клинической эффективности b-лактамов (наиболее вероятно - цефалоспоринов III поколения). При менингитах клинически эффективны карбапенемы, гликопептиды.

H.influenzae, M.catarrhalis - устойчивость к полусинтетическим пенициллинам, связанная с продукцией b-лактамаз широкого спектра. Сохраняют активность и клиническую эффективность защищенные пенициллины, цефалоспорины II и последующих поколений, макролиды, фторхинолоны.

N.gonorrhoae - устойчивость к пенициллинам, связанная с продукцией b-лактамаз, устойчивость к тетрациклинам, фторхинолонам. Активны и клинически эффективны цефалоспорины III поколения, спектиномицин.

Shigella spp. - устойчивость к ампициллину, тетрациклинам, ко-тримоксазолу. Наиболее вероятна активность и клиническая эффективность фторхинолонов.

Salmonella spp. - устойчивость к ампициллину, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу. Появление устойчивости к цефалоспоринам III поколения и фторхинолонам.

Escherichia coli - при внебольничных инфекциях мочевыводящих путей - возможна устойчивость к ампициллину, ко-тримосазолу, гентамицину. Как правило, сохраняют активность и клиническую эффективность защищенные пенициллины, цефалоспорины II и последующих поколений, фторированные хинолоны.

Возбудители госпитальных инфекций:

Enterobacteriaceae - продукция b-лактамаз расширенного спектра (чаще всего среди Klebsiella spp.), обусловливающая клиническую неэффективность всех цефалоспоринов; очень высокая частота ассоциированной устойчивости к гентамицину-тобрамицину, в некоторых учреждениях наблюдается тенденция к росту ассоциированной резистентности к фторхинолонам, амикацину. Эффективность сохраняют карбапенемы. Гиперпродукция хромосомных b-лактамаз (чаще всего среди Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp.) - сохраняют эффективность цефалоспорины IV поколения, карбапенемы.

Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia - ассоциированная устойчивость к цефалоспоринам, аминогликозидам, фторхинолонам, иногда карбапенемам. Stenotrophomonas maltophilia может сохранять чувствительность к ко-тримоксазолу.

Enterococcus spp. - ассоциация устойчивости к пенициллинам, высокого уровня устойчивости к аминогликозидам, фторхинолонам и гликопептидам. В отношении E.faecium активен синерцид. В отношении всех энтерококков - новые фторхинолоны (тровафлоксацин).

Staphylococcus spp. (метициллинрезистентные) - ассоциированная устойчивость к макролидам, аминогликозидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу, фторхинолонам. Основное клиническое значение сохраняют гликопептиды, при присоединении устойчивости к гликопептидам - синерцид.

Таким образом, очевидно, что если при внебольничных инфекциях, несмотря на достаточно широкое распространение устойчивости к ряду препаратов первого ряда, возможности эффективной этиотропной терапии сохраняются, то при госпитальных инфекциях реальны ситуации, когда возбудитель обладает устойчивостью практически ко всем доступным антибактериальным препаратам.

                                  

Литература

  1.  Новомин С. Н. «Рациональная антибиотикотерапия», Москва, Медицина – 1992
  2.  Г.К.Скрябин   «Механизм  биосинтеза антибиотиков», Москва, Знание – 1996
  3.  Черномордин А.Б. «Применение антибиотиков и других химиотерапевтических средств»           Москва, Наука – 1990
  4.  Агонитова И. В. «Фармакология аминогликозидных антибиотиков», Москва 1991
  5.  Анашев Г. А. «Некоторые вопросы  применения антибиотиков», Клиническая медицина 1990
  6.  Венч Г. Р. «Лабораторные методы исследования антибиотиков», Москва  1993
  7.  Черёмушкин А. Б. «Применение антибиотиков и других химиотерапевтических препаратов» Киев 1988
  8.  Машковский М.Д. “Лекарственные средства” Москва  1995
  9.  Харкевич Д.А. “Фармакология” Москва 1993
  10.  Справочник  VIDAL-1999
  11.  Лекционный курс кафедры
  12.  INTERNET: www.yandex


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

31842. АКЦИЗНИЙ ПОДАТОК 2.72 MB
  Сутність акцизного податку. Субєкти та обєкти оподаткування акцизним податком. Види підакцизних товарів та ставки податку. Порядок обчислення сум податку які підлягають сплаті до бюджету.
31845. «Лексика с семантикой эстетической оценки в трилогии Л.Н. Толстого “Детство. Отрочество. Юность”». (опыт анализа частотности и семантики) 493 KB
  Алтухов Лексика с семантикой эстетической оценки в трилогии Л. Место и значение эстетической рефлексии и оценки в трилогии Л. Лексические единицы с семантикой положительной эстетической оценки в трилогии Льва Николаевича Толстого Детство. Лексические единицы с семантикой отрицательной эстетической оценки в трилогии Льва Николаевича Толстого Детство.
31846. Разработка рекомендаций по повышению эффективности ресурсной политики ПАО АКБ «Аркада» 1.9 MB
  1 Банковские ресурсы и ресурсная политика банка. Нормативно-правовая база регулирующая деятельность коммерческого банка по формированию ресурсов. Анализ ресурсной политики банка на примере ПАО АКБ Аркада. Структурно-динамический анализ ресурсов банка ПАО АКБ Аркада.
31847. Политика управления кредитным риском и методами оценки кредитоспособности заемщика ОАО Банк «Финансы и Кредит» 1.48 MB
  Экономическая сущность понятие и необходимость осуществления анализа кредитоспособности заемщика и методы оценки кредитного риска. Кредитный риск и его источники Сравнительная характеристика методик оценки кредитного риска. Нормативноправовое регулирование кредитных рисков и оценки кредитоспособности заемщика коммерческого банка Анализ кредитоспособности заемщика и оценка кредитного риска.
31848. Комплементарная логика на транзисторах металл-оксид (К-МОП) 429.5 KB
  С приходом переключающих запускающих сигналов переход триггера из одного состояния в другое происходит лавинообразно и потенциалы на выходах меняются на противоположные. В интервале между переключающими сигналами состояние триггера не меняется т. При лавинообразных переключениях на выходе триггера формируются прямоугольные импульсы с крутыми фронтами. При двух последовательных переключениях триггера на выходе формируется один импульс т.
31849. Робота з растровою графікою у Visual Studio 56.5 KB
  До класу форми додати екземпляри малюнка та елемента управління – рамки з малюнком PictureBox Bitmp imge1; PictureBox pictureBox1; 2. У конструкторі форми підготувати поле для розміщення зображення pictureBox1 = new PictureBox; pictureBox1.SizeMode = PictureBoxSizeMode.StretchImge; pictureBox1.
31850. Вибір більш ефективного варіанту комплексної механізації і автоматизації навантажувально-розвантажувальних робіт 565.5 KB
  Повні капіталовкладення визначаються: ΣК = Км Кд Кб Кз Ка Ке Квк Кавт грн де Км – витрати на засоби механізації з урахуванням їх доставки та монтажу; Кд – витрати на допоміжні пристрої підкранова колія естакада зарядний пункт та ін. Відповідні витрати визначаються за формулами: грн де β – коефіцієнт нарахування на транспортування зберігання монтаж фарбування приймається β = 015 ÷ 020; М – кількість вантажнорозвантажувальних машин шт; См – вартість однієї машини грн. Iй варіант Км = 1 02 10 25000 =...