99221

ежелательные эффекты лекарственных веществ у детей. Отрицательное влияние на эмбрион и плод. Понятие о эмбриотоксичности, тетрагенности и фетотоксичности. Лекарственные препараты, вызывающие указанные явления

Курсовая

Химия и фармакология

Эмбриотоксическое действие заключается в повреждении неимплантированного бластоциста питающегося маточным секретом. Очень опасны активные метаболиты способные вступать в необратимое взаимодействие с компонентами тканей плода особенно с пуриновыми и пиримидиновыми основаниями нуклеиновых кислот. Фармакологическое действие.

Русский

2016-08-08

352.5 KB

0 чел.

Курсовая работа

по фармакологии и клинической фармакологии

Вариант №3 (III)

10. Нежелательные эффекты лекарственных веществ у детей. Отрицательное влияние на эмбрион и плод. Понятие о эмбриотоксичности, тетрагенности и фетотоксичности. Лекарственные препараты, вызывающие указанные явления.

Нежелательные эффекты лекарственных веществ у детей.

Преимущественно нежелательные эффекты отмечают у детей первого года жизни, особенно у новорожденных. Чаще возникают нарушения функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, понос, боли в животе), мочевыводящих путей (появление белка, цилиндров, эритроцитов в моче, ограничение диуреза), затем ЦНС (головная боль, расстройства сна, повышение или понижение возбудимости), сердечно-сосудистой системы (изменения ритма, силы сокращений сердца, снижение артериального давления), угнетение дыхания и пр. Прием лекарств через рот чаще приводит к возникновению нежелательных эффектов, чем инъекции или аэрозоли.

По частоте возникновения нежелательных эффектов у детей лекарства можно расположить в следующий ряд (в убывающей степени): антибиотики, глюкокортикоиды, ненаркотические анальгетики, транквилизаторы, β- адренолитики, противоэпилептические средства, сердечные гликозиды и пр.

Помимо прямого токсического действия на различные органы и ткани, лекарства могут приводить к возникновению аллергических осложнений как немедленного, так и замедленного типа.

Соединяясь с белками плазмы и тканей, компонентами мембран, полисахаридами и пр., химические вещества и особенно некоторые их метаболиты могут образовывать сложные антигены. В ответ на них, особенно у детей, склонных к аллергическим заболеваниям, и возникают названные осложнения. При первом курсе лечения препаратом они обычно появляются на 9—11-й день, при повторных курсах — скорее, на 3—5-й день, а в наиболее тяжелых случаях — мгновенно, сразу после введения препарата.

Характер нежелательных эффектов у детей в эмбриональном и младенческом периодах и лекарства, их вызывающие

Характер нежелательных эффектов

Лекарства, вызывающие этот эффект

Нарушение функции печени

Тетрациклины, левомицетин, сульфаниламидные препараты; реже – эритромици, метициллин

Нарушение функции почек

Рифамицины, канамицины, мономицин, гентамицин, стрептомицин, просроченные тетрациклины, бутадион, фтивазид, сульфаниламиды, борная кислота

Гемолиз эритроцитов

Нитриты, парацетамол, викасол, сульфаниламиды

Метгемоглобинемия

Нитриты, сульфаниламиды, средства, применяемые для местной анестезии, нитрофураны

Тромбоцитопения

Бутадион, диакарб, дифенин, левомицетин, рифамицины, мепротан, сульфаниламиды, хинидин, цитостатики

Лейкопения

Цитостатики, сульфаниламиды, левомицин, карбамазепин

Нарушение зрения

Стрептомицин, индометацин (нарушение цветного зрения), этамбутол, изониазид (повреждение зрительного нерва), глюкокртикостероиды (катаракта, глаукома), аминазин (скопление пигмента в тканях глаза)

Остеопороз

Глюкокортикостероиды, дифенин , гепарин, альмагель

Нарушение развития зубов

Тетрациклины

Нарушение слуха

Мономицин, канамицин, гентамицин, стрептомицин, ристомицин, ванкомицин

Нарушение функции сердца

Сердечные гликозиды, β – блокаторы калия хлорида, кальция хлорида, эуфиллин, магния сульфат, тетрациклины

Для ограничения числа и тяжести нежелательных эффектов лекарств необходимо, прежде всего знать, какие осложнения могут возникнуть от назначенного препарата; не назначать лекарства долго (больше 7—10 дней). Если же длительное назначение необходимо, то надо выбирать менее опасные вещества и тщательно контролировать состояние ребенка, чтобы вовремя их отменить. Особую осторожность надо проявлять при использовании лекарств у детей с патологией почек и печени, а также у новорожденных детей, как доношенных, так и недоношенных. У детей, склонных к аллергическим реакциям, необходима осторожность в назначении лекарств, вызывающих таковые; следует тщательно собирать анамнез, при подозрении на возникновение аллергических осложнений выполнять пробы на сенсибилизацию организма.

Опасность возникновения нежелательных эффектов лекарств из-за их поступления к ребенку с молоком матери. В принципе все лекарства, циркулирующие в крови матери, переходят в молоко в концентрации, которая зависит от различных факторов (разницы pH плазмы и молока и др.). Слабые щелочи, например эритромицин и др., обычно находятся в молоке в небольших концентрациях. Органические же кислоты (многие барбитураты, пенициллин, сульфаниламиды) легко переходят в материнское молоко.

Эмбриотоксическое действие заключается в повреждении неимплантированного бластоциста, питающегося маточным секретом. В большинстве случаев происходит гибель эмбриона, хотя он может и сохраниться, что приводит к рождению ребенка с множественными пороками развития.

Эмбриотоксические эффекты вызывают барбитураты, салицилаты, различные антиметаболиты, сульфаниламиды, никотин, антибиотики и пр.

Тератогенный эффект — нарушение нормального развития плода с 3-й по 10-ю неделю гестационной жизни. Качество порока в большинстве случаев зависит от того, какой орган интенсивно развивался в момент приема матерью вещества. При этом не обязательно лекарственному средству попадать к плоду (или эмбриону), достаточно нарушить кровоснабжение матки (вызывая спазм ее сосудов или общие изменения в артериальном давлении в любую сторону), гормональный, витаминный, электролитный балансы.

Очень опасны активные метаболиты, способные вступать в необратимое взаимодействие с компонентами тканей плода, особенно с пуриновыми и пиримидиновыми основаниями нуклеиновых кислот.

По степени опасности тератогенные вещества можно разделить на 3 группы:I группа — наиболее опасна. К ней относятся талидомид, антифолиевые препараты, андрогены и диэтилстильбэстрол. Последний препарат примерно у 70 % женских плодов нарушает нормальное развитие репродуктивного тракта, приводя у взрослых женщин к бесплодию, выкидышам, более частому мертворождению, развитию злокачественных опухолей в шейке матки и пр. У мужских плодов также нарушается развитие репродуктивного тракта, проявляющееся затем в крипторхизме, ненормальном развитии полового члена, различных поражениях семенников, в том числе неопластических, появлении кист эпидидимуса, воспалении простаты, чаще встречающихся олигоспермии, азооспермии, малой подвижности сперматозоидов и их ненормальности

КоII группеотносят антиэпилептические средства, включая дифенин, фенобарбитал, алкилирующие средства (цитостатики), пероральные антидиабетические средства.

III группа — наименее опасные, но зато более широко применяемые средства: салицилаты, антибиотики (левомицетин, тетрациклины), противотуберкулезные средства, фторотан (опасен для служащих анестезиологических отделений), антагонисты витамина К, бензодиазепины, мепротан, нейролептики, мочегонные и пр. Опасность этих препаратов относительна. Она зависит от срока беременности (наибольшая опасность от 3 до 10 недель), возраста женщин (слишком молодых и уже стареющих, когда половая эндокринная система еще не созрела или уже заканчивает функцию), патологии печени и почек (приводящих к задержке вещества в организме), от генетических особенностей плода. Даже талидомид, относящийся к первой группе, вызвал пороки развития у детей только 20 % женщин, получавших его в наиболее опасный период беременности.

Фетотоксичность — результат воздействия лекарств на зрелый плод, реагирующий на попавшее к нему от матери лекарство сужением артериального протока (индометацин), нарушением углеводного обмена (Р-адреномиметические средства), ритма сердца (|3-адренолитические средства), ототоксичностью (аминогликозидные антибиотики), угнетением ЦНС (бензодиазепины), геморрагиями (ацетилсалициловая кислота и другие антагонисты витамина К).

Все названные явления могут привести к перинатальной патологии и даже к последующей гибели новорожденного. Прием алкоголя непосредственно перед родами действует токсично на плод, вызывая депрессию ЦНС, что влияет на респираторную и циркуляторную адаптацию.

Лекарства поступают к плоду через пупочную вену, но только 60—80 % из них проникают в печень, а остальное количество — в нижнюю полую вену через аранциев проток. Таким образом, в крови плода создается высокая концентрация неметаболизированной формы лекарства. Выделяет лекарства плод преимущественно через плаценту, а с развитием функции почек — с мочой в амниотическую жидкость, которую плод может заглатывать. Таким образом, создается дополнительный риск повторного воздействия лекарства на плод. В амниотической жидкости курящей матери найдены значительные концентрации никотина и его метаболитов.

26. Синтетические холиноблокирующие вещества. Препараты. Фармакологические эффекты, показания и противопоказания к применению. Центральные холиноблокаторы. Препараты. Фармакологические эффекты. Особые показания и противопоказания к применению. Сравнительная характеристика.

Синтетические м-холиноблокаторы периферического действия

Метацин (Mefhacinum)

Синоним.Метоциния йодид.

Фармакологическое действие.М-холинолитик синтетического происхождения, по активности превосходит атропин, действует на периферические м-холинорецепторы.

Показания к применению.Спазм гладкой мускулатуры внутренних органов (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический гастрит, почечная и печеночная колика); гиперсекреция слюнных и бронхиальных желез.

Противопоказания.Глаукома, гипертрофия предстательной железы.

Побочные действия.Сухость во рту, запор, затруднение мочеиспускания.

Ипатропия бромид (Ipratropiumbromide)

Синонимы.Атровент, Атровент Н,Иправент.

Фармакологическое действие.М-холиноблокирукмцее, бронхолитическое. Блокирует М-холинорецепторы гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева. Имея структурное сходство с молекулой ацетилхолина, является его конкурентным антагонистом. Как производное четвертичного азота малорастворим в жирах и плохо диффундирует через биологические мембраны. Имеет низкую биодоступность — для развития тахикардии (системный эффект) необходимо вдыхание около 500 доз; лишь 10% достигает мелких бронхиол и альвеол, а остальное оседает в глотке или полости рта и проглатывается. В ЖКТ практически не абсорбируется и экскретируется с фекалиями. Всосавшаяся часть (небольшая) метаболизируется в восемь неактивных или слабоактивных антихолинергических метаболитов (выводятся с мочой). Бронходидатирующий эффект развивается через 5—10 мин после ингаляции и продолжается в течение 5- 6 ч. Расширяет преимущественно крупные и средние бронхи, снижает секрецию бронхиальной слизи.

Показания к применению.Хроническая обструктивная болезнь легких (хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких), бронхиальная астма (легкой и средней степени тяжести), особенно с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы; гиперсекреция бронхиальных желез, бронхоспазм на фоне простудных заболеваний, при хирургических операциях; пробы на обратимость бронхообструкции; для подготовки дыхательных путей перед введением в аэрозолях антибиотиков, муколитическихJIC, глюкокортикоидов, кромоглициевой кислоты.

Противопоказания.Гиперчувствительность (в том числе к атропину и его производным), беременность (I триместр).

Побочные действия.Наиболее частые нежелательные эффекты: головная боль, тошнота, сухость во рту.

Эффекты, связанные с антихолинергическим действием: тахикардия, сердцебиение, нарушение аккомодации, уменьшение секреции потовых желез, нарушение моторики ЖКТ, задержка мочи (у пациентов с обструктивным поражением мочевыводящих путей повышается риск развития задержки мочи).

Со стороны респираторной системы: иногда — кашель, реже — парадоксальный бронхоспазм.

Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, отек ротоглотки, анафилаксия.

Имеются отдельные сообщения о возникновении осложнений со стороны глаз (расширение зрачка, повышение внутриглазного давления, закрытоугольная глаукома, боль в глазу) при попадании аэрозоля ипратропия бромида (или комбинированного с Ря-агоиистами аэрозоля ипратропия бромида) в глаза.

Тиотропия бромид (Tyatropiumbromide)

Синоним.Спирива (Spiriva).

Состав.Тиотропия бромид — 18мкг, вспомогательные вещества — моногидрат лактозы.

Фармакологическое действие.Холинолитическое, бронходилатирующее. Результатом ингибирования МЗ-рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Высокое сродство к МЗ-рецепторам и медленная их диссоциация обусловливают выраженное и продолжительное бронходилатирующее действие при ингаляционном применении у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Показания к применению.В качестве поддерживающей терапии у пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и эмфизему (при сохраняющейся одышке идля предупреждения обострений).

Противопоказания.Гиперчувствительность (в том числе к атропину или его производным, например, ипратропию или окситропию), I триместр беременности, возраст до 18 лет.

Побочные действия.Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту (обычно легкой степени выраженности, часто исчезает при продолжении лечения), запор. Со стороны респираторной системы: кашель, местное раздражение, возможно развитие бронхоспазма, также как и при приеме других ингаляционных средств. Прочие: тахикардия, затруднение или задержка мочеиспускания (у мужчин с предрасполагающими факторами), ангионевротический отек, нечеткое зрение, острая глаукома (связаны с антихолинергическим действием).

Гоматропина гидрохлорид (Homatropini hydrobromidum)

Синонимы.Гоматропин бромистоводородный

Фармакологическое действие.Аналогичен атропину, но менее активен и действие его менее продолжительно. Блокирует м-холинорецепторы, препятствует м-холиномиметическому действию ацетилхолина, ингибирует парасимпатическую активацию. Блокируя ответы волокон круговой мышцы радужной оболочки и реснитчатой мышцы на холинергическую стимуляцию, вызывает расширение зрачка (мидриаз) и паралич аккомодации (циклоплегия). Продолжительность циклоплегии и мидриаза может составлять 24–72 ч. Возможна системная абсорбция при введении в конъюнктивальный мешок. Оказывает умеренное стимулирующее действие на ЦНС, отсроченный седативный эффект, вызывает тахикардию. Угнетает секрецию слезной жидкости, слюны, желудочного сока, терморегуляторное выделение пота. В связи с нарушением оттока жидкости из камер глаза возможно повышение внутриглазного давления. У пациентов с узким углом передней камеры глаза дилатированная радужка может закрывать путь дренажного оттока в углу между роговицей и реснитчатым телом, может быть спровоцирована острая глаукома. Длительных исследований на животных по оценке потенциальной канцерогенности гоматропина гидробромида не проводили.

Показаниякприменению.Исследование глазного дна, определение истинной рефракции глаза (для расширения зрачка и достижения паралича аккомодации); ирит, иридоциклит, хориоидит, кератит, эмболия и спазм центральной артерии сетчатки, травмы глаза.

Побочное действие.Сухость во рту, расширение зрачков, нарушение аккомодации (нарушение зрительного восприятия), атония (потеря тонуса) кишечника, головокружение, тахикардия (учащенные сердцебиения), затруднение мочеиспускания.

Противопоказания: Глаукома (повышенное внутриглазное давление), выраженные нарушения мочеиспускания при аденоме (доброкачественной опухоли) предстательной железы.

Пирензепин (Pirenzepinе)

Синонимы.Гастроцепин

Фармакологическое действие.- противоязвенное, гастропротективное.

Избирательно блокирует м1-холинорецепторы на уровне интрамуральных ганглиев и выключает стимулирующее влияние блуждающего нерва на желудочную секрецию. Цитопротективное действие связано с улучшением микроциркуляции в слизистой желудка и подавлением интрагастрального протеолиза.

ВЖКТ всасывается 1/2–1/3 дозы.Cmax в плазме создается через 3–4 ч. Около 10% связывается с белками плазмы крови. ЧерезГЭБ и плаценту не проходит. Метаболизируется в незначительной степени. Снижение содержания в плазме на 50% происходит через 8–20 ч. Всосавшаяся часть препарата выделяется почками и желчью в неизмененном виде.

Избирательно угнетает базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты и пепсиногена, уменьшает общую активность желудочного сока. Снижает освобождение гастрина в ответ на пищевое раздражение, повышает устойчивость клеток слизистой оболочки желудка к повреждению. При гиперсекреции целесообразно комбинировать с блокаторами H2-рецепторов гистамина и антацидами. В начале терапии рекомендуется сочетать пероральное и парентеральное введение: одну дозу вводятв/м, другую — принимают внутрь. При тяжелых формах язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, для лечения и профилактики кровотечений, эрозий и изъязвлений назначаетсяв/м илив/в. После улучшения состояния (через 2–3 дня) переходят на пероральный прием.

Показания кприменению.Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (лечение и профилактика); хронический гиперацидный рефлюкс-эзофагит; эрозивно-язвенные пораженияЖКТ,в т.ч. вызванные противоревматическими и противовоспалительнымиЛС; стрессовые язвыЖКТ; синдром Золлингера-Эллисона; кровотечение из эрозий и изъязвлений в верхних отделахЖКТ.

Побочное действие.Сухость во рту, парез аккомодации, диарея, аллергические реакции.

Противопоказания: Глаукома, гиперплазия предстательной железы, тахикардия.

Синтетические м-холиноблокаторы центрального действия

Тригексифенидил (Trihexyphenidyl)

Синонимы.Паркопан, Ромпаркин, Циклодол

Фармакологическое действие.- противопаркинсоническое.

Оказывает выраженное центральное н-холиноблокирующее, а также периферическое м-холиноблокирующее действие. Центральное действие способствует уменьшению или устранению двигательных расстройств, связанных с экстрапирамидными нарушениями. При паркинсонизме уменьшает тремор, в меньшей степени влияет на ригидность и брадикинезию. В связи с периферическим холиноблокирующим действием уменьшает саливацию, в меньшей степени — потоотделение и сальность кожи.

Показаниякприменению.Паркинсонизм (идиопатический, атеросклеротический, постэнцефалитный, лекарственный), болезнь Литтля, спастические параличи, связанные с поражением экстрапирамидной и пирамидной (реже) системы.

Побочное действие.Со стороны нервной системы и органов чувств:головная боль, головокружение, раздражительность, снижение способности к концентрации внимания, бред, галлюцинации, повышенная утомляемость, психоз.

Эффекты, обусловленные антихолинергической активностью: сухость во рту, парез аккомодации, повышение внутриглазного давления, запор, задержка мочи, тахикардия, нарушение потоотделения.

Со стороны органовЖКТ: тошнота, рвота.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Прочие: гнойный паротит (вследствие снижения отделения слюны), гиперемия кожи, вялость мышц, лекарственная зависимость.

Противопоказания: Гиперчувствительность, закрытоугольная глаукома, задержка мочи, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (с наличием остаточной мочи), кишечная непроходимость, психоз, деменция, отек легких, беременность (I триместр).

Бипериден (Biperidenum)

Синонимы.Акинетон

Фармакологическое действие.- противопаркинсоническое.

Блокирует центральные н-холинорецепторы и периферическую м-холинергическую передачу возбуждения; последнее обеспечивает миотропные и спазмолитические эффекты.

Cmax (1,01–6,53 нг/мл) достигается через 0,5–2 ч, равновесная концентрация при приеме внутрь 2 мг 2 раза/сутки — через 15,7–40,7 ч. Связывается с белками плазмы на 91–94%. Клиренс в плазме составляет 11,6 мл/мин/кг. Полностью метаболизируется. Основные метаболиты — бициклогептан и пиперидин. Элиминирование осуществляется в две фазы сT1/2 1,5 ч в первую фазу и 24 ч — во вторую. Экскретируется почками иЖКТ. Биодоступность при введении вЖКТ составляет 33%. Проникает в грудное молоко.

Уменьшает ригидность мышц, тремор и вегетативные нарушения, в меньшей степени — симптомы акинезии.

Показаниякприменению.Синдром паркинсонизма, болезнь Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, дискинезии, акинезии, вызванные лекарственными средствами,в т.ч. нейролептиками.

Побочное действие. Со стороны нервной системы и органов чувств: повышенная утомляемость, слабость, головокружение, сонливость, тревога, спутанность сознания, эйфория, нарушение памяти, галлюцинации, мидриаз, нарушение аккомодации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахикардия/брадикардия, понижениеАД.

Со стороны органовЖКТ: сухость во рту, диспептические расстройства.

Прочие: аллергические реакции, затрудненное мочеиспускание, лекарственная зависимость.

Противопоказания: Гиперчувствительность, закрытоугольная глаукома, мегаколон, непроходимостьЖКТ, тахиаритмия, гипертрофия предстательной железы, беременность, грудное вскармливание.

Дифенилтропин (Diphenyltropinum)

Синонимы.Тропацин

Фармакологическое действие.- противопаркинсоническое, спазмолитическое.

Периферическое действие обусловлено блокадой преимущественно м-холинорецепторов мембран эффекторных клеток, локализованных в области окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон, что предотвращает взаимодействие с ними медиатора ацетилхолина: расслабляется гладкая мускулатура, снижается секреция, расширяется зрачок, увеличиваетсяЧСС. Противопаркинсоническая активность проявляется торможением центральных м-холинергических структур и подавлением стимулирующего холинергического влияния на базальные ганглии. Сильнее угнетает центральные холинореактивные системы и в меньшей степени влияет на периферические холинорецепторы. Обладает также ганглиоблокирующими и спазмолитическими свойствами. Действуя на центральные холинергические системы, уменьшает двигательные нарушения, связанные с поражением экстрапирамидной системы.

Показаниякприменению.Болезнь Паркинсона, паркинсонизм, экстрапирамидные нарушения (спастический паралич, ригидность, гиперкинез, болезнь Литтля), спазм гладкой мускулатуры внутренних органов, спастические запоры, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, брадикардия, вызванная повышением тонуса блуждающего нерва, угроза преждевременных родов, интоксикация фосфорорганическими соединениями.

Побочное действие.Гипосаливация, диспепсия, запоры, паралитическая непроходимость кишечника, задержка мочи, расширение зрачков, паралич аккомодации, тахикардия, головная боль, головокружение, общая слабость, бред, галлюцинации, аллергические реакции.

Противопоказания: Гиперчувствительность, глаукома, фибрилляция предсердий, мерцательная тахиаритмия, задержка мочеиспускания.

49. Антипсихотические средства (нейролептики). Определениепонятия. Основные фармакологические эффекты. Механизм действия. Фармакологическая коррекция основных побочных эффектов.

Антипсихотики (нейролептики, большие транквилизаторы) — группа психотропных средств психолептического действия, способных редуцировать психотическую симптоматику и психомоторное возбуждение.

Антипсихотическое действие нейролептиков связывают преимущественно с блокадой D2-дофаминовых рецепторов и изменением дофаминергической нейротрансмиссии, что в свою очередь может вызвать описанные ниже экстрапирамидные расстройства и пролактинемию. Некоторые препараты в малых дозах способны блокировать пресинаптические D2/3-рецепторы и парадоксально облегчать дофаминергическую нейропередачу. В клинике это проявляется в виде дезингибирующего или активирующего эффекта. Атипичные антипсихотики могут также блокировать серотониновые 5-НТ2-рецепторы, с чем связывают их способность уменьшать выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией.

Основные фармакологические эффекты:

Когнитивный эффект.На основании данных, полученных из открытых исследований, предполагалось, что атипичные антипсихотики эффективнее типичных в терапии нейрокогнитивной недостаточности. Но убедительных доказательств влияния атипичных антипсихотиков на нейрокогнитивные нарушения не существует, многие из проведенных исследований обнаруживают методологическую слабость. В двухлетнем двойном слепом РКИ, построенном с учётом предшествующих методологических ошибок, M.F. Green и соавт. сравнивали эффекты галоперидола в низких дозах и рисперидона; не было обнаружено значимых различий в показателях, отражающих функциональное состояние вербальной памяти. В двойном слепом РКИ, было показано, что терапия галоперидолом в низких дозах и оланзапином положительно влияла на нейрокогнитивные показатели, но значительных различий между препаратами обнаружено не было.

Как указывают некоторые обозреватели положительный когнитивный эффект, приписываемый лишь новым лекарствам, отмечался в небольших исследованиях, спонсируемых корпорациями. Крупное изучение когнитивного эффекта показало, что и перфеназин, и новые средства дают одинаковый и небольшой эффект в ослаблении когнитивного дефицита. А в исследовании 2007 года было показано, что улучшенные показатели могут возникать из-за приспособления пациентов к повторяющимся тестам, представляя собой эффект обучения.

Вопрос о воздействии антипсихотиков 1 и 2 поколения на когнитивную сферу остаётся спорным; для создания адекватных методов измерения когнитивных показателей при шизофрении и согласованного поиска терапевтических методов Университетом Калифорнии совместно с NIMH создан проект MATRICS (англ.MeasurementandTreatmentResearchtoImproveCognitioninSchizophrenia, «Исследования методов измерения и терапии для улучшения когнитивной сферы при шизофрении»).

Механизм действия:

Все известные сегодня антипсихотики обладают общим механизмом антипсихотического действия, так как снижают передачу нервных импульсов в тех системах мозга, где передатчиком нервных импульсов является дофамин:

  • Мезолимбический путь. Снижение дофаминергической передачи в этом пути является необходимым условием антипсихотического действия, под которым подразумевается снятие продуктивной симптоматики (бреда, галлюцинаций и т. п.).
  • Мезокортикальный путь. Считается, что снижение уровня дофамина в мезокортикальной области приводит к возникновению таких симптомов шизофрении, как негативные расстройства (сглаживание аффекта, апатия, бедность речи, ангедония, десоциализация и др.) и когнитивные нарушения (дефициты внимания, рабочей памяти, исполнительных функций). Блокада дофаминовых рецепторов в мезокортикальном пути при использовании типичных антипсихотиков нередко приводит — особенно при длительной терапии — к усилению негативных расстройств, усилению когнитивной дисфункции, нарушению высших интегративных функций мозга.
  • Нигростриарный путь. Блокада дофамина в этом пути приводит к типичным для нейролептиков неврологическим побочным эффектам (экстрапирамидные расстройства), (паркинсонизму, акатизии, дистонии, тризму челюстей, слюнотечению, острой и поздней дискинезии), наблюдаемым более чем в 60% случаев при лечении типичными антипсихотиками.
  • Тубероинфундибулярный путь (лимбическая система — гипоталамус — гипофиз). Блокируя дофаминовые рецепторы гипофиза, нейролептики приводят к повышению уровня гормона пролактина (гиперпролактинемии), которое может обусловливать ряд других побочных эффектов: галакторею, гинекомастию, нарушения менструального цикла, половые дисфункции, депрессию, повышенный риск остеопороза, риск развития онкологической патологии, бесплодия, возникновения опухоли гипофиза. Действуя на гипоталамус, нейролептики тормозят также секрецию кортикотропина и соматотропного гормона.

Снижение передачи импульсов в дофаминовых нейронах триггерной зоны и рвотного центра обеспечивает противорвотное действие, свойственное многим антипсихотикам.

Атипичный антипсихотик рисперидон.

Воздействие на рецепторы.

Для всех современных антипсихотиков характерен феномен так называемого «антипсихотического порога», ниже которого антипсихотическое действие не реализуется и проявляются лишь неспецифические эффекты — снотворный, седативный и противотревожный, либо же, напротив, активирующий и растормаживающий, а также противорвотный. Для антипсихотического действия необходима блокада дофаминергической активности не менее чем на 65% (в первую очередь рецепторов D2-типа); повышение пролактина возникает при блокаде 72% и более рецепторов; экстрапирамидные расстройства — при блокаде 78% и более. По другим данным, эти числа составляют 60—65%, 75% и 80% соответственно. Получающийся диапазон (блокада 60—80% дофаминовых рецепторов) составляет так называемое «терапевтическое окно», позволяющее, с одной стороны, добиться терапевтического эффекта, с другой — избежать гиперпролактинемии и экстрапирамидных расстройств. Это положение наиболее актуально в отношении типичных антипсихотиков, например галоперидола.

Блокада α1-адренорецепторов нейролептиками приводит к снижению артериального давления, ортостатической гипотонии, явлениям вазодилатации, развитию головокружения, сонливости; H1-гистаминовых — к гипотензии, росту потребности в углеводах и увеличению массы тела, седации.

С блокадой ацетилхолиновых рецепторов связаны антихолинергические побочные эффекты некоторых антипсихотиков: возможность когнитивных нарушений, сухость во рту, запоры, задержка мочи, тахикардия, расстройства терморегуляции, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, увеличение частоты сердечных сокращений. Возможно развитие сонливости, спутанности сознания. Нейролептики, обладающие антихолинергической активностью, реже вызывают экстрапирамидные расстройства, так как дофаминергическая и холинергическая системы находятся в антагонистических отношениях: блокада мускариновых ацетилхолиновых рецепторов I типа (м1-холинорецепторы) приводит к активизации дофаминергической передачи.

Блокада 5-HT1А рецепторов обуславливает антидепрессивный и анксиолитический (противотревожный) эффект некоторых нейролептиков; блокада 5-HT2А — предотвращение экстрапирамидных расстройств и снижение негативных симптомов.

В серии многочисленных публикаций западных исследователей доказана связь между назначением антипсихотиков (как старых, типичных, так и новых, атипичных) и внезапной сердечной смертью. Другими авторами отмечается, что значительный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, риск инфаркта миокарда и инсульта при приёме антипсихотиков объясняется, в частности, их влиянием на липидный обмен при высокой лекарственной нагрузке. Дислипидемия и резкое повышение массы тела при приёме антипсихотиков могут провоцировать также возникновение сахарного диабета 2-го типа.

Особенно высок риск сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, получающих комбинированную терапию типичными и атипичными нейролептиками. Атипичные антипсихотики с большей вероятностью могут вызывать инсульт и сахарный диабет, чем типичные, и вызывают бо́льшую прибавку массы тела по сравнению с галоперидолом. При длительном приёме типичных нейролептиков группы фенотиазинов (аминазина, трифтазина, тизерцина, тиоридазина и др.) возможно развитие хронического гипотензивного состояния, приводящего к постоянной ишемии миокарда.

Типичные нейролептики снижают порог судорожной готовности, способны приводить к развитию эпилептических припадков. Возможны кожные аллергические реакции, фотосенсибилизация.

Многие антипсихотики (прежде всего производные фенотиазина) оказывают гепатотоксическое действие, вплоть до развития холестатической желтухи, обусловленное комплексным (физико-химическим, аутоиммунным и прямым токсическим) воздействием на печень, что в ряде случаев может трансформироваться в хроническое поражение печени с нарушением ферментного метаболизма по типу «poor metabolizing» — «бедного» метаболизма.

У пожилых людей антипсихотики вызывают возрастание риска пневмонии на 60%.

Группа типичных антипсихотиков воздействует в большей мере на дофаминовые рецепторы; группа атипичных влияет на метаболизм дофамина в меньшей степени, в большей — на метаболизм серотонина и других нейротрансмиттеров; соответственно, они в меньшей степени вызывают экстрапирамидные нарушения, а также негативную симптоматику и нейрокогнитивный дефицит.

Побочные действия.

Наиболее частыми и тяжелыми являются экстрапирамидные расстройства. Риск их развития выше при лечении нейролептиками из группы пиперазиновых фенотиазинов и бутирофенонов. Они легко распознаются, однако их возникновение весьма трудно предвидеть, т. к. оно связано отчасти с дозировкой, отчасти с особенностями самого препарата, отчасти с индивидуальной чувствительностью пациента. Они включаютпаркинсонические симптомы(например, тремор, двигательная заторможенность, гипомимия), которые могут нарастать постепенно;дистоническуюсимптоматику(гиперкинезы лица и туловища, например, тортиколис, окулогирный криз и др.), которая может наблюдаться уже после первых доз;акатизию (неусидчивость), которая может быть ошибочно расценена как экзацербация основного заболевания;позднюю дискинезию, развивающуюся, как правило, при длительном применении инцизивных нейролептиков.

Паркинсоническая симптоматика исчезает после отмены препарата или может быть уменьшена присоединением центральных холиноблокаторов, так называемых корректоров нейролептической терапии. Назначение этих ЛС для профилактики экстрапирамидных расстройств при антипсихотической терапии не обосновано и не рекомендуется, поскольку они развиваются не у каждого больного. Кроме того, центральные холиноблокаторы могут способствовать развитию поздней дискинезии и ухудшать ее течение, а также вызывать нарушения памяти и лекарственную зависимость.

Основную опасность представляетпоздняя дискинезия, т. к. она носит необратимый характер, не исчезает после отмены терапии и практически не поддается лечению. Группой повышенного риска являются больные пожилого возраста, длительно получающие нейролептики в высоких дозах, что требует более частого и внимательного контроля их состояния. В редких случаях поздняя дискинезия может развиться после кратковременного применения небольших доз нейролептика.

Артериальная гипотензия и нарушения терморегуляции —дозозависимые побочные эффекты, которые могут привести к травме из-за внезапного падения или к гипотермии, особенно у больных пожилого возраста; поэтому назначение нейролептиков больным старше 70 лет должно иметь очень серьезные обоснования.

Злокачественный нейролептический синдром(ЗНС; акинето-ригидный симптомокомплекс; центральная лихорадка; вегетативные расстройства — колебания сосудистого тонуса, тахикардия, бледность, профузный пот; недержание мочи, спутанность сознания, ступор) — редкое, но опасное для жизни состояние, которое может развиться при лечении любым нейролептиком. Неотложные мероприятия — отмена нейролептика, назначение корректоров, антипиретиков, бензодиазепинов; дезинтоксикационная, инфузионная и гомеостатическая терапия; дантролен, бромокриптин. Продолжительность симптоматики (обычно 5—10 дней после отмены нейролептика) может существенно удлиняться в случае использования пролонгированных форм антипсихотиков.

Фармакологическая коррекция основных побочных эффектов.

Факторы, которые усиливают побочное действие антипсихотиков:

Депримирующее действие Хлорпротиксена усиливается при одновременном приеме с анестетиками, опиоидными анальгетиками, седативными, снотворными средствами (вплоть до угнетения дыхания). Атропин усиливает антихолинергическое действие хлорпротиксена.

Ингибиторы МАО замедляют инактивацию левомепромазина в печени и повышается риск развития экстрапирамидных нарушений во время лечения. При комбинации с антигипертензивными препаратами повышается риск развития ортостатической гипотензии.

При назначении Флуфеназина совместно с трициклическими антидепрессантами, мапротилином или ингибиторами МАО повышается риск развития злокачественного нейролептического синдрома; с препаратами для лечения тиреотоксикоза — повышается риск развития агранулоцитоза; с гипотензивными препаратами — усиливается выраженность ортостатического коллапса; гепатотоксичными веществами — повышается риск развития гепатотоксичности.

Ингибиторы Мао могут усиливать или пролонгировать седативное и антимускариновое действие Тиоридазина. Одновременный прием препаратов лития способствует развитию экстрапирамидных симптомов и усилению нейролептических свойств Т иоридазина. β-адреноблокаторы вызывают повышение его концентрации в плазме крови. Хинидин при совместном применении с Т иоридазином усиливает хинидиноподобное действие тиоридазина и отрицательное инотропное влияние его на сердце.

Угнетающее психотропное действие Пипотиазина усиливается при одновременном применении его с опиоидными анальгетиками, барбитуратами, бензодиазепинами, противокашлевыми средствами, антигистаминными препаратами, клонидином.

Совместное применение Дроперидола с производными бензодиазепина усиливает нейролептический эффект дроперидола.

Применение Флупентиксола вместе с метоклопрамидом и пиперазином повышает риск развития экстрапирамидных симптомов.

Циметидин, Фамотидин, Эритромицин приводят к повышению концентрации Клозапина в плазме крови и развитию побочных эффектов.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Кветиапина и ингибиторов СYРЗА4 (Кетоконазола или Эритромицина).

Этанол усиливает действие всех нейролептиков.

Факторы, которые уменьшают побочное действие антипсихотиков:

Левопромазин принимают во внутрь за 1 час или через 4 часа после приема антацидных средств, содержащих соединения алюминия, магния или кальция.

Применение противопаркинсонических средств (Тригексифенидил) уменьшает экстрапирамидные расстройства, а кофеин-бензоата натрия купирует дискинезию, вызванную трифлуоперазином.

При одновременном применении Галоперидола и чая или кофе эффект его может снижаться.

Антациды и антидиарейные препараты нарушают всасывание тиоридазина.

Одновременный прием Оланзапина с активированным углем уменьшает его биодоступность и побочные эффекты на 50–60 %.

Леводопа снижает терапевтическую эффективность Сульпирида.

Индукторы печеночных ферментов, в частности Карбамазепин, снижают концентрацию антипсихотической фракции Рисперидона в плазме, что приводит к уменьшению побочных эффектов.

Снижение дозы Зипразидона позволяет уменьшить появление признаков дискинезии.

Вальпроат натрия в низких дозах уменьшает побочные эффекты нейролептиков.

Значительно уменьшить число или степень проявления побочных эффектов антипсихотических препаратов возможно также на основании знаний и тщательного учета основных противопоказаний к их применению. К числу последних относятся: болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма, органические заболевания сердечно-сосудистой системы, тяжелые нарушения функции почек и печени, заболевания крови (токсический агранулоцитоз), интоксикация веществами, угнетающими ЦНС, аллергические реакции, аденома предстательной железы, закрытоугольная форма глаукомы, беременность (алифатические фенотиазины).

Таким образом, рациональное использование антипсихотических препаратов с учетом факторов, которые могут уменьшить или усилить их побочное действие, позволит повысить эффективность и безопасность терапии психотропными лекарственными средствами.

Нейролептики совершили революцию в психиатрии, и в частности в лече-нии шизофрении. Шизофренией страдают примерно 1% населения, причем очень часто с детских или юношеских лет. Типичными симптомами заболевания явля-ются маниакальные состояния, галлюцинации (часто - голоса, отдающие прика-зания), расстройства мышления, эмоциональная нестабильность. При острых приступах часто бывают психозы с сильным двигательным возбуждением.

70. Противозачаточные (контрацептивные) средства для энтерального применения. Механизм действия. Показания и противопоказания к применению.

Противозачаточные (контрацептивные) средства для энтерального применения.

Эта группа препаратов применяется для регуляции рождаемости. Их используют не только для предупреждения нежелательной беременности, но и для планирования времени наступления беременности в зависимости от состояния здоровья и возраста родителей, интервалов между родами, числа имеющихся в семье детей и т.д.

Существуют различные противозачаточные средства и схемы их энтерального применения. Наиболее приемлемыми препаратами, обладающими высокой эффективностью и относительно малой выраженностью побочных эффектов, являются следующие:

1) комбинированные эстроген-гестагенные препараты;

2) препараты, содержащие микродозы гестагенов.

Из эстрогенных препаратов обычно используютэтинилэстрадиол. Набор гестагенов довольно разнообразен. Большинство из них относятся кпроизводным тестостерона (норэтиндрон, норгестрел, левоноргестрел и др.). Выделяют монофазные препараты, в которых дозы эстрогенов и гестагенов постоянны (микрогинон, минизистон, фемоден, диане-35, жанин, логест, регулон, новинет и др.), а также двух- и трехфазные препараты. В последних двух случаях пациентка получает в течение менструального цикла таблетки, в которых варьирует содержание эстрогенов и гестагенов. Это позволяет подбирать оптимальные дозы гормонов, которые обеспечивают колебания их концентраций в крови, наблюдаемые в течение обычного менструального цикла. Такая методика позволяет уменьшить частоту побочных эффектов. К двухфазным препаратам относится антеовин, к трехфазным - триквилар, тризистон, три-регол и др.

Механизм действия препаратов связывают с тем, что они подавляют овуляцию. Происходит это в результате угнетения продукции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза и гипоталамического гормона, стимулирующего их биосинтез и высвобождение. Это соответствующим образом отражается на состоянии яичников, которое становится аналогичным таковому при менопаузе. В эндометрии происходят изменения, препятствующие имплантации яйцеклетки (преждевременная регрессия в пролиферативной фазе и др.). Меняется также состав цервикальной слизи, что приводит к снижению активности сперматозоидов.

Эстроген-гестагенные препараты обеспечивают практически 100% контрацептивный эффект. При 28-дневном цикле их назначают с 5-го дня менструального цикла и принимают в течение 21 дня. После прекращения приема этих препаратов репродуктивная функция восстанавливается. Период восстановления зависит от длительности применения контрацептивов и особенностей организма. При длительном использовании контрацептивов этот период может продолжаться несколько месяцев. Применение этих препаратов до беременности, по имеющимся наблюдениям, не сказывается отрицательно на плоде.

Побочные эффекты наблюдаются чаще в начале применения препаратов (в первые 1-2 мес). Затем частота их снижается и достигает 5-10%. Наиболее типичны следующие побочные эффекты: повышение свертываемости крови (риск тромбоза вен и тромбоэмболии), нарушение функций печени, снижение устойчивости к глюкозе, головная боль, головокружение, уплотнение («нагрубание») грудных желез, изменение либидо, тошнота, рвота, кровянистые выделения в межменструальном периоде, увеличение массы тела и др.

Противопоказания: Эстроген-гестагенные контрацептивы противопоказаны при тромбоэмболических заболеваниях, нарушениях мозгового кровообращения, опухолях репродуктивной системы, грудных желез, при выраженной дисфункции печени, сахарном диабете, психозах.

Следует учитывать, что эстроген-гестагенные препараты применяют не только как противозачаточные средства, но и с лечебной целью. Так, их используют при нарушениях менструального цикла, при полипозе, эндометриозе и других гинекологических заболеваниях.

Вторая группа противозачаточных средств включает толькогестагены в малых дозах. К ним относятся континуин, микролют и др.Механизм их действия не совсем ясен. Считают, что гестагенные контрацептивы изменяют состав и количество цервикальной слизи, снижая проникновение через нее сперматозоидов. Установлено также снижение скорости транспорта яйцеклетки по фаллопиевым (маточным) трубам. Кроме того, отмечены изменения со стороны эндометрия, препятствующие имплантации яйцеклетки. Вместе с тем не исключено, что определенное значение имеет умеренное угнетение гипоталамо-гипофизарной системы. Контрацептивная эффективность этой группы препаратов несколько ниже, чем комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Отсутствие эстрогенов и низкие дозы гестагенов объясняют меньшую выраженность или отсутствие у них ряда побочных эффектов, свойственных эстроген-гестагенным контрацептивам, например влияния на обмен веществ, способности вызывать тромбофлебиты.

Основные побочные эффекты - появление нерегулярного менструального цикла и межменструальных кровянистых выделений. Иногда возникают тошнота, головная боль, депрессия и др. Однако в целом побочные эффекты значительно менее выражены, чем при использовании эстроген-гестагенных контрацептивов.

Репродуктивная функция восстанавливается обычно через 3 мес после прекращения приема гестагенных контрацептивов.

Для снижения системных побочных эффектов гестагенов предложен препарат мирена, представляющий собой внутриматочную гормоновысвобождающую систему. В ее состав входит контейнер, из которого непрерывно в течение 5 лет высвобождается левоноргестрел, который оказывает местное контрацептивное действие, уплотняя секрет шейки матки и подавляя процесс имплантации яйцеклетки в эндометрий. Мирена характеризуется высокой контрацептивной надежностью и особенно подходит женщинам, страдающим ме-норрагиями и дисменореей вследствие снижения частоты и объема менструальных кровотечений.

Противопоказания:

  • Повышенная чувствительность к компонентам препарата;
  • Сердечно-сосудистые заболевания;
  • Заболевания печени и почек;
  • Заболевания, связанные с простагландиновой зависимостью или противопоказания к применению ПГ: глаукома, бронхиальная астма, артериальная гипертензия;
  • Эндокринопатии и заболевания эндокринной системы, в т.ч. сахарный диабет, дисфункция надпочечников;
  • Гормональнозависимые опухоли;
  • Анемия;
  • Период лактации;
  • Применение внутриматочных контрацептивов (перед применением необходимо удалить ВМС);
  • Подозрение на внематочную беременность.

Имеются также препараты, содержащие большие дозы эстрогенов или гестагенов, которые применяют в первые 24-48 ч после полового сношения (так называемые посткоитальные контрацептивы), например постинор (содержит левоноргестрел).

Исследования по совершенствованию противозачаточных средств продолжаются. Основные задачи сводятся к уменьшению побочных эффектов препаратов при 100% контрацепции и созданию препаратов с различной продолжительностью действия. Большой интерес вызывают контрацептивные препараты-депо пролонгированного действия (например, гестаген медроксипрогестерона ацетат; вводят 1 раз в 3 мес). Созданы также силастиковые капсулы с гестагенами (норплант, содержащий левоноргестрел)для подкожной имплантации(1 капсула обеспечивает контрацепцию в течение 5 лет).

Проводятся поиски контрацептивных средств и для мужчин. Такие вещества должны подавлять сперматогенез и созревание спермы. Так, из хлопкового масла получен препарат госсипол. Однако частота побочных эффектов (например, гипокалиемия) при его использовании чрезмерно велика, а у 20% мужчин развивается необратимое бесплодие. Созданы также препараты, влияющие на гипоталамо-гипофизарную регуляцию функции мужских половых желез. Наибольшее внимание привлекает возможность избирательного подавления высвобождения фолликулостимулирующего гормона гипофиза, оказывающего стимулирующее влияние на семенники (сперматогенез) и не изменяющего продукцию тестостерона. Подобный тип действия присущ ингибину, выделенному из семенной жидкости мужчин. Поэтому использовать их надо точно в соответствии с инструкцией (обычно до 4 раз в месяц). В противном случае можно вызвать серьезный гормональный дисбаланс.

93. Антиангинальные средства, повышающие доставку кислорода к миокарду (истинные коронаролитика разного механизма действия). Особенности их применения при стенокардии. Основные принципы лечения инфаркта миокарда: обоснование применения различных групп лекарственных средств.

Антиангинальные препараты, повышающие доставку кислорода к миокарду .

В эту группу антиангинальных средств включают коронарорасширяющие средства миотропного действия, препараты, обладающие -адреномиметической активностью, а также препараты рефлекторного действия (валидол). Средства миотропного действия, к которым относят дипиридамол, карбокромен, лидофлазин, папаверин и др., действуют непосредственно на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, расширяют коронарные сосуды и устраняют коронарныйангиоспазм. Дипиридамол обладает и антиагрегантными свойствами, что положительно сказывается на микроциркуляции миокарда. Этот препарат и карбокромен при длительном применении способствуют также развитию коллатералей в сердце. Эффективность коронарорасширяющих средств миотропного действия сравнительно невелика, поэтому в качестве антиангинальных средств их применяют редко. Ограниченно используют и антиангинальные средства, механизм действия которых связан с -адреномиметической активностью (нонахлазин, оксифедрин). Увеличивая коронарный кровоток, они одновременно повышают сократимость миокарда и его потребность в кислороде, что может усугубить ишемию в случае стенозирующего коронарного атеросклероза.

Валидол — 25% р-р ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты, во флаконах по 5мли капсулах по 0,05 и 0,1г; таблетки, содержащие валидола 0,06ги сахар. Комплексный препарат «Валидол с глюкозой» содержит 0,06мгвалидола. Применяют для купирования легких приступов стенокардии ангиоспастической природы в основном в начальных стадиях ишемической болезни сердца, при неврозах, а также как противорвотное средство при морской и воздушной болезни. Считается, что валидол, раздражая слизистую оболочку полости рта, рефлекторно улучшает коронарное кровообращение. Однако вазоактивные свойства валидола изучены недостаточно. Б.Е. Вотчал с соавторами (1973) отмечали корригирующее влияние ментола на расстройства церебральной гемодинамики, вызываемые нитроглицерином.

Назначают сублингвально по 4—5 капель (на кусочке сахара), по 1—2 таблетке или капсуле. Суточная доза обычно не превышает 0,2г. Побочные эффекты: тошнота, слезотечение, головокружение.

Тактика применения .Антиангинальные средства показаны прикоронарной недостаточности — острой (в том числеинфаркте миокарда) и хронической, проявляющейсястенокардией или ее эквивалентами (приступами одышки, аритмиями сердца и др.), либо выявляемой приэлектрокардиографии. Тактика применения антиангинальных средств включает выбор препарата (или комбинации препаратов), определение его оптимальной разовой дозы и интервалов между приемами, а также продолжительности применения, контроль эффективности и проявления побочных действий.

Выбор препарата зависит от предназначения его для купирования или для профилактики приступов стенокардии, от функционального класса стенокардии, фазы теченияишемической болезни сердца, особенностей ее проявлений, наличия сопутствующих заболеваний (определяющих предпочтение к применению одних и противопоказания к другим антиангинальным средствам), сравнительных данных об эффективности антиангинальных средств и сведений об индивидуальной реакции больного на отдельные препараты, включая их непереносимость.

Для купирования приступа стенокардии критерием выбора служит скорость достижения антиангинального эффекта, поэтому препаратом выбора обычно является нитроглицерин в формах для сублингвального применения (таблетки, капсулы, аэрозоль, капли) либо для аппликации на слизистую оболочку верхней десны (пластинки тринитролонга). Эффект достигается через 1—3мин. Если в неотложной ситуации этих лекарственных форм не оказалось, можно прибегнуть к разжевыванию таблеток пролонгированных форм нитроглицерина для приема внутрь (сустак, нитронг и др.), учитывая, однако, что после разжевывания таблетки слишком большое количество нитроглицерина сразу попадает на слизистую оболочку рта и всасывается. Таблетки изосорбида динитрата в случае их сублингвального приема могут оказать эффект, но не ранее чем через 5мин. При плохой переносимости нитратов (головная боль) можно использовать сублингвально молсидомин или меньшие, чем в официнальных формах, дозы нитроглицерина, назначая его, например, в виде капель Вотчала. Нерезкая головная боль после первых приемов нитроглицерина не является препятствием к его применению, и больной должен быть информирован о том, что такие болевые ощущения обычно уменьшаются или даже исчезают через 1—2 нед. регулярного приема нитратов. В ряде случаев, например пригипертонических кризах, приступ стенокардии может быть успешно купирован сублингвальным приемом препаратов нифедипина (таблетки, капсулы). Однако при таком способе его применения, особенно у лиц с исходно нормальным АД, возможно острое развитие артериальной гипотензии, которая у больных со стенозирующим коронарным атеросклерозом может привести к резкому ухудшению кровоснабжения миокарда. Особенно опасен сублингвальный прием нифедипина после предварительного приема нитроглицерина (суммация гипотензивного действия). Если приступ стенокардии не купировался первым приемом нитроглицерина, повторный его прием рекомендуется не ранее чем через 5мин. При отсутствии эффекта необходимо немедленно ввести больному наркотические анальгетики, после чего в случае развития ангинозного статуса, возможного при прогрессирующей нестабильной стенокардии и развитии острого инфаркта миокарда, больного следует срочно госпитализировать в отделение интенсивного наблюдения, где наряду с применением анальгетиков и тромболитических средств возможно немедленное внутривенное введение специальных готовых растворов нитроглицерина либо изосорбида динитрата.

Одним из первостепенных критериев выбора антиангинальных средств при стабильной стенокардии является функциональный класс стенокардии. При I функциональном классе применяют антиангинальные средства различных групп, включая средства миотропного действия (карбокромен, дипиридамол и др.), способствующие развитию коллатералей. При стенокардии II—IV функционального класса эффективность отдельных групп антиангинальных средств существенно различается и не всегда согласуется с экспериментальными данными. Наибольшее значение в современной практике лечения этих классов стенокардии имеют органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов и -адреноблокаторы. Органические нитраты эффективны у большинства больных, но только у 1/4 больных со стенокардией напряжения II—III функционального класса они являются наиболее эффективными. У 1/5 больных этих функци ональных классов наиболее эффективны -адреноблокаторы, и еще у 1/5 — антагонисты кальция. Равная эффективность двух из этих трех групп А. с. отмечается примерно у 1/3 больных, а препаратов всех трех групп — примерно у 5—7% больных. При стабильной стенокардии напряжения II—III функционального класса предпочтительна монотерапия одним из антиангинальных средств (лишь в 3% случаев необходима комбинация препаратов из двух-трех групп А. с. ). Антиангинальный эффект оценивают по уменьшению частоты приступов и по степени увеличения выполняемой больным физической нагрузки, провоцирующей приступ или появление признаков ишемии миокарда на ЭКГ. Объективизировать повышение толерантности к нагрузке можно с помощью велоэргометрической пробы или более простых нагрузочных тестов (ходьба по лестнице, приседания и т.п.), проводимых с записью ЭКГ до и после приема (в период предполагаемого максимума действия) разовой дозы избранного препарата или с интервалом в несколько дней на фоне его регулярного применения. При стенокардии IV функционального класса монотерапия редко бывает достаточной, поэтому целесообразно подобрать наиболее эффективную комбинацию препаратов из разных групп антиангинальных средств , например из группы нитратов и группы -адреноблокаторов. При использовании комбинаций антиангинальных средств учитывают, что одновременное назначение больших доз пропранолола и верапамила не рекомендуется больным с признаками даже скрытойсердечной недостаточности из-за опасности суммации отрицательного инотропного эффекта, а комбинация нитратов и нифедипина не всегда возможна из-за суммации их гипотензивного действия.

При прогрессирующей (нестабильной) и при впервые возникшей стенокардии (давность заболевания от начала первого приступа до 2—3 мес) также необходимо назначать комбинации антиангинальных средств из двух или трех групп, причем предпочтение отдается нитратам пролонгированного действия с хорошей биодоступностью (изосорбид динитрат внутрь, тринитролонг — аппликации на десну) в комбинации с пропранололом. Одновременно применяют антиагреганты (ацетилсалициловая кислота) либо гепарин. При вариантной стенокардии покоя (типа Принцметала) предпочтение отдают нифедипину и нитратам.

Сопутствующие заболевания могут существенно влиять на выбор А. с. Например, при наличии у больного кроме ишемической болезни сердца заболеваний, сопровождающихся бронхоспазмом (хронический обструктивный бронхит, бронхиальная астма) или синдромом перемежающейся хромоты (эндартериит), -адреноблокаторы применять нельзя; при атриовентрикулярной блокаде (особенно IIIII степени) противопоказаны и -адреноблокаторы, и верапамил (нитраты и нифедипин применять можно); при выраженной артериальной гипотензии следует с осторожностью применять нитраты, нифедипин, а при брадикардии также и -адреноблокаторы. При сопутствующей суправентрикулярной экстрасистолии, тахикардии преимущество имеет верапамил; при гипертонической болезни — нифедипин и -адреноблокаторы (особенно пиндолол, окспренолол), а при сочетании ее с желудочковой экстрасистолией — пропранолол; при сопутствующем синдроме перемежающейся хромоты — антагонисты кальция и нитраты; при наличии сердечной недостаточности — нитраты, нифедипин.

Дозирование антиангинальных средств — определение разовой и суточной (зависимой от частоты приема) дозы — всегда индивидуально. Подбор дозы направлен на достижение максимального терапевтического эффекта при отсутствии нежелательных действий препарата. Начинают лечение с минимальной рекомендуемой дозы, при необходимости ее увеличивают, иногда существенно превышая рекомендуемые. Так, нитраты с низкой биодоступностью (например сустак, нитронг, нитро мак) нередко обеспечивают максимальный терапевтический эффект только в дозах форте (6,4—6,5мг), а иногда и вдвое больших; разовая доза нифедипина может достигать 30мг, а верапамила — 120мг(впечатление о верапамиле как малоэффективном А. с. связывают с применением его в дозе менее 80мг). Частота приема препарата (интервал между приемами) определяется, с одной стороны, частотой приступов стенокардии, с другой — продолжительностью действия разовой дозы; при использовании нитратов и нифедипина учитывают также развитие к ним толерантности (снижение эффекта) при регулярном приеме. Длительность антиангинального эффекта разовой дозы препаратов средней продолжительности действия индивидуально колеблется (в пределах 3—6ч), но не превышает 6ч. К таким препаратам относятся сустак, нитронг, нитро мак, нитроглицериновая мазь, изосорбит динитрат, пропранолол (в дозе до 40мг), пиндолол, окспренолол, нифедипин. Эффект разовой аппликации тринитролонга длится не более 4ч. К средствам продолжительного действия (8чи более) относятся, в частности, пролонгированные препараты изосорбида динитрата (8—10 ч), -адреноблокаторы: пропранолол в дозе 80мг(создана и пролонгированная форма в дозе 160мгс действием до 24ч), метопролол (8—10 ч), атенолол (до 12ч), надолол (до 24ч). При частых ежедневных приступах стенокардии избирают такой режим применения препарата, чтобы интервалы между его приемами не превышали длительности действия разовой дозы (например, пропранолол по 40мг4—6 раз в сутки, а по 80мг3—4 раз в сутки; нифедипин — 4—6 раз в сутки). Прием антиангинальных средств целесообразно связывать с приемом пищи, назначая нитраты и нифедипин за 30миндо еды, -адреноблокаторы — после еды. При редких приступах стенокардии, особенно возникающих в определенное время суток (например, только утром при выходе из дома или только днем на работе и т.д.) антиангинальные средства могут использоваться только за 30—60миндо ситуации, когда ожидается возникновение приступа. Для предупреждения развития толерантности к нитратам целесообразно обеспечивать хотя бы один 10—12-часовой интервал между приемами этих препаратов в сутки (например, ночью) и назначать их не более 4 раз в сутки. Динитросорбилонг желательно назначать один раз в сутки. В случае развития толерантности к нитратам при частых приступах стенокардии следует на 3—5 дней отменить препарат, назначив на это время нифедипин.

Длительность применения антиангинальных средств определяется тяжестью течения стенокардии. При I и II функциональном классе А. с. назначают в периоды обострения болезни, при выполнении повышенной физической нагрузки. При стенокардии IV функционального класса А. с. используют постоянно (пожизненно, если не проводится хирургическое лечение). При стенокардии III функционального класса А. с. применяют длительными (многомесячными) курсами, отменяя препараты только в периоды стойкой ремиссии болезни. Отмену нитратов и -адреноблокаторов целесообразно производить, предварительно заменяя их нифедипином и постепенно уменьшая дозы. Так, после регулярного приема -адреноблокаторов даже в течение 2 нед. их дозу постепенно снижают примерно в 2 раза каждые 3—5 дней, чтобы полная отмена произошла через 10—15 дней (при резкой отмене даже малых доз пропранолола может наступить обострение заболевания вплоть до развития инфаркта миокарда).

В связи с развитием толерантности к нитратам необходимость временной отмены пролонгированных препаратов нитроглицерина возникает через несколько недель, а нитросорбида — через 2—4 мес. регулярного многоразового (в сутки) их приема. Отмена сочетается с одновременным назначением антиангинальных средств других групп (нифедипина, -адреноблокаторов). Возобновить прием нитратов можно уже через 3—4 дня после отмены. Верапамил следует применять длительно; полагают, что вследствие кумуляции верапамила в организме при регулярном приеме его антиангинальный эффект возрастает к 3-му месяцу лечения.

Контроль эффективности антиангинальных средств необходим с первых дней их назначения и должен продолжаться весь период их применения. В первые дни это помогает подтвердить адекватность выбора препарата (или необходимость его замены), произвести коррекцию разовой дозы и частоты приема. В последующем одной из главных целей контроля является устойчивость антиангинального эффекта. Она оценивается по частоте приступов стенокардии, по динамике их связи с физической нагрузкой, а также по изменениям ЭКГ, в том числе наблюдаемым при повторных (контрольных) нагрузочных тестах, которые целесообразно проводить вначале через 2—3 нед, в последующем — через 3—6 мес. Развитие толерантности к препарату требует анализа ее причин — связи с регулярностью и длительностью применения (для нитратов, нифедипина) либо с обострением болезни (прогрессирующая стенокардия), или с изменением условий жизни больного. Контроль необходим и для выявления побочных эффектов. Например, при лечении нитратами больных с дисциркуляторной энцефалопатией отмечают динамику церебральных жалоб; при лечении верапамилом контролируют длительность интервала Р — Q на ЭКГ.

112. Антацидные средства. Понятие о системных и несистемных антацидах. Гастропротекторы, деление на группы, характеристика препаратов. Показания и противопоказания к применению. Хелатные и комплексные препараты (сукрафальт, препараты висмута). Стимуляторы моторно-эвакуаторной функции верхних отделов ЖКХ (домперидон, метоклопрамид).

Антацидные средства— препараты, нейтрализующие соляную кислоту в желудочном соке. К антацидным средствам относятся натрия гидрокарбонат, ряд препаратов магния (магния окись, магния карбонат основной, магния трисиликат), алюминия (алюминия гидрат окиси), кальция (кальция карбонат основной), а также щелочные минеральные воды. Механизм действия антацидных средств заключается главным образом в химической нейтрализации соляной кислоты, содержащейся в желудочном соке. В действии ряда антацидных средств (алюминия гидрат окиси, магния трисиликат) существенную роль играет адсорбция кислот.

Антациды делятся на две группы —системные(т. е. способные к всасыванию и обладающие резорбтивным действием, ощелачивающие внутреннюю среду организма) инесистемные(незначительно всасывающиеся или не всасывающиеся и поэтому действующие только в желудке). Современные антациды, характеризующиеся несистемным действием, представлены в основном препаратами комбинированного состава, сочетающими собственно противокислотное и обволакивающее, адсорбирующее действие, в ряде случаев — гастропротекторный эффект.

К системным антацидам относятсянатрия бикарбонат (сода пищевая) и кальция карбонат. Натрия бикарбонат в желудке немедленно взаимодействует с соляной кислотой согласно уравнению реакции:

HCl + NaHCO3 → NaCl + H2O + CO2

В результате быстро устраняются боль и изжога. Но у действия бикарбоната натрия есть существенные недостатки. Оно кратковременно (около 15–20 мин.). Среда желудка резко ощелачивается, а образующийся углекислый газ вызывает отрыжку, растягивает желудок (опасно при глубоком язвенном дефекте, т. к. возможен разрыв стенки органа). При сочетании этих факторов возникает вторичное усиление секреции — синдром отдачи. К тому же бикарбонат натрия интенсивно всасывается в кровь, что угрожает развитием алкалоза, особенно при сопутствующей почечной недостаточности. В тяжелых случаях возможны тошнота, рвота, слабость, судороги. Ощелачивание мочи способствует образованию фосфатных камней. Длительное введение ионов натрия в организм чревато развитием отеков и повышением артериального давления. Поэтому гидрокарбонат натрия совершенно непригоден для систематического применения и может рекомендоваться лишь в экстренных случаях при изжоге, когда нет возможности принять другой антацид.

Кальция карбонат также реагирует с соляной кислотой с образованием углекислого газа, но эта реакция протекает медленнее, чем в случае бикарбоната натрия. Выделение углекислого газа — не единственный недостаток карбоната кальция как антацида. Ионы кальция стимулируют секрецию гастрина, который, как и углекислый газ, усиливает образование соляной кислоты.

Образовавшийся в результате реакции с соляной кислотой хлористый кальций способен к всасыванию, что может стать причиной гиперкальциемии. Поэтому препараты, содержащие карбонат кальция, нельзя использовать пациентам с нарушениями функции почек. Карбонат кальция способен также вызывать запоры.

Основными компонентами антацидовнесистемного действия являютсяалюминия гидроксид, алюминия фосфат, магния оксид, магния гидроксид. Они действуют медленно, не вызывают полной нейтрализации соляной кислоты (поэтому сохраняют благоприятные условия для действия пепсина и не вызывают значительного снижения переваривающей способности желудочного сока), не дают эффекта отдачи, поскольку взаимодействие с соляной кислотой не сопровождается образованием углекислого газа. Отсутствуют сдвиги кислотно-щелочного равновесия. Соединения алюминия (особенно фосфат), в дополнение к антацидным, обладают адсорбирующими свойствами, оказывают и некоторое гастропротекторное действие благодаря созданию условий для улучшения синтеза простагландинов и микроциркуляции в слизистой оболочке желудка. Гидроксид алюминия (в меньшей степени фосфат алюминия) может вызывать запоры, оксид магния, напротив, обладает умеренным послабляющим эффектом. Эти особенности следует учитывать при выборе препарата конкретному пациенту.

В кишечнике алюминия хлорид, образовавшийся при взаимодействии с соляной кислотой, способен всасываться (до 4–5%), особенно в условиях длительного применения, и у пациентов с почечной недостаточностью (у них часто повышен уровень гормона паращитовидной железы, что способствует всасыванию алюминия). Откладываясь в тканях опорно-двигательного аппарата и в головном мозге, алюминий может вызывать боли в костях, мышцах, поражение ЦНС — энцефалопатию, сопровождающуюся нарушением внимания, памяти, мышечными подергиваниями. Эти проявления могут усиливаться за счет гипофосфатемии (в кишечнике алюминий образует с фосфатами нерастворимые соли, уменьшая их всасывание). Возможно развитие остеопороза. Для коррекции дефицита фосфатов на фоне длительного применения антацидных препаратов, содержащих алюминий, можно рекомендовать диету, богатую фосфором, глицерофосфат кальция.

Отдельные компоненты комбинированных препаратов придают им специальные свойства. В частности, сорбит препятствует развитию запоров, симетикон — пенообразованию и развитию метеоризма, альгиновая кислота усиливает адгезивные свойства антацида в отношении слизистой оболочки желудка, обеспечивает цитопротекторное действие, инактивирует протеазы желудка.

Гастропротекторы -лекарственныесредства,защищающиеслизистуюоболочкужелудка от повреждающегодействияпепсина,хлористо-водородной (соляной)кислотыиразличныхраздражающихвеществ.Применяютсяприязвеннойболезнижелудкаидвенадцатиперстнойкишки,прикоторойобычноснижаетсяустойчивостьслизистойоболочкикповреждающимвоздействиямвсвязиснарушениемобразованиязащитныхфакторовслизистойоболочки.

Классификация гастропротекторов:Выделяют 5 групп гастропротекторов.

  • Плёнкообразующие -- препараты коллоидного висмута (висмута трикалия дицитрат), сукральфат.
  • Адсорбирующие и обволакивающие -- сималдрат.
  • Цитопротективные -- мизопростол.
  • Стимуляторы регенерации -- метилурацил, пентоксил, этаден, метандиенон, нандролон, калия оротат, препараты, содержащие АТФ, биогенные стимуляторы (алоэ, сок каланхоэ, маточное молочко, прополис), масло облепихи крушиновидной, масло шиповника коричного, препараты корней девясила высокого, солкосерил, гастрофарм и др.
  • Стимуляторы образования слизи -- препараты корня солодки голой, сок капусты белокочанной и др.

Описание препаратов группы гастопротекторов:

Неоинтестопан

Международное наименование: Аттапулгит (Attapulgite)

Фармакологическое действие:

Противодиарейное средство; адсорбирует токсины, некоторые бактерии и газы из ЖКТ, нормализует кишечную флору. Способствуя сгущению жидкого содержимого кишечника, улучшает консистенцию кала и уменьшает количество актов дефекаций. За счет выраженного вяжущего эффекта оказывает положительное воздействие на раздраженную слизистую оболочку кишечника; уменьшает спазмы кишечника. Нетоксичен, не задерживает рентгеновские лучи и не окрашивает кал.

Показания: Острая диарея: инфекционного, аллергического и лекарственного генеза, пищевая токсикоинфекция, нарушение равновесия кишечной микрофлоры, раздражение слизистой оболочки кишечника (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания:

Гиперчувствительность, лихорадка, детский возраст (до 3 лет), хроническая диарея, дизентерия паразитарного генеза.C осторожностью. Детский возраст (3-6 лет).

Побочные действия:

Запоры (редко), аллергические реакции.

Мизопростол

Международное наименование: Мизопростол (Misoprostol)

Фармакологическое действие:

Синтетическое производное PgE1. Оказывает гастропротекторное действие. Увеличивает образование защитной слизи и гидрокарбоната; способствует усилению кровотока в слизистой оболочке. Ускоряет заживление эрозий, язвы желудка и 12-перстной кишки, в ряде случаев способен предотвратить их образование. Оказывая непосредственное влияние на париетальные клетки желудка, подавляет базальную, ночную, стимулированную (пищей, гистамином, пентагастрином) секрецию HCl. Уменьшает базальную (но не стимулированную гистамином) продукцию пепсина. Действие начинается через 30 мин и продолжается не менее 3-6 ч. При дозе 50 мкг эффект умеренный и короткий, 200 мкг - выраженный. Кроме того, препарат индуцирует сокращение гладких мышц миометрия и расширяет шейку матки. Повышает частоту и силу сокращений миометрия, оказывая слабое стимулирующее действие на гладкую мускулатуру ЖКТ.

Показания:

Профилактика и лечение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки и эрозивно-язвенные поражения ЖКТ на фоне терапии НПВП. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (обострение). Эрозивный гастродуоденит, ассоциирующийся с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки. В комбинации с мифепристоном: прерывание беременности на ранних сроках (до 42 дней аменореи).

Противопоказания:

Гиперчувствительность (в т.ч. к др. препаратам Pg), период лактации, детский и юношеский возраст (до 18 лет). При применении в качестве гастропротекторного ЛС (дополнительно): беременность. При применении для прерывания беременности (дополнительно): заболевания ССС, заболевания печени и почек, глаукома, бронхиальная астма, артериальная гипертензия, заболевания эндокринной системы (в т.ч. сахарный диабет, нарушение надпочечниковой функции), гормонозависимые опухоли, анемия, применение ВМК (перед применением препарата необходимо удалить ВМК), подозрение на внематочную беременность.

Побочные действия:

При применении в качестве гастропротекторного ЛС: со стороны пищеварительной системы: боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, запор или диарея. Со стороны мочеполовой системы: боли в нижней части живота, связанные с сокращениями миометрия, дисменорея, полименорея, меноррагия, метроррагия. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек. Прочие: изменение массы тела, астения, повышенная утомляемость, крайне редко - судороги (у женщин в пред- или постклимактерическом периоде). При применении для прерывания беременности: тошнота, рвота, головокружение, вялость, боль в нижней части живота, "приливы" крови к лицу, повышение температуры тела, зуд, аллергические реакции.

Гастропин

Международное наименование: Пирензепин (Pirenzepine)

Фармакологическое действие:

Блокатор М1-холинорецепторов. Не проникает через ГЭБ и не оказывает влияния на ЦНС; хронотропное действие мало выражено. В терапевтических дозах достоверно не влияет на моторику ЖКТ, желчного и мочевого пузыря. Тормозит секрецию желудочного сока, уменьшает секрецию гастрина, снижает продукцию HCl и пепсина. После стимуляции гистамином блокирует секрецию HCl на 25%; после приема пищи - на 53%; после введения инсулина - на 58%. В 1 ч после приема пищи пирензепин уменьшает выделение HCl на 48% и на 30% - во 2 ч. Секреция пепсина, стимулированная инсулином, снижается на 49%, гистамином - на 34%, гастрином - на 24%. Угнетает выделение гидрокарбоната из эпителия в полость желудка у больных с эрозивным поражением антрального отдела и усиливает защиту слизистой оболочки желудка; увеличивает кровоток в подслизистом слое желудка и кишечника, улучшает микроциркуляцию.

Показания:

Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (лечение и профилактика); эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, в т.ч. вызванные противоревматическими и противовоспалительными ЛС; стрессовые язвы ЖКТ; хронический гиперацидный рефлюкс-эзофагит; синдром Золлингера-Эллисона; кровотечения из эрозий и изъязвлений в верхних отделах ЖКТ.

Противопоказания:

Гиперчувствительность.C осторожностью. Заболевания ССС, при которых увеличение ЧСС может быть нежелательно: мерцательная аритмия, тахикардия, ХСН, ИБС, митральный стеноз, артериальная гипертензия, острое кровотечение; тиреотоксикоз (возможно усиление тахикардии); повышенная температура тела (может еще повышаться вследствие подавления активности потовых желез); рефлюкс-эзофагит, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, сочетающаяся с рефлюкс-эзофагитом (снижение моторики пищевода и желудка и расслабление нижнего пищеводного сфинктера могут способствовать замедлению опорожнения желудка и усилению гастроэзофагеального рефлюкса через сфинктер с нарушенной функцией); заболевания ЖКТ, сопровождающиеся непроходимостью: ахалазия пищевода, стеноз привратника (возможно снижение моторики и тонуса, приводящее к непроходимости и задержке содержимого желудка); атония кишечника у больных пожилого возраста или ослабленных больных (возможно развитие непроходимости), паралитическая непроходимость кишечника (возможно развитие непроходимости); заболевания с повышенным внутриглазным давлением: закрытоугольная (мидриатический эффект, приводящий к повышению внутриглазного давления, может вызывать острый приступ) и открытоугольная глаукома (мидриатический эффект может вызывать некоторое повышение внутриглазного давления; может потребоваться коррекция терапии); неспецифический язвенный колит (высокие дозы могут угнетать перистальтику кишечника, повышая вероятность паралитической непроходимости кишечника; кроме того, возможно проявление или обострение такого тяжелого осложнения, как токсический мегаколон); сухость во рту (длительное применение может вызывать дальнейшее усиление выраженности ксеростомии); печеночная недостаточность (снижение метаболизма) и почечная недостаточность (риск развития побочных эффектов вследствие снижения выведения); хронические заболевания легких, особенно у детей младшего возраста и ослабленных больных (уменьшение бронхиальной секреции может приводить к сгущению секрета и образованию пробок в бронхах); миастения (состояние может ухудшаться из-за ингибирования действия ацетилхолина); гипертрофия предстательной железы без обструкции мочевыводящих путей, задержка мочи или предрасположенность к ней или заболевания, сопровождающиеся обструкцией мочевыводящих путей (в т.ч. шейки мочевого пузыря вследствие гипертрофии предстательной железы); гестоз (возможно усиление артериальной гипертензии); повреждения мозга у детей, детский церебральный паралич, болезнь Дауна (реакция на антихолинергические ЛС увеличивается).

Побочные действия:

Сухость во рту, парез аккомодации, диарея, булимия, аллергические реакции.

Хелатные и комплексные препараты:

Вентер

Международное наименование: Сукральфат (Sucralfate)

Фармакологическое действие:

Гастропротекторное средство, формирует защитную пленку, повышает синтез Pg, снижает активность пепсина и связывает соли желчных кислот. Растворяется в кислой среде, образует клейкую полимерную пастообразную массу, обладающую щелочными свойствами. Находясь в желудке и 12-перстной кишке, трансформируется в полианион с множеством свободных отрицательных зарядов, которые образуют прочные связи с положительными радикалами белковоподобного экссудата (альбумин, фибриноген) слизистой оболочки. Защищает пораженные участки слизистой оболочки от влияния агрессивных факторов (HCl, желчь и пепсин не вступают в контакт с изъязвленной поверхностью) в течение 6 ч. Взаимодействие с неизмененной слизистой оболочкой незначительное.

Показания:

Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (профилактика и лечение), симптоматические язвы, стрессовые язвы ЖКТ, НПВП-гастропатия; гиперацидный гастрит, рефлюкс-эзофагит, рефлюкс-гастрит, гастродуоденит, изжога, лекарственная язва; гиперфосфатемия у пациентов с уремией, находящихся на гемодиализе.

Противопоказания:

Гиперчувствительность, дисфагия или непроходимость ЖКТ, ХПН, кровотечения из ЖКТ.C осторожностью. Беременность, период лактации.

Побочные действия:

Запоры или диарея, тошнота, сухость во рту, гастралгия, боль в области поясницы, сонливость, головокружение, головная боль, кожный зуд, сыпь, крапивница.

Де-Нол

Международное наименование: Висмута трикалия дицитрат (Bismuthate tripotassium dicitrate)

Фармакологическое действие:

Противоязвенное средство с бактерицидной активностью в отношении Helicobacter pylori, обладает также противовоспалительным и вяжущим действием. При pH 4 и ниже (желудочный сок) осаждаются нерастворимые висмута оксихлорид и цитрат, образуются хелатные соединения с белковым субстратом (нерастворимое защитное покрытие в месте язвы). Увеличивая синтез PgE, увеличивающего образование слизи и секрецию гидрокарбоната, стимулирует активность цитопротекторных механизмов. Приводит к накоплению эпидермального фактора роста в зоне дефекта. Снижает активность пепсина и пепсиногена. Улучшает защитные свойства слизистой оболочки ЖКТ. Повышает выработку слизи, устойчивость слизистой оболочки к воздействию пепсина, HCl и ферментов.

Показания:

Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в фазе обострения), хронический гастрит (в т.ч. ассоциированные с Helicobacter pylori); диспепсия, не связанная с органическими заболеваниями ЖКТ.

Противопоказания:

Гиперчувствительность, ХПН, беременность, период лактации.

Побочные действия:

Тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции. При длительном применении в высоких дозах - энцефалопатия, связанная с накоплением Bi в ЦНС.Передозировка. Симптомы: развитие нарушения функции почек. Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля и солевых слабительных ЛС, симптоматическая терапия; диализ.

Стимуляторы моторно-эвакуаторной функции верхних отделов ЖКХ

Домперидон

Международное наименование: Домперидон (Domperidone)

Фармакологическое действие:- прокинетическое, противорвотное, нормализующее функции органовЖКТ.

Блокирует дофаминовые D2-рецепторы. Прокинетические свойства связаны с блокадой периферических дофаминовых рецепторов и устранением ингибирующего влияния дофамина на функцииЖКТ. Увеличивает продолжительность перистальтических сокращений антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, улучшает работу желудка, ускоряя его опорожнение в случае замедления этого процесса, повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера. Противорвотное действие обусловлено сочетанием периферического (гастрокинетического) действия и блокадой хеморецепторов триггерной зоны рвотного центра. Домперидон предупреждает развитие или уменьшает выраженность тошноты и рвоты. Повышает уровень пролактина в сыворотке крови.

После приема внутрь быстро всасывается изЖКТ (прием пищи или пониженная кислотность желудочного сока замедляют и уменьшают абсорбцию).Cmax в крови достигается через 0,5–1 ч. Биодоступность — 15% (присутствует эффект «первого прохождения» через печень). Связывание с белками плазмы составляет 91–93%. Плохо проникает черезГЭБ. В небольшом количестве обнаруживается в грудном молоке. Подвергается интенсивному метаболизму в стенке кишечника и печени (путем гидроксилирования и N-дезалкилирования) с образованием гидроксидомперидона и 2,3-дигидро-2-оксо-1-H-бензимидазол-1-пропионовой кислоты соответственно.T1/2 после приема однократной дозы составляет 7 ч.T1/2 удлиняется при хронической почечной недостаточности. Выводится почками (31%) и через кишечник (66%),в т.ч. в неизмененном виде 1 и 10%, соответственно. У пациентов с нарушением функции печени возможна кумуляция препарата.

Показания: Диспептические нарушения на фоне замедленного опорожнения желудка, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: ощущение переполнения в эпигастрии, ощущение вздутия живота, боль в верхней части живота, отрыжка, метеоризм, изжога с забросом или без заброса содержимого желудка в полость рта. Тошнота и рвота различного генеза (в т.ч. на фоне функциональных и органических заболеваний, инфекций, при токсемии, лучевой терапии, нарушениях диеты, лекарственного генеза,в т.ч. при приеме агонистов дофамина—леводопы, бромокриптина, проведении эндоскопических и рентгеноконтрастных исследованийЖКТ); икота, атонияЖКТ (в т.ч. послеоперационная); необходимость ускорения перистальтики при проведении рентгеноконтрастных исследованийЖКТ.

Противопоказания:Гиперчувствительность, желудочно-кишечные кровотечения, механическая кишечная непроходимость, перфорация желудка или кишечника (стимуляция перистальтики может усугубить эти состояния), гиперпролактинемия, пролактинома; детский возраст до 5 лет и дети массой тела до 20 кг — для таблеток.

Побочные действия:Со стороны органовЖКТ:спазм гладкой мускулатурыЖКТ, сухость во рту, стоматит, жажда, изжога, изменение аппетита, запор/диарея.

Со стороны нервной системы и органов чувств:экстрапирамидные расстройства (у детей и пациентов с повышенной проницаемостьюГЭБ), головная боль, астения, раздражительность, нервозность, сонливость, судороги ног, летаргия, конъюнктивит (зуд, краснота, боль, отечность глаз).

Аллергические реакции:кожная сыпь, зуд, крапивница, отек (лица, рук, голеней или ступней).

Прочие:повышение уровня пролактина в плазме крови, галакторея, гинекомастия, нарушение менструального цикла, масталгия, изменение частоты мочеиспускания, дизурия (жжение, затруднение и болезненность при мочеиспускании), сердцебиение.

Метоклопрамид

Международное наименование: Метоклопрамид (Metoclopramide)

Фармакологическое действие:- - прокинетическое, противорвотное, противоикотное.

Является антагонистом дофаминовых (D2) рецепторов, а также серотониновых (5-НТ3) рецепторов (в высоких дозах). Стимулирует двигательную активность верхнего отделаЖКТ (в т.ч. регулирует тонус нижнего пищеводного сфинктера в покое) и нормализует его моторную функцию. Усиливает тонус и амплитуду желудочных сокращений (особенно антрального отдела), расслабляет сфинктер привратника и луковицы двенадцатиперстной кишки, повышает перистальтику и ускоряет опорожнение желудка. Нормализует отделение желчи (повышает давление в желчном пузыре и желчных протоках), уменьшает спазм сфинктера Одди, устраняет дискинезию желчного пузыря.

Противорвотная активность обусловлена блокадой центральных и периферических D2-дофаминовых рецепторов, следствием чего является торможение триггерной зоны рвотного центра и уменьшение восприятия сигналов с афферентных висцеральных нервов. В качестве противорвотного средства эффективен при тошноте и рвоте различной этиологии,в т.ч. обусловленных химиотерапией рака (профилактика), связанных с наркозом, побочным действием лекарств (препараты наперстянки, цитостатики, противотуберкулезные средства, антибиотики, морфин), при заболеваниях печени и почек, при уремии, черепно-мозговой травме, при рвоте беременных, при нарушении диеты. При мигрени метоклопрамид применяют для предотвращения желудочного стаза и тошноты, а также для стимуляции всасывания антимигренозныхЛС, принимаемых внутрь. Метоклопрамид неэффективен при рвоте вестибулярного генеза.

Подавляет центральное и периферическое действие апоморфина, увеличивает секрецию пролактина, вызывает транзиторное повышение уровня альдостерона (возможна кратковременная задержка жидкости), увеличивает чувствительность тканей к ацетилхолину (действие не зависит от вагусной иннервации, но устраняется холиноблокаторами).

Показания: Тошнота, рвота, икота различного генеза (в некоторых случаях может быть эффективен при рвоте, вызванной лучевой терапией или приемом цитостатиков), функциональные расстройства пищеварения, гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь, атония и гипотония желудка и двенадцатиперстной кишки (в т.ч. послеоперационная), дискинезия желчевыводящих путей, метеоризм, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в составе комплексной терапии), подготовка к диагностическим исследованиямЖКТ.

Противопоказания:Гиперчувствительность, кровотечение изЖКТ, стеноз привратника желудка, механическая кишечная непроходимость, перфорация стенки желудка или кишечника (в т.ч. состояния, когда усиление двигательной активностиЖКТ нежелательно), глаукома, феохромоцитома (возможен гипертензивный криз в связи с выбросом катехоламинов из опухоли), эпилепсия (тяжесть и частота эпилептических припадков могут повышаться), болезнь Паркинсона и другие экстрапирамидные расстройства (возможно обострение), пролактинзависимые опухоли, ранний детский возраст до 2 лет (повышен риск возникновения дискинетического синдрома).

Побочные действия:Со стороны нервной системы и органов чувств: двигательное беспокойство (около 10%), сонливость (около 10%, чаще при приеме высоких доз), необычная усталость или слабость (около 10%). Экстрапирамидные расстройства,в т.ч. острые дистонические реакции (0,2% при дозах 30–40 мг/сут), такие как судорожное подергивание лицевых мышц, тризм, опистотонус, мышечный гипертонус, спастическая кривошея, спазм экстраокулярных мышц (в т.ч. окулогирный криз), ритмическая протрузия языка, бульбарный тип речи; редко — стридор и диспноэ, возможно обусловленные ларингоспазмом. Паркинсонические симптомы: брадикинезия, тремор, мышечная ригидность — проявление дофамин-блокирующего действия, риск развития у детей и подростков увеличивается при превышении дозы 0,5 г/кг/сут. Поздняя дискинезия, включая непроизвольные движения языка, надувание щек, неконтролируемые жевательные движения, неконтролируемые движения рук и ног. Инсомния, головная боль, головокружение, дезориентация, депрессия (симптомы были от средней до тяжелой степени выраженности и включали суицидальные мысли и суицид), тревожность, растерянность, шум в ушах; редко — галлюцинации. Имеются редкие сообщения о развитии нейролептического злокачественного синдрома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): гипотензия/гипертензия, тахикардия/брадикардия, задержка жидкости.

Со стороны органовЖКТ: запор/диарея, сухость во рту; редко — гепатотоксичность (желтуха, нарушение функциональных показателей печени — если метоклопрамид применялся вместе с другими гепатотоксичными средствами).

Аллергические реакции: крапивница.

Прочие: учащение мочеиспускания, недержание мочи, при длительном приеме в высоких дозах — гинекомастия, галакторея, нарушение менструального цикла, бессимптомная слабая гиперемия слизистой оболочки носа, агранулоцитоз.

Сообщалось о развитии метгемоглобинемии у недоношенных и родившихся в срок новорожденных, которымв/м вводили метоклопрамид в дозах 1–2 мг/кг/сут в течение 3 дней и более.

131. Бета-лактамные антибиотики: карбапенемы и монобактамы. Препараты, механизм действия, спектр активности. Применение. Побочные эффекты. Тиенам (циластатин).

Карбапенемы -эта группа антибиотиков по сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами более устойчива к гидролизующему действию бактериальных β -лактамаз, в том числе БЛРС, и обладают более широким спектром активности. К ним относятся:

  • имипенем (Imipenem), синонимимипемид (Imipemide) —1-е поколение;
  • тиенам (Tienam), синонимциластатин (Cilastatin) — 2-е поколение.

Карбапенемы хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через ГЭБ, создаваяконцентрации в СМЖ, равные 15—20% уровня в плазме крови. Карбапенемы не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечнойнедостаточности возможно значительное замедление их элиминации. Карбапенемы нельзя применять в сочетании с другимиβ-лактамами (пенициллинами, цефалоспоринами или монобактамами) ввиду их антагонизма. Не рекомендуется смешивать карбапенемы в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.

а) Препараты 1-го поколения

Имипенем (Imipenem)

Синоним. Имипемид (Imipemide).

Фармакологическое действие. Оказывает мощное бактерицидное действие, обусловленное нарушением образования клеточной стенки бактерий, способных быстрее проникать через наружную мембрану грамотрицательных бактерий. Устойчив в отношении β-лактамазы грамотрицательных бактерий. Действует на кишечную палочку, клебсиеллу, протей, энтеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганеллу, в том числе в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам 3-го и 4-го поколений и ингибиторозащищенным пенициллинам. К ими- пенему чувствительны стафилококки (кромеMRSA), стрептококки, включаяS.pneumoniae (по активности в отношении АРП карбапенемы уступают ванкомицину), гонококки, менингококки,Е.faecalis. Высокоактивен в отношении спорообразующих (кроме С.difficile) и неспорообразующих (включая Б.fragilis) анаэробов. Несколько ниже активность в отношении протея, серации, Я.influenzae. Действует наPseudomonasaeruginosa.

Показания к применению. Тяжелые нозокоминальные инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами.

Способ применения и дозы. Имипенем вводят внутривенно по 2 г в сутки в течение 7—10 дней.Форма выпуска. Ампулы по 2 г (№ 10).

Тиенам (Tienam)

Фармакологическое действие. Является сочетанием натриевых солей антибиотика имипенема и ингибитора фермента дегидропептидазы почек циластатина в соотношении 1:1. В связи с тем, что имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не создаются терапевтические концентрации в моче, он используется в комбинации с циластатином.

Тиенам оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра аэробных и неаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Устойчив в отношении β-лактамазы.

Показания к применению. Применяют при различных тяжелых инфекциях, вызванных чувствительными к тиенаму возбудителями. Инфекции: дыхательных путей, ЖКТ, мочевыводящих путей, мягких тканей, суставов; гинекологические инфекции; сепсис; эндокардит и др.

Способ применения и дозы. Вводят в/в и в/м. Внутривенно вводят по 0,5 г (в 50 мл буферного раствора натрия гидрокарбоната) 4 раза в сутки (при тяжелых инфекциях суточная доза может быть увеличена до 4 г).

Внутримышечно назначают по 1,5 г в сутки в 2 приема. При гонорейном уретрите или цервиците — по 0,5 г однократно.

Детям с массой тела более 40 кг назначают в той же дозе, что и взрослым, а с массой тела менее 40 кг — из расчета 15 мкг/кг с перерывами в 6 ч. Общая суточная доза не должна превышать 2 г. Детям до 3-х месяцев тиенам не назначают.

Для капельных введений раствор препарата разводят в изотоническом растворе натрия хлорида или 5%-ном растворе глюкозы.

При проведении гемодиализа карбапенемы и циластатин быстро удаляются из крови.

Побочные явления. Диспептические явления, нарушения функций печени, кандидоз, лейкопения, нейтропения, аллергические реакции и другие побочные эффекты.

Противопоказания. Аллергическая реакция на карбапенемы, беременность, период лактации, нарушения функций работы почек.

Форма выпуска. Порошок для раствора для внутривенного введения во флаконах по 0,5 г и для внутримышечного — по 0,5 или 0,75 г.

б) Препараты 2-го поколения

Меропенем (Meropenem)

Синоним. Меронем.

По структуре и действию близок к имипенему, более устойчив к действию почечной дигидропептидазы. В связи с этим может применяться без добавления ингибитора дигидропептидазы — циластатина. Меропенем блокирует синтез клеточной стенки микробов.

Показания к применению такие же, что и у имипенема.

Способ применения и дозы. Вводят в/в и в/м. Внутривенно вводят капёльно (в виде инфузии) или болюсно взрослым по 0,5 г каждые 6 ч или по 1 г каждые 8 ч; детям — из расчета 1-20 мг/кг 3 раза в день. Средняя длительность лечения — 10- 14дней. При особо тяжелых инфекциях доза может быть увеличена до 6 г в сутки (около 120 мг/кг в сутки); для детей с массой тела свыше 50 кг — до 40 мг/кг 3 раза в сутки.

При болюсном введении (в течение 5 мин) 0,25 г препарата растворяют в 5 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5%-ном растворе глюкозы, при инфузионном (в течение 15— 30 мин) — в 50—250 мл растворителя.

Внутримышечно вводят по 1,0—1,5 г в сутки в 2-3 приема. Растворы готовятextempore.

Побочные явления такие же, как и при применении имипенема.

Форма выпуска. Порошок для инъекционных растворов во флаконах по 0,5 или 1 г.

Монобактамы.Из монобактамов, или моноциклических β-лактамов, в клинической практике применяется один антибиотик —азтреонам. Он имеет узкий спектр антибактериальной активности ииспользуется для лечения инфекций, вызванных аэробной грамотрицательной флорой.

Азтреонам (Aztreonam)

Синонимы. Азактам (Azaktam),Dynabiotic,Primbactam.

Фармакологическое действие. Оказывает бактерицидное действие главным образом на аэробные грамотрицательные бактерии. Относительно устойчив к действию β-лактамаз.

Показания к применению. Применяют при тяжелых бактериальных инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами (инфекции мочевыводящих путей, нижних дыхательных путей, органов брюшной полости и малого таза, кожи, мягких тканей, костей и суставов; сепсис; отит и др.).

Способ применения и дозы. Вводят в/вив/м взрослым по 1 г каждые 8 ч или по 2 г каждые 12 ч (при тяжелых инфекциях, в том числе вызванных синегнойной палочкой, по 2 г каждые 6-8 ч).

Детям из расчета 30 мг/кг каждые 6-8 ч; при тяжелых инфекциях — до 50 мг/кг (каждые 6-8 ч).

При нарушениях функции почек дозу уменьшают.

Для в/м инъкций 1 г препарата растворяют не менее чем в 3 мл воды для инъекций; для в/в введений — в 6—10 мл.

Нельзя смешивать раствор азтреонама с растворами других антибиотиков.

Побочное действие: раздражение тканей в месте инъекции, кожные высыпания, тошнота, диарея, тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени.

Противопоказания: почечная и печеночная недостаточность, беременность, кормление грудью, младенческий возраст.

Форма выпуска. Порошок для инъекционных растворов во флаконах по 0,5 и 1,0 г (с добавлениемL-аргинина — 0,39 и 0,78 г соответственно).

141. Производные хинолонкарбоновой кислоты: группы налидиксовой кислоты, полина и фторхинолоны. Механизм действия, спектр активности, особенности фармакокинетики. Побочные эффекты.

Хинолоны — группа антибактериальных препаратов, также включающая фторхинолоны. Хинолоны представляют собой группу синтетических антимикробных препаратов, оказывающих бактерицидное действие. Первым препаратом хинолонового ряда была налидиксовая кислота, синтезированная в 1962 году на основе нафтиридина. Первые препараты этой группы, прежде всего налидиксовая кислота, в течение многих лет применялись только при инфекциях МВП. На основании единого механизма антимикробного действия хинолоны и фторхинолоны получили обобщенное название «ингибиторы ДНК-гиразы».

Классификация хинолонов

I поколение:

  • Налидиксовая кислота
  • Оксолиновая кислота
  • Пипемидовая (пипемидиевая) кислота

II поколение:

  • Ломефлоксацин
  • Норфлоксацин
  • Офлоксацин
  • Пефлоксацин
  • Ципрофлоксацин

III поколение:

  • Левофлоксацин
  • Спарфлоксацин

IV поколение:

  • Моксифлоксацин

Хинолоны I поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательной флоры и не создают высоких концентраций в крови и тканях. Фторхинолоны, разрешенные для клинического применения с начала 80-х годов (II поколение), отличаются широким спектром антимикробного действия, включая стафилококки, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Фторхинолоны, введенные в практику с середины 90-х годов (III-IV поколение), характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков), внутриклеточных патогенов, анаэробов (IV поколение), а также еще более оптимизированной фармакокинетикой. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для в/в введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью позволяет проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности существенно дешевле парентеральной. Высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для ряда препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) лекарственные формы для местного применения в виде глазных и ушных капель.

Механизм действия. Хинолоны оказывают бактерицидный эффект. Ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки - ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушают синтез ДНК.

Спектр активности: Нефторированные хинолоны действуют преимущественно на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (Е.coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp.), а также Haemophillus spp. и Neisseria spp. Оксолиновая и пипемидовая кислоты, кроме того, активны в отношении S.aureus и некоторых штаммов P.aeruginosa, но это не имеет клинического значения. Фторхинолоны имеют значительно более широкий спектр. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е.coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M.morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp. Кроме того, фторхинолоны, как правило, активны в отношении бактерий, устойчивых к хинолонам I поколения. Фторхинолоны III и, особенно, IV поколения высокоактивны в отношении пневмококков, более активны, чем препараты II поколения, в отношении внутриклеточных возбудителей (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M.tuberculosis, быстрорастущих атипичных микобактерий (M.avium и др.), анаэробных бактерий (моксифлоксацин). При этом не уменьшается активность в отношении грамотрицательных бактерий. Важным свойством этих препаратов является активность в отношении ряда бактерий, устойчивых к фторхинолонам II поколения. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей бактериальных инфекций ВДП и НДП их иногда называют “респираторными” фторхинолонами. В различной степени к фторхинолонам чувствительны энтерококки, Corynebacterium spp., Campylobacter spp., H.pylori, U.urealyticum.

Фармакокинетика Все хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ. Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1-3 ч после приема внутрь. Препараты проходят плацентарный барьер, и в небольших количествах проникают в грудное молоко. Выводятся из организма преимущественно почками и создают высокие концентрации в моче. Частично выводятся с желчью. Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, органах и тканях. Налидиксовая и оксолиновая кислоты подвергаются интенсивной биотрансформации и выводятся преимущественно в виде активных и неактивных метаболитов. Пипемидовая кислота мало метаболизируется и выводится в неизмененном виде. Период полувыведения налидиксовой кислоты составляет 1-2,5 ч, пипемидовой кислоты - 3-4 ч, оксолиновой кислоты - 6-7 ч. Максимальные концентрации в моче создаются в среднем через 3-4 ч. При нарушении функции почек выведение хинолонов значительно замедляется. Фторхинолоны, в отличие от нефторированных хинолонов, имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Исключение составляет норфлоксацин, наиболее высокие уровни которого отмечаются в кишечнике, МВП и предстательной железе. Наибольших тканевых концентраций достигают офлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через ГЭБ, достигая терапевтических концентраций. Степень метаболизма зависит от физико-химических свойств препарата: наиболее активно биотрансформируется пефлоксацин, наименее активно - ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин. С калом выводится от 3-4% до 15-28% принятой дозы. Период полувыведения у различных фторхинолонов колеблется от 3-4 ч (норфлоксацин) до 12-14 ч (пефлоксацин, моксифлоксацин) и даже до 18-20 ч (спарфлоксацин). При нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При тяжелых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы пефлоксацина. При гемодиализе фторхинолоны удаляются в небольших количествах (офлоксацин - 10-30%, остальные препараты - менее 10%).

Нежелательные реакции:

Общие для всех хинолонов. ЖКТ: изжога, боль в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея. ЦНС: ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги. Аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек; фотосенсибилизация (наиболее характерна для ломефлоксацина и спарфлоксацина).

Характерные для хинолонов I поколения. Гематологические реакции: тромбоцитопения, лейкопения; при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - гемолитическая анемия. Печень: холестатическая желтуха, гепатит.

Характерные для фторхинолонов (редкие и очень редкие). Опорно-двигательный аппарат: артропатия, артралгия, миалгия, тендинит, тендовагинит, разрыв сухожилий. Почки: кристаллурия, транзиторный нефрит. Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Другие: наиболее часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта и/или вагинальный кандидоз, псевдомембранозный колит.

Показания:

Хинолоны I поколения: Инфекции МВП: острый цистит, противорецидивная терапия при хронических формах инфекций. Не следует применять при остром пиелонефрите. Кишечные инфекции: шигеллез, бактериальные энтероколиты (налидиксовая кислота).

Фторхинолоны: Инфекции ВДП: синусит, особенно вызванный полирезистентными штаммами, злокачественный наружный отит. Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез. Кишечные инфекции: шигеллез, брюшной тиф, генерализованный сальмонеллез, иерсиниоз, холера. Сибирская язва. Интраабдоминальные инфекции. Инфекции органов малого таза. Инфекции МВП (цистит, пиелонефрит). Простатит. Гонорея. Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов. Инфекции глаз. Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой (ципрофлоксацин). Сепсис. Бактериальные инфекции у пациентов с муковисцидозом. Нейтропеническая лихорадка. Туберкулез (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулезе). Норфлоксацин, с учетом особенностей фармакокинетики, применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях МВП и простатите.

Противопоказания

Для всех хинолонов: Аллергическая реакция на препараты группы хинолонов. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Беременность.

Дополнительно для хинолонов I поколения: Тяжелые нарушения функции печени и почек. Тяжелый церебральный атеросклероз.

Дополнительно для всех фторхинолонов: Детский возраст. Кормление грудью.

Тесты.

№ вопроса

Правильный вариант ответа

81

5, 7

82

4, 5, 7

83

6, 7

84

4

85

2, 4, 7

86

3

87

1

88

5

89

3

90

4

91

4

92

4, 6

93

2

94

2, 3, 7

95

2

96

4

97

4

98

4

99

2

100

3

101

4, 7

102

1

103

1

104

1, 2, 3

105

2, 4, 5, 6

106

3, 5, 7

107

2, 5, 6, 7, 9

108

1, 2

109

4, 6

110

2, 4

111

1, 4, 7, 8

112

2

113

1, 4

114

2, 5

115

5

116

5

117

4, 5

118

1, 4, 6, 8

119

1, 2, 3, 4, 6, 7, 8

120

4, 5, 6

Список использованной литературы

1. Харкевич Д. А. Фармакология: Учебник.—4-е изд., перераб. и доп.— М.: Медицина, 1993.— 544 с.: ил.

2. Харкевич Д.А., Майский В.В., Муратов В.К. Общая рецептура (учебное пособие). – М.: Медицина. 1982. – 144 с.

3. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. – 6-е изд., перераб. и дополн. – М.: ГОЭТАР МЕДИЦИНА, 1999.

4. Маркова И. В. Михайлов И.Б. Неженцев М.В. Фармакология: Учебник.—изд..— С.П.: Фолиант, 2001.— 416 с.: ил.

5. Маркова И.В., Неженцев М.В. Фармакология. Учебник для студентов педиатрических факультетов медицинских институтов. – С.-Пб.: «Сотис». 1994.

6. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Учебник.—3-е изд.перераб. и доп.— М.: Гэотар Медиа, 2006.— 41 с.: ил.

7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. 12-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина. 1999.

8. Крыжановский С. А. Фармакология: Учебник.—Т.1..— М.: Издательский центра «Академия», 2007.— 496 с.: ил.

9. Крыжановский С. А. Фармакология: Учебник.—Т.2..— М.: Издательский центра «Академия», 2007.— 490 с.: ил.

10. Руководство по фармакологии к практическим занятиям / Под ред. П.А.Галенко-Ярошевского, А.И.Ханкоевой. – М.: Изд. РАМН, 2000. – 704 с.


 

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать

64026. Анализ оценки эффективности логистической деятельности ООО «ТПП Аматэл» 397.5 KB
  Актуальность данной темы заключается в том, что эффективное управление в современных условиях рынка - необходимое условие повышения эффективности бизнеса, создания, развития и реализации конкурентных преимуществ предприятия. Целью данной работы является изучение оценки эффективности логистической деятельности ООО «ТПП Аматэл».
64027. Формирование гражданской компетенции на уроках окружающего мира 947.5 KB
  Цель исследования: выявить и апробировать психолого-педагогические условия формирования гражданской компетенции на уроках окружающего мира в начальной школе.
64031. Художественная роспись на эмали 1.46 MB
  Ростовской финифти присущи художественные и стилистические качества такие, как прочность, свежесть и яркость красок. Сначала мастера писали на эмали маленькие иконки-образки, финифтяными вставками украшали богатые оклады церковных книг и различную церковную утварь.
64032. Вимушений – стихійний перехід на біологічне землеробство з недотриманням основних його принципів 175.66 KB
  Найбільш широко і продуктивно органічні технології застосовуються у комплексі з правильно вивіреними механічними методами обробітку ґрунту. Що у комплексі з органічними добривами та науково обґрунтованими сівозмінами призводить до отримання не тільки високих, але і якісних врожаїв зернових культур.
64033. Разработка элементов информационной системы мини-отеля «RA» 4.46 MB
  Актуальность темы работы обоснована тем, что сама сфера деятельности, в которой реализуется данный проект ориентирована на широкой круг потенциальных постояльцев. Так как целью является оказание качественных гостиничных услуг в максимально доступной ценовой категории...